KR20170100505A

KR20170100505A - 아민 존재하의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 산업적 제조 방법 및 이들의 용도

Info

Publication number: KR20170100505A
Application number: KR1020177016168A
Authority: KR
Inventors: 발렌티나 베게토
Original assignee: 크로싱 에스알엘
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-22
Publication date: 2017-09-04
Also published as: US20180370924A1; BR122019023683B1; JP6997833B2; KR102536473B1; IL276449B; CA2970029C; IL252795A0; IL252795B; ZA201807156B; WO2016103185A2; BR122019023690B1; EP3237390B1; CA2970029A1; ZA201704223B; CN107108530A; JP6986446B2; BR112017013634B1; BR112017013634A2; EP3237390A2; WO2016103185A3

Abstract

하나 이상의 아민의 존재하에서 콜라겐 매트릭스, 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스, 다당류, 산 불포화 폴리머, 및 키랄 및 비키랄 아민 등의 가교결합, 축합, 그래프팅 및 경화 반응을 위한 활성화제로서, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 사용하는 천연 및 합성 폴리머의 축합 및 콜라겐 매트릭스의 안정화 방법이 제공된다. 또한 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 산업적 규모로 생산하는 방법이 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

Description

아민 존재하의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 산업적 제조 방법 및 이들의 용도{METHOD FOR THE INDUSTRIAL PRODUCTION OF 2-HALO-4,6-DIALKOXY-1,3,5-TRIAZINE AND THEIR USE IN THE PRESENCE OF AMINES}

본 발명은 콜라겐 매트릭스의 안정화 공정에 개입하는 축합, 가교결합, 그래프팅, 및 경화 반응용, 및 천연 및 합성 폴리머의 축합용 활성화제 분야에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 축합, 가교결합, 그래프팅, 및 경화 반응용, 및 콜라겐의 안정화용, 또한 폴리머의 축합용 활성화제로 작용하는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 산업적 규모로 행해질 수 있는 합성 공정 및 다양한 산업적 분야에서, 이 중에서도 태닝 산업 및 가죽 처리 산업에서 상기 시약의 다수의 용도에 관련된다.

일반적으로, 아미드, 에스테르 및 티오에스테르는 아민, 알콜, 티오알콜, 및 "활성화" 카르복실산, 즉 아실 클로라이드, 혼합된 무수물, 또는 활성화된 에스테르의 형성에 의해서 얻어진 활성화 카르복실산 사이의 반응에 의해서 형성된다. 이러한 반응은 예를 들면 의약품, 폴리머, 포장, 식료품, 티슈 등과 같은 대부분 이종 분야에서 광대한 범위의 제품의 제조하기 위한 공정의 기초를 이룬다.

특히, 카보디이미드는 카르복실산과 반응하여 활성 중간 종을 형성하고, 아민, 알콜, 또는 티오알콜의 존재 하에 목적하는 결합을 형성할 수 있는 한 아미드 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 등의 형성을 위해 널리 사용되는 유기 시약이다[A. El-Faham, Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602]. 가장 자주 사용되는 카보디이미드 중 하나는 디시클로헥실카보디이미드(DCC)이지만; 반응 중 DCC는 독성 부산물을 형성하기 때문에, 반응 후에 주의 깊게 제거되어야 한다. 카보디이미드의 존재하 반응은, 이러한 분자가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 클로로하이드레이트(EDC)를 제외하고 수성 용액에 안정하지 않기 때문에 유기 용매 중에서 우선적으로 수행된다. 그러나, EDC는 등몰량(또는 더 많은 양)의 N-하이드록시숙신이미드(NHS)와 결합된 사용이 요구되는 데, 이는 다소 불안정하고 낮은 온도(대략 -20℃)에서 저장되어야 하며 매우 비싸다. 현재, 이 시약은 폴리아미노산 및 다른 고부가 가치의 약품 유도체의 제조, 및 콜라겐의 가교결합, 힘줄과 망막의 재건, 하이드로겔의 생성 등에 널리 사용된다 [US 8,691,279, US 2012/0009223 A1].

생명공학 분야에서, 카보디이미드(예를 들면, EDC/NHS)는 이들의 낮은 독성으로 인해 콜라겐의 가교용 글루타르알데히드에 대한 대안으로서 널리 사용되고 있다. 그러나, 카보디이미드만을 사용하여 가교된 물질의 특성, 젤라틴화 온도(Tg), 및 물리기계적 특성은 명확히 열등하다.

글루타르알데히드, 아실 아지드 및 글리세롤에 의해서 얻어지는 것에 필적할 만한 특성을 갖는 콜라겐 매트릭스를 얻기 위해[E. Khor, Biomaterials, 1997, 18, 95-105], 카보디이미드는 콜라겐 조직에 영구적으로 접착되어 유지되는 가교제의 존재 하에서 일반적으로 사용된다[X. Duan, Biomaterials, 2006, 27, 4608-4615].

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 유도체 및 특히 이들의 4차 암모늄염은 카보디이미드에 대한 대안이고, 수성 환경에서 가교결합, 그래프팅, 경화 등의 반응에 의해서 균질 및/또는 비균질 상으로 아미드 결합, 에스테르 결합, 및 티오에스테르 결합의 형성에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다[US 6,458,948 B1, Z.J. Kaminski, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16912-16920]. 많은 경우, 이러한 시약은 DCC, EDC/NHS, PyBOP, HATU, HBTU 등과 같은 지금까지 알려진 다른 커플링제보다 효율적이다. 현재 거의 사용되지 않는 대안은 그 외의 천연 및/또는 합성 매트릭스와 조합한 콜라겐으로 이루어진, 약학적 용도의 복합 매트릭스의 안정화를 위해, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 4차 암모늄염, 특히 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드(DMTMM) (시판되는 것)의 사용에 의지하는 것이다[EP1748985 B1, US 2008/0234254 A1, US 2011/118265 A1, US 8,119,592, WO 2010/056778A].

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 4차 암모늄염은 그 내부에 유지되지 않고 처리/반응 후에 쉽게 제거될 수 있기 때문에 최종 제품에서의 독성 문제를 나타내지 않는다. 이러한 이유로, DMTMM에 대한 과학적 문헌은 최근 몇 년 동안 연속적인 성장을 경험했다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 2014/063102는 카트리지의 인공적인 윤활제의 제조에 DMTMM의 사용을 제시한다. 그러나, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 유도체는 용매에 매우 민감하고, 이는 이들의 용도에 대한 제한을 구성한다. 현재까지, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 유도체의 합성에 대한 문헌은 다소 제한되고 모든 경우 적어도 2단계: 1) 소정의 용매, 일반적으로 유기 용매에서 하나의 아민의 존재 하에서 상응하는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진으로부터 트리아진 유도체의 합성; 2)사용 전에 제품의 회수 및 정제를 포함한다 [US 6,458,948B1; US 2003/0153785A1; EU174962B1/2006; WO2007/051496A1; S. S.A. Raw, Tetrah. Lett., 2009, 50, 946-948].

그러나, "단리된 제품 프로토콜"(IPP)로 지칭되는 일반적으로 유기 화합물의 합성에 사용되는 이러한 프로토콜은 복합 반응기, 대량의 용매, 복잡한 정제 단계 등에 요구되는 것이면, 특히 산업적 제조의 점에서 임의의 수의 중요한 특징부를 제시하고, 목적하는 생성물의 수율을 상당히 감소시키고, 운영비를 증가시키고, 판매 가격을 증가시킨다.

M. Kunishima et al.는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5- 트리아진의 4차 암모늄염의 존재하 탈수 축합 반응의 메카니즘을 연구하였다[Chem. Eur. J. 2012, 18, 15856-15867]. 저자는 용매로서 CH₂Cl₂에서 행해진 반응의 일부 예를 제공하고, 여기서 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 4차 암모늄염은 매우 불안정하고, 빠른 분해로 이어진다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 저자는 CDMT 및 3차 아민의 존재 하 카르복실산 및 1차 아민 사이의 반응의 일부 예를 제시하지만, 사용된 용매(CH2Cl2) 및 버퍼, 보조제 등의 부재로 인해, 대부분의 경우 얻어진 주요 생성물은 목적하는 아미드 대신에 트리아진과 1차 아민 사이의 축합 생성물이다. 현재, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 (DMTMM)은 (1일당 킬로그램 또는 1일당 톤의 점에서)이들을 제조하기 위한 산업적 규모로의 적절한 공정이 부족하기 때문에 매우 비싸게 시판되고 있다.

최근 문헌에서는, 그러나 IPP에 의해서 얻어진 DMTMM은 (높은 비용, 낮은 이용 가능성, 시간 경과에 따른 불안정, 등의 점에서) DMTMM의 사용에 관련된 문제로 인해 산업적 레벨로의 사용을 찾는 데에 약간의 문제가 있다는, 여러 적용예가 기재되어 있었다 [US 2013/0123508 A1, EP 1992364 A1]. DMTMM는 폴리머, 생체재료, 및 가죽의 합성을 위해 현재 사용되는 상등한 활성제 평균 비용의 약 300배이다. 또한, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 4차 암모늄염은 일반적으로 긴 기간에 걸쳐 실온에서 불안정하고 [US 2003/0153785 A1], 적절한 조건에서 이송되어 저장되지 않는 경우 부분적 또는 전체 분해를 일으킬 수 있다. 이러한 보존을 보증하기 위해서, DMTMM은 -20℃에서 이송되고 저장되어야 한다. DMTMM의 비용은 합성되는 CDMT의 비용 및 이용 가능성에 직접 관련된다.

