JPH0780851B2 - ２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法 - Google Patents
２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法Info
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- JPH0780851B2 JPH0780851B2 JP61222247A JP22224786A JPH0780851B2 JP H0780851 B2 JPH0780851 B2 JP H0780851B2 JP 61222247 A JP61222247 A JP 61222247A JP 22224786 A JP22224786 A JP 22224786A JP H0780851 B2 JPH0780851 B2 JP H0780851B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、R1およびR2は同一であって、OHまたはClを示
す）で表わされる新規な2,3,5−トリメチルピリジン誘
導体およびその製法に関する。
す）で表わされる新規な2,3,5−トリメチルピリジン誘
導体およびその製法に関する。
2,3,5−トリメチルピリジンは、構造式（ｉ） （式中、ピリジン環は、また４位で置換され、そしてベ
ンズイミダゾール構造は置換され得るものである）を有
する１連の化合物の合成における重要な中間体である。
これらの化合物は、例えば欧州特許第5,129号公報に記
載されているように胃液分泌阻害剤として活性である。
この一連の化合物の１つの代表例、オメプラゾール（om
eprazole）は、構造式（ii） を有する。
ンズイミダゾール構造は置換され得るものである）を有
する１連の化合物の合成における重要な中間体である。
これらの化合物は、例えば欧州特許第5,129号公報に記
載されているように胃液分泌阻害剤として活性である。
この一連の化合物の１つの代表例、オメプラゾール（om
eprazole）は、構造式（ii） を有する。
欧州特許公報第0103553号には、オメプラゾールのピリ
ジン部分の合成過程が以下のように開示されている： ニトロピリジン及びそのＮ−酸化物は、発癌性物質であ
ると推定されているので、産業衛生上の観点より、ニト
ロ化合物を含まないスキーム１における最終化合物への
合成経路を開発することが望まれている。
ジン部分の合成過程が以下のように開示されている： ニトロピリジン及びそのＮ−酸化物は、発癌性物質であ
ると推定されているので、産業衛生上の観点より、ニト
ロ化合物を含まないスキーム１における最終化合物への
合成経路を開発することが望まれている。
本発明の基礎をなす主要な考え方は、ピリジン骨格が適
当な脂肪族前駆体、即ち、エチル（モノメチル）アセト
アセテート及びジエチル（モノメチル）マロネートより
作られることにある。
当な脂肪族前駆体、即ち、エチル（モノメチル）アセト
アセテート及びジエチル（モノメチル）マロネートより
作られることにある。
本発明により、エチル（モノメチル）アセトアセテート
（Ｉ）は、第１段階において、反応式 に従つてアンモニア（II）と反応してエチル−３−アミ
ノ−２−メチルクロトネート（III）が生成する。
（Ｉ）は、第１段階において、反応式 に従つてアンモニア（II）と反応してエチル−３−アミ
ノ−２−メチルクロトネート（III）が生成する。
式IIIのアミノクロトネートを生成する第１段階におい
て、普通のアンモニア水溶液を使用することができる
が、このような場合における収率は低く（約40％）、反
応時間は長くかかる。反応は、圧力容器中において、要
求される量の1.5〜４倍のモル過剰量の無水液体アンモ
ニアを使用して行なうことが好ましい。反応温度は25〜
100℃であつてよい。
て、普通のアンモニア水溶液を使用することができる
が、このような場合における収率は低く（約40％）、反
応時間は長くかかる。反応は、圧力容器中において、要
求される量の1.5〜４倍のモル過剰量の無水液体アンモ
ニアを使用して行なうことが好ましい。反応温度は25〜
100℃であつてよい。
第２段階において、式IIIの化合物は、反応式 に従つてジエチル（モノメチル）マロネート（IV）と反
応し、2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン
（Ｖ）を生成する。
応し、2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン
（Ｖ）を生成する。
2,3,5−トリメチル−ジヒドロキシピリジン（Ｖ）を生
