CZ20022146A3 - Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-1(2H)-ftalazinonů - Google Patents
Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-1(2H)-ftalazinonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022146A3 CZ20022146A3 CZ20022146A CZ20022146A CZ20022146A3 CZ 20022146 A3 CZ20022146 A3 CZ 20022146A3 CZ 20022146 A CZ20022146 A CZ 20022146A CZ 20022146 A CZ20022146 A CZ 20022146A CZ 20022146 A3 CZ20022146 A3 CZ 20022146A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reaction
- phthalazinones
- hydrazine hydrate
- heteroarylmethyl
- hydrazine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridin-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydroindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC2)=C2C(=O)C1=C1C=CNC=C1 OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CC=NC=C1 JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC=C1C=O JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N chembl1301287 Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=CC=NC=C1 JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-l(2H)-ftalazinonů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-1(2H)-ftalazinonů.
Dosavadní stav techniky
4-(Heteroarylmethyl)halogen-l(2H)-ftalazinon, zejména 4-(4-pyridylmethy1)-1(2H)-ftalazinon, jsou cenné meziprodukty při výrobě ftalazinderivátů, které se vyznačují farmakologicky zajímavými vlastnostmi, jako například potlačováním angiogenese (WO 98/35958), inhibici fosfodiesterasy cGMP (EP 0 722 936), potlačováním zánětů a snižováním krevního tlaku (DE OS 2 021 195), a tím otevírají nové terapeutické možnosti, zejména při léčbě rakoviny a srdečních chorob.
4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-ftalazinon se dosud vyrábí podle známých metod reakcí anhydridu kyseliny ftalové a 4-methylpyridinu asi při 200 °C a následující reakcí získaného kondenzačního produktu (gama-pyroftalonu) s přebytkem hydrazinu při 130 °C (DE AS 1 061 788). Nevýhody této metody spočívají v nízkých výtěžcích (< 50 %}, nízké kvalitě produktu a především v potřebné velmi vysoké teplotě kondenzační reakce, která velice ztěžuje použití této metody při velkovýrobě .
Alternativně může být 4-(4-pyridylmethyl)-l(2H)-ftalazinon vyroben kondenzací ftalidu s 4-pyridinaldehydem v přítomnosti ethylátu sodného a následující reakcí získaného 2-(4(lH)-pyri dinyliden)-4,5,6,7-tetrahydroinden-l,3-dionu s velkým přebytkem (16 ekv.) hydrazinu při 130 °C (WO 98/35958). Výtěžek přes 2 stupně činí asi 40 % teorie. Velmi • · · · · • · · · · · • · · · • · · · problematické při této metodě je manipulace s velkým přebytkem karcinogenního hydrazinu při teplotě, která leží nad teplotou rozkladu hydrazinu (asi 120 °C). Přitom je sotva možné při zpracování a izolaci produktu dodržet velmi nízkou hraniční hodnotu pro hydrazin ve vzduchu (MAK 0,008 ppm) nebo v odpadních vodách.
Z WO 99/32456 je známá reakce, která se však provádí asi se lOOnásobným přebytkem hydrazinu a při reakční teplotě v blízkosti teploty rozkladu hydrazinu (přibližně 120 °C). V technickém rozměru je takový způsob velmi problematický. Dále je výtěžek poměrně malý.
Bylo by tudíž žádoucí mít proveditelný způsob výroby 4-(heteroarylmethy1)halogen-1(2H)-ftalazinonů, specielně 4-(4-pyridylmethy1)-l(2H)-ftalazinonů, který by nebyl spojen s technickými (reakce při 200 °C), bezpečnostními (zahřívání na 130 °C) a enviromentálními problémy (nadbytek hydrazinu) známých způsobů.
Známé nevýhody jsou nyní odstraněny způsobem podle vyná lezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-l(2H)-ftalazinonů obecného vzorce I
ve kterém znamená • · · ·
R1 atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom vodíku,
Ar pyridin, pyrazin nebo pyrimidin, který spočívá v tom, že se nechají reagovat substituované ftalidyl-3-trifenylfosfoniové soli obecného vzorce II
ve kterém znamená
R1 atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom vodíku, s aldehydy obecného vzorce III
Ar-CHO ve kterém znamená
Ar pyridin, pyrazin nebo pyrimidin, v přítomnosti báze a s následující reakcí s hydrazinhydrátem a popřípadě za kyselých podmínek.