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성에 대한 문헌은 주로 CDMT의 제조에 관한 것이다. CDMT의 합성의 기본적인 형태 중 하나는, 일반적으로 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진과 마찬가지로 부산물의 형성을 최소하거나 제거하기 위한 반응 과정의 제어이다.

현재, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성의 유일한 프로토콜이 미국 특허 제2002/0123628호에 기재되어 있고 일반적인 실험실 장비로 수행된 수 그램의 규모로의 합성에 관한 것이다. 반응은, 일반적으로 알콜, 우세하게 메탄올, 및 염기, 바람직하게 NaHCO₃의 존재하에서 시아누릭 클로라이드로부터 출발하여 수행된다. 반응 중에, 물 및 CO₂가 형성된다.

문헌 US 2002/0123628에서, 저자는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 우수한 선택성 및 수율을 얻기 위한 기본적인 요구사항으로서 반응의 시작 및 종료 후에 존재하는 물의 양은 시아누릭 할로게나이드(식 I의 화합물, 이하 반응 스킴에서 간단히 "I"로 지칭됨) 몰당 2.5몰 미만이어야 한다는 것을 상정하고 있다. 결과적으로, 상기 기재된 프로토콜에 따라서 CDMT의 고수율을 얻기 위해서는 반응의 부산물로서 물이 있기 때문에, 모든 용매가 사용 전 증류되어 무수화될 필요가 있고 경우에 따라 반응이 비활성 분위기에서 행해질 필요가 있다. 또한, 시스템의 점도를 감소시키기 위해서(알콜 /식 I의 화합물의 비율 = 5-50 mol/mol) 시약 및 용매로서 대량의 알콜이 요구되고 사용된다. 반응 후, 생성물은, 물/유기 용매로 추출한 후 무수화시키고 유기 용매를 증발시켜 회수되어야 한다. 다음에 나타나는 스킴에서 반응 중 형성할 수 있는 부산물과 함께 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성이 제시되어 있다.

여기서,

R^x는 R¹ 또는 R²이고, R¹ 및 R²는 독립적으로 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, 및 -(CH₂)₃CH₃ 중에서 선택되고;

X는 Br^- 또는 Cl^-이다.

Dudley [J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2986-2990]에 따르면, CDMT의 합성을 위해 다양한 물의 양의 첨가는, 시스템의 균일성을 개선한다(식 I 화합물/염기/H2O/MeOH의 비율=1/2/2/8). 그러나, 저자는 시약의 첨가 속도가 변화하기 때문에 화학식 IV의 화합물의 형성의 키네틱의 발전에 대해서는 분석하지 않는다. 본 발명의 연구를 토대로, 화학식 I의 화합물의 첨가가 너무 빠르면(발열), 상이한 비율의 화학식 IV 화합물이 형성되고 (5% 내지 25%), 그 결과 메탄올이 더 많이 소비되는 것을 알 수 있었다. 따라서, 이러한 과정은 대량의 메탄올을 요구하고, 수율은 74% 미만이다. J. Cronin [Synth. Commun., 1996, 26, 3491-3494]는 자신의 연구에서, 그에 따르면 최대 20 kg 이하로 사용될 수 있는 CDMT의 합성을 위해 독점적으로 사용되는 방법론을 제시한다. 그러나, 스케일 업에 관련된 상세내용은 제시되어 있지 않으며, CDMT 50 g을 초과한 양에 대해 Cronin의 프로토콜을 재현할 수 없고, 화학식 II, III, 및 IV의 화합물을 함유하는 복합 혼합물이 다양한 비율로 생성되었다.

본 발명의 제1 목적은 축합, 가교결합, 그래프팅, 및 경화 반응에 의해서 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 천연 및 합성 폴리머(예를 들면 폴리아크릴산, 폴리에틸렌, 셀룰로오스, 및/또는 개질 셀룰로오스, 다당류, 전분 및 리그닌)의 축합 공정에 사용되는 시약의 제조방법을 제공하는 것이다.

특히, 본 발명은 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 폴리머의 축합 공정에서 개입하는 시약 중 하나의 활성 성분을 제조하는 방법을 제공하고, 이는 또한 본 발명의 주제를 형성한다. 본 발명에 따른 이러한 활성 성분은 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진이고, 이는 지방족, 선형, 분지형, 방향족, 환상, 또는 헤테로환상 3차 아민의 존재하에서 축합, 가교결합, 그래프팅, 및 경화 반응을 활성화한다.

본 발명의 주제를 형성하는 또 다른 것으로는, 산업적 규모로 수행될 수 있는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성 방법이다.

또한, 본 발명의 주제를 형성하는 것으로는, 상기 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진 및 축합, 가교결합, 그래프팅 및 경화 반응을 활성화하기 위한 제제로서 이를 포함하는 조성물의 용도이다.

또한, 본 발명의 범위 내에서 드는 것은, 가죽의 태닝 공정에서 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 용도로서, 이들의 용도는 특히 유리하다. 이러한 반응의 특정 형태에서, 본 발명은 연속적으로 또는 이전에 혼합된 2개의 시약 반응에 의해서 가죽의 안정화가 얻어지고, 2개의 시약 중 하나는 하나 이상의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 포함하고, 다른 하나는 하나 이상의 선형, 분지형, 방향족, 환상, 헤테로환상 알킬 3차 아민을 포함한다.

본 발명의 주제를 형성하는 또 다른 것으로는, 본 발명의 방법을 사용해서 얻어지는 가죽으로서, 이러한 가죽은 매트릭스 내에 둘러싸여 사용된 태닝제의 분해에 의해서 생성되는 독성 잔류물을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

화학식 III의 화합물:

(III)

(여기서,

R¹ 및 R²는 독립적으로 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃CH₃ 중에서 선택되고;

X 는 Cl^- 또는 Br^-이다), 즉, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진은, 콜라겐 매트릭스의 안정화, 및 천연 및 합성 폴리머(예를 들면, 셀룰로오스, 및/또는 개질된 셀룰로오스, 다당류, 전분, 리그닌, 등)의 축합의 공정에서 축합, 가교결합, 그래프팅 및 경화 반응을 활성화하기 위한 제제로서 작용할 수 있고, 이러한 적용은 이러한 화합물의 경시적 안정성, 경제적 편의성 및 사용의 용이성의 점에서 매우 유리한 것을 알 수 있었다.

따라서, 본원에 기재된 본 발명의 주제를 형성하는 이들을 사용하는 구체적인 방법을 통해, 종래 기술에서 동일한 목적에 사용되는 방법에 비해 전체 비용을 상당히 줄일 수 있으며, 공정의 환경적 영향을 줄이고 용매의 양, 에너지, 제조 및 수행에 필요한 시간을 제한한다.

본 발명의 주제를 형성하는, 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 천연 및 합성 폴리머의 축합 방법은 IPP를 사용하는 제조에 대한 대체 방법으로서 제시된다.

특히, 본 발명의 주제를 형성하는, 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 폴리머의 축합 방법은 본 발명의 목적에 대해 "제1 시약" 또는 "시약 1" 및 "제2 시약" 또는 "시약 2"로서 나타낸 2개의 시약의 반응으로부터 얻어진다.

본 발명에 따르면, 시약 1은 다음을 포함하는 조성물이다:

a) 적어도 하나의 화학식 III의 화합물 (2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진);

b) 버퍼;

c) 염; 및

d) 용매.

본 발명에 따르면, 시약 2는 다음을 포함하는 조성물이다:

a) 3차 아민;

b) 버퍼; 및

c) 용매.

시약 2는 버퍼용 첨가제를 더 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 주제를 형성하는 것으로는, 또한 상기 2개의 시약(시약 1 및 시약 2)의 조성물로서, 본 발명에 따른 방법을 실시하기 위해서 필수적이다.

시약 1은 0.1M 및 1.0M 범위의 농도로 하나 이상의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 활성 성분으로서 포함하는 조성물이다. 시약 1을 구성하는 조성물은 버퍼, 바람직하게 굿 버퍼로서, MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, 포미에이트, 포스페이트, 및 숙시네이트의 군에서 선택된다. 시약 1을 구성하는 조성물은 식 X⁺Y^-의 염기 또는 염, (여기서, X⁺ 는 Na⁺, K⁺, 또는 Ag⁺이고, Y^-는 ClO₄-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, CO₃ ² ^-, Cl^-, 또는 HCO₃ ^-)을 포함한다.

시약 1을 구성하는 조성물은 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO, 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 포함한다.

시약 2는, 활성 성분으로서, 하나 이상의, 선형, 분지형, 환상, 방향족, 헤테로환상 3차 아민, 및/또는 이들의 4차 염을 0.1M 및 1.0M 범위의 농도로 포함하는 조성물이다. 시약 2를 구성하는 조성물은 버퍼, 바람직하게, 굿 버퍼를 포함하고, 이는 HEPES, MOPS, TRIS, tri-Na-시트레이트, Tris-Cl, 및 TAPS로 이루어진 군에서 선택된다.