成するこの第２段階は、トルエンのような不活性溶媒中
において、塩基の存在下で行なうことができる。好適な
具体例において、最上の収率は、使用するアルコキシド
に相当するアルコール例えばC2H5OH中において、その溶
媒に０〜30％のトルエンまたは同様の芳香族溶媒を混入
しC2H5ONaのようなアルコラートの存在下で得られる。
成するこの第２段階は、トルエンのような不活性溶媒中
において、塩基の存在下で行なうことができる。好適な
具体例において、最上の収率は、使用するアルコキシド
に相当するアルコール例えばC2H5OH中において、その溶
媒に０〜30％のトルエンまたは同様の芳香族溶媒を混入
しC2H5ONaのようなアルコラートの存在下で得られる。
化合物2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン
（Ｖ）は新規であり、本発明の１つの局面を表わすもの
である。
（Ｖ）は新規であり、本発明の１つの局面を表わすもの
である。
第３の段階において、2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒド
ロキシピリジン（Ｖ）は、反応式 に従つて、塩素化され2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメチ
ルピリジン（VI）が生成される。2,3,5−トリメチル−
4,6−ジヒドロキシピリジンの塩素化は、高収率及び純
度の高い生成物を得るためにオキシ塩化リンPOCl3、PCl
5またはそれらの混合物を必要とし温度は70〜190℃でな
ければならない。化合物2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメ
チルピリジン（VI）は新規であつて、本発明の１つの局
面を表わすものである。
ロキシピリジン（Ｖ）は、反応式 に従つて、塩素化され2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメチ
ルピリジン（VI）が生成される。2,3,5−トリメチル−
4,6−ジヒドロキシピリジンの塩素化は、高収率及び純
度の高い生成物を得るためにオキシ塩化リンPOCl3、PCl
5またはそれらの混合物を必要とし温度は70〜190℃でな
ければならない。化合物2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメ
チルピリジン（VI）は新規であつて、本発明の１つの局
面を表わすものである。
スキーム１において概略的に示されている例えばオメプ
ラゾールの調製のための有効な出発物質である2,3,5−
トリメチルピリジン（VII）を得るために、化合物2,4−
ジクロロ−3,5,6−トリメチルピリジン（VI）は非毒性
であつて中性または塩基性の溶液中において水素添加さ
れる。
ラゾールの調製のための有効な出発物質である2,3,5−
トリメチルピリジン（VII）を得るために、化合物2,4−
ジクロロ−3,5,6−トリメチルピリジン（VI）は非毒性
であつて中性または塩基性の溶液中において水素添加さ
れる。
水素添加は、触媒として例えばパラジウムを用いて実施
することができる。この反応は、本発明の追加的な局面
をなすものである。
することができる。この反応は、本発明の追加的な局面
をなすものである。
この反応はまた還元剤としての酸性媒質中において亜鉛
を用いて実施することができる。これらの反応は、本発
明の追加的な局面を表わすものである。
を用いて実施することができる。これらの反応は、本発
明の追加的な局面を表わすものである。
４位にメトキシを有するものがオメプラゾールの調製に
おいて有用な中間体である3,5−ジメチル−４−アルコ
キシ−２−アセトキシメチルピリジン（XIV）を得るた
めに、化合物2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメチルピリジ
ン（VI）は、第１段階において酸性媒質中で水素添加さ
れ、４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VIII）
が生成される。
おいて有用な中間体である3,5−ジメチル−４−アルコ
キシ−２−アセトキシメチルピリジン（XIV）を得るた
めに、化合物2,4−ジクロロ−3,5,6−トリメチルピリジ
ン（VI）は、第１段階において酸性媒質中で水素添加さ
れ、４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VIII）
が生成される。
水素添加は触媒としてパラジウムを用いて、好適には酢
酸または他の酸含有溶媒中で好適に実施される。水素の
