ES2829675T3 - Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización - Google Patents
Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización Download PDFInfo
- Publication number
- ES2829675T3 ES2829675T3 ES19165931T ES19165931T ES2829675T3 ES 2829675 T3 ES2829675 T3 ES 2829675T3 ES 19165931 T ES19165931 T ES 19165931T ES 19165931 T ES19165931 T ES 19165931T ES 2829675 T3 ES2829675 T3 ES 2829675T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- reagent
- buffer
- dialkoxy
- solvent
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract description 13
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 9
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 6
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- -1 heterocyclic tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- NWZSQZIPVJLICE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-diethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound CCOC1=NC(Cl)=NC(OCC)=N1 NWZSQZIPVJLICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- 0 *c1nc(O*)nc(O*)n1 Chemical compound *c1nc(O*)nc(O*)n1 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHIASPYSLCMBG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethyl-6-methyl-1,3,5-triazine Chemical compound CCC1=NC(C)=NC(Cl)=N1 JLHIASPYSLCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMQIYPJRVVRDU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)C(O)=O)C=C1 VRMQIYPJRVVRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si]C1=CC=CC=C1 LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001814 trioxo-lambda(7)-chloranyloxy group Chemical group *OCl(=O)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C14—SKINS; HIDES; PELTS; LEATHER
- C14C—CHEMICAL TREATMENT OF HIDES, SKINS OR LEATHER, e.g. TANNING, IMPREGNATING, FINISHING; APPARATUS THEREFOR; COMPOSITIONS FOR TANNING
- C14C3/00—Tanning; Compositions for tanning
- C14C3/02—Chemical tanning
- C14C3/08—Chemical tanning by organic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C14—SKINS; HIDES; PELTS; LEATHER
- C14C—CHEMICAL TREATMENT OF HIDES, SKINS OR LEATHER, e.g. TANNING, IMPREGNATING, FINISHING; APPARATUS THEREFOR; COMPOSITIONS FOR TANNING
- C14C3/00—Tanning; Compositions for tanning
- C14C3/02—Chemical tanning
- C14C3/08—Chemical tanning by organic agents
- C14C3/26—Chemical tanning by organic agents using other organic substances, containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/26—Cellulose ethers
- C08J2301/28—Alkyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
Abstract
Un par de reactivos para la estabilizacion de las matrices de colageno y para la condensacion de polimeros, constituidos por un primer reactivo que comprende: a) al menos un compuesto de formula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina) **(Ver fórmula)** donde: R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3 y -(CH2)3CH3; y X es Cl- o Br-; b) un tampon; c) una sal inorganica; d) un disolvente y e) un segundo reactivo que es una composicion que comprende: f) una amina terciaria y/o una sal cuaternaria de la misma; g) un tampon; h) un disolvente.
Description
DESCRIPCIÓN
Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización
Campo de aplicación de la invención
La presente invención se refiere al sector de los agentes activantes para las reacciones de condensación, entrecruzamiento, injerto y curado que intervienen en los procesos de estabilización de las matrices de colágeno y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos.
En particular, la invención se refiere a las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, que actúan como agentes activantes para las reacciones de condensación, entrecruzamiento, injerto y curado y para la estabilización de las matrices de colágeno, así como para la condensación de polímeros y las múltiples aplicaciones de dichos reactivos en diversos sectores industriales, entre los que se encuentran la industria del curtido y la industria del procesamiento del cuero.
Técnica anterior
Comúnmente, las amidas, ésteres y tioésteres se forman a partir de la reacción entre una amina, alcohol, tioalcohol y un ácido carboxílico "activado", es decir, obtenido mediante la formación de cloruros de acilo, anhídridos mixtos o ésteres activados. Estas reacciones son la base de los procesos para la producción de una amplia gama de productos en los sectores más dispares, tales como el farmacéutico, los polímeros, los envases, los alimentos, los tejidos, etc.
En particular, las carbodiimidas son reactivos orgánicos ampliamente utilizados para la formación de los enlaces amida, enlaces éster, enlaces tioéster, etc., en la medida en que son capaces de reaccionar con los ácidos carboxílicos para formar una especie intermedia activa, que, en presencia de una amina, alcohol o tioalcohol reacciona para formar el enlace deseado [A. El-Faham, Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602]. Una de las carbodiimidas utilizadas más frecuentemente es la diciclohexilcarbodiimida (DCC); sin embargo, durante la reacción, DCC conduce a la formación de un coproducto tóxico que debe eliminarse con cuidado al final de la reacción. Las reacciones en presencia de carbodiimidas se llevan a cabo predominantemente en un disolvente orgánico, ya que estas moléculas no son estables en solución acuosa, a excepción del clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC). Sin embargo, el EDC demanda el uso combinado de cantidades equimolares (o cantidades mayores) de N-hidroxisuccinimida (NHS), que es bastante inestable y debe almacenarse a baja temperatura (aproximadamente -20 °C) y es muy costosa. Actualmente, este reactivo es en cualquier caso uno de los más ampliamente utilizados para la producción de poliaminoácidos y de otros derivados farmacéuticos de alto valor añadido, así como para el entrecruzamiento del colágeno, para la reconstrucción de los tendones y retinas, la producción de hidrogeles, etc. [US 8,691,279, EE. UU.
2012/0009223 A1].
