JPS6272666A - ２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法 - Google Patents
２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２．５．５− ）リメチルピリジン及びその
いくつかの誘導体の製造法に関する。
いくつかの誘導体の製造法に関する。
２．３．５− ）リメチルピリジンは、構造式（１）（
式中、ピリジン環は、また４位で置換され、そしてベン
ズイミダゾール構造は置換され得るものである）を有す
る１連の化合物の合成における重要な中間体である。こ
れらの化合物は、例えば欧州特許第５，１２９号公報に
記載されて〜）るように胃液分泌阻害剤として活性であ
る。この一連の化合物の１つの代表例、オメブラゾール
（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｓ）は、構造式（１）欧州特許公
報第０１０３５５３号には、オメプラゾールのピリジン
部分の合成過程が以下のように開示されている： スキーム に トロピリジン及びそのＮ−酸化物は、発癌性物質である
と推定されているので、産業衛生上の観点より、ニトロ
化合物な含まないスキーム１における最終化合物への合
成経路を開発することが望まれている。
式中、ピリジン環は、また４位で置換され、そしてベン
ズイミダゾール構造は置換され得るものである）を有す
る１連の化合物の合成における重要な中間体である。こ
れらの化合物は、例えば欧州特許第５，１２９号公報に
記載されて〜）るように胃液分泌阻害剤として活性であ
る。この一連の化合物の１つの代表例、オメブラゾール
（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｓ）は、構造式（１）欧州特許公
報第０１０３５５３号には、オメプラゾールのピリジン
部分の合成過程が以下のように開示されている： スキーム に トロピリジン及びそのＮ−酸化物は、発癌性物質である
と推定されているので、産業衛生上の観点より、ニトロ
化合物な含まないスキーム１における最終化合物への合
成経路を開発することが望まれている。
本発明の基礎をなす主要な考え方は、ピリジン骨格が適
当な脂肪族前駆体、即ち、エチル（モノメチル）アセト
アセテート及びジエチル（モノメチル）マロネートより
作られることにある。
当な脂肪族前駆体、即ち、エチル（モノメチル）アセト
アセテート及びジエチル（モノメチル）マロネートより
作られることにある。
本発明により、エチル（モノメチ５し）アセトアセテー
ト（Ｉ）は、第１段階において、反応式１式％ に従ってアンモニア（母と°反応してエチル−３−アミ
ノ−２−メチルクロトネート（ＩＮ）か生成する。
ト（Ｉ）は、第１段階において、反応式１式％ に従ってアンモニア（母と°反応してエチル−３−アミ
ノ−２−メチルクロトネート（ＩＮ）か生成する。
弐■のアミノクロトネートを生成する第１段階において
、普通のアンモニア水溶液を使用することができるが、
このような場合における収率は低く（約４０％）、反応
時間は長くかかる。
、普通のアンモニア水溶液を使用することができるが、
このような場合における収率は低く（約４０％）、反応
時間は長くかかる。
反応は、圧力容器中において、要求される量の１５〜４
倍のモル過剰量の無水液体アンモニアを使用して行なう
ことが好ましい。反応温度は２５〜１００℃であってよ
い。
倍のモル過剰量の無水液体アンモニアを使用して行なう
ことが好ましい。反応温度は２５〜１００℃であってよ
い。
第２段階において、弐■の化合物は、反応式１式％
に従ってジエチル（モノメチル）マロネート（ＩＶ）と
反応し、２，３．５− ）ジメチル−４，６−シヒドロ
キシビリジン（至）を生成する。
反応し、２，３．５− ）ジメチル−４，６−シヒドロ
キシビリジン（至）を生成する。
２．３．５− トリメチル−ジヒドロキシピリジン■を
生成するこの第２段階は、トルエンのような不活性溶媒
中において、塩基の存在下で行なうことができる。好適
な具体例において、最上の収率は、使用するアルコキシ
ドに相当するアルコール例えばｃ２Ｈ５０Ｈ中において
、その溶媒に０〜３０％のトルエンまたは同様の芳香族
