CN107108530A - 2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪的工业生产方法以及其在胺存在下的用途 - Google Patents

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Abstract

用于胶原基质的稳定化、以及天然聚合物和合成聚合物缩合的方法，其在一种或多种胺的存在下使用2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪作为活化剂，用于胶原基质、纤维素、改性纤维素、多糖、酸不饱和聚合物、以及手性胺和非手性胺的交联、缩合、接枝、和固化。形成本发明主要部分的还有用于在工业规模上生产2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪的方法。

Description

2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的工业生产方法以及其在 胺存在下的用途
本发明的技术领域
本发明涉及用于介入胶原基质的稳定化以及用于天然聚合物和合成聚合物的缩合过程的缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应的活化剂行业。
特别是，本发明涉及在工业规模上也能进行的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成方法，所述试剂用作缩合反应、交联反应、接枝反应和固化反应的活化剂、以及胶原基质稳定化的活化剂、以及聚合物缩合的活化剂，本发明还涉及在各种工业行业中所述试剂的多种应用，包括鞣革工业(tanning industry)和皮革加工工业(leather-processingindustry)。
现有技术
通常，酰胺、酯、和硫酯由胺、醇、硫醇、和“活化的”羧酸之间反应形成，即，通过形成酰基氯、混合的酸酐、或活化的酯获得。这些反应是生产差异巨大的行业中的种类繁多的产品的方法，例如制药、聚合物、包装、食品、面巾纸(tissues)等行业中的那些产品。
特别是，碳二亚胺是广泛用于酰胺键、酯健、硫酯键等形成的有机试剂，因为它们能够与羧酸反应形成活性中间物质，所述活性中间物质在胺、醇、或硫醇的存在下反应以形成所期望的键[A.El-Faham，Chem.Rev.,2011,111,6557-6602]。最常使用的一种碳二亚胺是二环己基碳二亚胺(DCC)；然而，在反应期间，DCC导致必须在反应结束时仔细去除的有毒副产物。在碳二亚胺存在下的反应普遍在有机溶剂中进行，因为除了1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氯羟化物(EDC)之外，这些分子在水溶液中是不稳定的。然而，EDC需要等摩尔量(或更高量)的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组合使用，NHS相当不稳定，并且必须储存在低温(约-20℃)下，并且非常昂贵。现在，在任何情况下，该试剂是最广泛用于聚氨基酸和具有高附加值的其它制药衍生物生产、胶原交联、肌腱和视网膜重建以及水凝胶生产等的试剂[US 8,691,279、US 2012/0009223 A1]。
在生物技术行业，由于碳二亚胺的低毒性，其(例如，EDC/NHS)广泛用作用于胶原交联的戊二醛的替代品。然而，仅使用碳二亚胺交联的材料的性能、凝胶化温度(Tg)、以及物理-机械性能显然较差。
为了获得性能与通过用戊二醛、酰基叠氮和甘油获得的胶原基质[E.Khor,Biomaterials,1997,18,95-105]类似的胶原基质，碳二亚胺通常在交联剂的存在下进行使用，所述交联剂保持永久附着到胶原组织[X.Duan,Biomaterials,2006,27,4608-4615]。
已知：2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的衍生物、特别是其季铵盐是碳二亚胺的有效替代品，并且还可以在水性环境中使用，用于通过在均相和/或非均相中进行交联反应、接枝反应、固化反应等的方式形成酰胺键、酯键、和硫酯键[US 6,458,948 B1,Z.J.Kaminski,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,16912-16920]。在大多数情况下，这些实际比迄今已知的其它偶联剂(例如DCC、EDC/NHS、PyBOP、HATU、HBTU等)更有效。现在很少采用的一个替代是使用用于医学用途的复杂基质(complex matrices)稳定化的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐、特别是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐(DMTMM)(市售可获得的仅有一种)，与其它天然和/或合成基质组合构成胶原[EP1748985B1、US 2008/0234254 A1、US 2011/118265 A1、US 8,119,592、WO 2010/056778A]。
2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐在最终产物中不存在毒性问题，因为它们并未被保留在其中，并且易于在处理/反应结束时除去。由于这些原因，涉及DMTMM的科学文献在近几年持续增长。例如，国际专利申请WO 2014/063102涉及DMTMM用于制造软骨用人造润滑剂的用途。然而，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的衍生物对于溶剂非常敏感，并且这成为了它们应用的限制。直至今日，涉及2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪衍生物合成的文献相当有限，并且所有都涉及至少以下两个步骤：1)在给定溶剂(通常是有机溶剂)中，在胺的存在下，由对应的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成三嗪衍生物；2)在使用前对该产物进行回收和提纯[US 6,458,948B1；US 2003/0153785A1；EU174962B1/2006；WO2007/051496A1；S.S.A.Raw,Tetrah.Lett.,2009,50,946-948]。然而，这一通常用于有机化合物的方案(也被称为“产物分离方案(Isolated-Product Protocol)”(IPP))呈现一定量的关键特征，最重要的是从工业生产的角度来看，由于其需要复杂的反应容器、大量溶剂、复杂的提纯步骤等，这进一步大幅降低了所需产物的产率，导致操作成本增加，由此造成销售价格提高。
M.Kunishima等人研究了在2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐存在下脱氢缩合反应的机理[Chem.Eur.J.2012,18,15856–15867]。此作者提供了在研究了CH2Cl2(一种溶剂)中进行反应的一些例子，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐在该溶剂中是高度不稳定的，导致迅速分解。为了克服这一问题，该作者提供了在CDMT和叔胺存在下羧酸和伯胺之间反应的一些例子，但是，可能因为所使用的溶剂(CH2Cl2)以及缺少缓冲剂、助剂等，在大部分情况下，所获得主产物是三嗪和伯胺、而不是所期望的酰胺之间缩合的产物。目前，仅2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐(DMTMM)是可以以非常高的价格市售获得的，因为对于它们的生产缺少工业规模(以kg/天或吨/天的量)的合适方法。
在目前的文献中，已经描述了使用通过IPP方法获得的DMTMM的许多应用的例子，然而，也是由于与使用DMTMM有关的问题(价格高、可用性低、随时间推移不稳定等)，在寻找工业级别上的引用中存在问题[US 2013/0123508 A1、EP 1992364 A1]。DMTMM成本超过现在用于聚合物、生物材料和皮革合成的等同活化剂的平均成本三百倍。此外，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐通常在室温下不能长时间保持稳定[US2003/0153785A1]，并且如果并未在合适条件下装运并储存，它们可能部分分解或全部分解。为了保证DMTMM的保藏，DMTMM必须在-20℃进行装运和储存。DMTMM的成本与用来合成DMTMM的CDMT的成本和可用性直接相关。
