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Die Erfindung betrifft Isochinolinamin-
und Phthalazinaminderivate, die mit CRF-Rezeptoren in Wechselwirkung
treten.
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DE-A-2021195 beschreibt Phthalazine
der allgemeinen Formel
sowie deren Säureadditionssalze
und quaternäre
Ammoniumderivate, worin
R für
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe -NR
1R
2 steht,
R
1 und R
2 gleich oder
verschieden sein können
und Wasserstoff, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl darstellem, wobei
jedoch R
1 und R
2 nicht
gleichzeitig für
Wasserstoff stehen, oder
R
1 und R
2 gleiche oder verschiedene heterocyclische
oder alkyl-heterocyclische Gruppen darstellen oder zusammen mit
dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden,
wobei die heterocyclischen Ringe 4 bis 7 Atome enthalten, von denen
wenigstens ein Atom ein Kohlenstoffatom ist und wenigstens ein und
mit Vorteil bis zu vier Atome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder
Schwefelatome sind, und
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoff,
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Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino,
Alkylamino, Carboxy, Carboxamido, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy,
Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Halogen-alkyl oder Alkyl- oder Arylthio, -sulfinyl
oder -sulfonyl bedeuten, und wobei die oben angegebenen heterocyclischen
Ringe wahlweise substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl,
Halogenoalkyl, Aryl, Aralkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-alkyl,
Alkoxy- oder Aralkoxy-carbonyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-carbonylalkyl,
Alkyl- oder Aryl-sulfonyl-oxyalkyl,
Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl, Acyl- oder Acyloxy-alkyl oder
durch eine weitere heterocyclische oder alkyl-heterocyclische Gruppe,
deren heterocyclische Ringe 5 bis 7 Atome enthalten, von denen 1
bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome und
die übrigen
Atome des Ringes Kohlenstoffatome sind, wobei die Ringe selbst wahlweise durch
Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenoalkyl substituiert sein können.
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GB-A-1303061 beschreibt Phthalazine
der Formel
und ihre Säureadditionssalze
und quaternären
Ammoniumderivate, worin
R Aryl oder Aralkyl bedeutet,
R
1 und R
2 gleich oder
verschieden sein können
und Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl,Halogenalkyl oder Aralkyl bedeuten,
und
R
3 und R
4 gleich
oder verschieden sein können
und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino,
Carboxy, Carboxyamido, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl,
Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Alkyl- oder Aryl-thio, -sulfinyl
oder -sulfonyl sind.
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Als Beispiele geeigneter Arylradikale
werden 2,3-Dimethoxyphenyl und 2,4-Dibromphenyl erwähnt.
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M. Sindler-Kulyk & D. C. Neckers beschreiben in einem
"Photocycloadditionsreaktionen von 3-Phenyl-l,2-benzisothiazol und
Alkynen" betitelten Aufsatz, J. Org. Chem., Bd. 48, Nr. 8, 1983,
Seiten 1275 bis 1281, die Verbindungen 3-Ethoxy-4-ethyl-1-phenylisochinolin,
7-Chlor-3-ethoxy-4-methyl-1-phenylisochinolin, 4-(Diethylamino)-3-methyl-1-phenylisochinolin
und 7-Chlor-4-(diethylamino)-3-methylisochinolin.