溶媒を混入しＣ２Ｈ５ＯＮａのようなアルコラードの存
在下で得られる。
生成するこの第２段階は、トルエンのような不活性溶媒
中において、塩基の存在下で行なうことができる。好適
な具体例において、最上の収率は、使用するアルコキシ
ドに相当するアルコール例えばｃ２Ｈ５０Ｈ中において
、その溶媒に０〜３０％のトルエンまたは同様の芳香族
溶媒を混入しＣ２Ｈ５ＯＮａのようなアルコラードの存
在下で得られる。
化合物２，３．５− ）ジメチル−４，６−シヒドロキ
シビリジン（■は新規であり、本発明の１つの局面を表
わすものである。
シビリジン（■は新規であり、本発明の１つの局面を表
わすものである。
第３の段階において、２．３．５− ）リメチルー４．
６−ジヒドロキシピリジン（至）は、反応式に従って、
塩素化され２．４−ジクロロ−５，５，６−トリメチル
ピリジン（Ｍ）が生成される。２．３．５−トリメチル
−４，６−ジヒドロキシピリジンの塩素化は、高収率及
び純閾の高い生成物を得るためにオキシ塩化リンｐｏａ
ｚ３ 、：ｐｃｚ５またはそれらの混合物を必要とし温
度は７０〜１９０℃でなければならない。化合物２．４
−ジクロロ−５，５，６−トリメチルピリジン（Ｍ）は
新規であって、本発明の１つの局面を表わすものである
。
６−ジヒドロキシピリジン（至）は、反応式に従って、
塩素化され２．４−ジクロロ−５，５，６−トリメチル
ピリジン（Ｍ）が生成される。２．３．５−トリメチル
−４，６−ジヒドロキシピリジンの塩素化は、高収率及
び純閾の高い生成物を得るためにオキシ塩化リンｐｏａ
ｚ３ 、：ｐｃｚ５またはそれらの混合物を必要とし温
度は７０〜１９０℃でなければならない。化合物２．４
−ジクロロ−５，５，６−トリメチルピリジン（Ｍ）は
新規であって、本発明の１つの局面を表わすものである
。
スキーム１において概略的に示されている例えはオメブ
ラゾールの調製のための有効な出発物質である２、５．
５−トリメチルピリジン（■）を得るために、化合物２
．４−ジクロロ−３，５，６−トリメチルピリジン（Ｖ
［）は非毒性であって中性または塩基性の溶液中におい
て水素添加される。
ラゾールの調製のための有効な出発物質である２、５．
５−トリメチルピリジン（■）を得るために、化合物２
．４−ジクロロ−３，５，６−トリメチルピリジン（Ｖ
［）は非毒性であって中性または塩基性の溶液中におい
て水素添加される。
水素添加は、触媒として例えは／ぞラジウムを用いて実
施することができる。この反応は、本発明の追加的な局
面をなすものである。
施することができる。この反応は、本発明の追加的な局
面をなすものである。
この反応はまた還元剤としての酸性媒質中において亜鉛
を用いて実施することができる。これらの反応は、本発
明の追加的な局面を表わすものである。
を用いて実施することができる。これらの反応は、本発
明の追加的な局面を表わすものである。
４位にメトキシを有するものがオメブラゾールの調製に
おいて有用な中間体である３、５−ジメチル−４−アル
コキシ−２−アセトキシメチルビリジン（ＸＩＶ）を得
るために、化合物２．４−ジクロロ−３，５，６−）リ
メーチルビリジンＣＭ）は、第１段階において酸性媒質
中で水素添加され、４−クロロ−２，３，５−）リメチ
ルビリジン（−）が生成される。
おいて有用な中間体である３、５−ジメチル−４−アル
コキシ−２−アセトキシメチルビリジン（ＸＩＶ）を得
るために、化合物２．４−ジクロロ−３，５，６−）リ
メーチルビリジンＣＭ）は、第１段階において酸性媒質
中で水素添加され、４−クロロ−２，３，５−）リメチ
ルビリジン（−）が生成される。
水素添加は触媒としてパラジウムを用いて、好適には酢
酸または他の酸含有溶媒中で好適に実施される。水素の
圧力は、大気圧ないし、約２５パールが適自である。
酸または他の酸含有溶媒中で好適に実施される。水素の
圧力は、大気圧ないし、約２５パールが適自である。
化合物１中の４−クロロ置換基は、第２段階において、
１〜４個の炭素原子を有するアル；キシ基により置換さ
れ、かつ下記の２つの過程のうちいずれかによってＮ−
酸化物へ酸化されることができる。
１〜４個の炭素原子を有するアル；キシ基により置換さ
れ、かつ下記の２つの過程のうちいずれかによってＮ−
酸化物へ酸化されることができる。