圧力は、大気圧ないし、約25バールが適当である。
酸または他の酸含有溶媒中で好適に実施される。水素の
圧力は、大気圧ないし、約25バールが適当である。
化合物VIII中の４−クロロ置換基は、第２段階におい
て、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基により置
換され、かつ下記の２つの過程のうちいずれかによつて
Ｎ−酸化物へ酸化されることができる。
て、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基により置
換され、かつ下記の２つの過程のうちいずれかによつて
Ｎ−酸化物へ酸化されることができる。
a1）４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VIII）
とアルコキシドとの次の式に従つて反応させること。
とアルコキシドとの次の式に従つて反応させること。
（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
あり、ＸはNaのようなアルカリ金属である） アルコキシドとの反応による４−クロロ−2,3,5−トリ
メチルピリジン中の塩素のアルコキシ基による置換は、
有用な反応速度を得るために例えばDMF、DMSOのような
非プロトン性極性溶媒中で好適に行なわれる。メトキシ
ド（Ｒ＝OCH3）は、またメタノール及び固形の水酸化カ
リウムを含むDMSOからその場で形成することができる。
あり、ＸはNaのようなアルカリ金属である） アルコキシドとの反応による４−クロロ−2,3,5−トリ
メチルピリジン中の塩素のアルコキシ基による置換は、
有用な反応速度を得るために例えばDMF、DMSOのような
非プロトン性極性溶媒中で好適に行なわれる。メトキシ
ド（Ｒ＝OCH3）は、またメタノール及び固形の水酸化カ
リウムを含むDMSOからその場で形成することができる。
a2）化合物Ｘを酸化させること。
b1）化合物（VIII）を酸化させること。
b2）化合物XIIとアルコキシドROXとの反応により化合物
XII中の４−クロロ置換基を１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基により置換させること。
XII中の４−クロロ置換基を１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基により置換させること。
（式中、式Ｒ及びＸは上記定義の通りである） 反応b2）は、溶媒として使用するアルコラートに相当す
るアルコール中で好適に行なわれる。
るアルコール中で好適に行なわれる。
反応a1）及びb1）は本発明の１部をなす。
上記の方法によりニトロ置換された化合物の生成は避け
ることができる。
ることができる。
化合物４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オ
キシド（XII）は新規であり、本発明の１部をなす。
キシド（XII）は新規であり、本発明の１部をなす。
最後に3,5−ジメチル−４−アルコキシ−２−アセトキ
シ−メチルピリジン（XIV）を得るために、化合物（X
I）を無水酢酸と反応させた。
シ−メチルピリジン（XIV）を得るために、化合物（X
I）を無水酢酸と反応させた。
実施例１ エチル−３−アミノ−２−メチルクロトネート（III）
の調製 エチルメチルアセトアセテート10kgと無水エタノール4l
をオートクレーブ中で混合し、液体アンモニア3.4kgを
加えた。混合物を攪拌し、温度を４時間かけて徐々に80
℃に上昇させた。この温度を一晩維持した。温度を40℃
に下げ、過剰のアンモニアを蒸発させた。トルエン（10
l）を加え水を分離した。有機層をトルエン及びアルコ
ールの蒸発により乾燥させた。収量は定量的であつた。
生成物は低融点の固形物であつた。1 H NMR:3H、1.25（ｔ）;3H、1.7（ｓ）;3H、1.9（ｓ）;
2H、4.1（ｑ）。溶媒CDCl3 ref TMS 実施例２ 2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン（Ｖ）
の調製 ナトリウム1.77kg（77モル）を無水エタノール26l及び
トルエン4l中に溶解した。ジエチルメチルマロネート1
3.1kg（75モル）を加え、30分後に前段階で得られた全
てのクロトン酸塩をトルエン10l中に溶解したものを加
え、その混合物を44時間還流したがその間沈殿物が生成
した。水50lを加えて、２相系が得られるまで、混合物
を攪拌し、40℃に加熱した。水性相をいくらかの量のト
ルエンにより洗浄した。その水性相は濃塩酸によりpH7.