시약 2를 구성하는 조성물은 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO, 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 포함한다.

일부 구체적으로 바람직한 실시형태에서, 시약 2는 버퍼용 첨가제를 더 포함하고, 이는 NaCl, Na₂HPO₄, NaOAc, KCl, SDS, 글리신, 붕산, EDTA, 및 NaN₃의 군에서 선택된다.

본 발명에 따른 콜라겐 매트릭의 안정화 공정은 상당한 기술적 및 산업적 관심의 여러 문맥에서 적용을 찾을 수 있다.

현재까지, 콜라겐의 안정화를 위해 아민의 존재하에서 2-할로-4,6-디알콕시트리아진을 사용하는 임의의 프로토콜은 존재하지 않는다. 본 출원인은 본 발명의 주제를 형성하는 방법이 순서대로 2개의 시약(시약 1 및 2는 하기에 제공된 예에 기재됨)을 첨가함으로써 물 중에 분산된 분말 콜라겐을 가교시킬 수 있는 것을 입증하는 실험을 수행했다. 실험 결과로부터, 시약 1 및 2의 존재하에서 행해진 본 발명에 따른 콜라겐의 가교에 선택된 과정은 IPP로 얻어진 것에 비해 현저히 우수한 것이 명확하게 나타난다. 특히, 시약 1 및 2는 일반적으로 겔라틴화 온도(Tg)가 80℃를 초과하지 않는, 종래기술에 따라 현재 콜라겐의 안정화에 사용된 알데히드, 글리세롤, 합성/천연 가교제, 카보디이미드, EDC/NHS, 및 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 4차 암모늄염보다 우수한 성능을 나타내는 것으로 입증되었다.

상기의 결과는 특히 의학적 용도 및 생물 공학 용도(콜라겐, 가죽, 조직, 각막 등)를 위해 적시의 보존성 및 높은 열 안정성을 갖는 콜라겐 조직 및 재료의 생산에 중요하다. 페닐아민과 벤조산 사이의 콜라겐의 가교 반응 동안 얻어지는 결과를 기초해서, 다음과 같은 것이 지적될 수 있다:

i) IPP 과정은 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 모든 4차 암모늄염이 합성되고, 분리되어 활성화제로 사용될 수 있는 것이 아닌 한, 적용 제한을 나타낸다.

ii) 시약 1 및 2는 개시된 절차를 사용하여 대부분의 경우에 상기 문제점이 해결될 수 있다.

iii) 모든 유사한 경우에, 1,3,5-트리아진은 대응하는 IPP에 의해서 얻어지는 것과 동일하거나 우수한 전환, 성능, 특성을 제공한다.

iv) 시약 1 및 2의 사용 프로토콜은 다양한 아민의 존재하에서 설계될 수 있고, 따라서 용도에 따라서 가장 유리한 시장 가격으로 이용 가능한 것을 선택할 수 있다.

v) 용매의 성질에 관련된 활성 문제를 나타내지 않는 시약 1 및 2는 또한 수성 용매 중에서도 사용될 수 있다.

vi) 본원에 제시된 프로토콜은 그램에서 킬로그램 및 그 이상으로 실질적으로 실질적으로 변경하지 않고 규모가 확장될 수 있고 본 발명에 따른 방법의 유효성은 또한 벤조산과 페닐아민 사이의 축합 반응에 대해서 입증되고, 일반적인 산과 아민 사이의 축합의 가능한 비제한 예로서 하기에 나타낸 스킴에 제시된다.

본 발명에 따른 절차의 유효성은 가교결합, 그래프팅, 축합 및 경화 반응의 시약의 활성을 확인하기 위해 표준 기질로서 사용되는, 분말 소 콜라겐 상에서 수행되는 축합 반응으로 입증되고, 그 외의 형태(액체 콜라겐, 가수분해된 콜라겐, 콜라겐 섬유, 고체 매트릭스 등)로 콜라겐 상에서 재현 가능한 데이터를 공급한다. 추가의 가교제, 예를 들면 포름알데히드, 글루타르알데히드, 글리콜, 등의 사용이 필요하지 않은 것이 증명되었다. 얻어진 Tg 값은 아민 및 다양한 첨가제의 존재하에서 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 작용에 의해서 콜라겐 자체만의 가교에 의해서 얻어진 콜라겐 매트릭스의 안정화를 의미한다.

또한, 상기 방법은 키랄 시약의 존재하에서 수행되는 경우, 생성물의 에난티오선택성을 유지하는 것을 알 수 있었다(실시예 3). 이러한 특성은 고부가가치의 약물, 향료, 활성 성분을 합성하기 위해 기본적으로 중요한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 천연 매트릭스, 예를 들면, 셀룰로오스 및/또는 개질된 셀룰로오스의 안정화 방법을 제공한다. 예를 들면, 실험 부문의 실시예 5에서 명기된 바와 같이, 시약 1 및 2를 사용하여 생분해성 하이드로겔의 제조에 일반적으로 사용되는 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) [C. Demitri, International J. Polymer Science, 2013, 1-6]는 물에서 용해되지 않고, 생분해 가능하고 전반적으로 새로운 특성을 나타내는 물질로 전환될 수 있다. 현저하게 친화성인 매트릭스로부터 매우 소수성인 물질은, CMC 내에 존재하는 알콜기와 산기의 반응에 의해서 에스테르기를 형성하는 것에 의해서 높은 가교도로 인해 얻어진다.

실시예 6에서 기재된 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 시약 1 및 2의 사용은, 천연 폴리머와 합성 폴리머의 그래프트 중합에 의해서 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 폴리티오에스테르를 형성함으로써 수행된다(실시예 6). 이러한 실시형태에서, 이러한 절차는 폴리아미드, 폴리에스테르 등의 제조에 대한 유효한 대안을 나타낸다. 이런 식으로, 폴리머의 제조는, 각각의 폴리머에 대해 특이적으로 행해지는 대신에, 비-특이적 염기 폴리머를 합성할 수 있고, 이는 후속의 유도체화 또는 그래프팅으로 인해 특정한 특성을 제시한다. 따라서, 이와 같이 해서, 하나의 및 동일한 매트릭스로부터 출발하여 단일 단계로, 공지되거나 공지되지 않은 다양한 폴리머 제품을 얻을 수 있다.

더욱 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 콜라겐의 안정화 방법은 보존 및 그 후 추가의 처리를 가능하게 하기 위한 태닝 산업 및 동물 가죽의 처리 분야에서의 적용을 찾아냈다. 이러한 방법은, 표준 예비 절차에 따라 얻어진 펠트를, 2개의 태닝 시약(즉, 전술한 제1 시약 또는 시약 1, 및 제2 시약 또는 시약 2)으로, 단일 단계로 처리하고, 시약 둘다에 대해, 용매가 물이고, 실시예 10 이하에 표시된 바와 같이 높은 열안정성(Tg ≥80 ℃)을 갖는 콜라겐 유도체가 얻어진다(이하 참조).

수성 용액에서 2개의 시약은 본 발명에 따라 태닝 방법을 수행하는 데 필수적이다.

본 발명에 따라 가죽을 태닝하는 방법은, 일반적인 도축 동물, 예를 들면, 소, 양, 염소 및 말의 가죽로부터 가죽을 얻는데 적합하다. 이러한 방법은 완전히 혁신적이고 사용이 매우 단순하며, 또한 종래 기술에 따른 다른 시스템으로는 이전에 달성하지 못했던 100℃ 초과의 젤라틴화 온도(Tg)를 제공한다.

본 발명에 따른 방법은, 크롬(III) 염에 의해 태닝될 가죽의 제조를 위해서 사용되는 표준 절차에 의해서 구성되는 것에 따르면, 펠트, 즉 모발을 제거한 떼어낸 가죽의 처리 및 태닝의 준비를 포함한다.

그 후 펠트는 물에 현탁된다.

이전에 정의된 시약 1 및 2는, 반응시키기 위해 설정된 펠트 중량에 대해 3 내지 22 wt%의 농도로 펠트를 함유하는 워터 배쓰에 첨가된다.

시약 1 및 2는 동시에 또는 연속적으로, 즉 시약 1 다음에 시약 2의 순서로 첨가될 수 있다. 높은 Tg 값을 얻기 위해서, 2개의 시약의 첨가는 2개의 연속적인 단계로 수행하는 것이 바람직하다. 대안으로, 2개의 시약은 교반 하에서 호모지나이저/리액터 내에서 온도를 조절(10℃ < T < 45℃)하면서 예비 혼합된 후 태닝에 사용된다.

시약 1 및 2의 존재하에, 태닝 환경의 pH는 예비 산화 또는 중화가 요구되지 않는데, 왜냐하면 이러한 처리가 pH 5.5 내지 8.5의 범위에서 최대의 효율에 도달하기 때문이다. 따라서, 본 발명에 따라 태닝 절차를 거친 펠트의 표본은 종래의 피클링 단계, 즉 크롬 태닝 전에 예정된 예비 단계로 펠트를 염 및 산의 용액, 종종 포름산 및 황산 용액에서 처리하여 수행되는 단계를 행할 필요가 없고, 후속의 염기성화도 필요가 없다.

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진 및 아민의 존재하에서 행해지는 태닝 단계 후, 사용된 배쓰는 사용된 드럼 또는 반응기 외부로 버리고 후자는 물의 150-200 wt% 로 세정되고, 따라서 얻어진 가죽가 후속의 처리 단계로 보내진다.