ａｌ）４−クロロ−２，５，５−）リメチルピリジン（
すとアルコキシドとの次の式に従って反応させること。
すとアルコキシドとの次の式に従って反応させること。
（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
あＪ、ＸはＮａのようなアルカリ金属である） アルコキシドとの反応による４−クロロ−２，３，５−
）ジメチルピリジン中の塩素のフル；キシ基による置換
は、有用な反応速度を得るためＫ例えはＤＭＦ％ＤＭ８
０のような非プロトン性極性溶媒中で好適に行なわれる
。メトキシド（Ｒ＝００Ｈ５）は、１だメタノール及び
固形の水酸化カリウムを含むＤＭ８０からその場で形成
することができる。
あＪ、ＸはＮａのようなアルカリ金属である） アルコキシドとの反応による４−クロロ−２，３，５−
）ジメチルピリジン中の塩素のフル；キシ基による置換
は、有用な反応速度を得るためＫ例えはＤＭＦ％ＤＭ８
０のような非プロトン性極性溶媒中で好適に行なわれる
。メトキシド（Ｒ＝００Ｈ５）は、１だメタノール及び
固形の水酸化カリウムを含むＤＭ８０からその場で形成
することができる。
ａ２） 化合物Ｘを酸化させること。
ｂｉ） 化合物（Ｖｌ）を酸化させること。
■
罵
ｔ＋２） 化合物刈とアルコキシドＲＯＸとの反応に
より化合物刈中の４−クロロ置換基を１〜４個の炭素原
子を含有するアルコキシ基により置換させること。
より化合物刈中の４−クロロ置換基を１〜４個の炭素原
子を含有するアルコキシ基により置換させること。
Ｍ Ｍ
（式中、式Ｒ及びＸは上記定義の通りであるン反応ｂ２
）は、溶媒として使用するアルコラードに相当するアル
コール中で好適に行なわれる。
）は、溶媒として使用するアルコラードに相当するアル
コール中で好適に行なわれる。
反応ａり及びｂｌ）は本発明の１部をなす。
上記の方法によフニトロ置換された化合物の生成は避け
ることができる。
ることができる。
化合物４−塩素−２，５，５−トリメチルピリジンＣＭ
）は新規であシ、本発明の１部をなす。
）は新規であシ、本発明の１部をなす。
最後に３．５−ジメチル−４−アルコキシ−２−アセト
キシ−メチルビリジン（ＸＩＶ）を得るため ゛に、化
合物ＣＭ）を無水酢酸と反応させた。
キシ−メチルビリジン（ＸＩＶ）を得るため ゛に、化
合物ＣＭ）を無水酢酸と反応させた。
ＸＩ ｘ■実施例 １
エチル−３−アミノ−２−メチルクロトネート（ＩＩＩ
）の調製 エチルメチルアセトアセテ−）１０ｋＦと無水エタノー
ル４ｔをオートクレーブ中で混合し、液体アンモニア’
５．４ｋ１１に加えた。混合物を攪拌し、温度を４時間
かけて徐々に８０℃に上昇させた。この温度を一晩維持
した。温度を４０℃に下げ、過剰のアンモニアを蒸発さ
せた。トルエン（１０／１．）を加え水を分離した。有
機増をトルエン及びアルコールの蒸発によシ乾燥させた
。
）の調製 エチルメチルアセトアセテ−）１０ｋＦと無水エタノー
ル４ｔをオートクレーブ中で混合し、液体アンモニア’
５．４ｋ１１に加えた。混合物を攪拌し、温度を４時間
かけて徐々に８０℃に上昇させた。この温度を一晩維持
した。温度を４０℃に下げ、過剰のアンモニアを蒸発さ
せた。トルエン（１０／１．）を加え水を分離した。有
機増をトルエン及びアルコールの蒸発によシ乾燥させた
。
収量は定量的であった。生成物は低融点の固形物であっ
た。
た。
ｊＨＮＭＲ：！ＩＨ、１，２５（ｔ）；３！１ 、 ｔ
７（ｓ）；３Ｈ、１，９（ｓ）；２Ｈ１４，１（ｑ）ｏ
溶媒ＣＤ（Ａ４ ｒｅｆ ＴＭＥＩ実施例 ２ ２．３．５− トリメチル−４，６−シヒドロキシビリ
ジン（１）の調製 ナトリウム１７７ｋ）（７７モル）を無水エタノール２
６１及びトルエン４を中に溶解した。ジエチルメチルマ
ロネート１３．１ ｋｌ （７５モル）を加え、３０分
後に前段階で得られた全てのクロトン酸塩をトルエン１
０を中に溶解したものを加え、その混合物を４４時間還
流したがその間沈殿物が生成した。水５０Ｌを加えて、
２相系が得られるまで、混合物を持拌し、４０℃に加熱
した。水性相ｔいくらかの量のトルエンにより洗浄した
。その水性相は濃塩酸によりｐＨ７，１に中性化し、沈
殿物を遠心分離により分離し水洗した。転軸生成物の収
量は８．７ ｋ）で屁っだ。
７（ｓ）；３Ｈ、１，９（ｓ）；２Ｈ１４，１（ｑ）ｏ