Zbytek R1, pokud tento znamená atom halogenu, může být v libovolné poloze na fenylovém kruhu uvnitř pyrazinového systému, tedy v poloze 1,2, 3 nebo 4. Jako vhodné arylové zbytky je třeba jmenovat pyridin, pyrimidin nebo pyrazin. Vhodné aldehydy jsou například 2-, 3- nebo 4-pyridinaldehyd, 2-me- thyl-4-pyridinaldehyd, 3-methyl-4-pyridinaldehyd,
4-pyrimi- dinaldehyd, 5-pyrimidinaldehyd, 3-pyrazinaldehyd nebo 4-pyrazinaldehyd.
Tak například reakcí ftalidyl-3-trifenylfosfoniové soli s 4-pyridinaldehydem v přítomnosti báze (bazické pomocné látky), následující reakcí s hydrazinhydrátem a kyselým zpracováním reakční směsi. V speciálním případě vyřešeno reakcí ftalidyl-3-trifenylfosfoniových solí s pyridinaldehydem v rozpouštědle v přítomností báze (bázické pomocné látky), následující reakcí s 1 až 1,1 ekv. hydrazinhydrátu a následujícím zpracováním reakční směsi s 0,1 až 0,3 ekv. anhydridu kyseliny octové
3. ACjO
Za účelem izolace produktu se k reakční směsi přidá vodná kyselina, rozpouštědlo se oddestiluje, vyloučený trifenylfosfin se odfiltruje a filtrát se zalkalizuje. Žádaný produkt se přitom vyloučí a získá se pak po filtraci a vysušení ve vysoké čistotě a vynikajícím výtěžku (95 až 98 % teorie).
Jako rozpouštědla pro reakci jsou vhodná organická rozpouštědla, jako například tetrahydrofuran, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid. Jako báze se používají organické báze, jako aminy, například triethylamin, ethyldiisopropylamin, nebo anorganické báze, jako uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý nebo odpo• · · · vídající hydroxidy. Reakční doba pro reakci ftalidyl-3-trifenylfosfoniové soli činí 1 hodinu při 40 °C a pro reakci s hydrazinem 7 až 14 hodin při 50 až 70 °C.
Ftalidyl-3-trifenylfosfoniové soli (bromidy a chloridy), použité jako edukty, jsou snadno dostupné metodami známými z literatury (J. Organometallic Chem. 1972, 391, Org. Chem.
1973, 4164).
Výhody způsobu podle vynálezu oproti způsobům známým ze stavu techniky jsou mírnější reakční podmínky, zřetelně lepší výtěžky ( >90 %) a zejména použití stechiometrických množství hydrazinu. Reakce probíhají úplně a v uzavřeném systému, takže před konečným zpracováním není dokazatelný v reakční směsi žádný hydrazin (reakce v jedné nádobě). Tím je zamezeno ohrožení touto kancerogenní látkou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba 4-(4-pyridyImethyl)ftalazinonu
500 g Ftalidyl-3-trifenylfosfoniumchloridu (1,160 mol) se suspenduje v 2250 ml tetrahydrofuranu (THF). Při 5 °C se přidá 110,7 ml pyridin-4-aldehydu (124,2 g, 1,160 mol) a poté se k bílé suspenzi přidá 161,7 ml triethylaminu (117 g, 1,160 mol). Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá 1 hodinu při 40 °C, načež se k ní přidá 62,0 ml hydrazinhydrátu (63,9 g, 1,276 mol) a míchá se 8 hodin při 70 °C. Pak se přidá 32,7 ml anhydridu kyseliny octové (35,5 g, 0,348 mol) a v míchání se pokračuje 2,5 hodiny při 20 °C. Poté se reakční směs smíchá nejdříve s 1500 ml vody, pak s 367 ml roztoku 4M kyseliny sírové. Ve vakuu se od tohoto reakčního roztoku oddestiluje asi 2500 ml směsi THF s vodou. Získaná suspenze se přefiltruje přes skleněnou fritu. K filtrátu se přidá 50%-ní roztok hydroxidu sodného až na pH 8,0 (asi 185 ml).
Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se s 450 ml vody a vysuší se při 60 °C. Získá se 264,2 g (96 % teorie) lehce nažloutlé pevné látky.