따라서, 본 발명의 시약 1 및 2로 수행된 가죽의 태닝 공정은 다음의 단계를 포함한다:

a) 반응기 내에서 물 중 펠트를 현탁시키는 단계;

b) 2개의 태닝 시약을, 반응시키기 위해 설정된 펠트의 중량에 대해 3 내지 22 wt% 범위의 농도로 물에 첨가하는 단계; 및

c) 반응기로부터 사용된 배쓰를 제거하고 반응기를 물로 플러싱하는 단계.

또한, 본 발명에 따른 방법에 의해서 얻어진 가죽은 다음의 공정, 예를 들면, 중화, 재-태닝, 그리징(greasing), 염색 등을 행하는 데에 적합하다.

본원에 기재된 절차는 모두 금속-부재이고, 즉, 예를 들면 크롬, 알루미늄, 철, 지르코늄, 티타늄 염 등과 같은 임의의 금속을 사용하지 않고 얻어지고, 포름알데히드 또는 페놀로부터 임의의 오염을 일으키지 않는데, 이는 이러한 시약 또는 이들의 유도체를 어떤 식으로든 사용하지 않기 때문이다. 또한, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 태닝 공정 전에 가죽의 산처리가 요구되지 않고, 따라서 또한 후속의 염기성화 단계를 생략할 수 있다. 이와 같이 해서, 태닝 공정은 단일 단계로 얻어진다.

본 발명에 따른 방법에서 사용되는, 아민 및 버퍼의 존재하에서 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진로부터 유도되는 태닝제는, 시약 1 및 2 제형에 대해 합성 태닝과 동등하지 않는데, 이들은 매트릭스 내에 보유되지 않고 가교 활성화제로서만 작용하여 가죽을 태닝하기 때문이다. 본 발명에 따른 트리아진 유도체의 사용은 1-4 시간 내에 높은 Tg 값이 얻어질 수 있게 한다. 그러나, 어떠한 유형의 특정 요건에 대해서도, 어떤 식으로든 최종 제품의 품질을 변경하지 않으면서 처리는 긴 기간 동안 연장될 수 있다. 이러한 기술적 특징은 크롬 태닝의 종래의 공정에 비해 이점을 나타내고, 전체 기간은 처리되는 가죽의 형태에 따라 최대 20-24 시간 이하이다.

본 발명의 따른 방법은, 2종 이상의 아민의 혼합물을 함유하는 제형을 시약 2로서 사용하는 것으로, 대조 작용을 갖는 가교제를 얻을 수 있고, 상이한 특성을 갖는 가죽을 얻기 위해서 조절될 수 있다.

본 발명의 주제를 형성하는 시약 1 및 2를 사용하는 방법의 유효성은 특정한 가교 또는 태닝 시험에 의해서 입증되는데, 이러한 시험은 분말 소 콜라겐의 표본에 대해 상기 시약들에 의해서 수행된다. 이러한 기질을 갖는 실험은 고체 콜라겐, 즉 가죽 상에 대응하는 방법에 의해 2개의 시약의 유효성에 대한 재현가능한 데이터를 제공한다. 모든 경우, 펠트 표본으로 얻어진 Tg 값은 분말 콜라겐으로 얻어진 것과 유사하고, 어떤 경우에도 71℃ 내지 105℃ 사이에 포함된다.

상기 기재된 것에 따라서 제형된 시약 1 및 2의 유효성은 크롬(III) 염에 의해서 태닝된 가죽을 제조하기 위해서 사용된 표준 절차에 따라서 사전에 연화되고, 모발을 제거하고, 탈회되고(delime), 침연시키고(macerate)), 살을 떼어낸 소 가죽(펠트)의 표본 상에서 입증되었다.

본 발명에 따라서 개시된 방법은 최종 제품에서 건강에 유해한 물질의 존재로 인한 문제가 없는데, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진은 사용된 매트릭스 및/또는 시약에서 포함된 채 유지되지 않으며 반응 종료시에 세정 사이클 중에 제거되기 때문이다. 따라서, 본 발명의 주제를 형성하는 추가의 것으로는 본 발명의 방법에 의해서 얻어질 수 있는 가죽이고, 이는 태닝 공정 중에 매트릭스 내에서 생성되고 축적되는 오염물 및 유해한 물질이 없는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 방법의 유효성은, 본 명세서의 실험부문 (실시예 13-23)에서 제시된 예에서 널리 증명된다. 실험 데이터는, 본 발명에 따라 상이한 실시형태의 시약 1 및 시약 2를 사용하면 Tg 값이 최대 105℃인 것이 얻어지고, 이러한 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진 유도체로 처리된 모든 가죽 표본을 특징지우는 완벽한 백색으로 인한 우수한 염색 능력을 갖는 것을 보여준다.

본 명세서의 설명으로부터, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 용도 및 특히 콜라겐 안정화 공정 및 천연 및 합성 폴리머(예를 들면 폴리아크릴산, 폴리에틸렌, 셀룰로오스, 및/또는 개질된 셀룰로오스, 다당류, 전분 및 리그닌)의 축합의 공정에서 가교결합, 그래프팅, 경화 및 축합 반응에 대한 활성화제로서 이들을 포함하는 조성물의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함됨은 명백하다.

또한, 천연 매트릭스, 예를 들면 셀룰로오스, 및/또는 개질된 셀룰로오스, 및 상기 기재된 본 발명에 따른 콜라겐 매트릭스의 안정화 공정의 가교결합, 그래프팅, 경화 및 축합 반응에서 활성화제로서 작용하는 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 제조 방법 역시 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 추가의 주제를 형성하는 것으로는, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 제조 방법으로서, 약 킬로그램 또는 톤의 양으로 산업적 규모로 실행되고, 2개의 제품의 회수 또는 워크 업(work up)을 위해 최적화된다. 지금까지, 이러한 화합물을 제조하기 위한 배치식 또는 반-배치식 공정은 기재되지 않았다.

제조 공정의 규모 확장은 수 그램(실험 규모)의 제조로부터 킬로그램 또는 톤 (산업적 규모) 단위의 제조에 이르기까지의 관련된 문제를 평가하고 해결하기 위한 기본적인 수행이다.

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 제조 공정에서, 시약의 첨가 속도 및 반응 온도를 조절함으로써 방법을 상당히 최적화할 수 있음이 밝혀졌다. 이는 무수 용매의 사용, 비활성 분위기에서의 작동의 필요성 등을 피할 수 있다. 또한, 이러한 변수를 조절함으로써, 간단히 물로 세정하여 고순도의 제품이 얻어지고, 유기용매 및/또는 재결정화와 같은 그 외의 정제 기술이 사용되지 않는다. 따라서, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 산업적 규모의 합성 공정은 현재의 공지된 공정에 비해 비용이 상당히 감소되고, 1일당 킬로그램 또는 톤 단위인 제품의 합성 및 회수 공정의 작동 변수를 최적화시킨다.

본 발명에 따라 화학식 III의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5 트리아진의 합성 방법은 다음의 단계를 포함한다:

- 염기의 존재하에 단일 상으로 화학식 I의 시아누릭 할로게나이드와 선형 또는 분지형 지방족 알콜 사이에의 치환 반응을 수행하는 단계;

- 물의 첨가 및 교반에 의해서 반응을 ??칭하는 단계;

- 여과 단계; 및

- 건조 단계.

따라서, 이러한 방법은 사용된 알콜에 따라 5-48 시간 동안 45℃ 와 130℃의 온도 범위에서 염기의 존재하에서 화학식 I의 시아누릭 할로게나이드(Cl^-, F^-, Br^-)와 선형 또는 분지형 지방족 알콜 사이의 치환반응을 예상한다.

물의 첨가량은 중요한데, 물은 i) 반응 혼합물의 균일성; ii) 가열의 조절에 영향을 미치기 때문이다. 본 발명의 결과에 따르면, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성은 바람직하게 화학식 I의 화합물의 몰당 0-7 mol 물의 존재하에서 수행되고, 이러한 물은 효과적으로 화학식 III의 화합물의 높은 선택성 및 순도를 제공하는 반응 혼합물의 균일성을 나타내게 한다. 물의 존재는, 알콜 사용량을 감소시켜서 화학식 I의 화합물의 1 몰에 대해 1 내지 5 Eq 의 알콜의 적당량이 충분하다.

반응은 임의의 선형 또는 분지형 지방족 알콜의 존재하에서 수행되는데, 목적하는 트리아진의 선택성 또는 수율에 어떤 식으로든 영향을 미치지 않으면서 추가의 정제없이 상업적으로 이용가능한 순도(0.03-0.5% 범위에서 변화하는 물의 양) 를 갖는 것들, 예를 들면, R¹, R²: CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, (CH₂)₂CH₃, (CH₂)₃CH₃이고, R¹ 은 R²와 동일하거나 상이할 수 있다. 염기는 임의의 카보네이트일 수 있고, NaHCO₃가 바람직하게 사용된다. 일반적으로, 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 합성하기 위해, 시약으로서 화학식 I의 화합물, 염기, 물, 및 용매 사이의 비율은 매우 정밀한 방법으로 고정된다. 본 발명에 따르면, 시약 I/염기/물/용매의 비율이 1/1/0/4 내지 1/5/7/12 의 것을 사용할 수 있다. 모든 경우 90% 초과의 수율 및 순도를 갖는 화학식 III의 화합물을 얻고, 산업 수준에서 이를 적용하기 위한 오차 범위(error margin)의 감소 및 추가를 보장한다.

