ES2733088T3 - Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas - Google Patents
Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2733088T3 ES2733088T3 ES15830862T ES15830862T ES2733088T3 ES 2733088 T3 ES2733088 T3 ES 2733088T3 ES 15830862 T ES15830862 T ES 15830862T ES 15830862 T ES15830862 T ES 15830862T ES 2733088 T3 ES2733088 T3 ES 2733088T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- reagent
- water
- reagents
- dialkoxy
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 12
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 172
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 17
- 239000010985 leather Substances 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001814 trioxo-lambda(7)-chloranyloxy group Chemical group *OCl(=O)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NWZSQZIPVJLICE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-diethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound CCOC1=NC(Cl)=NC(OCC)=N1 NWZSQZIPVJLICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100453574 Arabidopsis thaliana TPK4 gene Proteins 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHIASPYSLCMBG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethyl-6-methyl-1,3,5-triazine Chemical compound CCC1=NC(C)=NC(Cl)=N1 JLHIASPYSLCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N methyl(phenyl)silicon Chemical compound C[Si]C1=CC=CC=C1 LAQFLZHBVPULPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C14—SKINS; HIDES; PELTS; LEATHER
- C14C—CHEMICAL TREATMENT OF HIDES, SKINS OR LEATHER, e.g. TANNING, IMPREGNATING, FINISHING; APPARATUS THEREFOR; COMPOSITIONS FOR TANNING
- C14C3/00—Tanning; Compositions for tanning
- C14C3/02—Chemical tanning
- C14C3/08—Chemical tanning by organic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C14—SKINS; HIDES; PELTS; LEATHER
- C14C—CHEMICAL TREATMENT OF HIDES, SKINS OR LEATHER, e.g. TANNING, IMPREGNATING, FINISHING; APPARATUS THEREFOR; COMPOSITIONS FOR TANNING
- C14C3/00—Tanning; Compositions for tanning
- C14C3/02—Chemical tanning
- C14C3/08—Chemical tanning by organic agents
- C14C3/26—Chemical tanning by organic agents using other organic substances, containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/26—Cellulose ethers
- C08J2301/28—Alkyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
Abstract
Uso del compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina)**Fórmula** donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3 , y X es Cl- o Br-, como principio activo de un reactivo implicado en un método para la estabilización de matrices de colágeno y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas
Campo de aplicación de la invención.
La presente invención se refiere al sector de los agentes activadores para las reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado que intervienen en los procesos de estabilización de matrices de colágeno, y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos.
En particular, la invención se refiere al proceso que utiliza 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas como agentes activadores para las reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado, y para la estabilización de matrices de colágeno, así como para la condensación de polímeros, y las múltiples aplicaciones de dichos reactivos en diversos sectores industriales, entre los que se encuentran la industria del curtido y la industria de procesamiento de cuero.
Técnica anterior
Comúnmente, las amidas, ésteres y tioésteres se forman a partir de la reacción entre una amina, un alcohol, un tioalcohol y un ácido carboxílico "activado", es decir, obtenidos por formación de cloruros de acilo, anhídridos mixtos o ésteres activados. Estas reacciones subyacen a los procesos para la producción de una vasta gama de productos en los sectores más diversos, como los de productos farmacéuticos, polímeros, envases, alimentos, tisús, etc.
En particular, las carbodiimidas son reactivos orgánicos ampliamente utilizados para la formación de enlaces amida, enlaces éster, enlaces tioéster, etc., en la medida en que son capaces de reaccionar con ácidos carboxílicos para formar una especie intermedia activa que, en presencia de una amina, alcohol o tioalcohol, reacciona para formar el enlace deseado [A. El-Faham, Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602]. Una de las carbodiimidas más utilizadas es la diciclohexilcarbodiimida (DCC); sin embargo, durante la reacción, el DCC conduce a la formación de un coproducto tóxico que debe eliminarse cuidadosamente al final de la reacción. Las reacciones en presencia de carbodiimidas se llevan a cabo predominantemente en un disolvente orgánico, ya que estas moléculas no son estables en disolución acuosa, excepto por el hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC). Sin embargo, la EDC requiere el uso combinado de cantidades equimolares (o cantidades más altas) de N-hidroxisuccinimida (NHS), que es bastante inestable y debe almacenarse a baja temperatura (aproximadamente -20 °C) y es muy costosa. Actualmente, este reactivo es, en cualquier caso, uno de los más utilizados para la producción de poliaminoácidos y de otros derivados farmacéuticos de alto valor añadido, así como para la reticulación de colágeno, para la reconstrucción de tendones y retinas, la producción de hidrogeles. etc. [US 8,691,279, US 2012/0009223 A1].
En el sector de la biotecnología, las carbodiimidas (por ejemplo, EDC/NHS) se usan ampliamente como alternativas al glutaraldehído para la reticulación del colágeno gracias a su menor toxicidad. Sin embargo, las propiedades de los materiales reticulados con el uso exclusivo de carbodiimidas, la temperatura de gelatinización (Tg) y las propiedades físico-mecánicas son claramente inferiores.
Para obtener matrices de colágeno con características comparables a las obtenidas con glutaraldehído, acil azidas y glicerol [E. Khor, Biomaterials, 1997, 18, 95-105], las carbodiimidas se usan normalmente en presencia de agentes reticulantes que permanecen unidos permanentemente al tejido de colágeno [X. Duan, Biomaterials, 2006, 27, 4608 4615].
Se sabe que los derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, y en particular sus sales de amonio cuaternario, representan una alternativa válida a las carbodiimidas y pueden usarse, también en un ambiente acuoso, para la formación de enlaces amida, enlaces éster y enlaces tioéster mediante reacciones de reticulación, injerto, curado, etc. en fase homogénea y/o heterogénea [US 6,458,948 B1, ZJ Kaminski, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16912-16920]. En un gran número de casos, estos reactivos son más eficientes que otros agentes de acoplamiento conocidos hasta la fecha, como DCC, EDC/NHS, PyBOP, HATU, HBTU, etc. Una alternativa, actualmente poco empleada, es recurrir al uso de sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, y en particular cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4 -metilmorfolinio (DMTMM) (el único disponible comercialmente), para la estabilización de matrices complejas para uso médico, compuesto de colágeno en combinación con otras matrices naturales y/o sintéticas [EP1748985 B1, US 2008/0234254 A1, US 2011/118265 A1, US 8,119,592, WO 2010/056778A].
Las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas no presentan problemas de toxicidad en los productos finales ya que no se retienen allí y pueden eliminarse fácilmente al final del tratamiento/reacción. Por estas razones, la bibliografía científica sobre DMTMM ha experimentado un crecimiento continuo en los últimos años. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional No. WO 2014/063102 presenta el uso de DMTMM para la preparación de lubricantes artificiales para cartílago. Sin embargo, los derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son muy sensibles al disolvente, y esto constituye un límite para su uso. Hasta el día de hoy, la bibliografía sobre la síntesis de derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas es bastante limitada y en todos los casos implica al menos dos etapas: 1) síntesis del derivado de triazina 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina correspondiente en presencia de una amina en un disolvente dado, normalmente uno orgánico; 2) recuperación y purificación del producto antes del uso [US 6,458,948B1; US 2003/0153785A1; EU174962B1/2006; WO2007/051496A1; SSA Raw, Tetrah. Lett., 2009, 50, 946 948]. Sin embargo, este protocolo, que generalmente se usa para la síntesis de compuestos orgánicos, también
conocido como "Protocolo de producto aislado" (IPP), presenta un cierto número de características críticas, sobre todo desde el punto de vista de la producción industrial, en tanto en cuanto requiere reactores complejos, grandes cantidades de disolventes, etapas de purificación complicadas, etc., que además reducen considerablemente el rendimiento del producto deseado, lo que conduce a un aumento en los costes operativos y por lo tanto en los precios de venta.