En el sector biotecnológico, las carbodiimidas (por ejemplo, EDC/NHS) se utilizan ampliamente como alternativas al glutaraldehído para el entrecruzamiento del colágeno gracias a su menor toxicidad. Sin embargo, las propiedades de los materiales entrecruzados con el uso exclusivo de las carbodiimidas, la temperatura de gelatinización (Tg) y las propiedades físico-mecánicas son claramente inferiores.
Para obtener las matrices de colágeno que tengan las características comparables a las obtenidas con el glutaraldehído, las acil azidas y el glicerol [E. Khor, Biomaterials, 1997, 18, 95-105], las carbodiimidas se utilizan normalmente en presencia de los agentes de entrecruzamiento que permanecen unidos permanentemente al tejido de colágeno [X. Duan, Biomaterials, 2006, 27, 4608-4615].
Se sabe que los derivados de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y en particular sus sales de amonio cuaternario representan una alternativa válida a las carbodiimidas y se pueden utilizar, también en medio acuoso, para la formación de los enlaces amida, los enlaces éster y los enlaces tioéster mediante las reacciones de entrecruzamiento, injerto, curado, etc. en fase homogénea y/o heterogénea [US 6,458,948 B1, Z.J. Kaminski, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16912-16920]. En un gran número de casos, estos reactivos son más eficientes que otros agentes de acoplamiento conocidos hasta la fecha, tales como DCC, EDC/NHS, PyBOP, HATU, HBTU, etc. Una alternativa, actualmente poco empleada, es recurrir al uso de las sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y en particular al cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4 metilmorfolinio (DMTMM) (el único disponible comercialmente), para la estabilización de las matrices complejas para uso médico, constituidas por colágeno en combinación con otras matrices naturales y/o sintéticas [EP1748985 B1, US 2008/0234254 A1, US 2011/118265 A1, US 8,119,592, WO 2010/056778A].
Las sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas no presentan problemas de toxicidad en los productos finales ya que no se retienen en los mismos y se pueden eliminar fácilmente al final del tratamiento/reacción. Por estas razones, la literatura científica sobre DMTMM ha experimentado un crecimiento continuo en los últimos años. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional No. WO 2014/063102 presenta el uso de DMTMM para la preparación de los lubricantes artificiales para el cartílago. Sin embargo, los derivados de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son muy sensibles al disolvente y esto constituye un límite para su uso. Hasta el día de hoy, la literatura sobre la síntesis
de los derivados de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas es bastante limitada y en todos los casos implica al menos dos etapas: 1) síntesis del derivado de la triazina de la correspondiente 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina en presencia de una amina en un disolvente dado, normalmente orgánico; 2) recuperación y purificación del producto antes de su uso [US 6,458,948B1; US 2003/0153785A1; EU174962B1/2006; WO2007/051496A1; S. S.A. Raw, Tetrah. Lett., 2009, 50, 946-948]. Sin embargo, este protocolo, que se utiliza generalmente para la síntesis de los compuestos orgánicos, también denominado "Protocolo del producto aislado" (IPP), presenta una serie de características críticas, sobre todo desde el punto de vista de la producción industrial, en tanto que demanda reactores complejos, grandes cantidades de disolventes, complicadas etapas de purificación, etc., que además reducen considerablemente el rendimiento en el producto deseado, lo que conduce a un aumento de los costes operativos y por tanto de los precios de venta.
M. Kunishima y otros han estudiado el mecanismo de reacción de las deshidrocondensaciones en presencia de las sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas [Chem. Eur. J. 2012, 18, 15856-15867]. Los autores dan algunos ejemplos de las reacciones realizadas en CH2Cl2, un disolvente en el que las sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son muy inestables, lo que conduce a una rápida descomposición. Para superar este problema, los autores presentan algunos ejemplos de las reacciones entre un ácido carboxílico y una amina primaria, en presencia de Cd Mt y una amina terciaria, pero probablemente debido al disolvente utilizado (CH2Cl2) y la ausencia de tampones, auxiliares, etc., en la mayoría de los casos el producto principal obtenido es el producto de la condensación entre la triazina y la amina primaria, en lugar de la amida deseada. Actualmente, solo la 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) y el cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), están disponibles comercialmente, a precios muy elevados, debido a la falta de un proceso adecuado a escala industrial para su producción (en términos de kilogramos por día o toneladas por día).
En la literatura reciente se han descrito numerosos ejemplos de la aplicación que utilizan DMTMM obtenidos mediante IPP, que, sin embargo, tienen algunos problemas para encontrar un uso a nivel industrial también por los problemas ligados al uso del DMTMM (altos costos, baja disponibilidad, inestabilidad en el tiempo, etc.) [US 2013/0123508 A1, EP 1992364 A1]. El DMTMM tiene un costo que es más de trescientas veces el costo promedio de los agentes activantes equivalentes que se utilizan actualmente para la síntesis de polímeros, biomateriales y cuero. Además, las sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son generalmente inestables a temperatura ambiente durante largos períodos [US 2003/0153785 A1] y pueden estar sujetas a descomposición parcial o total si no se envían y almacenan en las condiciones adecuadas. Para garantizar la conservación del mismo, el DMTMM debe enviarse y almacenarse a -20 °C. El costo del DMTMM está directamente ligado con el costo y la disponibilidad de la CDMT a partir de la cual se sintetiza.
La literatura relacionada con la síntesis de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se refiere principalmente a la preparación de la CDMT. Uno de los aspectos fundamentales de la síntesis de la CDMT, al igual que de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en general, es el control del curso de la reacción para minimizar o eliminar completamente la formación de los productos secundarios.