시약의 첨가가 온도 및 교반을 충분히 제어하면서 특정한 속도로 수행되는 것이 기본적으로 중요한데, 이는, 원하지 않는 생성물 및 중간체, 즉 종래 기술에 따르는 방법에서 일반적으로 형성되는 화학식 II 및 IV의 화합물의 형성을 방지할 수 있다 [Dudley, 1951]. 이는, 온도를 제어하기 위한 인디케이터 및 어거 디스펜서(auger dispenser)를 사용하여 얻어졌다. 화학식 I의 화합물의 첨가가 완료되면, 반응온도는 서서히 실온으로 되돌아간다. 이는, 첨가 후의 불충분한 가열이 반응을 저지하고 높은 비율의 비특이적 생성물의 형성하는 것이면, 회피되어야 한다.

일반적으로 반응은 사용된 알콜에 따라 45℃ 내지 130℃의 온도에서 수행된다. 본원에 기재된 프로토콜에 기초하여, 반응의 비특이적인 생성물의 GLC 형성에 의해 시간 경과에 따라 합성된 다양한 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5,-트리아진에 대해 종래기술에 따른 Dudley 방법의 각각 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 모니터링하고, 일례로 CDMT의 합성에 대한 데이터는 도 1의 그래프에 플롯팅된다

시약은, 먼저 1-5 Eq 염기가 1-5 Eq의 ROH(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 등) 및 0-7 Eq 물과 함께 반응기에 도입되는 특정한 순서로 반응이 행해진 반응기 내에 첨가된다. 격렬한 교반하에서, 1 Eq의 화학식 I의 화합물은 0.5-3 h 내에 첨가되고, 화학식 I의 화합물의 첨가가 완료되고, 혼합물은 5-48 시간 동안 교반하에 45-130℃에서 가열된다. 물의 양은 반응 혼합물의 점도를 감소시키지만, 시스템이 불균질(heterogeneous)하기 때문에, 저점도에서 중점도 범위를 갖는 점도의 현탁액을 혼합할 수 있는 적절한 교반 시스템이 이용될 필요가 있다. 5-48 시간 후, 반응 혼합은 1-5 부피의 물을 첨가한 후 0-480 분 동안 교반함으로써 정지된다. 현탁액은 여과 장치 또는 Nutsche 필터로 옮겨지고, 용액으로부터 분리되고 건조된다. 본 발명에 따른 방법은 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 90% 초과의 수율과 92-97%의 순도 (물 3-8%)로 회수한다. 반응 후, 반응기가 세정되고 또 다른 로트(lot) 시약이 준비된다.

얻어지는 생성물의 양 및 킬로그램을 초과하는 정도를 목표로 하는 본 발명의 특정한 바람직한 실시형태에서 반응은 시약 첨가를 위해서, 시스템을 장착한 적절한 용량의 타원 바닥을 갖는 배치 반응기에서 행해진다. 염기의 존재하에서 화학식 I 화합물과 알콜 사이의 반응은 처음에 CO₂가 발생하는 발열 반응이다. 발생된 열은 첨가 동안 반응이 진행되도록 할 수 있다. 온도는 반응기 내에서 10 ℃< T <45℃ 를 만족하도록 효과적으로 조절되어야 한다. 이는, 외부/내부 냉각 시스템을 갖는 반응기를 사용해서 온도 조절을 통해 수행된다. 반응기의 치수를 결정하기 위해서, 반응의 정지 및 생성물의 정제를 위해서 사용되는 물의 양이 고려되어야 한다. 이런 이유로, 전체 내부 부피는 시약의 전체 부피의 적어도 1.5-2.0 배이어야 한다. 예를 들면, 10kg의 생성물을 위해서, 반응기의 부피는 0.2 내지 1 m³ 에 포함되어야 한다.

선택된 반응기는 일반적인 가압 용기로서, 스틸로 보강되고 라이닝된다. 부식에 대한 높은 내성을 갖는 특정한 라이닝은 필요에 따라 사용될 수 있다. 사용된 반응기는 반응을 가열하거나 냉각하고 용매 증기를 응축시키고, 응축된 증기를 경우에 따라 재순환하기 위해서 적합한 열교환 특성을 갖는 외부 및/또는 내부 코일 시스템을 갖는다. 반응기는 블레이드 교반기, 그 외의 장비에 연결시키는 입구 및 출구, 온도, 압력, pH, 및 점도를 검출하기 위한 센서, 시간 경과에 따라 반응을 모니터링 하기 위한 바이패스 루프(bypass loop)(GLC)를 포함해야 한다.

생성물은 여과, 세정 및 건조에 의해서 회수된다. 일반적으로, 생성물은 현탁된 고체로서 반응을 혼합물 내에 존재한다. 냉각 및 정제 또는 워크업(work-up) 후, 반응 혼합물은 생성물의 건조 및 회수를 위해 여과 장치 또는 Nutsche필터에 전달된다. 필터의 부피는 반응기로부터 전체 부하를 수용하도록 구성될 수 있다. 용매를 함유하는 이러한 반응의 주요 흐름은 정제 용매(물)로부터 별도로 수집되고 배치 반응기에서 재순환된다(또한 추가의 새로운 알콜이 첨가되어 필요한 화학양론이 얻어진다)

낮은 또는 제로 독성을 갖는 시약의 이용 가능성은 매우 안정한(즉 온도 (Tg)에서 매우 안정하여 시간 경과에 걸쳐 열화에 대해 높은 내성을 가짐) 매트릭스를 공급하는 콜라겐을 가교시킬 수 있고, 약학적, 의학적 분야 등에서 광범위한 적용에 중요한 결과를 구성한다.

실험 파트

본 발명은 구체적으로 몇몇 예를 참조하여 비제한 예시로 다음에 설명될 것이다.

비제한 예시적인 목적을 위해 이하 제시된 예에서, 본 발명에 따른 시약 1 및 2가 구별되고 코드 AaBbCcDdEe 및 FfGgHhEe(여기서, a, b, c, d, … = 0, 1, 2, 3, 4, … n )로 나타낸다.

특히, 시약 1에 대해:

A는 2,4-디알콕시-1,3,5-트리아진; 예를 들면, A₁: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진; A₂: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진; A₃: 2-클로로-4메틸-6-에틸-1,3,5-트리아진, 등을 식별한다.

B는 버퍼, 바람직하게 굿 버퍼; 예를 들면, B₁: MES; B₂: ACES; B₃: BES, B₄: POPSO; B₅: TRIS; B₆: HEPPSO; B₇: TAPS; B₈: Tris-Na시트레이트를 식별한다.

C는 무기염의 양이온 X⁺; 예를 들면, C₁: Na⁺; C₂: K⁺; C₃: Ag⁺를 식별한다.

D는 무기염의 음이온 Y^-; 예를 들면, D₁: ClO₄ ^-; D₂: BF₄ ^-; D₃: Cl^-; 등을 식별한다.

E는 용매; 예를 들면, E₁: 지방족 에테르; E₂: 알콜; E₃: 물; E₄: 아세톤; E₅: THF; 등을 식별한다.

시약 2에 대해:

F는 지방족, 선형, 분지형, 환상, 방향족, 헤테로환상, 아민 및/또는 이의 4차 염, 예를 들면, F₁: TMA (트리메틸아민); F₂: TEA (트리에틸아민), F₃: DEMA (디에틸메틸아민); F₄: NMM (N-메틸몰포린); F₅: NEM (N-에틸몰포린); F₆: MPD (메틸피롤리딘); F₇: MP (메틸피페리딘); 등을 식별한다.

G는 버퍼, 바람직하게 굿 버퍼; 예를 들면, G₁: BES; G₂: MOPS; G₃: TRIS; G₄: POPSO, G₅: TAPS; G₆: Tris-Na시트레이트; 등을 식별한다.

H는 버퍼용 첨가제; 예를 들면, H₁: NaCl; H₂: Na₂HPO₄; H₃: NaOAc; H₄: KCl; H₅: SDS; 등을 식별한다.

본원에 제시된 모든 분석은 HP5 모세관 컬럼 (5% 메틸페닐실리콘; 분석 조건: 4 분 동안 50℃, 그 다음 250℃까지 20℃/분)을 장착한 불꽃 이온화 검출기를 사용하여 가스 크로마토그래피 Agilent Technologies 6850로 수행되었다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은, 프로톤 스펙트럼용 300.11 MHz 및 탄소 스펙트럼용 75.03 MHz에서 작동하는 분광계 Bruker Avance 300에 의해 기록되었다. FT-IR spectra (KBr tablet)는 분광계 Perkin Elmer “Spectrum One”로 얻어졌다. DSC 분석은 DSC Netzsch STA 409 PC, melting point Buchi 535로 결정되었다. 거울상 이성질체 과량은 254-nm UV 검출기를 장착한 Agilent 1100 HPLC로 CHIRALCEL OD-H (250 mm x 4.6 mm) 를 사용하는 키랄 HPLC에 의해서 측정되었다.