涉及2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的文献主要涉及CDMT的制备。CDMT合成的基本方面之一(同样是2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的基本方面之一)通常是控制反应过程以使得次要产物的形成最小化或完全消除。
现在，对于2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的仅有方案在US2002/0123628中描述，并且涉及用常规实验室装置进行几克规模的合成。反应通常在醇(普遍是甲醇)和碱(优选NaHCO3)存在下从三聚氯氰开始进行。在反应期间，形成水和CO2。在文献US 2002/0123628中，作者提出了获得2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的良好选择性和产率的基本要求，即反应开始和结束时存在的水量应当总是低于每摩尔三聚氰酰卤(在下文中的反应方案中，式I化合物，以下也简称为“I”)含有2.5mol水。因此，由于水是反应的副产物，为了根据如上所述方案获得CDMT的高产量，需要在使用前对所有溶剂进行蒸馏和脱水，并且可能使反应在惰性气氛中进行。此外，需要大量的醇，既用作试剂也用作溶剂，降低系统粘度(醇/I比＝5-50mol/mol)。在反应结束时，产物必须用水/有机溶剂通过萃取进行回收，然后脱水，并蒸发有机溶剂。以下列出的方案提供2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪衍生物的合成、以及在反应期间可能形成的次要产物。
其中：
Rx是R1或R2；R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3；并且
X是Br-或Cl-。
根据Dudley[J.Am.Chem.Soc.,1951,73,2986-2990]，对CDMT合成添加不同量的水改进了系统的均匀性(I/碱/H2O/MeOH的比＝1/2/2/8)。然而，该作者并未分析随着试剂添加速率改变，形成式IV的化合物的动力学的演变。在我们研究的基础上发现如果式I化合物的添加过快(放热)，则伴随更高的甲醇消耗，形成不同百分比的式IV的化合物。因此，该过程需要大量甲醇，产率低于74％。J.Cronin[Synth.Commun.,1996,26,3491-3494]在其著作中提出了专用于CDMT合成的方法，根据该作者所述，其可以用于至多20kg的最大值。然而，并未提出关于规模放大的细节，实际上，我们无法复制CDMT量超过50g的克罗宁方案(Cronin’s protocol)，并且以可变百分比产生了含有式II，III和IV化合物的复杂混合物。
发明内容
本发明的第一目的是提供用于生产在如下过程中使用的试剂的方法：通过缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应进行胶原基质稳定化以及天然聚合物和合成聚合物(例如聚丙烯酸、聚乙烯、纤维素、和/或改性纤维素、多糖、淀粉和木质素)缩合。
特别是，本发明提供用于生产介入胶原基质的稳定化过程以及聚合物缩合过程的试剂中的一种试剂的活性成分的方法，该方法也构成本发明的一个主体。根据本发明的该活性成分是2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪，其在脂族、直链、支链、芳族、环状、或杂环叔胺存在下激活缩合反应、交联反应、接枝反应和固化反应。
本发明的主题还包括用于能够在工业规模上进行2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的方法。
此外，本发明主题包括所述2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪以及包括此种化合物的组合物作为用于激活缩合反应、交联反应、接枝反应和固化(curing)反应试剂的用途。
而且，落入本发明范围内的是2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪在鞣制生皮的过程中的用途，其中，其应用是特别有利的。在这种特定形式的反应中，本发明设想通过与两种试剂顺次或预先混合的反应获得生皮的稳定化，其中一种试剂包含一种或多种2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪，另一种试剂包括一种或多种直链、支链、芳族、环状、杂环烷基叔胺。
本发明的主题还包括使用该方法获得的皮革(leather)，其特征在于，所述皮革不含有由基质中摄入的鞣制试剂分解产生的有毒残留物。
发明详述
已经发现式III的化合物：
其中：
R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3；并且
X是Cl-或Br-，
即，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪，能够用作用于激活如下反应的试剂：缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应、以及在胶原基质稳定化和天然聚合物和合成聚合物(例如纤维素、和/或改性纤维素、多糖、淀粉、木质素等)缩合过程中的反应，并且考虑到易于使用、经济便利、并且这些化合物具有长时间稳定，这些化合物的应用是非常有利的。
因此，使用这些化合物的具体方法形成了本文中所述发明的主题，与现有技术中用于相同目的使用的方法相比，本发明使用这些化合物的具体方法可以显著降低整体成本，并降低工艺的环境影响、限制用于其制备和使用所需的溶剂的量、能量、和时间。
因此，形成本发明的主题的胶原基质稳定化以及天然和合成聚合物缩合的方法是使用IPP进行制备的替代方法。
特别是，形成本发明的主题的胶原基质稳定化以及聚合物缩合的方法由用于本发明目的的两种试剂进行反应获得，所述两种试剂表示为“第一试剂”或“试剂1”、以及“第二试剂”或“试剂2”。
根据本发明，试剂1是包含如下组分的组合物：
a)至少一种式III的化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)；
b)缓冲剂；
c)盐；
d)溶剂。
根据本发明，试剂2是包含如下组分的组合物：
a)叔胺；
b)缓冲剂；
c)溶剂。
试剂2可以进一步包含用于缓冲剂的添加剂。
因此，本发明的主题还有上述两种试剂(试剂1和试剂2)的组合物，对于进行根据本发明方法，该组合物是必须的。
试剂1是含有作为主要活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的组合物。构成试剂1的组合物还包含缓冲剂、优选顾德缓冲剂(Good buffer)，其选自下组：MES、ACES、BES、BIS-Tris、MOPS、TEA、TAPSO、POPSO、TAPS、甲酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐。构成试剂1的组合物包含碱或式X+Y-的盐，其中，X+是Na+、K+、或Ag+，并且Y-是：ClO4 -、BF4 -、PF6 -、CO3 2-、Cl-、HCO3 -。
构成试剂1的组合物还包含选自下组的溶剂：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
试剂2是含有作为主要活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种直链、支链、环状、芳族、杂环叔胺、和/或它们的季铵盐。构成试剂2的组合物还包含缓冲剂、优选顾德缓冲剂(Good buffer)，其选自下组：HEPES、MOPS、TRIS、柠檬酸三钠、Tris-Cl、TAPS。
构成试剂2的组合物还包含选自下组的溶剂：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