M. Kunishima et al. han estudiado el mecanismo de reacción de las deshidrocondensaciones en presencia de sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas [Chem. EUR. J. 2012, 18, 15856-15867]. Los autores dan algunos ejemplos de las reacciones llevadas a cabo en CH2O 2, un disolvente en el que las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son altamente inestables, conduciendo a una rápida descomposición. Para superar este problema, los autores presentan algunos ejemplos de reacciones entre un ácido carboxílico y una amina primaria, en presencia de CDMT y una amina terciaria, pero probablemente debido al disolvente utilizado (CH2Ch) y la ausencia de tampones, agentes auxiliares, etc., en la mayoría de los casos, el producto principal obtenido es el producto de la condensación entre la triazina y la amina primaria, en lugar de la amida deseada. Actualmente, solo 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), están disponibles comercialmente, a precios muy altos, debido a la falta de un proceso adecuado a escala industrial para su producción (en términos de kilogramos por día o toneladas por día).
En la bibliografía reciente, se han descrito muchos ejemplos de aplicaciones que utilizan DMTMM obtenida por medio de IPP, que, sin embargo, tienen algunos problemas para encontrar un uso a nivel industrial también por los problemas relacionados con el uso de DMTMM (altos costes, baja disponibilidad, inestabilidad en el tiempo, etc.) [US 2013/0123508 A1, EP 1992364 A1]. El d Mt MM tiene un coste que es más de trescientas veces el coste promedio de los agentes de activación equivalentes que se utilizan actualmente para la síntesis de polímeros, biomateriales y cuero. Además, las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas son generalmente inestables a temperatura ambiente durante largos períodos [US 2003/0153785 A1] y pueden estar sujetas a descomposición parcial o total si no se envían y almacenan en condiciones adecuadas. Para garantizar su conservación, el DMTMM debe enviarse y almacenarse a -20 °C. El coste de DMTMM está directamente relacionado con el coste y la disponibilidad de CDMT a partir de la cual se sintetiza.
La bibliografía sobre la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se refiere principalmente a la preparación de CDMT. Uno de los aspectos fundamentales de la síntesis de CDMT, al igual que las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en general, es el control del curso de la reacción para minimizar o eliminar completamente la formación de productos secundarios.
Actualmente, el único protocolo para la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se describe en el documento US 2002/0123628 y se refiere a la síntesis en una escala de algunos gramos llevada a cabo con equipo de laboratorio normal. La reacción generalmente se lleva a cabo a partir de un cloruro cianúrico en presencia de un alcohol, metanol prevalentemente, y una base, preferiblemente de NaHCO3. Durante la reacción, se forman agua y CO2. En el documento No. US 2002/0123628, los autores plantean como un requisito básico para obtener una buena selectividad y rendimientos de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas que la cantidad de agua presente al inicio y al final de la reacción siempre debe ser menor que 2,5 mol por mol de halogenuro cianúrico (compuesto de fórmula I, en lo sucesivo, también denominado simplemente "I", en el esquema de reacción presentado a continuación). En consecuencia, dado que el agua es un subproducto de la reacción, para obtener altos rendimientos de CDMT de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente, es necesario que todos los disolventes se destilen y se desequen antes de su uso y posiblemente que las reacciones se realicen en atmósfera inerte. Además, se requiere una gran cantidad de alcohol, utilizado como reactivo y como disolvente para reducir la viscosidad del sistema (relación alcohol/I = 5-50 mol/mol). Al final de la reacción, el producto debe ser recuperado por extracción con agua/disolventes orgánicos y después se desecó, y el disolvente orgánico evaporado. En el esquema que aparece a continuación se presenta la síntesis de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, junto con los productos secundarios que pueden formarse durante la reacción.
donde:
Rx es R1 o R2; R1 y R2 se eligen independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3; y X es B r o Cl-.
Según a Dudley [J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2986-2990] la adición de cantidades variables de agua para la síntesis de CDMT mejora la homogeneidad del sistema (relación I/base/H2O/MeOH=1 /2/2/8). Sin embargo, el autor no analiza la evolución de la cinética de formación del compuesto de fórmula IV, ya que la velocidad de adición de los reactivos varía. Sobre la base de nuestros estudios, se ha encontrado que si la adición del compuesto de fórmula I es demasiado rápida (exotérmica), se forman porcentajes variables del compuesto de fórmula IV (de 5 a 25%), con el consiguiente mayor consumo de metanol. En consecuencia, este procedimiento requiere grandes cantidades de metanol, con rendimientos de menos del 74%. J. Cronin [Synth. Commun., 1996, 26, 3491-3494] en su trabajo presenta una metodología empleada exclusivamente para la síntesis de CDMT, que, según el autor, puede usarse hasta un máximo de 20 kg. Sin embargo, no se presentan detalles con respecto a la ampliación de escala y, en efecto, no hemos podido reproducir el protocolo de Cronin para cantidades superiores a 50 g de CDMT, y las mezclas complejas que contienen compuestos de fórmulas II, III y IV se produjeron en porcentajes variables.
Sumario de la invención
Es un objeto de la invención el uso de dichas 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y de las composiciones que las incluyen como agentes para activar reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado.
También cae dentro del alcance de la presente invención el uso de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en procedimientos para curtir pieles, donde su aplicación es particularmente ventajosa. En esta forma particular de reacción, la invención prevé que la estabilización de la piel se obtenga por medio de la reacción con dos reactivos, en sucesión o previamente mezclados, uno de los cuales comprende una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1, 3,5-triazinas, y el otro comprende una o más aminas terciarias alquílicas heterocíclicas, lineales, ramificadas, aromáticas, cíclicas.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula III,
donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3; y
X es Cl- o Br
a saber, las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, son capaces de actuar como agentes para activar reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado y en procesos de estabilización de matrices de colágeno, así como de condensación de polímeros naturales y sintéticos, como celulosa y/o celulosas modificadas, polisacáridos, almidón, lignina, etc., y su aplicación es muy ventajosa en términos de facilidad de uso, conveniencia económica y estabilidad en el tiempo de estos compuestos.
Por lo tanto, a través de un método específico que los utiliza, que constituye el objeto de la invención que se describe aquí, es posible reducir los costes generales considerablemente en comparación con los métodos utilizados para el mismo propósito en la técnica anterior y reducir el impacto ambiental del proceso, limitando la cantidad de disolventes, energía y tiempo necesarios para su preparación e implementación.
El método de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros naturales y sintéticos que constituye el objeto de la presente invención se presenta, por lo tanto, como una metodología alternativa a la preparación que utiliza IPP.
En particular, el método de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros que constituye el objeto de la presente invención se obtiene a partir de la reacción de dos reactivos, designados, para los fines de la presente invención, como "primer reactivo", o Reactivo 1" y "segundo reactivo» o "Reactivo 2".
De acuerdo con la presente invención, el reactivo 1 es una composición que comprende:
al menos un compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina);
un tampón;
una sal;
un disolvente.
De acuerdo con la presente invención, el Reactivo 2 es una composición que comprende:
una amina terciaria;
un tampón;
un disolvente.
El reactivo 2 puede comprender además un aditivo para el tampón.
Por lo tanto, las composiciones de los dos reactivos mencionados anteriormente, Reactivo 1 y Reactivo 2, son esenciales para la implementación del método de acuerdo con la invención.