Actualmente, el único protocolo para la síntesis de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se describe en el documento US 2002/0123628 y se refiere a la síntesis en una escala de algunos gramos realizada con el equipo normal de laboratorio. La reacción generalmente se lleva a cabo a partir de un cloruro cianúrico en presencia de un alcohol, predominantemente metanol y una base, preferentemente de NaHCO3. Durante la reacción, se forman agua y CO2. En el documento No. US 2002/0123628, los autores plantean como requisito básico para la obtención de una buena selectividad y rendimientos de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas que la cantidad de agua presente al inicio y al final de la reacción debe ser siempre inferior a 2,5 moles por mol de halogenuro cianúrico (compuesto de fórmula I, en lo sucesivo también denominado simplemente como "I", en el esquema de reacción presentado debajo). En consecuencia, dado que el agua es un subproducto de la reacción, para obtener altos rendimientos de la CDMT según el protocolo descrito anteriormente, es necesario que todos los disolventes sean destilados y anhidrificados antes de su uso y posiblemente que las reacciones se realicen en una atmósfera inerte. Además, se requiere una gran cantidad de alcohol, utilizado como reactivo y como disolvente para reducir la viscosidad del sistema (relación alcohol/I = 5-50 mol/mol). Al final de la reacción, el producto debe recuperarse mediante extracción con agua/disolventes orgánicos y luego se anhidrificó y se evaporó el disolvente orgánico. En el esquema que aparece debajo se presenta la síntesis de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, junto con los productos secundarios que pueden formarse durante la reacción.
donde:
Rx es R1 o R2; R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3, -CH2CH3 , -CH(CH3)2 , -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3 y X es Br o Cl-.
De acuerdo con Dudley [J. A.m. Chem. Soc., 1951,73, 2986-2990] la adición de cantidades variables de agua para la síntesis de la CDMT mejora la homogeneidad del sistema (relación I/base/H2O/MeOH = 1/2/2/8). Sin embargo, el autor no analiza la evolución de las cinéticas de formación del compuesto de fórmula IV ya que varía la velocidad de adición de los reactivos. Sobre la base de nuestros estudios se ha encontrado que, si la adición del compuesto de fórmula I es demasiado rápida (exotérmica) se forman porcentajes variables del compuesto de fórmula IV (del 5 al 25 %), con el consiguiente mayor consumo de metanol. En consecuencia, este procedimiento demanda grandes cantidades de metanol, con rendimientos inferiores al 74 %. J. Cronin [Synth. Commun., 1996, 26, 3491-3494] en su trabajo presenta una metodología empleada exclusivamente para la síntesis de la CDMT, que, de acuerdo con el autor, puede utilizarse hasta un máximo de 20 kg. Sin embargo, no se presentan detalles con respecto a la ampliación y, de hecho, no hemos podido reproducir el protocolo de Cronin para las cantidades superiores a los 50 g de la CDMT y se produjeron mezclas complejas que contienen los compuestos de las fórmulas II, III y IV en porcentajes variables.
Resumen de la invención
Un propósito de la invención es proporcionar las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y las composiciones que las incluyan como agentes para las reacciones de activación de condensación, entrecruzamiento, injerto y curado. Estos reactivos se utilizan en los procesos del curtido de las pieles, donde su aplicación es particularmente ventajosa. En esta forma particular de reacción, la invención prevé que la estabilización de la piel se obtenga mediante la reacción con los dos reactivos, en sucesión o previamente mezclados, uno de los cuales comprende uno o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, y el otro comprende una o más aminas alquil terciarias lineales, ramificadas, aromáticas, cíclicas, heterocíclicas.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula III,
donde:
R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3 , -CH2CH3, -CH(CH3)2 , -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3 y X es Cl" o Brespecíficamente, las 2"halO"4,6"dialcoxi"1,3,5"triazinas, pueden actuar como agentes para las reacciones de activación de condensación, entrecruzamiento, injerto y curado y en los procesos de estabilización de las matrices de colágeno, así como de condensación de polímeros naturales y sintéticos, tales como la celulosa y/o celulosas modificadas, polisacáridos, almidón, lignina, etc. y su aplicación es muy ventajosa en términos de facilidad de uso, conveniencia económica y estabilidad en el tiempo de estos compuestos.
Así, a través de un método específico que las utiliza, que constituye el objeto de la invención aquí descrita, es posible reducir considerablemente los costes globales en comparación con los métodos utilizados para el mismo fin en la técnica anterior y reducir el impacto medioambiental de los procesos, al limitar la cantidad de disolventes, energía y tiempo necesarios para su preparación e implementación.
El método de estabilización de las matrices de colágeno y de condensación de polímeros naturales y sintéticos que constituye el objeto de la presente invención se presenta por tanto como una metodología alternativa a la preparación con el uso de IPP.
En particular, el método de estabilización de las matrices de colágeno y de condensación de polímeros que constituye el objeto de la presente invención se obtiene a partir de la reacción de dos reactivos, denominados, para los fines de la presente invención, como "primer reactivo" o "Reactivo 1 y "segundo reactivo" o "Reactivo 2".
De acuerdo con la presente invención, el Reactivo 1 es una composición que comprende:
a) al menos un compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina);
b) un tampón;
c) una sal;
d) un disolvente.
De acuerdo con la presente invención, el Reactivo 2 es una composición que comprende:
a) una amina terciaria;
b) un tampón;
c) un disolvente.