溶媒ＣＤ（Ａ４ ｒｅｆ ＴＭＥＩ実施例 ２ ２．３．５− トリメチル−４，６−シヒドロキシビリ
ジン（１）の調製 ナトリウム１７７ｋ）（７７モル）を無水エタノール２
６１及びトルエン４を中に溶解した。ジエチルメチルマ
ロネート１３．１ ｋｌ （７５モル）を加え、３０分
後に前段階で得られた全てのクロトン酸塩をトルエン１
０を中に溶解したものを加え、その混合物を４４時間還
流したがその間沈殿物が生成した。水５０Ｌを加えて、
２相系が得られるまで、混合物を持拌し、４０℃に加熱
した。水性相ｔいくらかの量のトルエンにより洗浄した
。その水性相は濃塩酸によりｐＨ７，１に中性化し、沈
殿物を遠心分離により分離し水洗した。転軸生成物の収
量は８．７ ｋ）で屁っだ。
融点２６０℃（分解）
ＮＭＲ： ６Ｈ％ ｔ９ （ａ ） ；！ＩＨｓ Ｚ１
２ （ｓ ） （ＤＭ８０−Ｄ６ ｒｅｆ −ＴＭＳ）
実施例 ３ ４．６−ジクロロ−２，！１．５− トリメチルピリジ
ン（■）の調製 ４．６−シヒドロキシー２．３．５− トリメチルピリ
ジン７、５ ｋｌ （４９モル）及びオキシ塩化リン１
２４（２（］、１ｋｙ、 １５１モル）をオートクレー
ブ中で混合し、１５０℃に４時間加熱した。この混合物
を一晩かけて冷却し、氷５０ｋｐ上に注加した。
２ （ｓ ） （ＤＭ８０−Ｄ６ ｒｅｆ −ＴＭＳ）
実施例 ３ ４．６−ジクロロ−２，！１．５− トリメチルピリジ
ン（■）の調製 ４．６−シヒドロキシー２．３．５− トリメチルピリ
ジン７、５ ｋｌ （４９モル）及びオキシ塩化リン１
２４（２（］、１ｋｙ、 １５１モル）をオートクレー
ブ中で混合し、１５０℃に４時間加熱した。この混合物
を一晩かけて冷却し、氷５０ｋｐ上に注加した。
水溶液を中性化し、沈殿した生成物をトルエン中に溶解
した。トルエンを塩基で洗浄し、トルエンを蒸発させた
ところ油状物が生成し、冷却により固化した。４．６−
ジクロロ−２，３，５−トリメチルピリジンの収率は９
７％であった。融点６７〜６８℃。
した。トルエンを塩基で洗浄し、トルエンを蒸発させた
ところ油状物が生成し、冷却により固化した。４．６−
ジクロロ−２，３，５−トリメチルピリジンの収率は９
７％であった。融点６７〜６８℃。
ＮＭＲ：３Ｈ、２：２ＣＢ）；３Ｈ、２，３（ｓ）；３
Ｈ、２，４（ａ）ＣＤＭＳＯ−Ｄ６゜ｒｅｆ ＴＭＳ） 実施例 ４ ２．３．５− ）リメチルビリジンの調製（■）４．６
−ジクロロ−２，５，５−）リメチルビリジン２０ｆを
エタノール１５０−１１０％Ｐｄ１０１ｖ及び酋水性ア
ンモニア１〇−中に溶解したも水素添加は、計算された
量の水素が吸着されるまで３バールの気圧において３時
間行なった。
Ｈ、２，４（ａ）ＣＤＭＳＯ−Ｄ６゜ｒｅｆ ＴＭＳ） 実施例 ４ ２．３．５− ）リメチルビリジンの調製（■）４．６
−ジクロロ−２，５，５−）リメチルビリジン２０ｆを
エタノール１５０−１１０％Ｐｄ１０１ｖ及び酋水性ア
ンモニア１〇−中に溶解したも水素添加は、計算された
量の水素が吸着されるまで３バールの気圧において３時
間行なった。
溶媒の蒸発により２．５．５− ）リメチルビリジンが
得られた。
得られた。
実施例 ５
２．５．５−トリメチルピリジン（■）の調製４．６−
ジクロロ−２，３，５−トリメチルピリジン五８？（２
０＜リモル）を少量のエタノール中に溶解し、亜鉛末５
ｆにより処理した。２Ｎのｕ２ｓｏ４１０ ｍを追加し
た後、混合物を１時間還流加熱した。冷却及び１過した
後に、溶液なＮａＯＨにより処理して−を６に調製した
。沈殿した亜鉛塩をｅ過により除去し、ｅ液を石油エー
テルによ９３回抽出した。乾燥及び蒸発後、２．３．５
− トリメチルビリ、ジン２．０ｒ（８３％）が得られ
た。
ジクロロ−２，３，５−トリメチルピリジン五８？（２
０＜リモル）を少量のエタノール中に溶解し、亜鉛末５
ｆにより処理した。２Ｎのｕ２ｓｏ４１０ ｍを追加し
た後、混合物を１時間還流加熱した。冷却及び１過した
後に、溶液なＮａＯＨにより処理して−を６に調製した
。沈殿した亜鉛塩をｅ過により除去し、ｅ液を石油エー
テルによ９３回抽出した。乾燥及び蒸発後、２．３．５
− トリメチルビリ、ジン２．０ｒ（８３％）が得られ
た。
実施例 ６
４−クロロ−２，４，５−）リメチルビリジン（■）の