El reactivo 1 es una composición que comprende como principio activo una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en una concentración que oscila entre 0,1M y 1,0M. La composición que constituye el Reactivo 1 también comprende un tampón, preferiblemente un tampón Good, elegido en el grupo: m Es , ACES, Be s , BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, formiato, fosfato, succinato. La composición que constituye el Reactivo 1 comprende una base o una sal de fórmula X+Y- donde X+ es Na+, K+ o Ag+, e Y' es: ClO^, BF4-, PFa- CO32', Cl-, HCO3'.
La composición que constituye el Reactivo 1 comprende un disolvente elegido en el grupo de: éteres alifáticos,
halogenados, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos aromáticos o alifáticos, amidas, carbonatos, DMSO y agua. El reactivo 2 es una composición que comprende como principio activo una o más aminas terciarias heterocíclicas, aromáticas, cíclicas, ramificadas, lineales y/o sus sales cuaternarias, en una concentración que oscila entre 0,1 M y 1,0 M. La composición que constituye el Reactivo 2 también comprende un tampón, preferiblemente un tampón Good, elegido en el grupo: HEPES, MOPS, TRIS, citrato de tri-Na, Tris-Cl, TAPS.
La composición que constituye el Reactivo 2 comprende un disolvente elegido en el grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
En algunas realizaciones particularmente preferidas, el Reactivo 2 puede comprender además aditivos para el tampón, que se eligen en el grupo: NaCl, Na2HPO4, NaOAc, KCl, SDS, glicina, ácido bórico, EDTA y NaN3.
El proceso de estabilización de las matrices de colágeno de acuerdo con la invención encuentra aplicación en múltiples contextos de considerable interés tecnológico e industrial.
A día de hoy, no existe ningún protocolo que use 2-halo-4,6-dialcoxtriazinas en presencia de aminas para la estabilización del colágeno. La presente solicitante ha realizado ensayos que demuestran que el método que constituye el objeto de la invención permite la reticulación de colágeno en polvo dispersado en agua al añadir uno tras otro los dos reactivos, Reactivo 1 y Reactivo 2, como se describe en los ejemplos proporcionados a continuación. De los resultados de la experimentación, se desprende claramente que el procedimiento adoptado para reticular el colágeno de acuerdo con la invención realizado en presencia de los Reactivos 1 y 2, es notablemente superior al obtenido con el IPP. En particular, los Reactivos 1 y 2 han demostrado presentar un mejor comportamiento que los aldehídos, glicerol, agentes reticulantes sintéticos/naturales, carbodiimidas, EDC/NHS y sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas, que se utilizan actualmente para la estabilización de colágenos de acuerdo con la técnica anterior, donde normalmente la temperatura de gelatinización (Tg) no supera los 80 °C.
El resultado anterior es particularmente importante para la producción de tejidos y materiales de colágeno con alta estabilidad térmica y su conservación en el tiempo para uso médico y uso en biotecnología (colágeno, cuero, tejidos, córneas, etc.). En base a los resultados obtenidos para la reacción de reticulación del colágeno entre fenetilamina y ácido benzoico, se puede señalar que:
el procedimiento de IPP presenta límites de aplicación en la medida en que no todas las sales de amonio cuaternario de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas se pueden sintetizar, aislar y usar como agentes activadores;
Los Reactivos 1 y 2 permiten superar las dificultades anteriores en la mayoría de los casos con el uso del procedimiento divulgado;
en todos los casos comparables, las 1,3,5-triazinas proporcionan conversiones, comportamiento y características que son iguales o superiores a las obtenidas con el IPP correspondiente;
el protocolo de uso de los Reactivos 1 y 2 puede formularse en presencia de varias aminas, y por lo tanto, según la aplicación, es posible elegir la disponible al precio de mercado más ventajoso;
Los reactivos 1 y 2 que no presentan problemas de actividad ligados a la naturaleza del disolvente pueden además usarse también en disolventes acuosos;
el protocolo presentado en la presente memoria puede ampliarse de escala sin modificaciones sustanciales de gramos a kilogramos y más; la eficacia del método de acuerdo con la invención además se ha verificado para la reacción de condensación entre ácido benzoico y fenetilamina, presentada en el esquema representado a continuación como posible ejemplo no limitativo de condensación entre un ácido genérico y una amina genérica.
La efectividad del procedimiento de acuerdo con la invención también se ha verificado en reacciones de condensación conducidas en colágeno bovino en polvo, utilizado como sustrato estándar para verificar la actividad de los reactivos de las reacciones de reticulación, injerto, condensación y curado, proporcionando datos reproducibles. sobre el colágeno en otras formas (colágeno líquido, colágeno hidrolizado, fibras de colágeno, matriz sólida, etc.). Se ha demostrado que no es necesario el uso de agentes de reticulación adicionales, como formaldehído, glutaraldehído, glicerol, etc. Los valores de Tg obtenidos se refieren a la estabilización de la matriz de colágeno obtenida mediante la reticulación exclusiva del colágeno consigo mismo por la acción de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y aditivos diversos.
Además se ha encontrado (Ejemplo 3) que el método, si se realiza en presencia de reactivos quirales, mantiene la enantioselectividad en los productos. Esta característica es de fundamental importancia para la síntesis de fármacos, fragancias, principios activos con alto valor añadido, etc.
En una realización, la presente invención proporciona un método para la estabilización de matrices naturales, tales como celulosa y/o celulosas modificadas. Por ejemplo, utilizando los Reactivos 1 y 2, como se especifica en el Ejemplo 5 de la sección experimental, la carboximetilcelulosa (CMC), que se usa comúnmente para la producción de hidrogeles biodegradables [C. Demitri, International J. Polymer Science, 2013, 1-6] se puede convertir en un material que no es soluble en agua, es biodegradable y presenta características totalmente innovadoras. A partir de una matriz marcadamente hidrófila, se obtiene un material altamente hidrófobo gracias al alto grado de reticulación debido a la reacción de los grupos ácido y alcohol presentes en la CMC, con formación de grupos éster.
En otra realización de la presente invención, descrita en el Ejemplo 6 , el uso de los Reactivos 1 y 2 se realiza mediante injerto de polímeros naturales y polímeros sintéticos, para formar poliamidas, poliésteres y politioésteres (Ejemplo 6 ). En esta realización, el procedimiento representa una alternativa válida para la producción de poliamidas, poliésteres, etc. De esta manera, la preparación de los polímeros, en lugar de realizarse específicamente para cada polímero, permite la síntesis de un polímero base específico, lo que, gracias a la posterior derivación o injerto, asume características específicas. En consecuencia, de esta manera, partiendo de una misma matriz y en una sola etapa, es posible obtener una amplia gama de productos poliméricos conocidos y desconocidos.
En una realización adicional, particularmente preferida, el método de estabilización del colágeno de acuerdo con la invención encuentra aplicación en el sector de la industria del curtido y en el procesamiento de pieles de animales, para permitir su conservación y posterior procesamiento adicional. El método permite tratar las pieles obtenidas de acuerdo con los procedimientos preliminares estándar en una sola etapa con los dos reactivos de curtido, a saber, el primer reactivo, o Reactivo 1, y el segundo reactivo, o Reactivo 2, descritos anteriormente, donde para ambos reactivos el disolvente es agua, para obtener un derivado de colágeno con una alta estabilidad térmica (Tg >80 °C), como se muestra en los Ejemplos 7-17.
Los dos reactivos en disolución acuosa son esenciales para la implementación del método de curtido según la invención.
El método para curtir cuero de acuerdo con la presente invención es adecuado para obtener cuero a partir de pieles de animales de matadero comunes, tales como ganado vacuno, ovejas, cabras y caballos. El método es totalmente innovador y extremadamente simple de usar, y además proporciona temperaturas de gelatinización (Tg) incluso superiores a 100 °C, que nunca se habían obtenido previamente con los sistemas alternativos de acuerdo con la técnica anterior.