El Reactivo 2 puede comprender además un aditivo para el tampón.
Por tanto, también forman el objeto de la presente invención las composiciones de los dos reactivos antes mencionados, el Reactivo 1 y el Reactivo 2, que son esenciales para la implementación del método de acuerdo con la invención.
El Reactivo 1 es una composición que comprende como principio activo una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en una concentración comprendida entre 0,1 M y 1,0 M. La composición que constituye el Reactivo 1 también comprende un tampón, preferentemente un tampón de Good, elegido del grupo: MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, formiato, fosfato, succinato. La composición que constituye el Reactivo 1 comprende una base o una sal de fórmula X+Y-, donde X+ es Na+, K+ o Ag+ e Y- es: ClO4-, BF4-, PF6-, CO32-, Cl-, HCO3-.
La composición que constituye el Reactivo 1 comprende un disolvente elegido del grupo de: éteres alifáticos, halogenados, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos aromáticos o alifáticos, amidas, carbonatos, DMSO y agua. El Reactivo 2 es una composición que comprende como principio activo una o más aminas terciarias lineales, ramificadas, cíclicas, aromáticas, heterocíclicas y/o sus sales cuaternarias, en una concentración comprendida entre
0,1 M y 1,0 M. La composición que constituye el Reactivo 2 también comprende un tampón, preferentemente un tampón de Good, elegido del grupo: HEPES, MOPS, TRIS, tri-Na-citrato, Tris-Cl, TAPS.
La composición que constituye el Reactivo 2 comprende un disolvente elegido del grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
En algunas modalidades particularmente preferidas, el Reactivo 2 puede comprender además aditivos para el tampón, que se eligen del grupo: NaCl, Na2HPO4, NaOAc, KCl, SDS, glicina, ácido bórico, EDTA y NaN3.
El proceso de estabilización de las matrices de colágeno de acuerdo con la invención encuentra aplicación en múltiples contextos de considerable interés tecnológico e industrial.
Hasta el día de hoy, no existe ningún protocolo que utilice las 2-halo-4,6-dialcoxitriazinas en presencia de aminas para la estabilización del colágeno. El presente solicitante ha realizado ensayos que demuestran que el método que forma el objeto de la invención permite el entrecruzamiento del colágeno en polvo disperso en agua mediante la adición uno tras otro los dos reactivos, el Reactivo 1 y el Reactivo 2, como se describe en los ejemplos proporcionados en lo sucesivo. De los resultados de la experimentación se desprende claramente que el procedimiento adoptado para el entrecruzamiento del colágeno de acuerdo con la invención realizado en presencia de los Reactivos 1 y 2, es notablemente superior al obtenido con IPP. En particular, los Reactivos 1 y 2 han demostrado presentar un mejor rendimiento que los aldehídos, glicerol, agentes de entrecruzamiento sintéticos/naturales, carbodiimidas, EDC/NHS y sales de amonio cuaternario de las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, que se utilizan actualmente para la estabilización de los colágenos de acuerdo con la técnica anterior, donde normalmente la temperatura de gelatinización (Tg) no supera los 80 °C.
El resultado anterior es particularmente importante para la producción de tejidos y materiales de colágeno con alta estabilidad térmica y su conservación en el tiempo para uso médico y uso en biotecnología (colágeno, cuero, tejidos, córneas, etc.).
Parte experimental
La invención se describirá a continuación a modo de ilustración no limitativa, con especial referencia a algunos ejemplos.
En los ejemplos que se presentan en lo sucesivo con fines ilustrativos no limitativos, los Reactivos 1 y 2 de acuerdo con la invención se identifican y representan con los códigos AaBbCcDdEe y FfGgHhEe, donde a, b, c, d, ... = 0, 1,2, 3, 4, ... n.
En particular, para el Reactivo 1:
A identifica a las 2,4-dialcoxi-1,3,5-triazinas; por ejemplo, A1: 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina; A2: 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina; A3: 2-cloro-4metil-6-etil-1,3,5-triazina, etc.
B identifica el tampón, preferentemente un tampón de Good; por ejemplo, B1: MES; B2: ACES; B3: BES, B4: POPSO; B5: TRIS; Be: HEPPSO; B7: TAPS; Be: Tris-NaCitrato.
C identifica el catión de una sal inorgánica X+; por ejemplo, C1: Na+; C2: K+; C3: Ag+.
D identifica el anión de una sal inorgánica Y-; por ejemplo, D1: ClO4'; D2: BF4'; D3: Cl-; etc.
E identifica el disolvente; por ejemplo, E1: éter alifático; E2: alcohol; E3: agua; E4: acetona; E5: THF; etc.
Para el Reactivo 2:
F identifica la amina alifática, lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica y/o sus sales cuaternarias, por ejemplo, F1: TMA (trimetilamina); F2: TEA (trietilamina), F3: DEMA (dietilmetilamina); F4: NMM (N-metilmorfolina); F5: NEM (N-etilmorfolina); Fe: MPD (metilpirrolidina); F7: MP (metilpiperidina); etc.
G identifica el tampón, preferentemente un tampón de Good; por ejemplo, G1: BES; G2: MOPS; G3: TRIS; G4: POPSO, G5: TAPS; Ge: Tris-NaCitrato; etc.