調製 ４．６−ジクロロ−２，６，５−）リメチルビリジン２
００ｆをエタノール５ｏｏｔｎｔ及び濃硫酸４〇−中に
溶解した。１０％Ｐｃｔ１０２ ｆを触媒として使用し
た。水素圧は２バールであり、１当量の水素が使われた
時に水素添加を中止した。アルコールの蒸発、水による
希釈及び声２．１への調製後に水をトルエンにより抽出
した。トルエンは全ての出発物質と６−クロロ−２，３
，５−）リメチルピリジンを含み水性相は４−クロロ−
２，５，５−トリメチルピリジン及び２．３．５−トリ
メチルビＩＪ 、５ンを含んでいた。水性相の−を４石
へ調製し、トルエンにより抽出（３Ｘ１００ｄ）した。
調製 ４．６−ジクロロ−２，６，５−）リメチルビリジン２
００ｆをエタノール５ｏｏｔｎｔ及び濃硫酸４〇−中に
溶解した。１０％Ｐｃｔ１０２ ｆを触媒として使用し
た。水素圧は２バールであり、１当量の水素が使われた
時に水素添加を中止した。アルコールの蒸発、水による
希釈及び声２．１への調製後に水をトルエンにより抽出
した。トルエンは全ての出発物質と６−クロロ−２，３
，５−）リメチルピリジンを含み水性相は４−クロロ−
２，５，５−トリメチルピリジン及び２．３．５−トリ
メチルビＩＪ 、５ンを含んでいた。水性相の−を４石
へ調製し、トルエンにより抽出（３Ｘ１００ｄ）した。
全ての４−クロロ−２，３，５−）リメチルピリジンが
トルエン相に存在し、２．３．５− トリメチルピリジ
ンが水性相に存在した。トルエンな蒸発すると、７８％
の収率で４−クロロ−２，５，５−トリメチルピリジン
（液体）が得られた。
トルエン相に存在し、２．３．５− トリメチルピリジ
ンが水性相に存在した。トルエンな蒸発すると、７８％
の収率で４−クロロ−２，５，５−トリメチルピリジン
（液体）が得られた。
ＮＭＲ：２ Ｘ ３）１１２３；３）１ 、２．５（ｓ
）；ＩＨ％ ８２５ＣＢ） （Ｃ！ＤＯｔ５）実施例
７ ４−メトキシ−２，３，５−）リメチルビリジンの調製 ４−クロロ−２，３，５−）リメチルビリジン６０？（
０，３９モル）、ナトリウムメチラート２１．７ｆ（０
，４０モル）及び乾燥ジメチルスルホキシド１８０−を
８時間攪拌しながら５５〜６０℃に加熱した。反応混合
物を水６００ｍＫＪ：り希釈し、トルエン３Ｘ１００ゴ
によシ抽出し、有機層を水２Ｘ５０ｓ＋ｊＫより洗浄し
た。有機層を攪拌しながら水２００ｗｔへ加えて声を４
．１へ調整した。この過程を水２００ゴ及び１００ｍに
よ９２回繰り返した。有機相はほとんど純粋な出発物″
Ｘを含んでいた。合わされた水相をアルカリ性にして、
塩化メチレン２ｘ１５０ｄＫよシ抽出した。
）；ＩＨ％ ８２５ＣＢ） （Ｃ！ＤＯｔ５）実施例
７ ４−メトキシ−２，３，５−）リメチルビリジンの調製 ４−クロロ−２，３，５−）リメチルビリジン６０？（
０，３９モル）、ナトリウムメチラート２１．７ｆ（０
，４０モル）及び乾燥ジメチルスルホキシド１８０−を
８時間攪拌しながら５５〜６０℃に加熱した。反応混合
物を水６００ｍＫＪ：り希釈し、トルエン３Ｘ１００ゴ
によシ抽出し、有機層を水２Ｘ５０ｓ＋ｊＫより洗浄し
た。有機層を攪拌しながら水２００ｗｔへ加えて声を４
．１へ調整した。この過程を水２００ゴ及び１００ｍに
よ９２回繰り返した。有機相はほとんど純粋な出発物″
Ｘを含んでいた。合わされた水相をアルカリ性にして、
塩化メチレン２ｘ１５０ｄＫよシ抽出した。
溶媒を蒸発したところほとんど純粋な４−メトキシ−２
，３，５−トリメチルピリジン４０．７ｔが得られた。
，３，５−トリメチルピリジン４０．７ｔが得られた。
ＮＭＲ：２ Ｘ ３Ｈ％ ２２；５Ｈ、２，４５（ｓ）
；３Ｈ、３，７５（ｓ）；ＩＨ％８．２（ｓ） Ｃ０
ＤＣＬ５） 実施例 ８ ４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジンＮ−オキ
シド（Ｘｌｌ）の調製 ４−クロロ−２，３，５−）リメチルビリジン１１．５
ｔ （７２，８ミリモル）を酢酸５〇−中に溶解し、
６０℃に加熱し、次いで（５０％Ｈ２ｏ２） ４２ゴを
ゆつく９加えて温度を数持間保ち最終的に２時間９０℃
へ上昇させた。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテｔｖｌ
ｌｃよりアルカリ性水より抽出し１未反応の出発物質を