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US-A-3274185 beschreibt Verbindungen
der Formel
worin Y und Y' aus der aus
Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen und Methylendioxy
bestehenden Gruppe ausgewählt
sind, Z aus der aus Phenyl, niederem alkylsubstituiertem Phenyl,
halogensubstituiertem Phenyl, niederem alkoxysubstituiertem Phenyl,
Benzyl, niederem alkylsubstituiertem Benzyl, niederem alkoxysubstituiertem
Benzyl, niederem Alkyl, Thenyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, 3',4'-Methylenoxyphenyl, 3',4'-Methylendioxybenzyl,
Amino, Hydrazino, Mercapto und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist
und R aus der aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Amino, niederem
Alkylamino, Methylenamino, Methylen-niederalkylamino, Methylen-aminotrimethylen-niederdialkylamin,
Hydrazino, Benzylhydrazino und niederalkoxysubstituiertem Benzylhydrazino
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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Diese Erfindung schafft neue Verbindungen
der Formel I, die mit CRF-Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
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Die Erfindung schafft pharmazeutische
Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten. Diese
Verbindungen können
zur Behandlung von mit Stress in Beziehung stehenden Erkrankungen,
posttraumatischen Stresskrankheiten (PTSD), sowie auch Depression,
Kopfschmerz und Angst dienen. Demgemäß ist eine breite Ausführungsform
der Erfindung auf eine Verbindung der Formel I
oder deren pharmazeutisch
zulässige
Salze gerichtet, worin
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3-
oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist,
von denen jedes mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl oder C
1-C
6-Alkoxy mono-, di- oder trisubstituiert
ist;
R
1 und R
2 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, NH
2, NH
(C
1-C
6-Alkyl) ,
N(C
1-C
6-Alkyl)
2, NO
2, Cyano oder
Trifluoromethyl bedeuten;
R
3 und R
4 gleich oder verschieden sind und wahlweise
mit Halogen, Hydroxy oder C
1-C
6-Alkoxyl
substituiertes C
1-C
6-Alkyl;
oder Cyclopropylmethyl; oder Aryl-C
1-C
6-Alkyl,
worin Aryl Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3-oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl
oder 2-, 4-, 5-Pyrimidinyl, von denen jedes wahlweise mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl
oder C
1-C
6-Alkoxy
mono- oder disubstituiert ist; oder C
1-C
6-Alkyl-Y-R
5bedeuten,
worin Y die Bedeutung von O, S, NH, N(C
1-C
6-Alkyl) hat und R
5 Wasserstoff
oder C
1-C
6-Alkyl
ist; und
W N oder C-R
6 ist, worin R
6 Wasserstoff oder C
1-C
6-Alkyl ist; unter den Bedingungen, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt des Phthalazinam-
oder Isochinolinaminrings substituiert ist, wenn W die Bedeutung
von C-R
6 hat, und daß Ar mit Halogen, Hydroxy,
C
1-C
6-Alkyl oder
C
1-C
6-Alkoxy trisubstituiertes
Phenyl ist und an der Phenylgruppe wenigstens eine der ortho-Stellungen
zu dem Bindungspunkt des Phthalazinaminring substituiert ist, wenn
W die Bedeutung von N hat.
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Diese Verbindungen sind hochselektive
partielle Agonisten oder Antagonisten von CRF-Rezeptoren und einsetzbar
bei der Diagnose und Behandlung von mit Stress in Beziehung stehenden
Erkrankungen, wie posttraumatischen Stresskrankheiten(PTSD) sowie
Depression und Angstgefühl.
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Die Verbindungen der Erfindung sind
nützlich
bei Methoden zur Behandlung von Säugern, wie z. B. Menschen und
tierischen Begleitern (d. h. Katzen und Hunden), die an PTSD, Depression
und/oder Angstgefühl
leiden. Diese Methoden umfassen die Verabreichung einer wirksamen
Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säugerpatienten, um die Depression,
die Angst oder die PTSD zu lösen.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Neben den Verbindungen der obigen
Formel I liefert die Erfindung Verbindungen, die durch die Formel II
umfasst werden, oder deren
pharmazeutisch zulässige
Salze, bei der Ar mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl oder C
1-C
6-Alkoxy trisubstituiertes Phenyl ist, unter
der Bedingung, daß an
der Phenylgruppe wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt
zu dem Phthalazinaminring substituiert ist; und
R
1 ,
R
2 , R
3 und R
4 wie oben für Formel I definiert sind.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
II sind jene, bei denen R1 und R2 unabhängig
Wasserstoff oder niederes Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl sind,
und Ar Phenyl ist, das mit C1-C6-Alkyl
trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß wenigstens eine der Positionen
an der Phenylgruppe in o-Stellung zu dem Bindungspunkt zum Phthalazinaminring
substituiert ist. Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel II
sind jene, bei denen R1 und R2 Wasserstoff
sind, R3 und R4 unabhängig C1-C6-Alkyl, das wahlweise
mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert
ist, bedeuten und Ar Phenyl ist, das in der 2-, 4-und 6-Stellung (p-
und beide o-Stellungen relativ zu dem Anbindungspunkt des Phthalazinaminrings)
mit C1-C3-Alkyl,
insbesondere Methyl, trisubstituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen
der Formel IIsind jene, bei denen R3 und
R4 unabhängig
C1-C4-Alkyl sind,
z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Cyclopropylmethyl.