실시예 1

시약 1 (A₁B₁C₂D₃E₃) 및 시약 2 (F₆G₂H₂E₃)을 사용하는 과정에 의해서 벤조산과 페네틸아민(표 1의 시험 2)사이의 축합

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 15 mL 메탄올 중에 벤조산 293.1 mg (2.4 mmol)을 용해하였다. 이 용액에 페네틸아민 300 μL (2.4 mmol) 2 및 2.4 mL의 시약 1 를 첨가하였다. 최종적으로, 2.4 mL의 시약 2 를 첨가하였다. 전환율을 모니터링 하기 위해서 2시간 이후 샘플을 취했더니, 약 60%인 것을 확인하였다. 그 다음, 용매를 회전 증발장치를 사용해서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL) 중에 용해하고, 이어서 Na₂CO₃ 포화용액, 물, 1N HCl 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄로 무수화하고, 여과했다. 용액을 건조하여 백색 고체 형태의 생성물을 얻었다(450.6 mg, 2 mmol, 수율 83%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ_H: 7,72-7.31 (m, 2H), 7.52- 7.23 (m, 8H), 6.26 (br s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.95 (t, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm) δ_C:. 167.43, 138.86, 134.60, 131.33, 128.75, 128.65, 128.43, 126.76, 126.52, 41.10, 35.67.

시약 1 (A₁B₁C₂D₃E₃)의 제형: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 10 wt% MES, 0.5 wt% KCl, 및 물의 1.0M 용액.

시약 2 (F₆G₂H₂E₃)의 제형: MPD, 0.5-0.8 wt% MOPS, 0.5-1.5 wt% Na₂HPO₄, 및 물의 1.0M 용액.

실시예 1 - 비교 실험. IPP법에 의한 DMT-MPD과 벤조산 및 페네틸 아민 사이의 축합 반응(표 1의 시험 1)

DMT-MPD 의 합성

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서, 10 mL THF에 용해된 CDMT 500 mg (2.85 mmol) 을 도입하고 여기에 MPD 300 μL (2.85 mmol)을 적하하였다. 10분 후 백색 침전물을 얻고, 여과에 의해 회수하였다. NMR 분석에 따르면, 다양한 용매 중에서 생성물이 용액 중에서 안정하지 않고, 따라서 이러한 시약과 커플링을 수행할 수 없었다는 것이 강조된다.

반응 조건: 벤조산 (1 Eq), 페네틸아민(1 Eq), 축합제 (1 Eq)

(a) 내부 표준으로서 n-운데칸의 156 mg(1 mmol)을 사용한 GLC에 의해서 산출된 전환율

(b) IPP에 따르면 4차 암모늄 염을 분리할 수 없다.

(c) 시판품

실시예 2 - 비교 시험. IPP 법에 의해서 벤조산과 페네틸아민 사이의 축합 (표1 의 시험 7)

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 메탄올 15 mL 중에 벤조산 293.1 mg (2.4 mmol)을 용해했다. 용액에 IPP에 의해서 얻어진 DMT-MP 692 mg (2.4 mmol) 및 페네틸아민 300 μL (2.4 mmol) 을 첨가했다. 전환율을 모니터링 하기 위해서 2시간 이후 샘플을 취했더니, 약 81%인 것을 확인하였다. 그 다음, 용매를 회전 증발장치를 사용해서 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL) 중에 용해하고, 이어서 Na₂CO₃ 포화용액, 물, 1N HCl 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄로 무수화하고, 여과했다. 용액을 건조하여 백색 고체 형태의 생성물을 얻었다(405.5 mg, 1.8 mmol, 수율 75%).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ_H: 7.72-7.31 (m, 2H), 7.52-7.23 (m, 8H), 6.26 (br s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.95 (t, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm) δ_C: 167.43, 138.86, 134.60, 131.33, 128.75, 128.65, 128.43, 126.76, 126.52, 41.10, 35.67.

실시예 3

시약 1(A₂B₃C₁D₁E₃) 및 시약 2(F₄G₃H₁E₃)를 사용하는 방법에 의해 키랄 아미드의 생성

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 메탄올 15 mL 중에서 2-메틸-3-p-아니실 프로판산 200 mg (0.51 mmol)을 용해했다. 이 용액에 아닐린 55 μL (0.6 mmol), 0.5 mL의 시약 1, 최종적으로 0.5 mL의 시약 2를 첨가했다. 24 시간 후 용매를 회전증발장치를 사용하여 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL) 중에 용해하고, 이어서 Na₂CO₃ 포화용액, 물, 1N HCl 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄로 무수화하고, 여과했다. 이러한 용액을 건조하여 황색 고체 형태의 75% (101 mg, 0.375 mmol) 수율의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ_H _: 7.33-7.26 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H),7.01-6.95 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H), 1.19 (d, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz, ppm) δ_C: 172.95, 157.17, 136.68, 130.66, 128.89, 127.85, 123.18, 118.96, 112.91, 54.23, 44.02, 38.71, 16.67; HPLC: and.and. 96%, CHIRACEL OD-H 칼럼, n-헥산/이소프로판올 92/8, 0.8 mL/분, tR = 17.15 분 (하부) 및 tR =21.2 분 (상부).

시약 1 (A₂B₃C₁D₁E₃)의 제형: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% BES, 0.5 wt% NaClO4, 및 물의 1.0M 용액.

시약 2 (F₄G₃H₁E₃)의 제형: NMM, 0.1-0.8 wt% Tris, 0.5-2.5 wt% NaCl, 및 물의 0.5M 용액.

실시예 4

시약 1 (A₁B₄C₂D₁E₃) 및 시약 2 (F₄G₆H₂E₃)를 사용하는 방법에 의해 폴리아크릴산의 아닐린으로의 기능화

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 메탄올 35 mL 중에서 60 mg (1.3 x 1(T⁴ mmol)의 PAA (MW = 450000) 및 190 ㎕ (2.1 mmol) 아닐린을 용해했다. 이 용액에 2.1 mL의 시약 1 및 2.1 mL의 시약 2를 첨가했다. 이 용액을 24 시간 동안 교반 하에 방치한 후 고체를 여과하고, 세척하고, 건조하고 ¹H NMR에 의해서 분석했다.

시약 1 (A₁B₄C₂D₁E₃)의 제형: 2-클로로-4,6,디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% POPSO, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.7M 용액.

시약 2 (F₄G₆H₂E₃)의 제형: NMM, 0.1-5 wt% Tris Na시트레이트, 0.7-2.3 wt% Na₂HPO₄, 및 물의 0.7M 용액.

실시예 5

시약 1 (A₁B₄C₂D₁E₃) 및 시약 2 (F₄G₆H₂E₃)를 사용하는 방법에 의해 CMC의 가교

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 물 25 mL 중에서 CMC(카복실화도 0.7의 카복시메틸셀룰로오스) 279 mg를 용해하였다. 이 용액에 3 mL의 시약 1 및 3 mL의 시약 2를 첨가했다. 이 용액을 24 시간 동안 교반 하에 방치한 후 수상을 고진공 펌프에 의해서 증발시켰다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 FT-IR에 의해서 특성화했다.

FT-IR: 3200, 1750-1735, 1602, 1020 cm^-1

시약 1 (A₁B₄C₂D₁E₃)의 제형: 2-클로로-4,6,디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% POPSO, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.5M 용액.

시약 2 (F₄G₆H₂E₃)의 제형: NMM, 및 0.1-5 wt% Tris Na시트레이트, 0.7-2.3 wt% Na₂HPO₄, 및 물의 0.5M 용액.

실시예 6.

시약 1 (A₂B₄C₂D₁E₃) 및 시약 2 (F₄G₆H₂E₃)를 사용하는 방법에 의해 폴리아크릴산의 메탄올로의 기능화

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서 물 60 mL 중에서 2 mL 메탄올 및 폴리아크릴산(PAANa, MW = 15000) 의 35% 나트륨염에서 수용액의 1.65 g(3.8 x 10^-2mmol)을 용해했다. 이 용액에 5 mL의 시약 1 및 5 mL의 시약 2를 첨가했다. 이 용액을 24 시간 동안 교반 하에 방치한 후 에틸에테르로 세척했다. 수상을 고진공 펌프에 의해서 응축시키고, 얻어진 고체를 ¹H NMR로 분석했다.

¹H NMR (D2O, 300 MHz, ppm) δ_H: 2.94 (s, 0.48H), 2.47 (br s, 1H), 1.66 (m, 2H).

시약 1 (A₂B₄C₂D₁E₃)의 제형: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% POPSO, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.2M 용액.

시약 2 (F₄G₆H₂E₃)의 제형: NMM, 0.1-5 wt% Tris Na시트레이트, 0.7-2.3 wt% Na₂HPO₄, 및 물의 0.2M 용액.

실시예 7.