El método de acuerdo con la invención contempla el tratamiento de pieles, es decir, la piel desollada desprovista de pelo y lista para el curtido, según lo previsto por los procedimientos estándar usados también para la preparación de la piel que se va a curtir con sales de cromo (III).
La piel se suspende en agua.
Los Reactivos 1 y 2, como se han definido anteriormente, se añaden al baño de agua que contiene la piel en una concentración que oscila entre 3 y 22% en peso con respecto al peso del conjunto de piel que se va a hacer reaccionar.
Los Reactivos 1 y 2 se pueden añadir al baño simultáneamente, o en sucesión, en el orden Reactivo 1 y después Reactivo 2. Para obtener valores altos de Tg, es preferible que la adición de los dos reactivos se lleve a cabo en dos etapas sucesivas. Alternativamente, los dos reactivos pueden mezclarse previamente en un homogeneizador/reactor con agitación y con el control de temperatura (10 °C<T<45 °C), y después usarse para el bronceado.
En presencia de los Reactivos 1 y 2, el pH del ambiente de curtido no requiere una acidificación previa o neutralización, ya que el tratamiento alcanza su máxima eficacia en un intervalo de valores de pH de entre 5,5 y 8,5. En consecuencia, las muestras de piel sometidas al procedimiento de curtido de acuerdo con la presente invención no necesitan someterse a la etapa previa de decapado, es decir, la etapa preparatoria prevista antes del curtido con cromo, que se lleva a cabo tratando las pieles en una disolución de sal y ácido, más frecuentemente ácido fórmico y ácido sulfúrico, ni la posterior basificación.
Al final de la etapa de curtido realizada en presencia de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y aminas, el baño agotado se vacía del tambor o reactor utilizado, y este último es se lava con 150-200% en peso de agua, y las pieles así obtenidas se envían a las etapas de procesamiento posteriores.
En consecuencia, el proceso de curtido de la piel llevado a cabo con los Reactivos 1 y 2 de la presente invención comprende las etapas de:
suspensión de pieles en agua en un reactor;
la adición de los dos reactivos de bronceado en agua en una concentración que oscila entre 3 y 22% en peso con
respecto al peso del conjunto de piel para hacer reaccionar; y
extracción del baño gastado del reactor y lavado del reactor con agua.
Además, el cuero obtenido con el método de acuerdo con la invención es adecuado para someterse a los procesos subsiguientes, tales como neutralización, recurtido, engrase, teñido, etc.
El procedimiento descrito aquí es totalmente libre de metales, es decir, se obtiene sin el uso de ningún metal como, por ejemplo, cromo, aluminio, hierro, circonio, sales de titanio, etc., y no sufre ninguna contaminación por formaldehído o fenol, porque no utiliza estos reactivos o sus derivados de ninguna manera. Además, al utilizar 2-halo-4,6-dialcoxi-1.3.5- triazinas, no se requiere un tratamiento ácido de las pieles antes del proceso de curtido, lo que también permite la omisión de la etapa de basificación posterior. De esta manera, el proceso de curtido se obtiene en una sola etapa.
Los agentes de curtido utilizados en el método de acuerdo con la invención, derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y tampón, según la formulación de los Reactivos 1 y 2, no son equivalentes a los taninos sintéticos, ya que no se retienen dentro de la matriz, sino que actúan exclusivamente como activadores de reticulación, de esta manera curtiendo el cuero. El uso de derivados de triazina de acuerdo con la invención permite obtener altos valores de Tg en 1-4 h. Sin embargo, el tratamiento puede, para cualquier tipo de necesidad particular, prolongarse también durante tiempos más largos, sin alterar en modo alguno la calidad del producto terminado. Esta característica técnica representa una ventaja sobre los procesos clásicos del bronceado con cromo, cuya duración total varía, según el tipo de piel tratada, hasta un máximo de 20-24 h.
El método de acuerdo con la presente invención, que utiliza como Reactivo 2 una formulación que contiene una mezcla de dos o más aminas, hace posible obtener un agente de reticulación que tiene acción controlada, que se puede modular para obtener cuero con diferentes características.
La efectividad del método que utiliza los Reactivos 1 y 2 que forman el objeto de la invención se ha demostrado mediante ensayos de reticulación o curtido específicos, realizados con los reactivos en muestras de colágeno bovino en polvo. La experimentación con este sustrato proporciona datos reproducibles sobre la efectividad de los dos reactivos y del método correspondiente sobre colágeno sólido, es decir, sobre pieles. En todos los casos, los valores de Tg obtenidos con las muestras de piel son similares a los obtenidos con colágeno en polvo y en cualquier caso comprendido entre 71 °C y 105 °C.
La efectividad de los Reactivos 1 y 2, formulados de acuerdo con lo que se ha descrito anteriormente, se ha verificado también en muestras de pieles de bovino previamente suavizadas, desprovistas de pelo, descalcificadas, maceradas y desolladas (pieles) de acuerdo con los procedimientos estándar utilizados para la preparación. De cuero curtido con sales de cromo (III).
La metodología descrita de acuerdo con la presente invención está libre de problemas debido a la presencia de sustancias nocivas para la salud en el producto terminado, ya que se sabe que las 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas no permanecen englobadas en la matriz y/o los reactivos utilizados y se eliminan durante los ciclos de lavado al final de la reacción. La efectividad del método de acuerdo con la invención se demuestra ampliamente en los ejemplos presentados en la sección experimental de la presente descripción. Los datos experimentales han demostrado que, utilizando diferentes realizaciones del Reactivo 1 y del Reactivo 2 de acuerdo con la invención, se obtuvieron valores de Tg de hasta 105 °C, con una capacidad de teñido excelente debido al color perfectamente blanco que caracteriza a todas las muestras de las pieles tratadas con estos derivados de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina.
De la presente descripción, por lo tanto, parece evidente que dentro del alcance de la invención es también el uso de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y de las composiciones que las comprenden como agentes activadores de reacciones de reticulación, injerto, curado y condensación, en particular en los procesos de estabilización del colágeno y de condensación de polímeros sintéticos y naturales, como por ejemplo ácido poliacrílico, polietileno, celulosa y/o celulosas modificadas, polisacáridos, almidón y lignina.
Parte experimental
La invención se describirá a continuación a modo de ilustración no limitativa, con referencia particular a algunos ejemplos.
En los ejemplos que se presentan a continuación en la presente memoria con fines ilustrativos no limitativos, los Reactivos 1 y 2 de acuerdo con la invención se identifican y representan con los códigos AaBbCcDdEe y FfGgHhEe, donde a, b, c, d, ... =0, 1,2, 3, 4, ... n.
En particular, para el Reactivo 1:
A identifica 2,4-dialcoxi-1,3,5-triazinas; por ejemplo, A1: 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina; A2: 2-cloro-4,6-dietoxi-1.3.5- triazina; A 3: 2-cloro-4-metil-6-etil-1,3,5-triazina, etc.
B identifica el tampón, preferiblemente un tampón Good; por ejemplo, B1: MES; B2: ACES; B3: BES, B4: POPSO; B5: TRIS; Ba: HEPPSO; B7: TAPS; B8: Tris-Citrato de Na.
C identifica el catión de una sal inorgánica X+; por ejemplo, Ci: Na+; C2: K+; C3: Ag+.
D identifica el anión de una sal inorgánica Y-; por ejemplo, D1: ClO4-; D2: BF4-; D3: Cl-; etc.