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Die Erfindung schafft auch Verbindungen
der Formel III
oder deren pharmazeutisch
zulässige
Salze, worin
Ar mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl oder C
1-C
6-Alkoxy trisubstituiertes Phenyl ist, unter
der Bedindung, daß an
Ar wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu
dem Phthalazinaminring substituiert ist; und
R
3 und
R
4 wie oben für Formel I definiert sind.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
III sind jene, bei denen R3 und R4 unabhängig
C1-C6-Alkyl darstellen,
das wahlweise mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, Ar Phenyl ist,
das in der 2-, 4- und 6-Stellung (p- und beide o-Stellungen relativ
zu dem Anbindungspunkt zu dem Phthalazinaminring) mit C1-C3-Alkyl, insbesondere Methyl, trisubstituiert
ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind jene,
bei denen R3 und R4 unabhängig C1-C4-Alkyl sind,
z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Cyclopropylmethyl.
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Die Erfindung schafft ferner Verbindungen
der Formel IV
oder deren pharmazeutisch
zulässige
Salze, worin
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2- oder 3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes
mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6– Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Isochinolinaminring substituiert ist; und
R
1,
R
2, R
3 und R
4 wie oben zu Formel I definiert sind.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
IV sind jene, bei denen R3 und R4 unabhängig
C1-C6-Alkyl bedeuten,
das wahlweise mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, Ar Phenyl ist,
das mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl
oder C1-C6-Alkoxy
mono-, di- oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an der
Phenylgruppe wenigstens eine der o-Stellungen zu dem Anbindungspunkt
zu dem Isochinolinaminring substituiert ist. Die am meisten bevorzugten
Verbindungen der Formel IV sind jene, bei denen R3 und
R4 unabhängig C1-C6-Alkyl darstellen,
das wahlweise mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, Ar Phenyl ist, das
in der 2-, 4- und 6-Stellung (p- und beide o-Stellungen relativ
zu dem Anbindungspunkt des Isochinolinaminrings) mit C1-C3-Alkyl, insbesondere Methyl, trisubstituiert
ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind jene,
bei denen R3 und R4 unabhängig Wasserstoff
oder C1-C4-Alkyl
sind, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Cyclopropylmethyl.
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Die Erfindung schafft auch Verbindungen
der Formel V
oder deren pharmazeutisch
zulässige
Salze, worin
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2- oder 3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes
mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6– Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Isochinolinaminring substituiert ist; und
R
3 und
R
4 wie oben für Formel I definiert sind.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
V sind jene, bei deren R3 und R4 unabhängig C1-C6-Alkyl darstellen,
das wahlweise mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, Ar Phenyl ist,
das mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl
oder C1-C6-Alkoxy
mono-, di- oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an der
Phenylgruppe wenigstens eine der o-Stellungen zu dem Anbindungspunkt
zum Isochinolinaminring substituiert ist. Die am meisten bevorzugten
Verbindungen der Formel V sind jene, bei denen R3 und
R4 unabhängig
C1-C6-Alkyl bedeuten,
das wahlweise mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, Ar Phenyl ist,
das in der 2-, 4- und 6-Stellung (p- und beiden o-Stellungen relativ
zu dem Anbindungspunkt zum Isochinolinaminring) mit C1-C3-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert
ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel V sind jene, bei
denen R3 und R4 unabhängig C1-C4-Alkyl sind,
z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Cyclopropylmethyl.
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Die Erfindung benutzt Zwischenprodukte
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Unter diesen Zwischenprodukten
sind Verbindungen der Formel VI
worin
X NH
2 oder
NO
2 ist,
R
1,
R
2 und R
6 wie oben
für Formel
I definiert sind,
R
a Wasserstoff oder
R
bO
2C- ist, worin
R
b die Bedeutung von C
1-C
6-Alkyl hat, und
Ar Phenyl, 1- oder
2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl oder 4- oder
5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6– Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Isochinolinaminring substituiert ist-Bevorzugte Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C
1-C
6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Die Erfindung benutzt ferner Zwischenprodukte
der Formel VII
worin
X NH
2 oder
NO
2 ist,
R
1,
R
2 und R
6 wie oben
für Formel
I definiert sind,
R
a Wasserstoff oder
R
bO
2C- ist, worin
R
b die Bedeutung von C
1-C
6-Alkyl hat, und
Ar Phenyl, 1- oder
2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl oder 4- oder
5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes mit Halogen Hydroxy , C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6- Alkoxy mono-,
di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Isochinolinaminring substituiert ist.
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Bevorzugte Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C1-C6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Die Erfindung benutzt ferner Zwischenprodukte
der Formel VIII
worin
R
1,
R
2, R
3 und R
6 wie oben für Formel I definiert sind,
und
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2- oder 3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes
mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6– Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Isochinolinaminring substituiert ist.