2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 합성을 위한 일반적인 절차

상기 기재된 반응기에서 어거 디스펜서 및/또는 액체용 디스펜서에 의해서 1-5 Eq 의 염기, 4-12 Eq 의 ROH (메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 등), 및 0-7 Eq의 물을 도입했다. 교반하 1 Eq의 시아누릭 할로게나이드를 어거 디스펜서를 통해 첨가한 후 (0.5-3 시간 첨가시), 혼합물을 5-48 시간 동안 45-130℃ 에서 가열했다. 반응 후, 1-5 볼륨의 물을 첨가하고 이어서 0-480 분의 교반을 하여 워크업을 수행했다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 수집하고 진공에서 건조했다. 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 회수하고, 수율 85-90%, 순도 92-97% (3-8% 물)이다. 이러한 방법을 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진의 150 kg 까지 사용되었다. 더 큰 생성물 부피에 대해서는 수개의 반응기를 병렬로 나란히 배열하는 것이 추천된다.

실시예 8.

2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT)의 합성

상기 기재된 반응기 내에서 상기 (실시예 7) 기재된 일반적인 절차를 사용하여 CDMT를 합성하고, 어거 디스펜서 및/또는 액체용 디스펜서를 사용하여 36 kg NaHCO₃, 9.0 L 메탄올, 및 7.5 L 물을 도입했다. 이어서, 교반 하에서 어거 디스펜서에 의해서 10 kg의 시아누릭 클로라이드를 대략 2-3 시간 동안 도입한 후 혼합물을 36 시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응 후, 워크업은 1-5 부피의 물 (9-45 L) 을 첨가하고 이어서 480 분 동안 교반하여 수행하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 수집하고 진공에서 건조했다. 8.5 kg (48.3 mol)을 회수하고 수율 89.5% 및 순도 96.7% (3.3% 물)이다. 이러한 방법은 150 kg의 CDMT까지 사용되었다. 더 큰 생성물 부피에 대해서는 수개의 반응기를 병렬로 나란히 배열하는 것이 추천된다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ_H: 4.07; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm) δ_C: 172.72, 172.54, 56.04. FT-IR: 1540, 928, 806 cm^-1

m.p.: 75.2℃

실시예 9. 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진 (CDET) 의 합성

상기 기재된 반응기 내에서 상기 (실시예 7) 기재된 일반적인 절차를 사용하여 CDET를 합성하고, 어거 디스펜서 및/또는 액체용 디스펜서를 사용하여 32.4 kg의 KHCO₃, 12.6 L의 에탄올, 및 9.7 L의 물을 도입했다. 이어서, 교반 하에서 어거 디스펜서에 의해서 10 kg의 시아누릭 클로라이드를 대략 2-3 시간 동안 도입한 후 혼합물을 48 시간 동안 120℃에서 가열했다. 반응 후, 워크업은 1-5 부피의 물 (9-45 L) 을 첨가하고 이어서 480 분안 교반하여 수행하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 수집하고 진공에서 건조했다. 10.0 kg (49.4 mol)을 회수하고 수율 91.5% 및 순도 96.8% (3.2% 물)이다. 이러한 방법은 150 kg의 CDET까지 사용되었다. 더 큰 생성물 부피에 대해서는 수개의 반응기를 병렬로 나란히 배열하는 것이 추천된다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, ppm) δ_H: 4.47 (q, 4H), 1.40 (t, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm) δ_C:. 172.7, 172.1, 65.5, 14.2.

IR: 1554, 1325, 809 cm^-1

m.p.: 145℃

반응 조건: 분말 콜라겐; 용매: 물; 반응 시간: 4 시간; T(℃): 25℃.

(a)DSC 분석에 의해서 결정된 Tg

(b)IPP에 따라 4차 암모늄염을 분리할 수 없다

실시예 10.

시약 1 (A₁B₁C₂D₃) 및 시약 2 (F₆G₂H₂)에 의해 분말 콜라겐의 태닝, 표 2의 시험 2

50-ml 비이커 내에 500 mg의 콜라겐, 25 mL의 증류수, 및 0.6-12 mL의 시약 1 및 이어서 0.6-12 mL의 시약 2를 첨가했다. 시스템을 교반하에서 실온으로 세팅하고 60분마다 pH를 모니터링했다. 4 시간 후 현탁액을 부흐너(Buchner) 필터로 여과하고 50 mL의 증류수로 세척했다. 처리된 콜라겐을 DSC로 분석한 결과, 사용된 시약 농도가 변화됨에 따라 85-101℃ 의 Tg를 제공하였다.

시약 1 (A₁B₁C₂D₃)의 제형: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 10 wt% MES, 0.5 wt% KCl, 및 물의 0.5M 용액.

시약 2 (F₆G₂H₂)의 제형: MPD, 0.5-0.8% MOPS, 0.5-1.5% Na₂HPO₄, 및 물의 0.5M 용액.

실시예 11.

시약 1 (A₁B₁C₂D₃) 및 시약 2 (F₆G₂H₂) 에 의해 가죽의 태닝,

일반적인 산업 절차에 따라 연화, 석화/탈-석화, 침연, 및 탈지(펠트)된 대략 100 g의 하나의 가죽 조각을 다음에 기재된 바와 같이 처리했다. 실온에서 100 mL의 물 존재하에서 드럼 내에 약 100 g의 하나의 펠트를 넣었다. 시스템을 회전으로 세팅한 후 시약 1 및 2를 첨가했다(3.0% 내지 22%의 농도). 4 시간 후 배쓰를 붓고 시스템을 충분한 물로 2회 세척했다. 사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 83℃-103℃이다.

실시예 12.

시약 1 (A₂B₃C₁D₁) 및 시약 2 (F₄G₃H₁)에 의해 분말 콜라겐의 태닝, 표 2의 시험 4

시험은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 행해졌다.

시약 1 (A₂B₃C₁D₁)의 제형: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% BES, 0.5 wt% NaClO4, 및 물의 1.0M 용액

시약 2 (F₄G₃H₁)의 제형: NMM, 0.1-0.8 wt% Tris, 0.5-1.5 wt% NaCl, 및 물의 0.5M 용액.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 73℃-85℃이다.

실시예 13.

시약 1 (A₂B₃C₁D₁) 및 시약 2 (F₄G₃H₁) 에 의해 가죽의 태닝

시험은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행하고, 시약 1 및 시약 2는 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로 형성되었다.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 71℃-87℃ 이다.

실시예 14.

시약 1 (A₂B₂C₂D₁) 및 시약 2 (F₅G₄H₃)에 의해 분말 콜라겐의 태닝, 표 2의 시험 6

시험은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 행해졌다.

시약 1 (A₂B₂C₂D₁)의 제형: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% ACES, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.7 M 용액;

시약 2 (F₅G₄H₃)의 제형:NEM, 0.1-0.8wt% POPSO, 0.5-2.5 wt% NaOAc, 및 물의 0.7 M 용액; .

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg=93 ℃-103℃ 이다.

실시예 15.

시약 1 (A₂B₂C₂D₁) 및 시약 2 (F₅G₄H₃)에 의해 가죽의 태닝

시험은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행하고, 시약 1 및 시약 2는 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로 형성되었다.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg=90℃-105℃ 이다.

실시예 16

시약 1 (A₂B₂C₂D₁) 및 시약 2 (F₆F₁G₄H₁)에 의해 분말 콜라겐의 태닝, 표 2의 시험 8

시험은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 행해졌다.

시약 1 (A₂B₂C₂D₁)의 제형: 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% ACES, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.8M 용액.

시약 2 (F₆F₁G₄H₁)의 제형: MPD, 0.3 M의 TMA, 0.1-0.8 wt% POPSO, 0.5-2.5 wt% NaCl, 및 물의 0.7M 용액.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 83℃-89℃이다.

실시예 17.

시약 1 (A₂B₂C₂D₁) 및 시약 2 (F₆F₁G₄H₁)에 의해 가죽의 태닝

시험은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행하고, 시약 1 및 시약 2는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로 형성되었다.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 81℃-90℃ 이다.

실시예 18.

IPP에 의해 DMT-MP과 분말 콜라겐의 가교 (표 2의 시험 9)

I) MT-MP의 합성

자기 교반을 구비한 플라스크 내에서, 10 mL에 용해된 CDMT 500 mg (2.85 mmol) 을 도입하고 여기에 MP 350 μL (2.85 mmol)을 적하첨가하였다. 2시간 후 여과에 의해 회수된 백색 침전물이 얻어졌다 (수율 60%).

¹H NMR (D2O, 300 MHz, ppm) δ_H: 4.42 (d, 2H), 4.06 (s, 6H), 3.54 (m, 2H),3.32 (s, 3H), 2.0-1.4 (m, 6H); ¹³C NMR (D2O, 75 MHz, ppm) δ_C: 174.38, 171.24, 62.44, 57.44, 21.54, 20.30; m.p. 71.0℃.

ii) 자기 교반을 구비한 비이커 내에서 50 mL의 물 중에 분말 콜라겐 500 mg을 현탁시켰다. 이 혼합물에 82.5 mg (0.3 mmol)의 DMT-MP을 첨가했다. 이 혼합물을 교반하에서 4 시간 동안 실온에서 방치하고, 이어서 고체를 여과하고, 물로 세척하고 DSC에 의해서 분석했다(Tg = 87℃).

실시예 19

시약 1 (A₁B₃C₂D₁) 및 시약 2 (F₇G₆H₅)에 의해 분말 콜라겐의 태닝, 표 2의 시험 10

시험은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 행해졌다.

시약 1 (A₁B₃C₂D₁)의 제형: 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 0-6 wt% BES, 0.5-1.0 wt% KClO₄, 및 물의 0.6M 용액.