在某些特定的优选实施方式中，试剂2可以进一步包含用于缓冲剂的添加剂，其选自下组：NaCl、Na2HPO4、NaOAc、KCl、SDS、甘氨酸、硼酸、EDTA、和NaN3。
根据本发明的胶原基质稳定化的方法发现可应用于相当多的技术和工业上的多个环境中。
直至今日，仍没有在胺存在下使用2-卤素-4,6-二烷氧基三嗪对胶原进行温度化的任何方案。本申请人进行试验确定形成本发明主题的方法能够通过如下文实施例中所述逐一添加两种试剂(试剂1和试剂2)使得分散在水中的粉末状胶原交联。由实验结果明显显示：根据本发明在试剂1和2存在下对胶原进行交联所采用的方案显著优于通过IPP获得的结果。特别是，试剂1和2证实具有比根据现有技术现在用于胶原稳定化的醛、甘油、合成/天然交联剂、碳二亚胺、EDC/NHS和2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐更好的性能，其中通常凝胶化温度(Tg)不超过80℃。
上述结果对于生产具有高热稳定性胶原组织和材料、以及其在医疗用途和用于生物技术(胶原，皮革(leather)，组织，角膜等)的时间上的保存特别重要。在由苯乙胺和苯甲酸之间的胶原交联反应获得的结果的基础上，可以指出：
i)IPP方案存在应用限制，因为不是所有的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪季铵盐都能进行合成、分离并用作活化剂；
ii)试剂1和2能够可以使用所公开的方案在大多数情况下克服上述困难；
iii)在所有类似的情况中，1,3,5-三嗪提供了与对应IPP相比而言相当或更好的转化率、性能和特性；
iv)使用试剂1和2的方案可以在各种胺的存在下进行配置，因此，根据应用，能够选择以最有利市场价格可购得的胺；
v)此外，不存在与溶剂性质相关的活性问题的试剂1和2还可在水溶剂中使用；
vi)在本文中提出的方案可以从克到千克及以上按比例扩大，而无需实质性修改；此外，已经证实了根据本发明的方法用于苯甲酸和苯乙胺之间的缩合反应的有效性，其在设计(scheme)中提出，在下文中表示作为一般酸和一般胺之间缩合的非限制性例子。
此外，根据本发明的方案的有效性在粉末状牛胶原蛋白的缩合反应中验证，其用作用于验证交联反应、接枝反应、缩合反应和固化反应试剂活性的标准基材，提供了在其它形式的胶原(液体胶原，水解胶原，胶原纤维，固体基质等)上可再现的数据。已经证明，不需要使用额外的交联剂，例如甲醛，戊二醛，甘油等。获得的Tg值是指通过2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪在胺和各种添加剂的存在下胶原蛋白排他交联(exclusive crosslinking)而获得的胶原基质的稳定化。
此外，已经发现(实施例3)该方法如果在存在手性试剂的情况下进行，则在产品中保持对映异构选择性。这个特征对于药物、香料、高附加值的活性成分的合成等是至关重要的。
在一个实施方式中，本发明提供用于天然基质例如纤维素和/或改性纤维素稳定化的方法。例如，如实验部分的实施例5中所述，使用试剂1和2，通常用于生产可生物降解水凝胶的羧甲基纤维素(CMC)[C.Demitri,International J.Polymer Science,2013,1-6]可以转化为不溶于水、可生物降解、且具有完全的创新特点的物质。从具有显著亲水性的基质获得高度疏水性的材料归因于高度交联，所述高度交联是由于存在于CMC中的酸基团和醇基团的反应而形成酯基。
在本发明的另一实施方式中，如实施例6中所述，试剂1和2的使用通过对天然聚合物和合成聚合物进行接枝来进行，以形成聚酰胺、聚酯和聚硫酯(实施例6)。在该实施方式中，该方案是生产聚酰胺、聚酯等的有效替代方法。以该方式，不是专门针对每种聚合物进行的聚合物的制备，能够合成非特异性的基础聚合物，其由于随后的衍生或接枝而呈现特定特性。因此，以该方式，从一种物质和相同的基质开始并且在一个步骤中，可以获得广泛的已知和未知的聚合物产品。
在另一个特别优选的实施方式中，根据本发明的胶原蛋白稳定化方法应用于鞣革工业行业和动物皮的加工行业，以使其能够进行保存并随后进行进一步加工。该方法使得根据标准初步方案获得的生皮在一个步骤中用两种鞣制试剂(即，如上所述的第一试剂或试剂1、和第二试剂或试剂2)进行处理，其中对于这两种试剂，溶剂为水，以获得具有高热稳定性(Tg≥80℃)的胶原衍生物，如实施例10等所示。
水溶液中的两种试剂对于实施根据本发明的鞣制方法是必需的。
根据本发明的鞣制皮革的方法适用于由普通屠宰动物(例如牛、绵羊、山羊和马)的皮肤获得皮革。该方法是完全创新的、并且使用极其简单，此外，还提供甚至高于100℃的凝胶化温度(Tg)，这在先前用根据现有技术的替代系统中从未获得。
根据本发明的方法设想根据也用于制备待用铬(III)盐鞣制皮的标准方案所设想的处理生皮(即剥离毛发、去除肉的皮)、并准备鞣制。
然后，生皮悬浮在水中。
将如前所述的试剂1和2添加到含有生皮的水浴中，其浓度为3～22wt％(相对于设定进行反应的生皮的重量)。
试剂1和2可以同时添加到浴中，或者以先加入试剂1、然后加入试剂2的顺序顺次添加到浴中。为了获得高Tg值，优选两种试剂的添加在两个顺次连续阶段中进行。或者，两种试剂可以在搅拌下和在控制温度(10℃<T<45℃)的情况下，在均化器/反应器中进行预混，然后用于鞣制。
在试剂1和2的存在下，鞣制环境的pH不需要预酸化或进行中和，因为处理在5.5～8.5的pH范围内达到其最大有效性。因此，根据本法鞣制方案的生皮样品不需要经历现有技术采用的酸洗步骤(即，在铬鞣之前设想的预备步骤，其通过在盐和酸(更常见的是甲酸和硫酸)的溶液中处理生皮)，也不需要随后进行碱化。
在2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪和胺存在下进行鞣制的步骤结束时，将废浴液(spent bath)从所用的圆桶(drum)或反应器中排空，并且所述圆桶或反应器用150-200重量％的水洗涤，并将由此获得的皮送到随后的加工步骤。
因此，用本发明的试剂1和2鞣制生皮(hide)的方法包括以下步骤：
a)在反应器内将生皮悬浮在水中；
b)将两种鞣制试剂添加到水中，其浓度为3～22wt％(相对于设定进行反应的生皮的重量)；以及
c)从反应器中取出废液，并用水冲洗反应器。
此外，用根据本发明方法得到的皮革适用于进行后续工序，例如中和、再鞣制、润滑、染色等。
本文所述的方案是完全不含金属的，即，在不使用任何金属例如铬、铝、铁、锆、钛盐等的情况下获得，并且不会受到甲醛或苯酚的任何污染，因为其不以任何方式使用这些试剂或其衍生物。此外，通过使用2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪，不需要在鞣制工艺之前对皮进行酸处理，因此也可以省略随后的碱化步骤。以此方式，在一个工艺步骤中获得鞣制工艺。
根据本发明的方法，根据试剂1和2的配方，在胺和缓冲剂存在下，由2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪进行衍生并不等同于合成糅质，因为它们不被保留在基质内，而仅用作交联活化剂，以此方式鞣制皮革。使用根据本发明的三嗪衍生物可以在1-4小时内获得高Tg值。然而，对于任何类型的特定需要，可以延长更长的时间进行处理，而不以任何方式改变成品的质量。该技术特征表示超越经典铬鞣制方法的一个优点：其总持续时间根据所处理的皮革的类型而变化，最多可达20-24小时。
根据本发明的用作试剂2的包含两种或更多种胺的混合物的配方的方法使得可以获得具有受控作用的交联剂，其可进行调整以获得具有不同特性的皮革。
使用形成本发明主题的试剂1和2的方法的有效性已经通过用粉末状牛胶原样品上的试剂进行的具体交联或鞣制试验来证明。用该基质的实验提供了固体胶原蛋白(即皮肤)上两种试剂有效性以及相应方法的可重现的数据。在所有情况下，用生皮样品获得的Tg值与用粉末状胶原获得的Tg值相似，并且在任何情况下都在71℃和105℃之间。
根据上述内容配置的试剂1和2的有效性也已经在牛皮样品上进行了验证，所述牛皮样品根据用于用铬(III)盐鞣制皮革的制备的标准方法，已经进行了软化、脱毛、除石灰(delimed)、浸渍和去除肉(生皮)。
根据本发明公开的方法不具有由于在成品中存在对健康有害的物质导致的问题，因为已知2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪不会残留在所用的基质和/或试剂中，并在反应结束时在洗涤循环期间被除去。因此，本发明主题还可以包括通过本发明的方法获得的皮革，其特征在于，它在鞣制过程中没有在基质中产生和积累污染物和有害物质。