1に中性化し、沈殿物を遠心分離により分離し水洗し
た。乾燥生成物の収量は8.7kgであつた。融点260℃（分
解） NMR:6H、1.9（ｓ）;3H、2.12（ｓ）（DMSO−D6 ref.TM
S） 実施例３ 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VI）の調
製 4,6−ジヒドロキシ−2,3,5−トリメチルピリジン7.5kg
（49モル）及びオキシ塩化リン12l（20.1kg、131モル）
をオートクレーブ中で混合し、150℃に４時間加熱し
た。この混合物を一晩かけて冷却し、氷50kg上に注加し
た。水溶液を中性化し、沈殿した生成物をトルエン中に
溶解した。トルエンを塩基で洗浄し、トルエンを蒸発さ
せたところ油状物が生成し、冷却により固化した。4,6
−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジンの収率は97％
であつた。融点67〜68℃。
の調製 エチルメチルアセトアセテート10kgと無水エタノール4l
をオートクレーブ中で混合し、液体アンモニア3.4kgを
加えた。混合物を攪拌し、温度を４時間かけて徐々に80
℃に上昇させた。この温度を一晩維持した。温度を40℃
に下げ、過剰のアンモニアを蒸発させた。トルエン（10
l）を加え水を分離した。有機層をトルエン及びアルコ
ールの蒸発により乾燥させた。収量は定量的であつた。
生成物は低融点の固形物であつた。1 H NMR:3H、1.25（ｔ）;3H、1.7（ｓ）;3H、1.9（ｓ）;
2H、4.1（ｑ）。溶媒CDCl3 ref TMS 実施例２ 2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン（Ｖ）
の調製 ナトリウム1.77kg（77モル）を無水エタノール26l及び
トルエン4l中に溶解した。ジエチルメチルマロネート1
3.1kg（75モル）を加え、30分後に前段階で得られた全
てのクロトン酸塩をトルエン10l中に溶解したものを加
え、その混合物を44時間還流したがその間沈殿物が生成
した。水50lを加えて、２相系が得られるまで、混合物
を攪拌し、40℃に加熱した。水性相をいくらかの量のト
ルエンにより洗浄した。その水性相は濃塩酸によりpH7.
1に中性化し、沈殿物を遠心分離により分離し水洗し
た。乾燥生成物の収量は8.7kgであつた。融点260℃（分
解） NMR:6H、1.9（ｓ）;3H、2.12（ｓ）（DMSO−D6 ref.TM
S） 実施例３ 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VI）の調
製 4,6−ジヒドロキシ−2,3,5−トリメチルピリジン7.5kg
（49モル）及びオキシ塩化リン12l（20.1kg、131モル）
をオートクレーブ中で混合し、150℃に４時間加熱し
た。この混合物を一晩かけて冷却し、氷50kg上に注加し
た。水溶液を中性化し、沈殿した生成物をトルエン中に
溶解した。トルエンを塩基で洗浄し、トルエンを蒸発さ
せたところ油状物が生成し、冷却により固化した。4,6
−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジンの収率は97％
であつた。融点67〜68℃。
NMR:3H、2.2（ｓ）;3H、2.3（ｓ）;3H、2.4（ｓ）（DMS
O−D6,ref TMS） 参考例１ 2,3,5−トリメチルピリジンの調製（VII） 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン20gをエタ
ノール150ml、10％Pd/C1g及び濃水性アンモニア10ml中
に溶解した。水素添加は、計算された量の水素が吸着さ
れるまで３バールの気圧において３時間行なつた。溶媒
の蒸発により2,3,5−トリメチルピリジンが得られた。
O−D6,ref TMS） 参考例１ 2,3,5−トリメチルピリジンの調製（VII） 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン20gをエタ
ノール150ml、10％Pd/C1g及び濃水性アンモニア10ml中
に溶解した。水素添加は、計算された量の水素が吸着さ
れるまで３バールの気圧において３時間行なつた。溶媒
の蒸発により2,3,5−トリメチルピリジンが得られた。
参考例２ 2,3,5−トリメチルピリジン（VII）の調製 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン3.8g（20ミ
リモル）を少量のエタノール中に溶解し、亜鉛末5gによ
り処理した。2NのH2SO4 10mlを追加した後、混合物を１
時間還流加熱した。冷却及び過した後に、溶液をNaOH
により処理してpHを６に調製した。沈殿した亜鉛塩を
過により除去し、液を石油エーテルにより３回抽出し
た。乾燥及び蒸発後、2,3,5−トリメチルピリジン2.0g
（83％）が得られた。
リモル）を少量のエタノール中に溶解し、亜鉛末5gによ
り処理した。2NのH2SO4 10mlを追加した後、混合物を１
時間還流加熱した。冷却及び過した後に、溶液をNaOH
により処理してpHを６に調製した。沈殿した亜鉛塩を
過により除去し、液を石油エーテルにより３回抽出し
た。乾燥及び蒸発後、2,3,5−トリメチルピリジン2.0g
（83％）が得られた。
参考例３ ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン（VIII）の調
製 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン200gをエタ