Para el Reactivo 2:
F identifica las aminas alifáticas, lineales, ramificadas, cíclicas, aromáticas, heterocíclicas y/o sus sales cuaternarias, por ejemplo, F1: TMA (trimetilamina); F2: TEA (trietilamina), F3: DEMA (dietilmetilamina); F4: NMM (N-metilmorfolina);
F5: NEM (N-etilmorfolina); F6: MPD (metilpirrolidina); F7: MP (metilpiperidina); etc.
G identifica el tampón, preferiblemente un tampón Good, por ejemplo, G1: BES; G2: MOPS; G3: TRIS; G4: POPSO, G5:
TAPS; G6: Tris-Citrato de Na; etc.
H identifica los aditivos para el tampón; por ejemplo, H1: NaCl; H2: Na2 HPO4; H3: NaOAc; H4: KCl; H5: SDS; etc. E identifica el disolvente; por ejemplo, E1: éter alifático; E2: alcohol; E3: agua; E4: acetona; E5: THF; etc.
Todos los análisis presentados en la presente memoria se llevaron a cabo con un cromatógrafo de gases Agilent Technologies 6850, utilizando un detector de ionización por llama, equipado con una columna capilar HP5 (metilfenilsilicona al 5%; condiciones de análisis: 50 °C durante 4 min, después 20 °C/min hasta 250 °C). Los espectros
de RMN de 1H y 13C se registraron con un espectrómetro Bruker Avance 300 que funcionaba a 300,11 MHz para el espectro de protones y a 75,03 MHz para el espectro de carbono. Los espectros FT-IR (pastilla de KBr) se obtuvieron
con un espectrofotómetro Perkin Elmer "Spectrum One". Los análisis de DSC se determinaron con DSC Netzsch STA
409 PC, punto de fusión Buchi 535. Los excesos enantioméricos se midieron por medio de HPLC quiral utilizando un CHIRAlCe L OD-H (250 mm x 4,6 mm) con un HPLC Agilent 1100 equipado con un detector UV de 254 nm.
Ejemplo 1. Condensación entre ácido benzoico y fenetilamina (Ensayo 2 de la Tabla 1) mediante un procedimiento
que utiliza el Reactivo 1 (A1B1C2D3E3) y el Reactivo 2 (F6G2H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 293,1 mg (2,4 mmol) de ácido benzoico en 15 ml de metanol. A la disolución se añadieron 300 pL (2,4 mmol) 2 de fenetilamina y 2,4 mL de Reactivo 1. Finalmente, se añadieron 2,4 mL de Reactivo 2. Después de 2h, se tomó una muestra para monitorizar la conversión, que se encontró
que era del 60%; después, el disolvente se evaporó usando un evaporador rotatorio. El residuo sólido se disolvió en
éter dietílico (30 ml), y posteriormente se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, agua, una disolución 1N de
HCl, y una disolución saturada de NaCl, se desecó con MgSO4 y se filtró. La solución se secó para obtener el producto
en forma de un sólido blanco (450,6 mg, 2 mmol, rendimiento 83%).
1H RMN (CDCl3 300 MHz, ppm) 6h 7,72-7,31 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 8H), 6,26 (br s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,95 (t, 2H);
13C RMN (75 MHz, CDCla ppm) 6c: 167,43, 138,86, 134,60, 131,33, 128,75, 128,65, 128,43, 126,76, 126,52, 41,10,
35,67.
Formulación del Reactivo 1 (A1B1C2D3E3): disolución 1,0M de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, y de 10% en peso de
MES, 0,5% en peso de KCl, y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F6G2H2E3): disolución 1,0 M de MPD, 0,5-0,8% en peso de MOPS, 0,5-1,5% en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 1 - ensayo comparativo. Reacción de condensación entre ácido benzoico y fenetilamina (Ensayo 1 de la Tabla
1) con DMT-MPD con el método IPP
Síntesis de DMT-MPD
En un matraz provisto de agitación magnética se introdujeron 500 mg (2,85 mmol) de CDMT disueltos en 10 ml de
THF a los que se añadieron gota a gota 300 pL (2,85 mmol) de MPD. Después de 10 minutos se obtuvo un precipitado blanco, que se recuperó por filtración. Los análisis de RMN, en diversos disolventes, destacaron que el producto no
era estable en disolución y, por lo tanto, no fue posible realizar el acoplamiento con este reactivo.
Tabla 1. Reacción de acoplamiento de ácido benzoico y fenetilamina en presencia de sales de triazina de amonio cuaternario obtenidas con IPP y con el método que utiliza el Reactivo 1 y el Reactivo 2
Ejemplo 2 - ensayo comparativo. Condensación entre ácido benzoico y fenetilamina (Ensayo 7 de la Tabla 1) por medio de IPP
En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 293,1 mg (2,4 mmol) de ácido benzoico en 15 ml de metanol. A la disolución se añadieron 300 pL (2,4 mmol) de fenetilamina y 692 mg (2,4 mmol) de DMT-MP obtenidos con IPP. Después de 2 h se tomó una muestra para controlar la conversión, que se encontró que era del 81%; después, el disolvente se evaporó usando un evaporador rotatorio. El residuo sólido se disolvió en éter dietílico (30 ml), y posteriormente se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, agua, una disolución 1 N de HCl, y una disolución saturada de NaCl y después se desecó en MgSO4 y se filtró. La disolución se secó para obtener el producto como un sólido blanco (405,5 mg 1,8 mmol, rendimiento 75%).
1H RMN (CDCl3 300 MHz, ppm) 8h: 7,72 a 7,31 (m, 2H), 7,52-7,23 (m, 8H), 6,26 (br s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,95 ( t, 2H) 13C RMN (75 MHz, CDCls ppm) 8c: 167,43, 138,86, 134,60, 131,33, 128,75, 128,65, 128,43, 126,76, 126,52, 41,10 35,67.
Ejemplo 3. Producción de amidas quirales con el método que utiliza el Reactivo 1 (A2B3C1D1E3) y el Reactivo 2 (F 4G3H1E3)
En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 200 mg (0,51 mmol) de ácido 2-metil-3-p-anisypropanoico en 15 ml de metanol. A la disolución se agregaron 55 pL (0,6 mmol) de anilina, 0,5 ml de Reactivo 1 y, finalmente, 0,5 ml de Reactivo 2. Después de 24 h, el disolvente se evaporó usando un evaporador rotatorio. El residuo sólido se disolvió en éter etílico (30 ml), y posteriormente se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, agua, una disolución 1N de HCl, y una disolución saturada de NaCl, y después se secó con MgSO4 y se filtró . La disolución se secó después para obtener el producto en forma de un líquido amarillo con un rendimiento del 75% (101 mg, 0,375 mmol).
1H RMN (CDCla 300 MHz, ppm) 8h: 7,33-7,26 (m, 2H), 7,24 a 7,14 (m, 2H), 7,7 a 7,1 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H) , 6,75 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 1H), 1,19 (d, 3H); 13C RMN (CDCh, 75 MHz ppm) \\8c: 172,95, 157,17, 136,68, 130,66, 128,89, 127,85, 123,18, 118,96, 112,91, 54,23, 44,02, 38,71, 16,67; HPLC y 96%, columna CHIRACEL OD-H, n-hexano/isopropanol 92/8, 0,8 ml/min, tR = 17,15 min (inferior) y tR = 21,2 min (superior).
Formulación del Reactivo 1 (A2B3C1D1E3): disolución 1,0M de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina y de 0-6% en peso de BES, 0,5 % en peso de NaClO4, y agua.
Formulación del reactivo 2 (F4G3H1E3): disolución 0,5 M de NMM, 0,1-0,8% en peso de Tris, 0,5-2,5% en peso de NaCl y agua.
Ejemplo 4. Funcionalización con anilina de ácido poliacrílico con el método que utiliza el Reactivo 1 (A1B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 60 mg (1,3 x 10'4 mmol) de PAA (PM = 450000 y 190 pl (2,1 mmol) de anilina en 35 ml de metanol).