除去した。水性相を塩化ナトリウムにより飽和し、塩化
メチレンによ勺数回抽出した。塩化メチレンを乾燥、蒸
発させたところ生成物１ｏ、ｉｒが得られた。収率８５
係。融点１４７〜１４８℃。
；３Ｈ、３，７５（ｓ）；ＩＨ％８．２（ｓ） Ｃ０
ＤＣＬ５） 実施例 ８ ４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジンＮ−オキ
シド（Ｘｌｌ）の調製 ４−クロロ−２，３，５−）リメチルビリジン１１．５
ｔ （７２，８ミリモル）を酢酸５〇−中に溶解し、
６０℃に加熱し、次いで（５０％Ｈ２ｏ２） ４２ゴを
ゆつく９加えて温度を数持間保ち最終的に２時間９０℃
へ上昇させた。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテｔｖｌ
ｌｃよりアルカリ性水より抽出し１未反応の出発物質を
除去した。水性相を塩化ナトリウムにより飽和し、塩化
メチレンによ勺数回抽出した。塩化メチレンを乾燥、蒸
発させたところ生成物１ｏ、ｉｒが得られた。収率８５
係。融点１４７〜１４８℃。
ＮＭＲ：５Ｈ％ ２．５Ｃａ）；５Ｈ％ ２．４（８）
；３Ｈ％ ２．５５（ｅ）；ＩＨ％ ８２（ｓ）（ＯＤ
Ｏ４，ｒｅｆ ＴＭＢ） 実施例 ９ 方法ａ１）による４−メトキシ−２，３，５−トリメチ
ルピリジンＮ−オギサイドの調製 ４−クロロ−２，３，５−）ジメチルビリジンＮ−オキ
シド０．Ｂ６ｆＣ５ｉ９ トリウムメトキシド８．５−を密閉容器中において１６
時間７０℃に加熱した。後処理を行なった後、９２％の
収率で４−メトキシ−２．３．５ −トリメチルピリジ
ンＮ−オキシドが得られた。
；３Ｈ％ ２．５５（ｅ）；ＩＨ％ ８２（ｓ）（ＯＤ
Ｏ４，ｒｅｆ ＴＭＢ） 実施例 ９ 方法ａ１）による４−メトキシ−２，３，５−トリメチ
ルピリジンＮ−オギサイドの調製 ４−クロロ−２，３，５−）ジメチルビリジンＮ−オキ
シド０．Ｂ６ｆＣ５ｉ９ トリウムメトキシド８．５−を密閉容器中において１６
時間７０℃に加熱した。後処理を行なった後、９２％の
収率で４−メトキシ−２．３．５ −トリメチルピリジ
ンＮ−オキシドが得られた。
２０％のジメチルスルホキシドを溶媒に加えると反応速
度は上昇するが後処理が複雑になった。
度は上昇するが後処理が複雑になった。
生成物がロウ状の固形物として得られた。
ＮＭＲ：２ Ｘ ３Ｈ、２２５；３Ｈ、２−５Ｃ８）；
５Ｈ、３，８０（ａ）；ＩＨ。
５Ｈ、３，８０（ａ）；ＩＨ。
８−２（ａ）（ＯＤＯ２３）
実施例 １０
方法ｂ１）による４−メトキシ−２，３，５−）ジメチ
ルビリジンＮ−オキシドの調製 ４−メトキシ−２，５，５−）リメチルビリジン１００
２を氷酢酸６０〇−及び５０％の過酸化水素１０〇−中
に溶解し、３０℃において１時間攪拌した。温度を徐々
に７０℃まで加熱し、５時間維持して、温度を９０℃に
上昇させ、次いで少量のＰｄ１０を加えて過剰の過酸化
水素を消失させた。過酸化物が消失したことを検査した
後に溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを加え、次い
で取シ除いて、水不含の生成物を得た１生成物が乾燥し
た後に＃よとんどのトルエンを真空下で蒸発させた。４
−メトキシ〜２，５．５− ）ジメチルビリジンＮ−オ
キシドを酢酸により希釈し次の段階において直接使用し
た。Ｎ−オキシドの収率は９５％であった。部分的に結
晶性融点５５℃。
ルビリジンＮ−オキシドの調製 ４−メトキシ−２，５，５−）リメチルビリジン１００
２を氷酢酸６０〇−及び５０％の過酸化水素１０〇−中
に溶解し、３０℃において１時間攪拌した。温度を徐々
に７０℃まで加熱し、５時間維持して、温度を９０℃に
上昇させ、次いで少量のＰｄ１０を加えて過剰の過酸化
水素を消失させた。過酸化物が消失したことを検査した
後に溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエンを加え、次い
で取シ除いて、水不含の生成物を得た１生成物が乾燥し
た後に＃よとんどのトルエンを真空下で蒸発させた。４
−メトキシ〜２，５．５− ）ジメチルビリジンＮ−オ
キシドを酢酸により希釈し次の段階において直接使用し
た。Ｎ−オキシドの収率は９５％であった。部分的に結
晶性融点５５℃。