Teplota tání: 193 až 194 °C
EI-MS (M + H)+ 242
Analogicky s tímto příkladem se derivátů.
provádí výroba jiných
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-l(2H)-ftalazinonů obecného vzorce I ve kterém znamenáR1 atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom vodíku,Ar pyridin, pyrazin nebo pyrimidin, vyznačující se tím, že se nechají reagovat substituované ftalidyl-3-trifenylfosfoniové soli obecného vzorce II ve kterém znamenáR1 atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom vodíku, s aldehydy obecného vzorce III • · · · ·Ar-CHO (III), ve kterém znamenáAr pyridin, pyrazin nebo pyrimidin, v přítomnosti báze a s následující reakcí s hydrazinhydrátem a popřípadě za kyselých podmínek.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že se jako báze použijí aminy nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí s hydrazinhydrátem a následující zpracování reakční směsi se provádí s anhydridem kyseliny octové nebo s kyselinou octovou.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí s 1 až 1,1 ekv. hydrazinhydrátu a následující zpracování reakční směsi se provádí s 0,1 až 0,3 ekv. anhydridu kyseliny octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022146A3 true CZ20022146A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022146A CZ20022146A3 (cs) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-1(2H)-ftalazinonů |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (cs) |
| EP (1) | EP1242405B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003529555A (cs) |
| KR (1) | KR100654265B1 (cs) |
| CN (1) | CN1221545C (cs) |
| AT (1) | ATE273972T1 (cs) |
| AU (1) | AU772981B2 (cs) |
| BG (1) | BG65387B1 (cs) |
| BR (1) | BR0016634A (cs) |
| CA (1) | CA2395407C (cs) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (cs) |
| DE (2) | DE19963607B4 (cs) |
| DK (1) | DK1242405T3 (cs) |
| EE (1) | EE04940B1 (cs) |
| ES (1) | ES2223626T3 (cs) |
| HK (1) | HK1055296A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (cs) |
| IL (2) | IL150017A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006224A (cs) |
| NO (1) | NO321357B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519285A (cs) |
| PL (1) | PL200714B1 (cs) |
| PT (1) | PT1242405E (cs) |
| RO (1) | RO121211B1 (cs) |
| RS (1) | RS50458B (cs) |
| RU (1) | RU2250900C2 (cs) |
| SI (1) | SI1242405T1 (cs) |
| SK (1) | SK285522B6 (cs) |
| UA (1) | UA72021C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205853B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| KR101598231B1 (ko) * | 2007-10-17 | 2016-02-26 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온 |
| HUE030800T2 (en) * | 2008-10-07 | 2017-05-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical Form No. 514 |
| BR112015023328A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Flatley Discovery Lab | compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística |
| BR112017011831A2 (pt) * | 2015-03-19 | 2017-12-26 | Clariant Int Ltd | tensoativos de amido açúcar biodegradáveis para recuperação avançada de petróleo |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (cs) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| US5849741A (en) * | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| US6235752B1 (en) * | 1996-12-18 | 2001-05-22 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with CRF receptors |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107465A patent/HK1055296A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPS62192377A (ja) | ２−（イミダゾリン−２−イル）−３−ピリジン−または−３−キノリンカルボン酸の製造方法 | |
| JPS6354714B2 (cs) | ||
| CZ20022146A3 (cs) | Způsob výroby 4-(heteroarylmethyl)halogen-1(2H)-ftalazinonů | |
| NZ521930A (en) | Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazol | |
| JP2019507156A (ja) | ４−アルコキシ−３−ヒドロキシピコリン酸を製造する方法 | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| HU196061B (en) | Process for production of pirimidine-derivatives | |
| JP2000063377A (ja) | 置換ピリジンの製造方法 | |
| WO2018178996A1 (en) | Improved process for the preparation of pirfenidone | |
| JP2014530248A (ja) | ボセンタンの酸付加塩 | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| JPH0710873A (ja) | インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用 | |
| JPH041746B2 (cs) | ||
| JPS5951534B2 (ja) | ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法 | |
| JPH11217372A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| JPS6334869B2 (cs) | ||
| JPH04500822A (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH11209347A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPS60215672A (ja) | ２‐（４′‐ヒドロキシメチルフエニル）‐ピリミジン類 |