ノール300ml及び濃硫酸40ml中に溶解した。10％Pd/C 2g
を触媒として使用した。水素圧は２バールであり、１当
量の水素が使われた時に水素添加を中止した。アルコー
ルの蒸発、水による希釈及びpH2.1への調製後に水をト
ルエンにより抽出した。トルエンは全ての出発物質と６
−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンを含み水性相は
４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン及び2,3,5−ト
リメチルピリジンを含んでいた。水性相のpHを4.6へ調
製し、トルエンにより抽出（３×100ml）した。全ての
４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンがトルエン相
に存在し、2,3,5−トリメチルピリジンが水性相に存在
した。トルエンを蒸発すると、78％の収率で４−クロロ
−2,3,5−トリメチルピリジン（液体）が得られた。
製 4,6−ジクロロ−2,3,5−トリメチルピリジン200gをエタ
ノール300ml及び濃硫酸40ml中に溶解した。10％Pd/C 2g
を触媒として使用した。水素圧は２バールであり、１当
量の水素が使われた時に水素添加を中止した。アルコー
ルの蒸発、水による希釈及びpH2.1への調製後に水をト
ルエンにより抽出した。トルエンは全ての出発物質と６
−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンを含み水性相は
４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン及び2,3,5−ト
リメチルピリジンを含んでいた。水性相のpHを4.6へ調
製し、トルエンにより抽出（３×100ml）した。全ての
４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンがトルエン相
に存在し、2,3,5−トリメチルピリジンが水性相に存在
した。トルエンを蒸発すると、78％の収率で４−クロロ
−2,3,5−トリメチルピリジン（液体）が得られた。
NMR:2×3H、2.3;3H、2.5（ｓ）;1H、8.25（ｓ）（CDC
l3） 参考例４ ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジンの調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン60g（0.39モ
ル）、ナトリウムメチラート21.7g（0.40モル）及び乾
燥ジメチルスルホキシド180mlを８時間攪拌しながら55
〜60℃に加熱した。反応混合物を水600mlにより希釈
し、トルエン３×100mlにより抽出し、有機層を水２×5
0mlにより洗浄した。有機層を攪拌しながら水200mlへ加
えてpHを4.1へ調整した。この過程を水200ml及び100ml
により２回繰り返した。有機相はほとんど純粋な出発物
質を含んでいた。合わされた水相をアルカリ性にして、
塩化メチレン２×150mlにより抽出した。溶媒を蒸発し
たところほとんど純粋な４−メトキシ−2,3,5−トリメ
チルピリジン40.7gが得られた。
l3） 参考例４ ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジンの調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン60g（0.39モ
ル）、ナトリウムメチラート21.7g（0.40モル）及び乾
燥ジメチルスルホキシド180mlを８時間攪拌しながら55
〜60℃に加熱した。反応混合物を水600mlにより希釈
し、トルエン３×100mlにより抽出し、有機層を水２×5
0mlにより洗浄した。有機層を攪拌しながら水200mlへ加
えてpHを4.1へ調整した。この過程を水200ml及び100ml
により２回繰り返した。有機相はほとんど純粋な出発物
質を含んでいた。合わされた水相をアルカリ性にして、
塩化メチレン２×150mlにより抽出した。溶媒を蒸発し
たところほとんど純粋な４−メトキシ−2,3,5−トリメ
チルピリジン40.7gが得られた。
NMR:2×3H、2.2:3H、2.45（ｓ）;3H、3.75（ｓ）;1H、
8.2（ｓ）（CDCl3） 参考例５ ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシド
（XII）の調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン11.3g（72.8ミ
リモル）を酢酸50ml中に溶解し、60℃に加熱し、次いで
（50％H2O2）6.2mlをゆつくり加えて温度を数時間保ち
最終的に２時間90℃へ上昇させた。溶媒を蒸発させ、ジ
エチルエーテルによりアルカリ性水より抽出し、未反応
の出発物質を除去した。水性相を塩化ナトリウムにより
飽和し、塩化メチレンにより数回抽出した。塩化メチレ
ンを乾燥、蒸発させたところ生成物10.1gが得られた。
収率83％。融点147〜148℃。
8.2（ｓ）（CDCl3） 参考例５ ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシド
（XII）の調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジン11.3g（72.8ミ
リモル）を酢酸50ml中に溶解し、60℃に加熱し、次いで