A la disolución se añadieron después 2,1 mL de Reactivo 1 y 2,1 mL de Reactivo 2. La disolución se dejó en agitación durante 24 h y después el sólido se filtró, se lavó, se secó y se analizó por medio de 1H RMN.
Formulación del reactivo 1 (A1B4C2D1E3): disolución 0,7M de 2-cloro-4,6, dimetoxi-1,3,5-triazina y de 0-6% en peso de POPSO, 0,5 -1,0% en peso de KCO4, y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): disolución 0,7M de NMM, 0,1-5% en peso de Tris Citrato de Na, 0,7-2,3% en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 5. Reticulación de CMC con el método que usa el Reactivo 1 (A1B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3) En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 279 mg de CMC (carboximetilcelulosa con un grado de carboxilación de 0,7) en 25 ml de agua. A la disolución se añadieron después 3 ml de Reactivo 1 y 3 ml de Reactivo 2. La disolución se dejó en agitación durante 24 h, y después la fase acuosa se evaporó por medio de una bomba de alto vacío. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por medio de FT-IR.
FT-IR: 3200, 1750-1735, 1602, 1020 cm-1
Formulación del Reactivo 1 (A1B4C2D1E3): disolución 0,5M de 2-cloro-4,6, dimetoxi-1,3,5-triazina y de 0-6% en peso de POPSO, 0,5 -1,0% en peso de KCO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): disolución 0,5 M de NMM y de 0,1-5% en peso de Tris Citrato de Na, 0,7-2,3% en peso de Na2HPO4 y agua.
Ejemplo 6. Funcionalización con metanol de ácido poliacrílico con el método que utiliza el Reactivo 1 (A2B4C2D1E3) y el Reactivo 2 (F4G6H2E3)
En un matraz provisto de agitación magnética, se disolvieron 1,65 g (3,8 x 10'2 mmol) de una disolución acuosa al 35% de sal sódica de ácido poliacrílico (PAANa, MW = 15000) y 2 mL de metanol en 60 mL de agua. . A la disolución se añadieron después 5ml de Reactivo 1 y 5 ml de Reactivo 2. La disolución se dejó en agitación durante 24 h, y se lavó con éter etílico. La fase acuosa se concentró usando una bomba de alto vacío, y el sólido obtenido se analiza por medio de 1H RMN.
1H RMN (D2O, 300 MHz, ppm) 8h: 2,94 (s, 0,48H), 2,47 (br s, 1H), 1,66 (m, 2H).
Formulación del Reactivo 1 (A2B4C2D1E3): disolución 0,2M de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina, y de 0-6% en peso de POPSO, 0,5 -1,0% en peso de KCO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F4G6H2E3): disolución 0,2 M de NMM, 0,1-5% en peso de Tris Citrato de Na, 0,7-2,3% en peso de Na2HPO4 y agua.
Tabla 2. Reticulación de colágeno en polvo con sales de triazina de amonio cuaternario obtenida con IPP o con el Reactivo 1 y Reactivo 2.
Ejemplo 7. Curtido de colágeno en polvo con Reactivo 1 (A1B1C2D3) y Reactivo 2 (F6G2H2), Ensayo 2 de la Tabla 2 En un vaso de precipitados de 50 ml, se añadieron 500 mg de colágeno, 25 ml de agua destilada y 0,6-12 ml de Reactivo 1 y posteriormente 0,6-12 ml de Reactivo 2. El sistema se ajustó bajo agitación a temperatura ambiente y se controló el pH cada 60 min. Después de 4 h la suspensión se filtró con un filtro Buchner y se lavó con 50 ml de agua destilada. El colágeno tratado se analizó después por medio de DSC para proporcionar un valor de Tg de 85-101 °C, ya que la concentración de reactivos utilizados varía.
Formulación del reactivo 1 (A1B1C2D3): disolución 0,5 M de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y de 10% en peso de MES, 0,5% en peso de KCl , y agua.
Formulación del reactivo 2 (F6G2H2): disolución 0,5 M de MPD, 0,5-0,8% de MOPS, 0,5-1,5% de Na2HPO4 y agua. Ejemplo 8. Curtido de cuero con Reactivo 1 (A1B1C2D3) y Reactivo 2 (F6G2H2)
Una pieza de piel de aproximadamente 100 g suavizada, calcificada/descalcificada, macerada y desollada (piel) de acuerdo con los procedimientos industriales normales, se trató como se describe a continuación. Una pieza de piel de aproximadamente 100 g se colocó en un tambor en presencia de 100 ml de agua a temperatura ambiente. El sistema se ajustó en rotación y posteriormente se añadieron el Reactivo 1 y el Reactivo 2 (en concentraciones que oscilan entre 3,0% y 22%). Después de 4 h, el baño se vertió y el sistema se lavó dos veces con abundante agua. Tg = 83 ° C-103 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 9. Curtido de colágeno en polvo con Reactivo 1 (A2B3C1D1) y Reactivo 2 (F4G3H1), Ensayo 4, Tabla 2 El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10.
Formulación del reactivo 1 (A2B3C1D1): disolución 1,0 M de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina y del 0-6% en peso de BES, 0,5% en peso de NaClO4 y agua
Formulación del reactivo 2 (F4G3H1): disolución 0,5 M de NMM, 0,1-0,8% en peso de Tris, 0,5-1,5% en peso de NaCl y agua. Tg = 73°C-85°C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 10. Curtido de cuero con Reactivo 1 (A2B3C1D1) y Reactivo 2 (F4G3H1)
El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11, donde el Reactivo 1 y el Reactivo 2 se formularon de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 12.
Tg = 71 °C-87 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 11. Curtido de colágeno en polvo con Reactivo 1 (A2B2C2D1) y Reactivo 2 (F5G4H3), Ensayo 6 de la Tabla 2 El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10.
Formulación del reactivo 1 (A2B2C2D1): disolución 0,7M de 2-cloro-4,6-dietoxi-1,3,5-triazina, y de 0-6% en peso de ACES, 0,5-1,0 % en peso de KCO4 y agua;
Formulación del reactivo 2 (F5G4H3): disolución 0,7M de NEM, 0,1-0,8% en peso de POPSO, 0,5-2,5% en peso de NaOAc y agua. Tg = 93 °C-103 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 12. Curtido de cuero con Reactivo 1 (A2B2C2D1) y Reactivo 2 (F5G4H3)
El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11, donde el Reactivo 1 y el Reactivo 2 se formulan de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 14.
Tg = 90 °C-105 °C, ya que la concentración de los reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 13. Curtido de colágeno en polvo con reactivo 1 (A2B2C2D1) y reactivo 2 (F6F1G4H1), Ensayo 8 de la Tabla 2
El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 10.
Formulación del reactivo 1 (A2B2C2D1): disolución 0,8 M de 2-doro-4,6-dietoxM,3,5-triazina y de 0-6% en peso de ACES, 0,5-1,0 % en peso de KCO4 y agua.
Formulación del Reactivo 2 (F6F1G4H1): disolución 0,7M de MPD, 0,3 M de TMA, 0,1-0,8% en peso de POPSO, 0,5-2,5% en peso de NaCl y agua.
Tg = 83 °C-89 °C, ya que la concentración de los reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 14. Curtido de cuero con Reactivo 1 (A2B2C2D1) y Reactivo 2 (F6F1G4H1)
El ensayo se realizó de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 11, donde el Reactivo 1 y el Reactivo 2 se formulan de manera similar a lo que se describe en el Ejemplo 16.