시약 2 (F₇G₆H₅)의 제형: 0.1-0.8% Tris Na시트레이트, H5: SDS, 및 물의 0.3M 용액.

실시예 20.

시약 1 (A₁B₃C₂D₁) 및 시약 2 (F₇G₆H₅)에 의해 가죽의 태닝

시험은 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행하고, 시약 1 및 시약 2는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법으로 형성되었다.

사용된 시약 1 및 2의 농도가 변화함에 따라 Tg = 82℃-90℃이다.

마지막에, 본 발명은 바람직한 실시형태에 따라 비제한 예시로 순수하게 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위에 의해서 정의된 대응하는 보호 영역으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 변화 및/또는 변경 가능할 수 있다.

Claims

하기 화학식(III)의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 합성하는 방법으로서,

(III)
(여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, 및 -(CH₂)₃CH₃중에서 선택되고,
X는 Cl^- 또는 Br^-임)
- 염기의 존재하에, 단일 상으로 대응하는 시아누릭 트리할로게나이드 C₃N₃X₃(X는 Br^- 또는 Cl^-(화학식 I의 화합물))과 선형 또는 분지형 지방족 알콜 사이의 치환하는 반응을 수행하는 단계;
- 물을 첨가하고 교반하여 상기 반응을 ??칭(quenching)하는 단계;
- 여과 단계; 및
- 건조 단계;를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 치환 반응은 5시간 내지 48 시간에 포함된 시간 동안 45℃ 내지 135℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
물을 첨가하고 교반하여 상기 반응을 ??칭하는 단계는 0 분 내지 480분 범위에서 지속되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
물의 존재하에서 실시되는, 방법.
제4항에 있어서,
상기 반응은 화학식 I의 화합물의 몰당 0-7 몰의 존재하에서 실시되는, 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서,
- 알콜 1-5 Eq 및 물 0-7 Eq와 함께 염기 1-5 Eq;
- 격렬한 교반하에 0.5-3 시간 동안 시아누릭 트리할로게나이드 C₃N₃X₃ 1 Eq(X는 Br^- 또는 Cl^- (화학식 I의 화합물))의 순서로 반응이 수행되는 반응기 내에 상기 시약이 첨가되는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약들인 화학식 I의 화합물/염기/물/알콜 사이의 비율이 1/1/0/4 내지 1/5/7/12 에 포함되는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지방족 알콜(R₁ 및 R₂)은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
시약 첨가 수단, 교반 수단, 및 온도 제어 수단을 장착하고, 타원형 바닥의, 압력 내성을 갖고, 스틸로 보강 및 라이닝된 배치 반응기에서 산업적 규모로 수행되는, 방법.
콜라겐 매트릭스의 안정화 및 천연 및 합성 폴리머의 축합 방법에 포함된 시약의 활성 성분으로서 화학식 III의 화합물 (2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진)의 용도.
제10항에 있어서,
상기 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 폴리머들의 축합 방법은 축합, 가교결합, 그래프팅, 및 경화 반응을 통해 행해지는, 용도.
제10항에 있어서,
상기 폴리머는 폴리아크릴산, 폴리에틸렌, 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스, 다당류, 전분 및 리그닌인, 용도.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
식료품 산업의 폐기물로부터 유도되는 콜라겐의 안정화 공정에서의 용도.
한 쌍의 시약을 갖는 단일 단계 반응을 포함하는, 콜라겐 매트릭스의 안정화 및 천연 및 합성 폴리머들의 축합 방법으로서, 제1 시약은,
a) 하나 이상의 화학식 III의 화합물 (2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진)

(III)
(여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, 및 -(CH₂)₃CH₃ 중에서 선택되고;
X 는 Cl^- 또는 Br^-임);
b) 버퍼;
c) 무기염; 및
d) 용매;를 포함하는 조성물이고,

제2 시약은,
a) 3차 아민, 및/또는 이의 4차 염;
b) 버퍼; 및
c) 용매;를 포함하는 조성물인, 방법.
제14항에 있어서,
상기 제1 시약은, 활성 성분으로서, 하나 이상의 화학식 III의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을, 0.1 내지 1.0 M의 범위의 농도로 포함하는, 방법.
제14항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 시약은 MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, 포미에이트, 포스페이트 및 숙시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 버퍼; 및 식 X⁺Y^-의 염기 또는 염(여기서, X⁺는 Na⁺, K⁺, 및 Ag⁺중에서 선택되고, Y^-는 ClO₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, CO₃ ^-, Cl^-, 및 HCO₃ ^-중에서 선택된다)을 포함하는, 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약 1의 용매는 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO 및 물의 군에서 선택되는, 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은, 활성 성분으로서, 하나 이상의 선형, 분지형, 환상, 방향족, 헤테로환상 3차 아민, 및/또는 이의 4차 염을 0.1 내지 1.0M 범위의 농도로 포함하는, 방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은 HEPES, MOPS, TRIS, tri-Na-시트레이트, Tris-Cl, 및 TAPS의 군에서 선택되는 버퍼를 포함하는, 방법.
제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약 2의 용매는 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO, 및 물의 군에서 선택되는, 방법.
제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은 상기 버퍼용 첨가제를 더 포함할 수 있는, 방법.
제21항에 있어서,
상기 제2 시약의 버퍼용 첨가제는 NaCl, Na₂HPO₄, NaOAc, KCl, SDS, 글리신, 붕산, EDTA, 및 NaN₃의 군에서 선택되는, 방법.
제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약 1 및 2의 용매는 물이고, 식료품 산업의 폐기물 제품에 적용되고 가죽의 태닝에 사용되는, 방법.
제23항에 있어서,
a) 반응기 내에서 펠트의 물에서 현탁시키는 단계;
b) 2개의 태닝 시약을, 반응시키기 위해 설정된 펠트의 중량에 대해, 3 내지 22 wt% 농도로 물에 첨가하는 단계; 및
c) 반응기로부터 사용된 배쓰를 제거하고 상기 반응기를 물로 플러싱하는 단계;를 포함하는, 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서,
상기 2개의 시약은 동시에 또는 연속적으로 제1 시약 후 제2 시약으로 현탁액 내의 펠트를 함유하는 배쓰에 첨가되는, 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은 사전에 교반된 현탁액 내의 펠트를 함유하는 배쓰에 10℃ 내지 45℃의 온도에서 동시 첨가되는, 방법.
제23항 내지 제26항에 기재된 방법으로 얻어질 수 있는, 상기 태닝 공정 중 매트릭스에서 생성되고 축적되는 오염물 및 해로운 물질이 없는 가죽.
콜라겐 매트릭스의 안정화용 및 폴리머들의 축합용 한 쌍의 시약으로서,
a) 하나 이상의 화학식 III의 화합물(2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진)

(III)
(여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, 및 -(CH₂)₃CH₃중에서 선택되고; X는 Cl^- 또는 Br^-임);
b) 버퍼;
c) 무기 염; 및
d) 용매;를 포함하는 제1 시약, 및

a) 제3차 아민 및/또는 이의 4차 염;
b) 버퍼; 및
c) 용매, 를 포함하는 조성물인 제2 시약으로 구성되는, 한 쌍의 시약.
제28항에 있어서,
상기 제1 시약은, 활성 성분으로서, 하나 이상의 화학식 III의 2-할로-4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진을 0.1 내지 1.0 M의 농도로 포함하는, 한 쌍의 시약.
제28항 또는 제29항에 있어서,
상기 제1 시약은 MES, ACES, BES, BIS-Tris, MOPS, TEA, TAPSO, POPSO, TAPS, 포미에이트, 포스페이트, 및 숙시네이트의 군에서 선택된 버퍼; 및 X⁺Y^-의 염기 또는 염을 포함하고, 이 때 X⁺는 Na⁺, K⁺, 및 Ag⁺ 중에서 선택되고 Y^-는 ClO₄ ^-, BF₄ ^-, PF₆ ^-, CO₃ ^-, Cl^-, 및 HCO₃ ^- 중에서 선택되는, 한 쌍의 시약.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약 1의 용매는 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO, 및 물의 군에서 선택되는, 한 쌍의 시약
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은, 활성 성분으로서, 하나 이상의 선형, 분지형, 환상, 방향족, 헤테로환상 3차 아민 및/또는 이의 4차 염을 0.1 내지 1.0 M의 농도로 포함하는, 한 쌍의 시약.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은 HEPES, MOPS, TRIS, tri-Na-시트레이트, Tris-Cl, 및 TAPS의 군에서 선택되는 버퍼를 포함하는, 한 쌍의 시약.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 시약 2의 용매는 지방족 에테르, 할로게네이트, 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 아미드, 카보네이트, DMSO, 및 물의 군에서 선택되는, 한 쌍의 시약.
제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 시약은 상기 버퍼용 첨가제를 더 포함할 수 있는, 한 쌍의 시약.
제35항에 있어서,
상기 제2 시약의 상기 버퍼용 첨가제는 NaCl, Na₂HPO₄, NaOAc, KCl, SDS, 글리신, 붕산, EDTA, 및 NaN₃의 군에서 선택되는, 한 쌍의 시약.
축합, 가교결합, 그래프팅 및 경화 반응에 의한 콜라겐 매트릭스 안정화 및 폴리머의 축합 방법에서 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 한 쌍의 시약의 용도.