CN1221545C - 制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 - Google Patents

制备4－(杂芳基－甲基)－卤素－1(2h)－2,3－二氮杂萘酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮、特别是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的制备方法，其特征在于2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐在碱性助剂的存在下与4-吡啶醛反应，随后与肼反应，然后进行酸处理。该方法避免了已知方法中的技术问题、安全问题、以及环境问题。

Description

制备4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂 萘酮的方法
技术领域
本发明涉及制备4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法。
背景技术
4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮，特别是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮，在制备2，3-二氮杂萘衍生物中是特别有价值的中间产物，而2，3-二氮杂萘衍生物的特征是具有有利的药理性质如抑制血管生成(WO 98/35958)、抑制cGMP磷酸二酯酶(EP 0 722 936)、抑制炎症和抗高血压作用(DE OS 2 021195)，并由此提供了新的治疗可能性，特别是对于治疗癌症及心脏病。
根据已知的方法，制备例如4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮是如下进行的：在约20℃下使邻苯二甲酸酐与4-甲基吡啶反应，然后再使得到的缩合产物(γ-pyrophthalone)与过量的肼在130℃下反应(DE AS 1 061 788)。这些方法的缺陷是产率低(＜50％)，产品质量差，而且主要是缩合反应要求非常高的温度，这使得难以应用于工业规模的生成中。
作为另一个替代方法，4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮可如下制备：使2-苯并[c]呋喃酮与4-吡啶醛在甲醇存在下进行缩合，然后再使得到的2-(4(1H)-pyridinylidene)-4，5，6，7-四氢茚-1，3-二酮与大大过量(16当量)的肼在130℃下反应(WO 98/35958)。两步的总产率约为理论值的40％。在这些方法中，在高于肼的分解温度(约120℃)的温度下处理过量的致癌性肼，其本身就是一个非常严重的问题。在此情况下，在产物的处理和分离中使肼在空气(MAK 0.008ppm)和废水中维持非常低的界限值几乎是不可能的。
然而，由WO 99/32456中可知道其中肼过量约100倍而且反应温度接近于肼分解温度(约120℃)的反应。在工业规模上，此等方法本身就是非常成问题的。而且产率相对也低。
因此，希望得到4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮、特别是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮可行的制备方法，其可避免已知方法中的技术问题(在200℃下反应)、安全问题(将肼加热至130℃)、以及环境问题(大大过量的肼)。
现在，这些已知的缺陷可用本发明的方法来克服。
发明内容
本发明的目的是提供制备通式I之4-(杂芳基-甲基)-卤素-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法，
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，而
Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
所述方法的特征在于，通式II之经取代的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，
在碱存在下与通式III之醛反应，
Ar-CHO        III
其中：Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
然后与水合肼反应，并任选在酸性条件下处理。
具体实施方式
如果基团R1代表卤素，则可在吡嗪酮系统中的苯基环的任意位置上，也就是说在1-、2-、3-、或4-位。对于合适的Ar基团，可以是吡啶、嘧啶或者吡嗪基。合适的醛例如是2-、3-、或4-吡啶-醛，2-甲基-4-吡啶-醛，3-甲基-4-吡啶-醛，4-嘧啶-醛，5-嘧啶醛，3-吡嗪-醛或者4-吡嗪-醛。
因此，例如2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐与4-吡啶醛在碱(碱性助剂)存在下反应，随后与水合肼反应，然后对反应混合物进行酸处理。具体而言是如下实现的：2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐与4-吡啶醛在碱(碱性助剂)存在下于溶剂中反应，然后与1-1.1当量的水合肼反应，接着再用0.1-0.3当量的乙酸酐对反应混合物进行处理。
为分离产物，反应混合物与含水酸混合，蒸馏掉溶剂，过滤出沉淀的三苯基膦，然后使滤液碱化。在此情况下，沉淀出所希望的产物，而且在过滤和干燥后具有非常高的纯度和优异的产率(理论值的95-98％)。
对于反应中的溶剂，有机溶剂是合适的，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或者二甲基甲酰胺。可使用的碱是有机碱，如胺，例如三乙胺、乙基二异丙基胺，或者是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁或者碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化镁。2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐反应时的反应时间在40℃下为1小时，而与肼的反应则是在50-70℃下7-14小时。
用作离析物的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐(溴化物和氯化物)可根据文献中已知的方法容易地得到(J.Organometallic Chem.1972，391；J.Org.Chem.1973，4164)。
与现有技术中已知的方法相比，根据本发明的方法的优点在于反应条件不苛刻，显著更高的产率(＞90％)，而且特别是可以使用化学计量量的肼。反应进行完全，而且在封闭的系统中，使得在处理之前，在反应混合物中没有检测出肼(单点反应)。因此，可以避免肼的致癌危险。
实施例
制备4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘酮
将500g的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基氯化磷(1.160mol)悬浮在2250ml的四氢呋喃(THF)中。在5℃下，添加110.7ml的吡啶-4-醛(124.2g，1.160mol)，然后在白色的悬浮液中计量加入161.7ml的三乙胺(117.4g，1.160mol)。添加完成后，在40℃下搅拌反应混合物1小时，然后与62.0ml的水合肼(63.9g，1.276mol)混合，并在70℃下搅拌8小时。接着加入32.7ml的乙酸酐(35.5g，0.348mol)，并在20℃下继续搅拌2.5小时。反应混合物接着先与1500ml的水混合，然后与367ml的4M硫酸溶液混合。在真空中由该反应液中蒸馏出约2500ml的THF/水。使所得的悬浮液由玻璃料中过滤。滤液与50％的氢氧化钠溶液混合，直至pH为8.0(约185ml)。过滤出所沉淀的产物，用450ml的水洗涤，然后在60℃下干燥。得到264.2g的淡黄色固体(理论值的96％)。
熔点：193-194℃。EI-MS(M+H)+242。
可类似于本实施例制备其他衍生物。

Claims (4)

1、制备通式I之4-(杂芳基-甲基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮的方法，
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，而
Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
所述方法的特征在于，通式II之经取代的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷盐
其中：R1＝氟、氯、溴或氢，
在有机碱或无机碱存在下与通式III之醛反应，
    Ar-CHO        III
其中：Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，
然后与1-1.1当量的水合肼反应，并任选在酸性条件下进行处理。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述碱是胺或者碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。
3、如权利要求1所述的方法，其中与水合肼反应后的反应混合物用乙酸酐或者乙酸进行处理。
4、如权利要求1-3之一所述的方法，其中与水合肼反应后的反应混合物用0.1-0.3当量的乙酸酐进行处理。
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