Tg = 81 °C-90 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 15. La reticulación del colágeno en polvo con DMT-MP con IPP (Ensayo 9 de la Tabla 2)
Síntesis de DMT-MP
En un matraz provisto de agitación magnética, se introdujeron 500 mg (2,85 mmol) de CDMT disuelto en 10 ml de THF a los que se añadieron gota a gota 350 pL (2,85 mmol) de MP. Después de 2 h se obtuvo un precipitado blanco que se recuperó por filtración (rendimiento del 60%).
1H RMN (D2O 300 MHz, ppm) Sh 4,42 (d, 2H), 4,06 (s, 6 H), 3,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,0-1,4 (m, 6 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, ppm) \\ Sc 174,38, 171,24, 62,44, 57,44, 21,54, 20,30; p.f. 71,0 °C.
ii) En un vaso de precipitados provisto de agitación magnética, se suspendieron 500 mg de colágeno en polvo en 50 ml de agua. A la mezcla se le añadieron entonces 82,5 mg (0,3 mmol) de DMT-MP. La mezcla se dejó en agitación durante 4 horas a temperatura ambiente y posteriormente se filtró el sólido, se lavó con agua y se analizó por medio de DSC. (Tg = 87 °C)
Ejemplo 16. Curtido de colágeno en polvo con Reactivo 1 (A1B3C2D1) y Reactivo 2 (F7G6H5), Ensayo 10 de la Tabla 2 El ensayo se realizó de una manera similar a la que se presentó en el Ejemplo 10.
Formulación del Reactivo 1 (A1B3C2D1): disolución 0,6M de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina y de 0-6% en peso de BES, 0,5-1,0 % en peso de KclO4 y agua.
Formulación del reactivo 2 (F7G6H5): disolución 0,3 M de MP, 0,1-0,8% de Tris Citrato de Na, H5: SDS y agua.
Tg = 83 °C-89 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Ejemplo 17. Curtido de cuero con Reactivo 1 (A1B3C2D1) y Reactivo 2 (F7G6H5)
El ensayo se realizó de manera similar a lo que se presenta en el Ejemplo 11, donde el Reactivo 1 y el Reactivo 2 se formulan de manera similar a lo que se presenta en el Ejemplo 19.
Tg = 82 °C-90 °C, ya que la concentración de los Reactivos 1 y 2 utilizados varía.
Finalmente, se debe enfatizar que, aunque la presente invención se ha descrito puramente a modo de ilustración no limitativa, de acuerdo con sus realizaciones preferidas, los expertos en la materia pueden hacer variaciones y/o modificaciones sin apartarse así de la esfera de protección correspondiente, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (17)
1. Uso del compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina)
donde:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3 , y X es Cl- o Br-, como principio activo de un reactivo implicado en un método para la estabilización de matrices de colágeno y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el método de estabilización de matrices de colágeno y de condensación de polímeros se implementa a través de reacciones de condensación, reticulación, injerto y curado.
3. Uso según la reivindicación 2, en donde los polímeros son ácido poliacrílico, polietileno, celulosa, celulosa modificada, polisacáridos, almidón y lignina.
4. Uso según las reivindicaciones 1 a 3 en un proceso de estabilización de colágeno derivado de residuos de la industria alimentaria.
5. Un método para la estabilización de matrices de colágeno y para la condensación de polímeros naturales y sintéticos, que comprende la reacción en una sola etapa con un par de reactivos, en donde un primer reactivo es una composición que comprende:
al menos un compuesto de fórmula III (2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina)
donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de: -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3; X y es Cl- o Br-;
un tampón;
una sal inorgánica;
un disolvente, y
un segundo reactivo es una composición que comprende:
una amina terciaria y/o una sal cuaternaria de la misma;
un tampón; y
un disolvente.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el primer reactivo comprende como principio activo una o más 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas de fórmula III en una concentración que oscila entre 0,1 y 1,0 M.
7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, en donde el primer reactivo comprende un tampón, elegido en el grupo de: MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, formiato, fosfato y succinato; y una base o una sal de fórmula X+Y-, donde X+ se elige entre Na+, K+, Ag+ e Y- se elige entre: ClO4-, BF4-, PF6, CO3-, Cl-, y HCO3-.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el disolvente del Reactivo 1 se elige en el grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSO y agua.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el segundo reactivo comprende como principio activo una o más aminas terciarias heterocíclicas, lineales, ramificadas, cíclicas y aromáticas y/o una de sus sales cuaternarias, en una concentración que oscila entre 0,1 y 1,0 M.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde el segundo reactivo comprende un tampón, elegido en el grupo de: HEPES, MOPS, TRIS, tri-citrato de Na, Tris-Cl y TAPS.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el disolvente del Reactivo 2 se elige en el grupo de: éter alifático, halogenado, alcohol, cetona, éster, hidrocarburo aromático o alifático, amida, carbonato, DMSo y agua.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde el segundo reactivo puede comprender además un aditivo para el tampón.
13. El método según la reivindicación 12, en donde el aditivo para el tampón del segundo reactivo se elige en el grupo de: NaCl, Na2HPO4, NaOAc, KCl, SDS, glicina, ácido bórico, EDTA y NaN3.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en donde el disolvente de los Reactivos 1 y 2 es agua y se aplica a los productos de desecho de la industria alimentaria y se utiliza para el curtido del cuero.
15. El método según la reivindicación 14, que comprende las etapas de:
suspender en agua de piel en un reactor;
adicionar los dos reactivos de bronceado en agua en una concentración que oscila entre el 3 y el 22% en peso con respecto al peso del conjunto de piel para reaccionar;
extraer el baño gastado del reactor y lavado del reactor con agua.
16. El método de acuerdo con las reivindicaciones 14 y 15, en donde los dos reactivos se añaden, simultáneamente o en sucesión, primero el Reactivo 1 y después el Reactivo 2, al baño que contiene las pieles en suspensión.