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Bevorzugte Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C1-C6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Ferner werden nach der Erfindung
Zwischenprodukte benutzt, die zur Herstellung von Phthalazinaminen
der Erfindung nützlich
sind. So sind in der Erfindung Verbindungen der Formel IX einsetzbar
worin
R
1 und
R
2 wie oben für Formel I definiert sind,
und Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder
3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes mit Halogen,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6 – Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Benzolring substituiert ist-Bevorzugte
Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C
1-C
6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Die Erfindung benutzt auch Verbindungen
der Formel X
worin
R
1 und
R
2 wie oben für Formel I definiert sind,
und
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
2- oder 3-Thienyl oder 4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes
mit Halogen, Hydroxy, C
1-C
6 -Alkyl,
C
1-C
6 – Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Phthalazinonring substituiert ist.
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Bevorzugte Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C1-C6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Die Erfindung benutzt auch Verbindungen
der Formel XI
worin
R
1 und
R
2 wie oben für Formel I definiert sind,
Y
ein Halogen, vorzugsweise Chlorid oder Bromid ist, und Ar Phenyl,
1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl oder
4- oder 5-Pyrimidinyl ist, von denen jedes mit Halogen, Hydroxy,
C
1-C
6 -Alkyl, C
1-C
6 – Alkoxy
mono-, di oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an Ar
wenigstens eine der ortho-Stellungen zu dem Bindungspunkt zu dem
Phthalazinaminring substituiert ist.
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Bevorzugte Ar-Gruppen sind 2,4,6-Tri(C1-C6)alkylphenylgruppen,
insbesondere 2,4,6-Trimethylphenylgruppen.
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Repräsentative Verbindungen der
vorliegenden Erfindung, die von der Formel I umfasst werden, sind ohne
Beschränkung
hierauf die Verbindungen in Tabelle I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.
Nichttoxische, pharmazeutisch zulässige Salze umfassen Salze
von Säuren,
wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-,
Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe- Zitronen-, Wein-,
Malein-, Jodwasserstoff-, Alkan-, wie z. B. Essigsäure, sowie
HOC-(CH2)n-COOH,
worin n 0–4
ist, und dergl.. Der Fachmann kennt sehr verschiedene nicht-toxische
pharmazeutisch zulässige
Additionssalze.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
auch acylierte Arzneimittel-Vorstufen
der Verbindungen der Formel I. Die Fachleute erkennen verschiedene
synthetische Methodologien, die angewandt werden können, um nicht-toxische,
pharmazeutisch zulässige
Additionssalze und acylierte Arzneimittel-Vorstufen der durch die Formel
I umfassten Verbindungen herzustellen. Wenn eine Verbindung der
Formel I als Gemisch von Enantiomeren anfällt, können diese durch herkömmliche
Methoden getrennt werden, wie etwa durch Kristallisation in Gegenwart
eines Trennmittels oder durch Chromatographie beispielsweise unter
Benutzung einer Säule
zur chiralen Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
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Bei den Verbindungen der Erfindung
ist die Ar-Gruppe vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit Halogen,
Hydroxy, C1-C6-Alkyl
oder C1-C6-Alkoxy mono-, di-
oder trisubstituiert ist, unter der Bedingung, daß an der
Phenylgruppe wenigstens eine der o-Stellungen zu dem Anbindungspunkt
des Isochinolinamin- oder Phthalazinaminrings substituiert ist.
Wenn Ar Phenyl ist, ist das Kohlenstoffatom, über das die Phenylgruppe an
dem Isochinolinamin- oder Phthalazinaminring hängt, als die 1-Stellung definiert.
Somit sind die o-Stellungen zu dem Anbindungspunkt die 2- und die
6-Stellung, und die p-Stellung ist die 4-Stellung der Phenylgruppe.
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Durch die Termini (C1-C6)Alkyl und niederes Alkyl werden gerade
und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sowie cyclische Alkylgruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl
oder Cyclohexyl bezeichnet. Spezifische Beispiele für solche
Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, sec.-Butyl, Neopentyl und n-Pentyl. Bevorzugte C1-C6-Alkylgruppen
sind Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
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Durch die Termini (C1-C6)alkoxy und niederes Alkoxy werden gerade
und verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bezeichnet.
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Mit Hydroxy-C1-C6-alkyl wird eine C1-C6-Alkylgruppe bezeichnet, die einen endständigen Hydroxy-Molekülteil trägt.
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Mit C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl wird eine Gruppe der Formel -(CH2)xO(CH2)yCH3 bezeichnet,
in der x und y unabhängig
ganze Zahlen von 1 bis 6 darstellen.