H identifica los aditivos para el tampón; por ejemplo, H1: NaCl; H2: Na2HPO4; H3: NaOAc; H4: KCl; H5: SDS; etc. E identifica el disolvente; por ejemplo, E1: éter alifático; E2: alcohol; E3: agua; E4: acetona; E5: THF; etc.
Todos los análisis aquí presentados se realizaron con un cromatógrafo de gases Agilent Technologies 6850, con el uso de un detector de ionización de llama, equipado con una columna capilar HP5 (metilfenilsilicona al 5 %; condiciones de análisis: 50 °C durante 4 min, luego 20 °C/min hasta 250 °C). Los espectros de RMN de H1 y C13 se registraron con un espectrómetro Bruker Avance 300 que funciona a 300,11 MHz para el espectro de protones y a 75,03 MHz para el espectro de carbono. Los espectros Ft -IR (tableta de KBr) se obtuvieron con un espectrofotómetro Perkin Elmer "Spectrum One". Los análisis de DSC se determinaron con DSC Netzsch STA 409 PC, punto de fusión Buchi 535. Los excesos enantioméricos se midieron mediante HPLC quiral con el uso de un CHIRALCEL OD-H (250 mm x 4,6 mm) con un HPLC Agilent 1100 equipado con un detector UV de 254 nm.
Ejemplo 1. Condensación entre el ácido benzoico y la fenetilamina (Ensayo 2 de la Tabla 1) mediante un procedimiento que utiliza el Reactivo 1 (A1B1C2D3E3) y el Reactivo 2 (F6G2H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 293,1 mg (2,4 mmol) del ácido benzoico en 15 mL de metanol. A la solución se le añadieron 300 pL (2,4 mmol) 2 de fenetilamina y 2,4 mL del Reactivo 1. Finalmente, se añadieron 2,4 mL del Reactivo 2. Después de 2 h se tomó una muestra para monitorear la conversión, que resultó ser del 60 %; luego, se evaporó el disolvente con el uso de un rotavapor. El residuo sólido se disolvió en éter dietílico (30 mL) y posteriormente se lavó con una solución saturada de Na2CO3, agua, una solución 1 N de HCl y una solución saturada de NaCl, se anhidrificó con MgSO4 y se filtró. La solución se secó para obtener el producto en forma de un sólido blanco (450,6 mg, 2 mmol, rendimiento 83 %).
H1 RMN (CDCl3, 300 MHz, ppm) 5h: 7,72-7,31 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 8H), 6,26 (br s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,95 (t, 2 H); C13 RMN (75 MHz, CDCl3, ppm) 5q:. 167,43, 138,86, 134,60, 131,33, 128,75, 128,65, 128,43, 126,76, 126,52, 41,10, 35,67.
Formulación del Reactivo 1 (A1B1C2D3E3): solución a 1,0 M de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y de 10 % en peso de MES, 0,5 % en peso de KCl y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F6G2H2E3): solución a 1,0 M de MPD, 0,5-0,8 % en peso de MOPS, 0,5-1,5 % en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 1: ensayo comparativo. Reacción de condensación entre el ácido benzoico y la fenetilamina (Ensayo 1 de la Tabla 1) con DMT-MPD con el método IPP
Síntesis de DMT-MPD
En un matraz provisto de agitación magnética se introdujeron 500 mg (2,85 mmol) de CDMT disueltos en 10 mL de THF a los que se añadieron gota a gota 300 pL (2,85 mmol) de MPD. Después de 10 min se obtuvo un precipitado blanco, que se recuperó por filtración. Los análisis de RMN, en varios disolventes, destacaron que el producto no era estable en solución, por lo que no fue posible realizar el acoplamiento con este reactivo.
Tabla 1. Reacción de acoplamiento del ácido benzoico y la fenetilamina en presencia de las sales de amonio cuaternario de triazina obtenidas con IPP y con el método que utiliza el Reactivo 1 y el Reactivo 2
Ejemplo 2: ensayo comparativo. Condensación entre el ácido benzoico y la fenetilamina (Ensayo 7 de la Tabla 1) mediante IPP
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 293,1 mg (2,4 mmol) del ácido benzoico en 15 mL de metanol. A la solución se le añadieron 300 pL (2,4 mmol) de la fenetilamina y 692 mg (2,4 mmol) de DMT-MP obtenido con IPP. Después de 2 h, se tomó una muestra para monitorear la conversión, que resultó ser del 81 %; luego, se evaporó el disolvente con el uso de un rotavapor. El residuo sólido se disolvió en éter dietílico (30 mL) y posteriormente se lavó con una solución saturada de Na2CO3, agua, una solución 1 N de HCl y una solución saturada de NaCl y luego se anhidrificó en MgSO4 y se filtró. La solución se secó para obtener el producto en forma de un sólido blanco (405,5 mg, 1,8 mmol, rendimiento del 75 %).
H1 RMN (CDCl3, 300 MHz, ppm) 5h: 7,72-7,31 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 8H), 6,26 (br s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,95 (t, 2H); C13 RMN (75 MHz, CDCla, ppm) 5q: 167,43, 138,86, 134,60, 131,33, 128,75, 128,65, 128,43, 126,76, 126,52, 41,10, 35,67.