根据本法方法的有效性在本说明书实验部分中提供的实施例中得到的广泛证实(实施例13～23)。实验数据已经显示，使用根据本发明的试剂1和试剂2的不同实施方案获得高达105℃的Tg值、以及出色可染性(由于完美的白色)，其是用2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪衍生物处理的皮的所有样品的特征。
因此，从本说明书看来，显而易见的是，本发明范围内还包括使用2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪和包含该化合物的组合物作为交联反应、接枝反应、固化反应、和缩合反应的活化剂的应用，特别是在胶原稳定化过程以及天然和合成聚合物(例如聚丙烯酸，聚乙烯，纤维素和/或改性纤维素，多糖，淀粉和木质素)的缩合过程中的交联反应、接枝反应、固化反应、和缩合反应的应用。
本发明的主要部分还包括根据本发明前述在天然基质(例如木质素和/或改性木质素)和胶原基质稳定化过程的交联反应、接枝反应、固化反应和缩合反应中用作活化剂的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的生产方法。
本发明的另一个主题是以工业规模实施2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪生产方法，其量为千克级或吨级，并对两种产品的回收或处理进行优化。迄今为止，本领域没有描述制备这些化合物生产的间歇或半间歇方法。
生产方法的按比例扩大是用于评估和解决与从生产几克(实验室规模)到生产千克或吨(工业规模)途径相关的问题的基本策略。
已经表明，在制备2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的过程中，通过控制试剂的添加速率和反应温度，可以大幅优化所述方法。这使得可以避免使用无水溶剂(anhydrossolvents)、对于惰性气氛中操作的需求等。此外，通过控制这些参数，可以简单地通过用水洗涤而不使用有机溶剂和/或其它提纯技术(例如重结晶)获得高纯度的产物。因此，与目前已知的方法相比，该2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的工业规模合成方法能够显着降低的成本、优化合成方法的操作参数、并以千克/天或吨/天的规模回收产品。
根据本发明的式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的合成方法包括以下步骤：
-在碱存在下，在单相中，式I的三聚氰酰卤(cyanhydric halogenide)与直链或支链脂族醇之间的取代反应；
-通过添加水并搅拌终止反应；
-过滤；
-干燥。
因此，该方法设想在碱存在下，根据所用的醇，在45℃至130℃的温度范围内，式I的三聚氰酰卤(Cl-,F-,Br-)与直链或支链脂族醇之间进行取代反应，持续5-48小时。
添加水的量很重要，因为它影响以下因素：i)反应混合物的均匀性；ii)加热的控制。根据我们的结果，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的合成优选在每摩尔式I的化合物对应于0-7mol水的存在下进行，其中，水实际上有利于在式III化合物中提供高选择性和纯度的反应混合物的均匀性。水的存在可以减少使用的醇的量，使得对于1摩尔的式I的化合物，1-5当量的中等量的醇就足够了。
反应可以在任何直链或支链脂族醇存在下进行；例如，R1、R2：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3，其中R1可以与R2相同或不同，其是市售可得的任意纯度而无需进一步提纯(水的量在0.03～0.5％范围内可变)，并且不以任何方式影响所期望三嗪的选择性或产率。碱可以是任何碳酸盐；优选使用NaHCO3。通常，为了合成2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪，试剂(式I的化合物、碱、水和溶剂)之间的比例以非常精确的方式固定。根据本发明，可以使用试剂I/碱/水/溶剂之间的比例在1/1/0/4至1/5/7/12之间，在所有情况下，获得式III的化合物的产率和纯度高于90％，保证了其在工业级别上的应用更加灵活多变并减少了误差率。
非常重要的是：以一定的速率进行试剂的添加，同时良好控制温度和搅拌，以防止不需要的产物和中间体形成，即式II的化合物和式IV的化合物，其通常在根据现有技术的方法[Dudley，1951]中形成。这使用用于控制温度的螺旋撒布器和指示器(augerdispensers and indicators)获得。当加入式I化合物结束时，反应温度逐渐回到室温。这是必须避免的，因为在添加后的加热不充分，将会阻碍具有高百分比非特异性产物形成的反应。
通常，根据所使用的醇，反应在45-130℃的温度下进行。基于本文所述的方案，对于合成的各种2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5,-三嗪，通过反应的非特异性产物的GLC形成(分别是根据现有技术Dudley法的式II、III和IV的化合物)，随着时间的推移进行监测，并且，例如，对于CDMT合成的数据在图1的图表中进行绘制。
将试剂添加到反应器中，在其中反应按照特定的顺序进行：将1-5当量碱首先与1-5当量的ROH(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)和0-7当量的水一起加入反应器中。在剧烈拌下，在0.5-3小时内加入1当量的式I化合物，一旦加入式I化合物完成，将混合物在45-130℃下搅拌加热5-48小时。水的量降低了反应混合物的粘度；然而，该系统是非均相的，因此需要具有可购得的能够混合粘度范围从低到中等的悬浮液的合适搅拌系统。在5-48小时后，反应混合物通过加入1-5体积的水停止，随后搅拌0-480分钟。将悬浮液输送到的过滤装置或Nutsche过滤器中，从溶液中分离并干燥。根据本发明的方法能够以高于90％的产率、以及92-97％(3-8％水)纯度回收2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。在反应后，反应器进行清洗，并准备用于另外一些试剂。
在旨在获得产物量超过千克级别的本发明的特别优选实施方案中，反应在配备有用于试剂添加的系统的足够容量的椭圆底间歇反应器中进行。在碱的存在下，式I化合物与醇的反应最初是产生CO2的放热反应。放出的热量使反应能够在添加期间进行。必须以反应器内满足关系10℃<T<45℃的方式有效地控制温度。这通过使用具有外部/内部冷却系统的反应器控制温度来进行。为了确定反应器的尺寸，还必须考虑用于停止反应和提纯产物所使用的水量。因此，总内体积必须是试剂总体积的至少1.5-2.0倍。例如，对于10kg的生产，反应器的体积必须在0.2和1m3之间。
所选择的反应器是常规的用钢内衬并加强的加压容器。必要时可以使用具有高耐腐蚀性的特殊内衬。所使用的反应器具有热交换性能适当的外部和/或内部线圈系统，用于加热或冷却反应并冷凝溶剂蒸气，并可以使得冷凝的蒸汽再循环。此外，反应器必须具有桨式搅拌器，将该反应器连接到其它设备的入口和出口，用于检测温度、压力、pH和粘度的传感器，旁通环路(bypass loop)，以监测随着时间的反应(GLC)。
产物通过过滤、洗涤和干燥进行回收。通常，产物作为悬浮的固体存在于反应混合物中。在冷却和提纯或后处理之后，将反应混合物输送到过滤装置或Nutsche过滤器中，用于干燥和回收产物。过滤器的体积可以配置为接收来自反应器全部加载料。含有溶剂的反应的主要流量可以分别由提纯溶剂(水)中收集并在间歇反应器中再循环(进一步加入新鲜的醇以获得所需的化学计量)。
具有低毒性或零毒性的试剂(其能够交联提供高稳定基质的胶原，即，对温度(Tg)的高稳定性，因此高度抗随时间推移的降解)的可用性构成了的在制药、生物医学领域中的广泛应用重要原因。
实验部分
下面将参照以下实施例，以非限制性说明的方式描述本发明。
在下文举出的非限制性说明目的的实施例中，根据本发明的试剂1和2进行标记并用代码AaBbCcDdEe和FfGgHhEe表示，其中a、b、c、d、...＝0、1、2、3、4、...n。
特别地，对于试剂1：