ＮＭＲ：２ Ｘ ３Ｈ１２２；３Ｈ％ ２５（ｅ）；３
Ｈ、３，８（ｓ）；１Ｊ ａ、１ｓ（ａ）（ＣＤＣｌ２
ｒｅｆ ＴＭＳ）実施例 １１ ３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−７セトキシメチ
ルのｙ４製 ４−メトキシ−２，３，５−）ジメチルビリジンＮ−オ
キシド５０９を木酢８７０−中に溶解した。この溶液を
９０℃において氷酢酸１００ｍに加えた。混合物を１２
０℃に加熱し、この温溶媒を蒸発させて粘稠性の液体と
アルカリ加水分解に直接用いられる粗製酢酸塩が得られ
た。
Ｈ、３，８（ｓ）；１Ｊ ａ、１ｓ（ａ）（ＣＤＣｌ２
ｒｅｆ ＴＭＳ）実施例 １１ ３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−７セトキシメチ
ルのｙ４製 ４−メトキシ−２，３，５−）ジメチルビリジンＮ−オ
キシド５０９を木酢８７０−中に溶解した。この溶液を
９０℃において氷酢酸１００ｍに加えた。混合物を１２
０℃に加熱し、この温溶媒を蒸発させて粘稠性の液体と
アルカリ加水分解に直接用いられる粗製酢酸塩が得られ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物及びそのＮ−酸化物。 ３）ジエチル（モノメチル）マロネートと、エチル（モ
ノメチル）アセトアセテート及びアンモニアより得られ
るエチル−５−アミノ−２−メチルクロトネートとを、
塩基により促進される縮合反応に付することを特徴とす
る ２，３，５−トリメチル−４，６−ジヒドロキシピリジ
ンの製造法。 ４）２，３，５−トリメチル−４，６−ジヒドロキシピ
リジンをオキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの混
合物によつて処理することを特徴とする２，４−ジクロ
ロ−３，５，６−トリメチルピリジンの製造法。 ５）中性または塩基性溶液中において２，４−ジクロロ
−３，５，６−トリメチルピリジンを触媒により水素添
加することを特徴とする２，３，５−トリメチルピリジ
ンの製造法。 ６）酸性媒体中において、４，６−ジクロロ−２，３，
５−トリメチルピリジンを亜鉛により還元することを特
徴とする２，３，５−トリメチルピリジンの製造法。 ７）酸性媒体中において、２，４−ジクロロ−３，５，
６−トリメチルピリジンを水素添加することを特徴とす
る４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジンの製造
法。 ８）双極性プロトン溶媒中において４−クロロ−２，３
，５−トリメチルピリジンと１〜４個の炭素原子を有す
るアルカリ金属アルコキシドとを反応させることを特徴
とする４−（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）−２，３，５
−トリメチルピリジンの製造法。 ９）使用するアルコキシドに対応する溶媒としてのアル
コール中において４−クロロ−２，３，５−トリメチル
ピリジンＮ−オキシドと１〜４個の炭素原子を有するア
ルカリ金属アルコキシドとを反応させることを特徴とす
る４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジンＮ−オ
キシドより４−（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）−２，３
，５−トリメチル−ピリジンＮ−オキシドを製造する方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8504409-7 | 1985-09-24 | ||
| SE8504409A SE8504409D0 (sv) | 1985-09-24 | 1985-09-24 | Novel chemical intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6272666A true JPS6272666A (ja) | 1987-04-03 |