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Mit dem Terminus C1-C6-Alkenyl werden gerade oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und wenigstens
einer Doppelbindung bezeichnet.
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Durch Halogen, Halo oder Halogenid
werden Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodsubstituenten bezeichnet.
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Aryl(C1-C6)-alkyl bedeuten Arylgruppen, die über eine
gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
an der Muttergruppe hängen.
Die Arylgruppen umfassen Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder
4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl und
sind wahlweise mit bis zu zwei Gruppen substituiert, die unter Halogen,
Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl
und (C1-C6)-Alkoxy
ausgewählt
sind.
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Repräsentative Beispiele von Verbindungen
nach der Erfindung sind unten in Tabelle I angegeben
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Die pharmazeutische Brauchbarkeit
von Verbindungen dieser Erfindung wird durch die folgende Prüfung auf
CRF-Rezeptoraktivität
angegeben.
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Prüfung auf Aktivität der CRF-Rezeptorbindung
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Die CRF-Rezeptorbindung erfolgt unter
Benutzung einer modifizierten Version der von Grigoriadis und De
Souza beschriebenen Prüfung
(Biochemische, pharmakologische und autoradiographische Methoden
zum Studium von Rezeptoren des Corticotropin-Freisetzungsfaktors,
Methods in Neurosciences, Bd. 5, 1991). Membranpellets, die CRF-Rezeptoren
enthalten, werden wieder in 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 suspendiert,
der 10 mM MgCl
und 2 mM EDTA enthält, und 10 Minuten bei 48000
g zentrifugiert. Die Membranen werden wieder gewaschen und auf eine
Endkonzentration von 1500 mg/ml in Bindungspuffer gebracht (obiger
Tris-Puffer mit 0,1% BSA, 15 mM Bacitracin und 0,01 mg/ml Aprotinin).
Für die
Bindungsprüfung
werden 100 ml des Membranpräparats auf
Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen gegeben, die 100 ml 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, Endkonzentration von
100 pM) und 50 ml Arzneimittel enthielten. Die Bindung erfolgte
während
2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Platten werden dann auf einem
96-Vertiefungen-Zellenerntegerät
des Typs Brandel geerntet, und die Filter werden auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler des
Typs Wallac 1205 Betaplate auf Gamma-Emissionen gezählt. Nichtspezifische
Bindung ist durch 1 mM CRF kalt definiert. IC50-Werte
werden mit dem nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramm RS/1 berechnet
(BBN Software Products Corp., Cambridge, MA).
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Die Verbindungen der Erfindung haben
typischerweise Bindungsaffinitäten,
ausgedrückt
als IC50-Werte, von etwa 0,5 nanomolar (nM)
bis etwa 10 mikromolar (μM).
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können
oral, örtlich,
parenteral, durch Inhalation oder Sprüh oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen
verabreicht werden, die herkömmliche
nichttoxische pharmazeutisch zulässige
Träger,
Hilfsmittel und Vehikel enthalten. Der hier benutzte Terminus "parenteral" umfaßt subkutane
Injektionen, intravenöse,
intramuskuläre,
intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren. Ferner ist eine
pharmazeutische Formulierung vorgesehen, die eine Verbindung der
allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält. Eine
oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können in
Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch
zulässigen
Trägern
und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsmitteln und gewünschtenfalls
anderen aktiven Bestandteilen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in
einer zur oralen Anwendung geeigneten Form sein, wie z. B. Tabletten,
Pastillen, Bonbons, wässrige
oder ölige Suspensionen,
dispergierbare Pulver oder Körnchen,
Emulsion, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere.
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Zusammensetzungen zur oralen Anwendung
können
nach irgendeiner in der Technik zur Herstellung pharmazeutischer
Mittel bekannten Methode hergestellt werden, und diese Zusammensetzungen
können
ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen
und Konservierungsmitteln bestehen, um so pharmazeutisch schöne und wohlschmeckende
Präparate
zu schaffen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch
mit nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen, die sich für die Tablettenherstellung
eignen. Diese Trägerstoffe
können
z. B. inerte Verdünnungsmittel,
wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder
Natriumphosphat; Granulier- und Zerfallmittel, z. B. Maisstärke oder
Alginsäure;
Bindungsmittel, z. B. Stärke,
Gelatine oder Akaziengummi, sowie Gleitmittel sein, z. B. Magnesiumstearat,
Stearinsäure
oder Talkum. Die Tabletten können
unbeschichtet sein oder sie können
nach bekannten Verfahren beschichtet werden, um den Zerfall und die
Aufnahme in dem Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch die Wirkung über einen
längeren
Zeitraum aufrechtzuerhalten. Z. B, kann ein Zeitverzögerungsmaterial,
wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat eingesetzt werden.