A表示2,4-二烷氧基-1,3,5-三嗪；例如，A1：2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；A2：2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪；A3：2-氯-4-甲基-6-乙基-1,3,5-三嗪等。
B表示缓冲剂，优选顾德缓冲剂；例如，B1：MES；B2：ACES；B3：BES；B4：POPSO；B5：TRIS；B6：HEPPSO；B7：TAPS；B8：柠檬酸三钠(Tris-NaCitrate)。
C表示无机盐的阳离子X+；例如，C1：Na+；C2：K+；C3：Ag+。
D表示无机盐的阴离子Y-；例如，D1：ClO4 -；D2：BF4 -；D3：Cl-；等。
E表示溶剂；例如，E1：脂族醚；E2：醇；E3：水；E4：丙酮；E5：THF；等。
对于试剂2：
F表示脂族、直链、支链、环状、芳族、杂环胺和/或其季盐，例如F1：TMA(三甲胺)；F2：TEA(三乙胺)；F3：DEMA(二乙基甲胺)；F4：NMM(N-甲基吗啉)；F5：NEM(N-乙基吗啉)；F6：MPD(甲基吡咯烷)；F7：MP(甲基哌啶)；等。
G表示缓冲剂，优选顾德缓冲剂；例如，G1：BES；G2：MOPS；G3：TRIS；G4：POPSO；G5：TAPS；G6：柠檬酸三钠(Tris-NaCitrate)；等。
G表示用于缓冲剂的添加剂；例如，H1：NaCl；H2：Na2HPO4；H3：NaOAc；H4：KCl；H5：SDS；等。
E表示溶剂；例如，E1：脂族醚；E2：醇；E3：水；E4：丙酮；E5：THF；等。
本文中的所有分析用使用火焰离子化检测器、装有HP5毛细管柱的AgilentTechnologies 6850气相色谱仪(5％甲基苯基硅酮；分析条件：50℃，历时4分钟，然后以20℃/min的升温速率升高至250℃)。1H和13C NMR谱用在300.11MHz(对于质子谱)和75.03MHz(对于碳谱)操作波谱仪Bruker Avance 300进行记录。FT-IR光谱(KBr片)用分光光度计Perkin Elmer“Spectrum One”获得。DSC分析用DSC Netzsch STA 409PC、熔点仪Buchi 535测定。对映异构体过量通过使用具有装备254-nm紫外检测器的Agilent 1100HPLC的CHIRALCEL OD-H(250mm×4.6mm)的手性HPLC进行测定。
实施例1.通过使用试剂1(A1B1C2D3E3)和试剂2(F6G2H2E3)的方案进行苯甲酸和苯乙 胺之间的缩合(表1的试验2)
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将293.1mg(2.4mmol)苯甲酸溶于15mL甲醇中。向该溶液中加入300μL(2.4mmol)苯乙胺和2.4mL试剂1。最后，加入2.4mL试剂2。在2小时后，将样品取出用于监测转化率，发现转化率为60％；然后使用旋转蒸发器蒸发溶剂。将固体残留物溶解在乙醚(30mL)中，随后用饱和的Na2CO3溶液、水、1N的HCl溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，用MgSO4脱水，并过滤。将溶液干燥，以获得白色固体形式的产物(450.6mg，2mmol，产率83％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δH:7,72-7.31(m,2H),7.52-7.23(m,8H),6.26(br s,1H),3.73(m,2H),2.95(t,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm)δC:.167.43,138.86,134.60,131.33,128.75,128.65,128.43,126.76,126.52,41.10,35.67。
试剂1(A1B1C2D3E3)的配方：1.0M的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶液、和10wt％的MES、0.5wt％的KCl和水。
试剂2(F6G2H2E3)的配方：1.0M的MPD溶液、0.5-0.8wt％的MOPS、0.5-1.5wt％的Na2HPO4和水。
实施例1-比较试验.用IPP法的DMT-MPD进行苯甲酸和苯乙胺之间的缩合反应(表1 的试验1)
DMT-MPD的合成：
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，引入溶于10ml THF的500mg(2.85mmol)CDMT，向其中逐滴加入300μL(2.85mmol)MPD。10分钟后，得到通过过滤回收的白色沉淀。在各种溶剂中的NMR分析表明，该产物在溶液中不稳定，因此不可能与该试剂进行偶联。
表1.在用IPP和用使用试剂1和试剂2的方法获得的三嗪季铵盐存在下的苯甲酸和苯乙胺的偶联反应
试验 活化剂 t(小时) 转化率(％)(a)
1 DMT-MPD(b) - -
2 A1B1C2D3E3/F6G2H2E3 1h 60
3 SET-EM(b) - -
4 A2B2C2D1E1/F5G4H1E1 24h 60
5 SET-TMA(b) - -
6 A2B2C2D1E3/F1G4H1E3 1h 100
7 DMT-MP 2h 81
8 A1B3C2D1E4/F7G4H1E4 2h 90
9 SET-TMA 2h 98
10 A1B1C2D2E5/F1G4H1E5 2h 100
11 SET-MM(b) - -
12 A2B2C2D1E3/F4G3H1E3 2h 70
13 DMT-MM(C) 2h 96
14 A1B4C2D2E5/F4G3H1E5 2h 100
15 SET-EM 24h 76
16 A1B0C2D2E4/F5G4H1E4 24h 82
反应条件：苯甲酸(1当量)、苯乙胺(1当量)、缩合剂(1当量)
(a)通过由156mg(1mmol)正十一烷作为内标的GLC装置计算的转化率。
(b)不能根据IPP分离季铵盐。
(C)市售可得。
实施例2-比较试验。用IPP法进行的苯甲酸和苯乙胺之间的缩合反应(表1的试验 7)
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将293.1mg(2.4mmol)苯甲酸溶于15mL甲醇中。向该溶液中加入300μL(2.4mmol)苯乙胺和692mg(2.4mmol)用IPP获得的DMT-MP。在2小时后，将样品取出用于监测转化率，发现转化率为81％；然后使用旋转蒸发器蒸发溶剂。将固体残留物溶解在乙醚(30mL)中，随后用饱和的Na2CO3溶液、水、1N的HCl溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4中脱水，并过滤。将溶液干燥，以获得白色固体形式的产物(405.5mg，1.8mmol，产率75％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δH:7.72-7.31(m,2H),7.52-7.23(m,8H),6.26(br s,1H),3.73(m,2H),2.95(t,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm)δC:167.43,138.86,134.60,131.33,128.75,128.65,128.43,126.76,126.52,41.10,35.67。
实施例3.用使用试剂1(A2B3C1D1E3)和试剂2(F4G3H1E3)的方法生产手性酰胺