（50％H2O2）6.2mlをゆつくり加えて温度を数時間保ち
最終的に２時間90℃へ上昇させた。溶媒を蒸発させ、ジ
エチルエーテルによりアルカリ性水より抽出し、未反応
の出発物質を除去した。水性相を塩化ナトリウムにより
飽和し、塩化メチレンにより数回抽出した。塩化メチレ
ンを乾燥、蒸発させたところ生成物10.1gが得られた。
収率83％。融点147〜148℃。
NMR:3H、2.3（ｓ）;3H、2.4（ｓ）;3H、2.55（ｓ）;1
H、8.2（ｓ）（CDCl3,ref TMS） 参考例６ 方法b2）による４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリ
ジンＮ−オキシド（XI）の調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシド
0.86g（５ミリモル）及び2Mのナトリウムメトキシド8.5
mlを密閉容器中において16時間70℃に加熱した。後処理
を行なつた後、92％の収率で４−メトキシ−2,3,5−ト
リメチルピリジンＮ−オキシドが得られた。20％のジメ
チルスルホキシドを溶媒に加えると反応速度は上昇する
が後処理が複雑になつた。生成物がロウ状の固形物とし
て得られた。
H、8.2（ｓ）（CDCl3,ref TMS） 参考例６ 方法b2）による４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリ
ジンＮ−オキシド（XI）の調製 ４−クロロ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシド
0.86g（５ミリモル）及び2Mのナトリウムメトキシド8.5
mlを密閉容器中において16時間70℃に加熱した。後処理
を行なつた後、92％の収率で４−メトキシ−2,3,5−ト
リメチルピリジンＮ−オキシドが得られた。20％のジメ
チルスルホキシドを溶媒に加えると反応速度は上昇する
が後処理が複雑になつた。生成物がロウ状の固形物とし
て得られた。
NMR:2×3H、2.25;3H、2.5（ｓ）;3H、3.80（ｓ）;1H、
8.2（ｓ）（CDCl3） 参考例７ 方法a2）による４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリ
ジンＮ−オキシド（XI）の調製 ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジン100gを氷酢
酸300ml及び50％の過酸化水素100ml中に溶解し、30℃に
おいて１時間攪拌した。温度を徐々に70℃まで加熱し、
５時間維持して、温度を90℃に上昇させ、次いで少量の
Pd/Cを加えて過剰の過酸化水素を消失させた。過酸化物
が消失したことを検査した後に溶媒を減圧下で蒸発させ
た。トルエンを加え、次いで取り除いて、水不含の生成
物を得た。生成物が乾燥した後にほとんどのトルエンを
真空下で蒸発させた。４−メトキシ−2,3,5−トリメチ
ルピリジンＮ−オキシドを酢酸により希釈し次の段階に
おいて直接使用した。Ｎ−オキシドの収率は95％であつ
た。部分的に結晶性融点35℃。
8.2（ｓ）（CDCl3） 参考例７ 方法a2）による４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリ
ジンＮ−オキシド（XI）の調製 ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジン100gを氷酢
酸300ml及び50％の過酸化水素100ml中に溶解し、30℃に
おいて１時間攪拌した。温度を徐々に70℃まで加熱し、
５時間維持して、温度を90℃に上昇させ、次いで少量の
Pd/Cを加えて過剰の過酸化水素を消失させた。過酸化物
が消失したことを検査した後に溶媒を減圧下で蒸発させ
た。トルエンを加え、次いで取り除いて、水不含の生成
物を得た。生成物が乾燥した後にほとんどのトルエンを
真空下で蒸発させた。４−メトキシ−2,3,5−トリメチ
ルピリジンＮ−オキシドを酢酸により希釈し次の段階に
おいて直接使用した。Ｎ−オキシドの収率は95％であつ
た。部分的に結晶性融点35℃。
NMR:2×3H、2.2;3H、2.5（ｓ）;3H、3.8（ｓ）;1H、8.1
5（ｓ）（CDCl3 ref TMS） 参考例８ 3,5−ジメチル−４−メトキシ−２−アセトキシメチル
ピリジン（XIV）の調製 ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシ
ド30gを氷酢酸70ml中に溶解した。この溶液を90℃にお
いて氷酢酸100mlに加えた。混合物を120℃に加熱し、こ
の温度に１時間維持し、その後30℃に冷却した。メタノ
ールを加えて過剰量の氷酢酸を消失させた。溶媒を蒸発
させて粘稠性の液体とアルカリ加水分解に直接用いられ
る粗製酢酸塩が得られた。
5（ｓ）（CDCl3 ref TMS） 参考例８ 3,5−ジメチル−４−メトキシ−２−アセトキシメチル
ピリジン（XIV）の調製 ４−メトキシ−2,3,5−トリメチルピリジンＮ−オキシ
ド30gを氷酢酸70ml中に溶解した。この溶液を90℃にお
いて氷酢酸100mlに加えた。混合物を120℃に加熱し、こ
の温度に１時間維持し、その後30℃に冷却した。メタノ
ールを加えて過剰量の氷酢酸を消失させた。溶媒を蒸発
させて粘稠性の液体とアルカリ加水分解に直接用いられ
る粗製酢酸塩が得られた。
NMR:3H、2.1（ｓ）;3H、2.3（ｓ）;3H、3.8;2H、5.25
（ｓ）;1H、8.35（ｓ）（CDCl3,ref TMS）