Ejemplo 3. Producción de amidas quirales con el método que utiliza el Reactivo 1 (A2B3C1D1E3) y el Reactivo 2 (F4G3H1E3)
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 200 mg (0,51 mmol) de ácido 2-metil-3-p-anisilpropanoico en 15 mL de metanol. A la solución se le añadieron 55 pL (0,6 mmol) de anilina, 0,5 mL del Reactivo 1 y, finalmente, 0,5 mL del Reactivo 2. Después de 24 h, se evaporó el disolvente con el uso de un rotavapor. El residuo sólido se disolvió en éter etílico (30 mL) y posteriormente se lavó con una solución saturada de Na2CO3, agua, una solución 1 N de HCl y una solución saturada de NaCl, y luego se anhidrificó con MgSO4 y se filtró. Luego, la solución se secó para obtener el producto en forma de un líquido amarillo con un rendimiento del 75 % (101 mg, 0,375 mmol).
H1 RMN (CDCla, 300 MHz, ppm) 5h: 7,33-7,26 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,75 (d, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,95-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,56 (m, 1 H), 2,55-2,35 (m, 1 H), 1,19 (d, 3 H); C13 RMN (CDCh, 75 MHz, ppm) 5c: 172,95, 157,17, 136,68, 130,66, 128,89, 127,85, 123,18, 118,96, 112,91, 54,23, 44,02, 38,71, 16,67; HPLC: y.y. 96 %, columna Chiracel OD-H, n-hexano/isopropanol 92/8, 0,8 mL/min, tR = 17,15 min (inferior) y tR = 21,2 min (superior).
Formulación del Reactivo 1 (A2B3C1D1E3): solución a 1,0 M de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina y de 0-6 % en peso de BES, 0,5 % en peso de NaClO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G3H1E3): solución a 0,5 M de NMM, 0,1-0,8 % en peso de Tris, 0,5-2,5 % en peso de NaCl y agua.
Ejemplo 4. Funcionalización con anilina del ácido poliacrílico con el método que utiliza el Reactivo 1 (A1B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 60 mg (1,3 x 10-4 mmol) de PAA (PM = 450 000) y 190 pL (2,1 mmol) de anilina en 35 mL de metanol. Luego, a la solución se le añadieron 2,1 mL del Reactivo 1 y 2,1 mL del Reactivo 2. La solución se dejó en agitación durante 24 h y luego el sólido se filtró, se lavó, se secó y se analizó mediante H1 RMN.
Formulación del Reactivo 1 (A1B4C2D1E3): solución a 0,7 M de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y de 0-6 % en peso de POPSO, 0,5 -1,0 % en peso de KClO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): solución a 0,7 M de NMM, 0,1-5 % en peso de Tris NaCitrato, 0,7-2,3 % en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 5. Entrecruzamiento de CMC con el método que utiliza el Reactivo 1 (A1B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 279 mg de CMC (carboximetilcelulosa con grado de carboxilación de 0,7) en 25 mL de agua. Luego, a la solución se le añadieron 3 mL del Reactivo 1 y 3 mL del Reactivo 2. La solución se dejó en agitación durante 24 h, luego se evaporó la fase acuosa mediante una bomba de alto vacío. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó mediante FT-IR.
FT-IR: 3200, 1750-1735, 1602, 1020 cm ' 1
Formulación del Reactivo 1 (A1B4C2D1E3): solución a 0,5 M de la 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y de 0-6 % en peso de POPSO, 0,5 -1,0 % en peso de KClO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): solución a 0,5 M de NMM y 0,1-5 % en peso de Tris NaCitrato, 0,7-2,3 % en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 6. Funcionalización con metanol del ácido poliacrílico con el método que utiliza el Reactivo 1 (A2B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética se disolvieron 1,65 g (3,8 x 10-2 mmol) de una solución acuosa al 35 % de sal sódica del ácido poliacrílico (PAANa, PM = 15000) y 2 mL de metanol en 60 mL de agua. Luego, a la solución se le añadieron 5 mL del Reactivo 1 y 5 mL del Reactivo 2. La solución se dejó en agitación durante 24 horas y se lavó con éter etílico. La fase acuosa se concentró con el uso de una bomba de alto vacío y el sólido obtenido se analizó mediante H1 RMN.
H1 RMN (D2O, 300 MHz, ppm) 5h: 2,94 (s, 0,48H), 2,47 (br s, 1H), 1,66 (m, 2H).
Formulación del Reactivo 1 (A2B4C2D1E3): solución a 0,2 M de 2-doro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina y de 0-6 % en peso de POPSO, 0,5 -1,0 % en peso de KClO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): solución a 0,2 M de NMM, 0,1-5 % en peso de Tris NaCitrato, 0,7-2,3 % en peso de Na2HPO4 y agua.
Claims (10)
1. Un par de reactivos para la estabilización de las matrices de colágeno y para la condensación de polímeros, constituidos por un primer reactivo que comprende:
a) al menos un compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina)
donde: R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3 y -(CH2)3CH3; y X es Cl" o Br";
b) un tampón;
c) una sal inorgánica;
d) un disolvente y
e) un segundo reactivo que es una composición que comprende:
f) una amina terciaria y/o una sal cuaternaria de la misma;
g) un tampón;
h) un disolvente.
2. El par de reactivos de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el primer reactivo comprende como principio activo una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas de fórmula III en una concentración comprendida entre 0,1 y 1,0 M.
3. El par de reactivos de acuerdo con las Reivindicaciones 1 y 2, en donde el primer reactivo comprende un tampón, elegido del grupo de: MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, formiato, fosfato, succinato y una base o una sal de fórmula X+Y", donde X+ se elige de Na+, K+ y Ag+, y Y" se elige de: ClO4", BF4", PFa", CO3", Cl" y HCO3".