17. Método según las reivindicaciones 14 a 16, en donde los dos reactivos se añaden simultáneamente al baño que contiene pieles en suspensión pre-agitada, a una temperatura entre 10 °C y 45 °C.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITVE20140070 | 2014-12-23 | ||
ITVE20140071 | 2014-12-23 | ||
PCT/IB2015/059892 WO2016103185A2 (en) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Method for the industrial production of 2-halo -4,6-dialkoxy-1,3,5-triazines and their use in the presence of amines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2733088T3 true ES2733088T3 (es) | 2019-11-27 |
Family
ID=55272523
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19165931T Active ES2829675T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización |
ES19165938T Active ES2831092T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas |
ES15830862T Active ES2733088T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19165931T Active ES2829675T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Reactivos que comprenden 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas en presencia de aminas y su uso en un método de estabilización |
ES19165938T Active ES2831092T3 (es) | 2014-12-23 | 2015-12-22 | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazinas y su uso en presencia de aminas |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11111221B2 (es) |
EP (3) | EP3539954B1 (es) |
JP (2) | JP6986446B2 (es) |
KR (1) | KR102536473B1 (es) |
CN (1) | CN107108530B (es) |
BR (3) | BR122019023690B1 (es) |
CA (1) | CA2970029C (es) |
ES (3) | ES2829675T3 (es) |
IL (3) | IL252795B (es) |
WO (1) | WO2016103185A2 (es) |
ZA (2) | ZA201704223B (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITUA20164602A1 (it) * | 2016-06-22 | 2017-12-22 | Crossing S R L 31100 Treviso | “uso delle 2,4-dialo-6-sostituite-1,3,5-triazine, e loro derivati, come agenti di condensazione, reticolazione, concia, grafting e curing” . |
US11426492B2 (en) * | 2016-10-13 | 2022-08-30 | Eosvision (Suzhou) Biomedical Technology Co., Ltd | Collagen and collagen like peptide based hyrdogels, corneal implants, filler glue and uses thereof |
WO2020002979A1 (en) | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Gruppo Mastrotto S.P.A. | Thermally dispersing and electrically conductive processed leather |
US20220096533A1 (en) * | 2019-01-11 | 2022-03-31 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Lignin solvation using aqueous biologically compatible buffers |
CN110665051B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-05-20 | 四川大学 | 一种具有止血和抗菌性的冷冻凝胶支架的制备方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1311736A (en) * | 1970-07-30 | 1973-03-28 | Ciba Geigy | Gelatin hardening agents |
GB1502618A (en) | 1974-12-03 | 1978-03-01 | Ciba Geigy Ag | Triazine hardening agents |
CA2331850C (en) | 1999-03-08 | 2008-11-18 | Tokuyama Corporation | Method of preparing carboxylic acid derivatives and condensing agent comprising a quaternary ammonium salt |
CN1196686C (zh) | 2000-03-09 | 2005-04-13 | 株式会社德山 | 保存季铵盐的方法 |
JP4030253B2 (ja) * | 2000-07-10 | 2008-01-09 | 株式会社トクヤマ | トリアジン化合物の製造方法 |
US7462715B2 (en) | 2004-02-10 | 2008-12-09 | Japan Science And Technology Agency | Dehydrating condensation agent having property of accumulating at interface with water |
TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
JP2008501771A (ja) | 2004-06-10 | 2008-01-24 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
CA2572297A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Covalon Technologies Inc. | Non-adhesive hydrogels |
US7230049B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-06-12 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator |
US7241836B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-07-10 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator |
BRPI0617274A2 (pt) | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Intermune Inc | compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c |
EP1951691A1 (en) | 2005-11-07 | 2008-08-06 | Italvelluti S.p.A. | Process for the preparation of n-triazinylammonium salts |
EP1992364A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Biosuma S.r.l. | Carboxylated polysaccharides phosphated or bisphosphonated derivatives, optionally cross-linked, and their preparation and biomedical uses |
ES2549158T3 (es) | 2008-11-11 | 2015-10-23 | Signum Biosciences, Inc. | Compuestos de isoprenilo y métodos de los mismos |
CN101624379B (zh) | 2009-07-29 | 2011-04-27 | 苏州永拓医药科技有限公司 | 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法 |
JP5661117B2 (ja) | 2009-11-12 | 2015-01-28 | シグナム バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 上皮関連の状態を処置するための抗菌剤の使用 |
FR2955579A1 (fr) | 2010-01-22 | 2011-07-29 | Ecole Norm Superieure Lyon | Nouveaux chromophores non-lineaires particulierement adaptes pour des applications en modulation electro-optique |
PT2550027T (pt) | 2010-03-22 | 2016-08-12 | Allergan Inc | Hidrogéis reticulados à base de polissacáridos e proteínopolissacáridos para aumento dos tecidos moles |
CN101890185B (zh) | 2010-05-21 | 2012-12-12 | 天津大学 | 含有ZnO量子点载体/DNA复合物的胶原基复合角膜替代物及其制备方法和应用 |
JP2011256219A (ja) * | 2010-06-04 | 2011-12-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体樹脂 |
JP2012001627A (ja) * | 2010-06-16 | 2012-01-05 | Fujifilm Corp | 顔料組成物、顔料分散物、着色組成物、インク、インクジェット記録用インク、インクジェット記録用カートリッジ、インクジェット記録方法及び記録物 |
CN102933724B (zh) | 2010-10-28 | 2014-10-22 | 克拉里安特国际有限公司 | 非金属鞣制 |
EP2638179B1 (en) | 2010-11-12 | 2014-11-26 | Stahl International B.V. | Non metal tanning |
TWI424007B (zh) * | 2011-12-22 | 2014-01-21 | Ind Tech Res Inst | 使膠體交聯的方法與藉由此方法形成之經交聯的膠體 |
CN104870020A (zh) | 2012-10-19 | 2015-08-26 | 康奈尔大学 | 用于关节软骨的仿生型界面润滑剂 |
CN103274962B (zh) | 2013-05-24 | 2015-05-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | N-[4-(1-(2-丙炔基)-3,4-二氧代正丁基)苯甲酰]-l-谷氨酸二烷酯及其制备方法 |
WO2017004962A1 (zh) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | 浙江诺维雅工贸有限公司 | 一种钎焊复合的感应加热烹饪用具 |
-
2015
- 2015-12-22 BR BR122019023690-9A patent/BR122019023690B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 KR KR1020177016168A patent/KR102536473B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-22 EP EP19165938.2A patent/EP3539954B1/en active Active
- 2015-12-22 WO PCT/IB2015/059892 patent/WO2016103185A2/en active Application Filing
- 2015-12-22 US US15/535,992 patent/US11111221B2/en active Active
- 2015-12-22 JP JP2017533476A patent/JP6986446B2/ja active Active
- 2015-12-22 ES ES19165931T patent/ES2829675T3/es active Active
- 2015-12-22 EP EP19165931.7A patent/EP3524596B1/en active Active
- 2015-12-22 EP EP15830862.7A patent/EP3237390B1/en active Active
- 2015-12-22 CA CA2970029A patent/CA2970029C/en active Active
- 2015-12-22 ES ES19165938T patent/ES2831092T3/es active Active
- 2015-12-22 BR BR112017013634-1A patent/BR112017013634B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 BR BR122019023683-6A patent/BR122019023683B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-22 ES ES15830862T patent/ES2733088T3/es active Active
- 2015-12-22 CN CN201580070773.XA patent/CN107108530B/zh active Active
-
2017
- 2017-06-08 IL IL252795A patent/IL252795B/en active IP Right Grant
- 2017-06-21 ZA ZA2017/04223A patent/ZA201704223B/en unknown
-
2018
- 2018-10-26 ZA ZA2018/07156A patent/ZA201807156B/en unknown
-
2020
- 2020-06-24 JP JP2020109071A patent/JP6997833B2/ja active Active
- 2020-08-02 IL IL276450A patent/IL276450B/en active IP Right Grant
- 2020-08-02 IL IL276449A patent/IL276449B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-07-22 US US17/382,591 patent/US20210355091A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2733088T3 (es) | Método para la producción industrial de 2-halo-4,6-dialcoxi-1,3,5-triazina y su uso en presencia de aminas | |
Borke et al. | Optimized triazine-mediated amidation for efficient and controlled functionalization of hyaluronic acid | |
JPH04189833A (ja) | ケラチン有機溶媒液およびその製造法 | |
WO2019101939A1 (en) | Method for preparing peptides | |
ES2941061T3 (es) | Uso de 2,4,6-triazinas-1,3,5-sustituidas y derivados de las mismas como agentes de condensación, reticulación, curtido, injerto y curado | |
EP3101064B1 (en) | Diamine crosslinking agent, acidic polysaccharide crosslinked body, and medical material | |
JP2007023079A (ja) | 架橋性タンパク質およびその製造方法 | |
JP5853855B2 (ja) | カルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法 | |
Puzyrkov et al. | Polymer-analogous transformations of poly (N-vinylpyrrolidone) to produce new complexing macromolecular systems | |
BEGHETTO | REAGENTS COMPRISING 2-HALO-4, 6-DIALKOXY-1, 3, 5-TRIAZINES IN THE PRESENCE OF AMINES AND THEIR USE IN A STABILIZATION METHOD | |
JPS6339844A (ja) | グリシンアミドの製造方法 | |
JP2002255928A (ja) | 高純度ホモシスチン誘導体の製造方法 | |
JPH11246667A (ja) | カゼイン誘導体の製造方法およびカゼイン誘導体を含有する合成繊維用処理剤 |