（ｓ）;1H、8.35（ｓ）（CDCl3,ref TMS）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ヴエルナー・シユミツト オーストリア国アー−8052グラーツ．ノイ パウアーヴエーク38
Claims (2)
- 【請求項１】式 （式中、R1およびR2は同一であって、OHまたはClを示
す）を有する2,3,5−トリメチルピリジン誘導体。 - 【請求項２】ジエチル（モノメチル）マロネートと、エ
チル（モノメチル）アセトアセテート及びアンモニアよ
り得られるエチル−３−アミノ−２−メチルクロトネー
トとを、塩基により促進される縮合反応に付すことから
なる、2,3,5−トリメチル−4,6−ジヒドロキシピリジン
の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8504409-7 | 1985-09-24 | ||
| SE8504409A SE8504409D0 (sv) | 1985-09-24 | 1985-09-24 | Novel chemical intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6272666A JPS6272666A (ja) | 1987-04-03 |
| JPH0780851B2 true JPH0780851B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=20361496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61222247A Expired - Lifetime JPH0780851B2 (ja) | 1985-09-24 | 1986-09-22 | ２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4785113A (ja) |
| EP (1) | EP0226558B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780851B2 (ja) |
| AT (1) | ATE103899T1 (ja) |
| DE (1) | DE3689764T2 (ja) |
| SE (1) | SE8504409D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| CN102942523A (zh) * | 2012-12-05 | 2013-02-27 | 寿光富康制药有限公司 | 一种奥美拉唑中间体2，3，5-三甲基吡啶-n-氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE140251C (ja) * | ||||
| IT961275B (it) * | 1971-01-27 | 1973-12-10 | Composti a base piridinica parti colarmente utili come erbicidi se lettivi e fungicidi e procedimento per la loro produzione | |
| US3960869A (en) * | 1974-03-04 | 1976-06-01 | Olin Corporation | Preparation of 2-chloropyridine by hydrogenolysis |
| SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
-
1985
- 1985-09-24 SE SE8504409A patent/SE8504409D0/xx unknown
-
1986
- 1986-09-08 EP EP86850291A patent/EP0226558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 AT AT86850291T patent/ATE103899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 DE DE3689764T patent/DE3689764T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-17 US US06/908,355 patent/US4785113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 JP JP61222247A patent/JPH0780851B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0226558A3 (en) | 1987-07-29 |
| JPS6272666A (ja) | 1987-04-03 |
| SE8504409D0 (sv) | 1985-09-24 |
| US4785113A (en) | 1988-11-15 |
| DE3689764T2 (de) | 1994-07-21 |
| EP0226558B1 (en) | 1994-04-06 |
| DE3689764D1 (de) | 1994-05-11 |
| ATE103899T1 (de) | 1994-04-15 |
| EP0226558A2 (en) | 1987-06-24 |
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