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Formulierungen zur oralen Anwendung
können
auch als harte Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil
mit einem inerten festen Verdünnungsmittel,
z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist,
oder als weiche Gelatinekapseln gegeben werden, in denen der aktive
Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin
oder Olivenöl,
gemischt ist.
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Wässrige
Suspensionen enthalten aktive Materialien im Gemisch mit Trägerstoffen,
die sich zur Herstellung wässriger
Suspensionen eignen. Solche Trägerstoffe
sind Suspendierungsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Tragantgummi und Akaziengummi. Dispergierungsoder Benetzungsmittel
können
ein natürlich
vorkommendes Phosphatid, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte
eines Alkylenoxids mit Fettsäuren,
z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid
mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol,
oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und
einem Hexit abgeleiteten Teilestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat,
oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und
Hexitanhydriden abgeleiteten Teilestern, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat,
sein. Die wässrigen
Suspensionen können
auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat,
oder ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehere Geschmacksstoffe
und ein oder mehrere Süßstoffe,
wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
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Ölige
Suspensionen können
durch Suspendieren der aktiven Bestandteile in einem pflanzlichen Öl formuliert
werden, z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder
in einem Mineralöl,
wie flüssigem Paraffin.
Die öligen
Suspensionen können
Verbindungsmittel, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol
enthalten. Süßstoffe,
wie die oben angegebenen, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um wohlschmeckende
orale Präparate
zubilden. Diese Gemische können
durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert
werden.
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Dispergierbare Pulver und Körner, die
sich zur Herstellung einer wässrigen
Suspension durch Wasserzugabe eignen, sehen den aktiven Bestandteil
im Gemisch mit einem Dispergierungs- oder Benetzungsmittel, Suspendierungsmittel
und einem oder mehreren Konservierungsmitteln vor. Geeignete Dispergierungs- oder
Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel sind als Beispiel jene,
die oben schon erwähnt
wurden. Weitere Trägerstoffe,
z. B. Süssungs-,
Geschmacks- und Färbungsmittel
können
ebenfalls vorhanden sein.
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Pharmazeutische Gemische der Erfindung
können
auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen.
Die Ölphase
kann ein pflanzliches Öl,
z. B. Olivenöl
oder Erdnußöl, oder
ein Mineralöl,
z. B. flüssiges Paraffin,
oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende
Gummis, z. B. Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende
Phosphatide, z. B. Sojabohnenlecithin, und von Fettsäuren und
Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, z. B. Sorbitanmonooleat,
und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid,
z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch
Süßstoffe
und Geschmacksstoffe enthalten.
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Sirupe und Elixiere können mit
Süßstoffen,
z. B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Sucrose, formuliert
werden. Diese Formulierungen können
auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacksund
Färbemittel
enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in
Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen
Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach dem Stand der Technik
unter Benutzung der oben erwähnten
geeigneten Dispergierungs- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel
formuliert werden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile
injizierbare Lösung oder
Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral zulässigen Verdünnungs-
oder Lösungsmittel
sein, z. B. eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen
Trägern
und Lösungsmitteln,
die eingesetzt werden können,
sind Wasser, Ringer'sche Lösung
und isotonische Natriumchlorid-Lösung.
Ferner werden sterile unflüchtige Öle üblicherweise
als Lösungsmittel
oder Suspendierungsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann irgendein
mildes unflüchtiges Öl einschließlich synthetischer
Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei
der Herstellung von Injektionsmitteln Verwendung.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können
auch in der Form von Zäpfchen
zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels gegeben werden. Diese
Zusammensetzungen werden dadurch hergestellt, daß man das Arzneimittel mit
einem geeigneten reizlosen Trägerstoff
mischt, der bei gewöhnlichen
Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist
und daher in dem Darm zur Freisetzung des Arzneimittels schmilzt.
Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
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Verbindungen der allgemeinen Formel
I können
in einem sterilen Medium parenteral verabreicht werden. Das Arzneimittel
kann in Abhängigkeit
von dem Träger
und der benutzten Konzentration in dem Träger suspendiert oder gelöst werden.
Mit Vorteil können
Hilfsstoffe, lokale Betäubungsmittel,
Konservierungsmittel und Pufferungsmittel in dem Träger gelöst werden.