| JPH0780851B2 JPH0780851B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=20361496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61222247A Expired - Lifetime JPH0780851B2 (ja) | 1985-09-24 | 1986-09-22 | ２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4785113A (ja) |
| EP (1) | EP0226558B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780851B2 (ja) |
| AT (1) | ATE103899T1 (ja) |
| DE (1) | DE3689764T2 (ja) |
| SE (1) | SE8504409D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| CN102942523A (zh) * | 2012-12-05 | 2013-02-27 | 寿光富康制药有限公司 | 一种奥美拉唑中间体2，3，5-三甲基吡啶-n-氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE140251C (ja) * | ||||
| IT961275B (it) * | 1971-01-27 | 1973-12-10 | Composti a base piridinica parti colarmente utili come erbicidi se lettivi e fungicidi e procedimento per la loro produzione | |
| US3960869A (en) * | 1974-03-04 | 1976-06-01 | Olin Corporation | Preparation of 2-chloropyridine by hydrogenolysis |
| SE8204879D0 (sv) * | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Haessle Ab | Novel chemical intermediates |
-
1985
- 1985-09-24 SE SE8504409A patent/SE8504409D0/xx unknown
-
1986
- 1986-09-08 AT AT86850291T patent/ATE103899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 EP EP86850291A patent/EP0226558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 DE DE3689764T patent/DE3689764T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-17 US US06/908,355 patent/US4785113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 JP JP61222247A patent/JPH0780851B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0226558A3 (en) | 1987-07-29 |
| DE3689764T2 (de) | 1994-07-21 |
| DE3689764D1 (de) | 1994-05-11 |
| US4785113A (en) | 1988-11-15 |
| EP0226558B1 (en) | 1994-04-06 |
| ATE103899T1 (de) | 1994-04-15 |
| EP0226558A2 (en) | 1987-06-24 |
| JPH0780851B2 (ja) | 1995-08-30 |
| SE8504409D0 (sv) | 1985-09-24 |
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