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将200mg(0.51mmol)2-甲基-3-对甲氧基苯基丙酸溶于15mL甲醇中。向该溶液中加入55μL(0.6mmol)苯胺、2.4mL试剂1、以及最后的0.5mL试剂2。在24h后，用旋转蒸发器蒸发溶剂。将固体残留物溶解在乙醚(30mL)中，随后用饱和的Na2CO3溶液、水、1N的HCl溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，然后用MgSO4脱水，并过滤。将溶液干燥，以75％的产率获得黄色液体形式的产物(101mg，0.375mmol)。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δH:7.33-7.26(m,2H),7.24-7.14(m,2H),7.07-7.01(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.75(d,2H),3.69(s,3H),2.95-2.80(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.55-2.35(m,1H),1.19(d,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz,ppm)δC:172.95,157.17,136.68,130.66,128.89,127.85,123.18,118.96,112.91,54.23,44.02,38.71,16.67；HPLC:and.and.96％,CHIRACEL OD-H柱子，正己烷/异丙醇92/8,0.8mL/min，tR＝17.15min(下)且tR＝21.2min(上)。
试剂1(A2B3C1D1E3)的配方：1.0M的2-氯-4,6-二甲乙基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的BES、0.5wt％的NaClO4和水。
试剂2(F4G3H1E3)的配方：0.5M的NMM溶液、0.1-0.8wt％的Tris、0.5-2.5wt％的NaCl和水。
实施例4.用使用试剂1(A1B4C2D1E3)和试剂2(F4G6H2E3)的方法的用苯胺官能化聚丙 烯酸
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将60mg(1.3x10-4mmol)PAA(MW＝450000)和190μL(2.1mmol)苯胺溶于35mL甲醇中。然后，向该溶液中加入2.1mL试剂1、以及2.1mL试剂2。将溶液在搅拌下存放24小时，然后将固体过滤、洗涤、干燥，并通过1H NMR分析。
试剂1(A1B4C2D1E3)的配方：0.7M的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的POPSO、0.5-1.0wt％的KclO4和水。
试剂2(F4G6H2E3)的配方：0.7M的NMM溶液、0.1-5wt％的柠檬酸三钠、0.7-2.3wt％的Na2HPO4和水。
实施例5.用使用试剂1(A1B4C2D1E3)和试剂2(F4G6H2E3)的方法交联CMC
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将279mgCMC(羧化度0.7的羧甲基纤维素)溶于25mL甲醇中。然后，向该溶液中加入3mL试剂1、以及3mL试剂2。将溶液保持搅拌24小时，然后通过高真空泵蒸发水相。所获得的固体用水洗涤，并通过FT-IR表征。
FT-IR：3200,1750-1735,1602,1020cm-1
试剂1(A1B4C2D1E3)的配方：0.5M的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的POPSO、0.5-1.0wt％的KClO4和水。
试剂2(F4G6H2E3)的配方：0.5M的NMM溶液、0.1-5wt％的柠檬酸三钠、0.7-2.3wt％的Na2HPO4和水。
实施例6.用使用试剂1(A2B4C2D1E3)和试剂2(F4G6H2E3)的方法、用甲醇对聚丙烯酸 进行官能化
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，将1.65g(3.8x10-2mmol)的聚丙烯酸钠盐的35％水溶液(PAANa，MW＝15000)和2mL甲醇溶于60mL水中。然后，向该溶液中加入5mL试剂1、以及5mL试剂2。将溶液保持搅拌24小时，用乙醚洗涤。使用高真空泵浓缩水相，所获得的固体通过1HNMR分析。
1H NMR(D2O,300MHz,ppm)δH:2.94(s,0.48H),2.47(br s,1H),1.66(m,2H)。.
试剂1(A2B4C2D1E3)的配方：0.2M的2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的POPSO、0.5-1.0wt％的KClO4和水。
试剂2(F4G6H2E3)的配方：0.2M的NMM溶液、0.1-5wt％的柠檬酸三钠、0.7-2.3wt％的Na2HPO4和水。
实施例7.合成2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的通用步骤
如前所述的反应器中，通过螺旋散布器和/或用于液体的散布器引入1-5当量的碱、4-12当量的ROH(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、和0-7当量的水。在搅拌下，通过螺旋散布器加入1当量的三聚氰酰卤(添加时间0.5-3小时)，然后将混合物在45-130℃下加热5-48小时。在反应结束时，通过加入1-5体积的水、随后搅拌0-480分钟进行后处理。将悬浮液过滤，并收集产物、在真空中干燥。以85-90％的产率、以及92-97％(3-8％水)的纯度回收2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。该方法用于高达150kg的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。对于更大的生产量，建议安排并排并行的数个反应器。
实施例8.2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)的合成
使用如上所述的通用步骤(实施例7)合成CDMT：在如前所述的反应器中，通过螺旋散布器和/或用于液体的散布器引入36kg的NaHCO3、9.0L的甲醇、和7.5L的水。然后，通过螺旋撒布器在搅拌下在约2-3小时内引入10kg的三聚氯氰，然后混合物在100℃加热36小时。在反应结束时，通过加入1-5体积的水(9-45L)、随后搅拌480分钟进行后处理。将悬浮液过滤，并收集产物、在真空中干燥。以89.5％的产率、以及96.7％(3.3％水)纯度回收8.5kg(48.3mol)。该方法用于高达150kg的CDMT。对于更大的生产量，建议安排并排并行的数个反应器。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δH:4.07；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm)δC:172.72,172.54,56.04.FT-IR:1540,928,806cm-1
熔点：75.2℃
实施例9.2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪(CDET)的合成
使用如上所述的通用步骤(实施例7)合成CDET：在如前所述的反应器中，通过螺旋散布器和/或用于液体的散布器引入32.4kg的KHCO3、12.6L的乙醇、和9.7L的水。然后，通过螺旋撒布器在搅拌下在约2-3小时内引入10kg的三聚氯氰，然后混合物在120℃加热48小时。在反应结束时，通过加入1-5体积的水(9-45L)、随后搅拌480分钟进行后处理。将悬浮液过滤，并收集产物、在真空中干燥。以91.5％的产率、以及96.8％(3.2％水)纯度回收10.0kg(49.4mol)。该方法用于高达150kg的CDET。对于更大的生产量，建议安排并排并行的数个反应器。
1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δH:4.47(q,4H),1.40(t,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,ppm)δC:.172.7,172.1,65.5,14.2。
IR:1554,1325,809cm-1
熔点：145℃
表2.用IPP或试剂1和试剂2获得的三嗪季铵盐对粉末状胶原的交联
试验 活化剂 Tg(℃)(a)
1 DMT-MPD(b) -
2 A1B1C2D3/F6G2H2 101
3 SET-MM(b) -
4 A2B3C1D1/F4G3H1 85
5 SET-EM(b) -
6 A2B2C2D1/F5G4H3 103
7 SET-TMA(b) -
8 A2B2C2D1/F1F6G4H1 89
9 DMT-MP 87