4. El par de reactivos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente del Reactivo 1 se elige del grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
5. El par de reactivos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde el segundo reactivo comprende como principio activo una o más aminas terciarias lineales, ramificadas, cíclicas, aromáticas, heterocíclicas y/o una sal cuaternaria de las mismas, en una concentración comprendida entre 0,1 y 1,0 M.
6. El par de reactivos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde el segundo reactivo comprende un tampón, elegido del grupo de: HEPES, MOPS, TRIS, tri"Na"citrato, Tris"Cl y TAPS.
7. El par de reactivos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde el disolvente del Reactivo 2 se elige del grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
8. El par de reactivos de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde el segundo reactivo puede comprender además un aditivo para el tampón.
9. El par de reactivos de acuerdo con la Reivindicación 8, en donde el aditivo para el tampón del segundo reactivo se elige del grupo de: NaCl, Na2HPO4, NaOAc, KCl, SDS, glicina, ácido bórico, EDTA y NaN3.
10. Uso del par de reactivos según las Reivindicaciones 1 a 9 en un método para la estabilización de las matrices de colágeno y la condensación de polímeros mediante reacciones de condensación, entrecruzamiento, injerto y curado.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITVE20140070 | 2014-12-23 | ||
| ITVE20140071 | 2014-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2829675T3 true ES2829675T3 (es) | 2021-06-01 |
Family
ID=55272523
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19165931T Active ES2829675T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización |
| ES15830862T Active ES2733088T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas |
| ES19165938T Active ES2831092T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15830862T Active ES2733088T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas |
| ES19165938T Active ES2831092T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11111221B2 (es) |
| EP (3) | EP3237390B1 (es) |
| JP (2) | JP6986446B2 (es) |
| KR (1) | KR102536473B1 (es) |
| CN (1) | CN107108530B (es) |
| BR (3) | BR122019023690B1 (es) |
| CA (1) | CA2970029C (es) |
| ES (3) | ES2829675T3 (es) |
| IL (3) | IL252795B (es) |
| WO (1) | WO2016103185A2 (es) |
| ZA (2) | ZA201704223B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITUA20164602A1 (it) * | 2016-06-22 | 2017-12-22 | Crossing S R L 31100 Treviso | “uso delle 2,4-dialo-6-sostituite-1,3,5-triazine, e loro derivati, come agenti di condensazione, reticolazione, concia, grafting e curing” . |
| WO2018069873A1 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Hyderabad Eye Research Foundation | Collagen and collagen like peptide based hydrogels, corneal implants, filler glue and uses thereof |
| WO2020002979A1 (en) | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Gruppo Mastrotto S.P.A. | Thermally dispersing and electrically conductive processed leather |
| US20220096533A1 (en) * | 2019-01-11 | 2022-03-31 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Lignin solvation using aqueous biologically compatible buffers |
| CN110665051B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-05-20 | 四川大学 | 一种具有止血和抗菌性的冷冻凝胶支架的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1311736A (en) * | 1970-07-30 | 1973-03-28 | Ciba Geigy | Gelatin hardening agents |
| GB1502618A (en) * | 1974-12-03 | 1978-03-01 | Ciba Geigy Ag | Triazine hardening agents |
| KR100764805B1 (ko) | 1999-03-08 | 2007-10-08 | 가부시끼가이샤 도꾸야마 | 카복실산 유도체의 제조 방법 및 4급 암모늄염으로 되는축합제 |
| US6852856B2 (en) | 2000-03-09 | 2005-02-08 | Tokuyama Corporation | Method for preserving quaternary ammonium salt |
| JP4030253B2 (ja) | 2000-07-10 | 2008-01-09 | 株式会社トクヤマ | トリアジン化合物の製造方法 |
| WO2005075442A1 (ja) | 2004-02-10 | 2005-08-18 | Japan Science And Technology Agency | 水界面への集積性を有する脱水縮合剤 |
| TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
| JP2008501771A (ja) | 2004-06-10 | 2008-01-24 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
| AU2005259789A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Covalon Technologies Inc. | Non-adhesive hydrogels |
| US7241836B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-07-10 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator |
| US7230049B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-06-12 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator |
| DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
| CN101316828A (zh) | 2005-11-07 | 2008-12-03 | 意塔瓦鲁提股份公司 | 制备n-三嗪基铵盐的方法 |
| EP1992364A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Biosuma S.r.l. | Carboxylated polysaccharides phosphated or bisphosphonated derivatives, optionally cross-linked, and their preparation and biomedical uses |
| EP3330252B1 (en) | 2008-11-11 | 2020-02-12 | Signum Biosciences, Inc. | Isoprenyl compounds and methods thereof |
| CN101624379B (zh) * | 2009-07-29 | 2011-04-27 | 苏州永拓医药科技有限公司 | 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法 |