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Dosierungswerte in der Größenordnung
von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag sind bei
der Behandlung der oben angegebenen Zustände nützlich (etwa 0,5 mg bis etwa
7 g je Patient je Tag). Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit
den Trägermaterialien
kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform zu bilden,
variiert in Abhängigkeit
von dem behandelten Wirtsorganismus und der jeweiligen Verabreichungsform.
Dosierungsformeinheiten werden im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa
500 mg eines aktiven Bestandteils enthalten.
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Die spezifische Dosierungshöhe für irgendeinen
konkreten Patienten hängt
verständlicherweise
jedoch von verschiedenen Faktoren ab, darunter der Aktivität der benutzten
spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen
Gesundheit, dem Geschlecht, der Diät, Verabreichungszeit, dem
Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination
und der Schwere der jeweils therapierten Krankheit.
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Eine repräsentative Erläuterung
von Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden
Erfindung ist in den Schemata I und II dargestellt. Die Fachleute
werden erkennen, daß die
Ausgangsstoffe variiert werden können
und andere Stufen angewendet werden können, um von der vorliegenden
Erfindung umfaßte
Verbindungen herzustellen. Beispielsweise wird in bestimmten Fällen der
Schutz rekationsfähiger
Molekülgruppen,
wie etwa Aminogruppen, erforderlich sein. Schema
I
worin Ar, R
1 , R
2 , R
3 , R
4 und R
6 wie oben
für Formel
I definiert sind.
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In dem obigen Schema haben R1-R4 , R6,
W und Ar die oben für
Formel I angegebenen Definitionen.
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Die Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele weiter erläutert,
die die Erfindung im Umfang oder Konzept nicht auf die darin beschriebenen
spezifischen Arbeitsweisen und Verbindungen beschränken sollen.
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Beispiel 1
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A. Ethyl-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2-dihydro-2-isochinolincarboxylat
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Eine Lösung von 2-Mesitylmagnesiumbromid
in THF (1,0 M, 11 mL; 11 mmol) wurde einer eiskalten Lösung von
Isochinolin (1,3 g, 10 mmol) in THF (10 ml) zugesetzt. Nach 5 Minuten
wurde tropfenweise langsam Ethylchlorformiat zugegeben, und das
Gemisch wurde 10 min bei 0°C
weiter gerührt,
bevor es durch gesättigte
NH4Cl-Lösung
gelöscht
wurde. Das Gemisch wurde in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure eingegossen
und zweimal mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und im Vakuum zu 3,58 g der Titelverbindung (quantitativ)
als ein Öl
konzentriert, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion
eingesetzt wurde.
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B. Ethyl-4-nitro-1(2,4,6-triethylphenyl)-1,2-dihydro-2-isochinolincarboxylat
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Einer Lösung des Produkts der Stufe
A (1,6 g, 5,0 mmol) in Essigsäure
(8 mL) wurde vorsichtig mit äußerer Kühlung Salpetersäure (90%,
0,35 mL, 7,5 mmol) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch der
Erwärmung
auf Raumtemperatur überlassen
und weiter 2,5 h gerührt.
Die resultierende gelbe Suspension wurde filtriert, und der gesammelte
kristalline Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet
und ergab 0,83 g des Dihydronitroisochinolins, Schmpkt. 171°C (zers.).
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C. 4-Nitro-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-isochinolin
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Bromwasserstoffsäure (3,0 M in HOAc, 1mL) wurde
einer Suspension des Dihydronitroisochinolins (0,83 g) in Eisessig
(2 mL) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei gelegentlicher Zugabe von
weiterer Bromwasserstoffsäure-Lösung (3
mL insgesamt) einen Tag auf 100°C
erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen, im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und
zweimal mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (5% bis 10%
Ethylacetat in Hexan) chromatographiert, wobei sich 234 mg des Nitroisochinolins
(35%) als Feststoffe zusammen mit 95 mg 4-Brom-1(2,4,6-trimethylphenyl)isochinolin
(13%) ergaben.
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D. 4-Amino-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-isochinolin
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Eine Lösung des Nitroisochinolins
(210 mg, 0,72 mmol) in MeOH (10 mL) wurde in einer Parr-Hydrierflasche
plaziert, der konzentrierte HCl (ca. 0,1 ml) und 10% Palladium auf
Kohle (ca. 10 mg) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter 50 psi
(3,5 at) Wasserstoffdruck 4 h geschüttelt und auf Celit filtriert.
Das Filtrat wurde mit 1 N NaOH verdünnt und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (33% bis 67%
Ethylacetat in Hexan) chromatographiert, um 135 mg des Aminoisochinolins
als ein Öl
zu ergeben.