10 A1B3C2D1/F7G6H5 89
11 DTM-EM 93
12 A1B5C2D1/F5G5H1 104
13 DMT-EP 92
14 A1B3C2D1/F8G2H2 95
15 DMT-TEA(b) -
16 A1B3C2D1/F2G2H3 101
17 SET-TMA 89
18 A2B3C2D1/F1G5H1 87
19 DMT-MM 87
20 A1B4C2D1/F4G4H2 95
反应条件：粉末状胶原；溶剂；水；反应时间：4小时；T(℃)：25℃。
(a)通过DSC分析测定的Tg。
(b)不能根据IPP分离季铵盐。
实施例10.用试剂1(A1B1C2D3)和试剂2(F6G2H2)鞣制粉末状胶原，表2的试验2
在50ml烧杯中加入500mg胶原、25mL蒸馏水、和0.6-12mL试剂1，并随后加入0.6-12mL试剂2。将系统在室温下搅拌，每60分钟监测pH。在4小时后，用布氏漏斗过滤悬浮液，并用50ml蒸馏水洗涤。然后通过DSC分析胶原蛋白，以提供随着所用试剂浓度变化的85-101℃的Tg值。
试剂1(A1B1C2D3)的配方：0.5M的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶液、和10wt％的MES、0.5wt％的KCl和水。
试剂2(F6G2H2)的配方：0.5M的MPD溶液、0.5-0.8wt％的MOPS、0.5-1.5wt％的Na2HPO4和水。
实施例11.用试剂1(A1B1C2D3)和试剂2(F6G2H2)鞣制皮革
根据常规工业步骤，将约100克的软化、石灰处理(limed)/去石灰(delimed)、浸渍和去除肉的一片皮(生皮)按如下所述进行处理。将一片约100g的生皮在室温下在100mL水存在下放入圆桶中。系统设定为旋转，随后加入试剂1和试剂2(浓度范围为3.0％～22％)。在4小时后，将浴液倒出，系统用大量水洗涤两次。随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝83℃-103℃。
实施例12.用试剂1(A2B3C1D1)和试剂2(F4G3H1)鞣制粉末状胶原，表4的试验4
以与实施例10中所述类似的方式进行试验。
试剂1(A2B3C1D1)的配方：1.0M的2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的BES、0.5wt％的NaClO4和水。
试剂2(F4G3H1)的配方：0.5M的NMM溶液、0.1-0.8wt％的Tris、0.5-1.5wt％的NaCl和水。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝73℃-85℃。
实施例13.用试剂1(A2B3C1D1)和试剂2(F4G3H1)鞣制皮革
以与实施例11中所述类似的方式进行试验，其中，试剂1和试剂2以与实施例12中所述类似的方式配制。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝71℃-87℃。
实施例14.用试剂1(A2B2C2D1)和试剂2(F5G4H3)鞣制粉末状胶原，表2的试验6
以与实施例10中所述类似的方式进行试验。
试剂1(A2B2C2D1)的配方：0.7M的2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的ACES、0.5-1.0wt％的KClO4和水。
试剂2(F5G4H3)的配方：0.7M的NEM溶液、0.1-0.8wt％的POPSO、0.5-2.5wt％的NaOAc和水。随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝93℃-103℃。
实施例15.用试剂1(A2B2C2D1)和试剂2(F5G4H3)鞣制皮革
以与实施例11中所述类似的方式进行试验，其中，试剂1和试剂2以与实施例14中所述类似的方式配制。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝90℃-105℃。
实施例16.用试剂1(A2B2C2D1)和试剂2(F6F1G4H1)鞣制粉末状胶原，表2的试验8
以与实施例10中所述类似的方式进行试验。
试剂1(A2B2C2D1)的配方：0.8M的2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的ACES、0.5-1.0wt％的KClO4和水。
试剂2(F6F1G4H1)的配方：0.7M的MPD溶液、0.3M的TMA、0.1-0.8wt％的POPSO、0.5-2.5wt％的NaCl和水。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝83℃-89℃。
实施例17.用试剂1(A2B2C2D1)和试剂2(F6F1G4H1)鞣制皮革
以与实施例11中所述类似的方式进行试验，其中，试剂1和试剂2以与实施例16中所述类似的方式配制。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝81℃-90℃。
实施例18.用IPP的DMT-MP对粉末状胶原进行交联(表2的试验9)
I)DMT-MP的合成：
在提供有磁力搅拌的烧瓶中，引入溶于10ml THF的500mg(2.85mmol)CDMT，向其中逐滴加入350μL(2.85mmol)MP。在2小时后，得到通过过滤回收的白色沉淀(产率60％)。
1H NMR(D2O,300MHz,ppm)δH:4.42(d,2H),4.06(s,6H),3.54(m,2H),3.32(s,3H),2.0-1.4(m,6H)；13C NMR(D2O,75MHz,ppm)δC:174.38,171.24,62.44,57.44,21.54,20.30；m.p.71.0℃。
ii)在提供磁力搅拌的烧瓶中，500mg的粉末状胶原悬浮在50mL水中。向该混合物加入82.5mg(0.3mmol)的DMT-MP。将混合物在室温下保持搅拌4小时，随后将固体过滤、用水洗涤，并通过DSC分析。(Tg＝87℃)
实施例19.用试剂1(A1B3C2D1)和试剂2(F7G6H5)鞣制粉末状胶原，表2的试验10
以与实施例10中所述类似的方式进行试验。
试剂1(A1B3C2D1)的配方：0.6M的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪溶液、和0-6wt％的BES、0.5-1.0wt％的KClO4和水。
试剂2(F7G6H5)的配方：0.3M的MP溶液、0.1-0.8wt％的柠檬酸三钠、H5：SDS和水。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝83℃-89℃。
实施例20.用试剂1(A1B3C2D1)和试剂2(F7G6H5)鞣制皮革
以与实施例11中所述类似的方式进行试验，其中，试剂1和试剂2以与实施例19中所述类似的方式配制。
随着所用试剂1和2的浓度的变化，Tg＝82℃-90℃。
最后，应当强调的是，尽管本发明纯粹是通过非限制性的说明来描述的，但是根据其优选实施例，本领域技术人员可以进行变化和/或修改，而不脱离相应的由所附权利要求书定义的保护范围。

Claims (37)

1.合成式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的方法：
其中：
R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3，并且
X是Cl-或Br-；
所述方法包括以下步骤：
-在碱存在下，在单相中，对应的三聚氰酰卤C3N3X3(式I的化合物)与直链或支链脂族醇之间的取代反应，其中X是Cl-或Br-；
-通过添加水并搅拌终止反应；
-过滤；
-干燥。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反应在45℃～135℃的温度进行5小时～48小时。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过添加水并搅拌终止反应的步骤持续0分钟～480分钟。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法在水存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，反应在每摩尔式I化合物对应于0-7mol水的存在下进行。