| WO2011060330A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Signum Biosciences, Inc. | Use of anti-bacterial agents for the treatment of epithelial-related conditions |
| FR2955579A1 (fr) | 2010-01-22 | 2011-07-29 | Ecole Norm Superieure Lyon | Nouveaux chromophores non-lineaires particulierement adaptes pour des applications en modulation electro-optique |
| HUE043344T2 (hu) | 2010-03-22 | 2019-08-28 | Allergan Inc | Térhálósított hidrogélek lágy szövet növelésére |
| CN101890185B (zh) | 2010-05-21 | 2012-12-12 | 天津大学 | 含有ZnO量子点载体/DNA复合物的胶原基复合角膜替代物及其制备方法和应用 |
| JP2011256219A (ja) * | 2010-06-04 | 2011-12-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体樹脂 |
| JP2012001627A (ja) * | 2010-06-16 | 2012-01-05 | Fujifilm Corp | 顔料組成物、顔料分散物、着色組成物、インク、インクジェット記録用インク、インクジェット記録用カートリッジ、インクジェット記録方法及び記録物 |
| US8790415B2 (en) * | 2010-10-28 | 2014-07-29 | Stahl International B.V. | Non metal tanning |
| MX338054B (es) * | 2010-11-12 | 2016-03-31 | Stahl Internat Bv | Curtido sin metales. |
| TWI424007B (zh) * | 2011-12-22 | 2014-01-21 | Ind Tech Res Inst | 使膠體交聯的方法與藉由此方法形成之經交聯的膠體 |
| WO2014063102A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Cornell University | Biomimetic boundary lubricants for articular cartilage |
| CN103274962B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-05-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-l-谷氨酸二烷酯及其制备方法 |
| EP3189755B1 (en) | 2015-07-08 | 2018-11-14 | Zhejiang Novia Industry & Trade Co., Ltd | Composite braze welding and induction heating-type cooking tool |
-
2015
- 2015-12-22 WO PCT/IB2015/059892 patent/WO2016103185A2/en active Application Filing
- 2015-12-22 JP JP2017533476A patent/JP6986446B2/ja active Active
- 2015-12-22 ES ES19165931T patent/ES2829675T3/es active Active
- 2015-12-22 US US15/535,992 patent/US11111221B2/en active Active
- 2015-12-22 EP EP15830862.7A patent/EP3237390B1/en active Active
- 2015-12-22 CN CN201580070773.XA patent/CN107108530B/zh active Active
- 2015-12-22 BR BR122019023690-9A patent/BR122019023690B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 EP EP19165938.2A patent/EP3539954B1/en active Active
- 2015-12-22 BR BR122019023683-6A patent/BR122019023683B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 BR BR112017013634-1A patent/BR112017013634B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 CA CA2970029A patent/CA2970029C/en active Active
- 2015-12-22 ES ES15830862T patent/ES2733088T3/es active Active
- 2015-12-22 KR KR1020177016168A patent/KR102536473B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-22 EP EP19165931.7A patent/EP3524596B1/en active Active
- 2015-12-22 ES ES19165938T patent/ES2831092T3/es active Active
-
2017
- 2017-06-08 IL IL252795A patent/IL252795B/en active IP Right Grant
- 2017-06-21 ZA ZA2017/04223A patent/ZA201704223B/en unknown
-
2018
- 2018-10-26 ZA ZA2018/07156A patent/ZA201807156B/en unknown
-
2020
- 2020-06-24 JP JP2020109071A patent/JP6997833B2/ja active Active
- 2020-08-02 IL IL276449A patent/IL276449B/en active IP Right Grant
- 2020-08-02 IL IL276450A patent/IL276450B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-07-22 US US17/382,591 patent/US20210355091A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2829675T3 (es) | Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización | |
| EP2762484A1 (en) | Method for producing glufosinate p free acid | |
| CA2847114A1 (en) | Method for manufacturing block copolymer | |
| US20130172340A1 (en) | Substituted 2-(9h-purin-9-yl) acetic acid analogues as inhibitors of stat3 | |
| KR20090042757A (ko) | 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 | |
| CN111770930A (zh) | 制备肽的方法 | |
| ES2887584T3 (es) | Polimerización de monómeros que contienen sililo y fluoro | |
| EP3475308B1 (en) | Use of 2,4,6-substituted-1,3,5-triazines and derivative thereof as condensation, cross-linking, tanning, grafting and curing agents | |
| Adamovich et al. | New Method of Synthesis of Biologically Active Get (aryl) chalcogenylacetates of Tris (2-hydroxyethyl) ammonium | |
| US10717729B2 (en) | Thiamine-organic acid salt | |
| US20020006888A1 (en) | Novel quaternary ammonium salt and process for the preparation thereof | |
| ES2861062T3 (es) | Procedimiento de purificación de un derivado de benzopirano, forma cristalina del mismo, y procedimiento de preparación de la forma cristalina | |
| BEGHETTO | REAGENTS COMPRISING 2-HALO-4, 6-DIALKOXY-1, 3, 5-TRIAZINES IN THE PRESENCE OF AMINES AND THEIR USE IN A STABILIZATION METHOD | |
| CA3201102A1 (en) | Methods of preparing glufosinate | |
| CA3189814A1 (en) | Method for evaluating degree of purity of pharmaceutical substance contained in composite body, and method for producing composite body | |
| Rudyakova et al. | Reactions of Aroxy-and Arylsulfanylacetic Acids and Their Esters with N-(2, 2, 2-Trichloro-1-hydroxyethyl) sulfonamides and-carboxamides | |
| JPH0216754B2 (es) | ||
| WO2018021185A1 (ja) | ハロゲン化物が低減された重合性官能基を有するスルホンイミドの有機溶剤溶液 | |
| JP2005179300A (ja) | アダマンタン誘導体の製造方法 | |
| PL214622B1 (pl) | 4-Alkilo-4-benzylomorfoliniowe sole z anionem karboksylowym oraz sposób ich wytwarzania |