6.如权利要求4和5所述的方法，其特征在于，将试剂添加到反应器中，在反应器中反应按以下顺序进行：
-1-5当量碱与1-5当量醇和0-7当量水一起；
-1当量的三聚氰酰卤C3N3X3，其中X是Cl-或Br-(式I的化合物)，在剧烈搅拌下历时0.5～3小时。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，试剂之间的比率为：式I的化合物/碱/水/醇为1/1/0/4～1/5/7/12。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，脂族醇(R1和R2)是甲醇、乙醇、异丙醇、或丁醇。
9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，所述方法在间歇反应器中以工业规模进行，所述间歇反应器用钢内衬并加强，具有耐压性且具有椭圆形底部，并且所述间歇反应器还装备有添加试剂的装置、搅拌装置和用于温度控制的装置。
10.式III化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)的用途，作为涉及在胶原基质稳定化以及天然和合成聚合物缩合的方法中的试剂的活性成分。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，胶原基质稳定化以及聚合物缩合的方法通过缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应进行。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述聚合物是聚丙烯酸、聚乙烯、纤维素、改性纤维素、多糖、淀粉和木质素。
13.如权利要求10-12中任一项所述的用途，用于在源自食品工业废料的胶原稳定化过程。
14.用于胶原基质稳定化以及天然和合成聚合物缩合的方法，所述方法包括使用试剂对的一步反应，其中，第一试剂是包含如下组分的组合物：
a)至少一种式III的化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)
其中，R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3；
X是Cl-或Br-；
b)缓冲剂；
c)无机盐；
d)溶剂，以及
第二试剂是包含如下组分的组合物：
a)叔胺和/或其季铵盐；
b)缓冲剂；以及
c)溶剂。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，第一试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，第一试剂包含选自下组的缓冲剂：MES、ACES、BES、BIS-Tris、MOPS、TEA、TAPSO、POPSO、TAPS、甲酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐；以及碱或式X+Y-的盐，其中，X+选自Na+、K+、Ag+，并且Y-选自：ClO4 -、BF4 -、PF6 -、CO3 2-、Cl-、和HCO3 -。
17.如权利要求14～16中任一项所述的方法，其特征在于，试剂1的溶剂选自下组：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
18.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其特征在于，第二试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种直链、支链、环状、芳族、杂环叔胺、和/或它们的季铵盐。
19.如权利要求14～18中任一项所述的方法，其特征在于，第二试剂包含选自下组的缓冲剂：
HEPES、MOPS、TRIS、柠檬酸三钠、Tris-Cl、和TAPS。
20.如权利要求14～19中任一项所述的方法，其特征在于，试剂2的溶剂选自下组：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
21.如权利要求14～20中任一项所述的方法，其特征在于，第二试剂可以进一步包含用于缓冲剂的添加剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，第二试剂用于缓冲剂的添加剂选自下组：NaCl、Na2HPO4、NaOAc、KCl、SDS、甘氨酸、硼酸、EDTA、和NaN3。
23.如权利要求14～22中任一项所述的方法，其特征在于，试剂1和2的溶剂是水，并应用于食品工业废品，以及用于皮革鞣制。
24.如权利要求23所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在反应器中生皮悬浮在水中；
b)将两种鞣制试剂添加到水中，相对于设定进行反应的生皮的重量，所述两种鞣制试剂的浓度为3～22wt％；
c)从反应器中取出废浴，并用水冲洗反应器。
25.如权利要求23或24所述的方法，其特征在于，向含有悬浮的生皮的浴液中，同时加入所述两种试剂、或以先加入第一试剂1然后加入第二试剂2的顺次方式加入这两种试剂。
26.如权利要求23～25中任一项所述的方法，其特征在于，在10℃～45℃的温度下，向预搅拌的含有悬浮的生皮的浴液中，同时加入所述两种试剂。
27.皮革，其不含有在鞣制过程中基质中产生并累积的污染物或有害物质，其能通过如权利要求23～26中任一项所述的方法获得。
28.用于胶原基质稳定化和聚合物缩合的试剂对，其由第一试剂和第二试剂构成，所述第一试剂包含：
a)至少一种式III的化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)，
其中：R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3；并且X是Cl-或Br-；
b)缓冲剂；
c)无机盐；
d)溶剂，以及
第二试剂是包含如下组分的组合物：
a)叔胺和/或其季铵盐；
b)缓冲剂；
c)溶剂。
29.如权利要求28所述的试剂对，其特征在于，第一试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。
30.如权利要求28或29所述的试剂对，其特征在于，第一试剂包含选自下组的缓冲剂：MES、ACES、BES、BIS-Tris、MOPS、TEA、TAPSO、POPSO、TAPS、甲酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐；以及碱或式X+Y-的盐，其中，X+选自Na+、K+、和Ag+，并且Y-选自：ClO4 -、BF4 -、PF6 -、CO3 2-、Cl-、和HCO3 -。
31.如权利要求28～30中任一项所述的试剂对，其特征在于，试剂1的溶剂选自下组：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
32.如权利要求28～31中任一项所述的试剂对，其特征在于，第二试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种直链、支链、环状、芳族、杂环叔胺、和/或它们的季铵盐。
33.如权利要求28～32中任一项所述的试剂对，其特征在于，第二试剂包含选自下组的缓冲剂：HEPES、MOPS、TRIS、柠檬酸三钠、Tris-Cl、和TAPS。
34.如权利要求28～33中任一项所述的试剂对，其特征在于，试剂2的溶剂选自下组：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。
35.如权利要求28～34中任一项所述的试剂对，其特征在于，第二试剂可以进一步包含用于缓冲剂的添加剂。
36.如权利要求35所述的试剂对，其特征在于，第二试剂用于缓冲剂的添加剂选自下组：NaCl、Na2HPO4、NaOAc、KCl、SDS、甘氨酸、硼酸、EDTA、和NaN3。
37.如权利要求28～36所述的试剂对在用于通过缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应进行的胶原基质稳定化以及聚合物缩合的方法中的用途。
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