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E. N-Propyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
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Das Aminoisochinolin (50 mg, 0,19
mmol) wurde in Propionsäure
(0,5 mL) gelöst,
und NaBH4 (30 mg) wurde als Feststoff portionsweise
zugegeben. Nach 5 min wurde das Gemisch 45 Minuten auf 100°C erhitzt, bevor
es auf Raumtemperatur zurückgekühlt wurde.
Das Gemisch wurde mit 1 N HCl verdünnt und 4 min kräftig gerührt, mit
kalter 1 N NaOH basisch gemacht und 3 mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert, im Vakuum konzentriert und ergaben 55 mg der Titelverbindung
als ein Öl,
das ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt
wurde.
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F. N-Cyclopropylmethyl-N-propyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
(Verbindung 1)
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Einer Lösung des Produkts der Stufe
E (72 mg, 9,24 mmol) in DMSO (0,7 mL) wurde Kalium-t-butoxid (40
mg, 0,36 mmol) zugesetzt mit nachfolgender langsamer tropfenweiser
Zugabe von Brommethylcyclopropan (0,028 mL, 0,3 mmol). Das Gemisch
wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt,
mit wässrigem
NH4Cl verdünnt und 2 mal mit 50% Ethylether
in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert, konzentriert, auf Silicagel (6% bis 10% Ethylacetat in
Hexan) chromatographiert. Sie ergaben 62 mg der Titelverbindung
als ein Öl. 1H NMR (CDCl3): δ 0.10 (m,
2H), 0.50 (m, 2H), 0.78 (t,3H), 1.00 (m, 1H), 1.50 (q, 2H) 186(s,
6H), 2.38(s,3H), 2.45(d,2H), 2.56(t,2H),4,07(s,2H), 6,98(s,2H),
7.42(5,1H), 7.52(d,1H), 7.66(t,1H), 8.48(d,1H), 8.53(s,1H)ppm.
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Die folgenden Verbindungen werden
im wesentlichen nach den oben in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweisen
hergestellt.
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Beispiel 2
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N-Cyclopropylmethyl-N-ethyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
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Beispiel 3
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N-Benzyl-N-propyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
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Beispiel 4
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N-Cyclopropylmethyl-N-(2-methoxyethyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
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Beispiel 5
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N,N-Dipropyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolin
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Beispiel 6
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N-Cyclopropylmethyl-N-propyl-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-isochinolinamin
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Beispiel 7
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A. 2-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-benzoesäure
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Aluminiumchlorid (60 g, 0,45 mol)
wurde portionsweise einer Lösung
von Phthalsäureanhydrid
(30 g, 0,20 mol) und Mesitylen (40 mL) in 150 mL 1,2-Dichlorethan
bei 0°C
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 59 g der Titelverbindung
in Form weisser Feststoffe konzentriert, die ohne weitere Reinigung
bei der nächsten
Reaktion eingesetzt wurden.
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B. 4-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1(2H)phthalazinon
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Ein Gemisch aus 2-(2,4,6-Trimethylbenzoylbenzoesäure (5,0
g, 18,7 mmol) und Hydrazinhydrat (2mL) in 15 mL EtOH wurde 8 Stunden
unter Rückfluß gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde dann aus dem Gemisch entfernt.
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Der Rückstand wurde etwa 10 Minuten
zum Schmelzen erhitzt und dann durch Kühlen zur Erstarren gebracht.
Die entstandenen gelben Feststoffe wurden mit Ether verrieben und
filtriert. Der Feststoff wurde mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen,
getrocknet und ergab 1,8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmpkt.
259–62°C.
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C. 4-(2,4,6-Trimethylphenyl)-4-chlorphthalazin
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Einer Lösung von 4-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1(2H)phthalazinon
(1,0g) in 5 mL POCl3 wurde 2 Stunden auf
80°C erhitzt.
Das überschüssige POCl3 wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Der anfallende Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit
NaHCO3-Lösung
und Wasser gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde dann über Na2SO4 getrocknet und
zu einem gelben Feststoff konzentriert, der ohne weitere Reinigung
in der nächsten
Reaktion eingesetzt wurde.
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D. N-Cyclopropylmethyl-N-propyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
(Verbindung 2)
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Ein Gemisch des Produkts der Stufe
C (100 mg), N-Propyl-N-cyclopropylamin (0,5 mL) in 1 mL Toluol wurde über Nacht
auf 100°C
erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt und ergab 40 mg der Titelverbindung als ein Öl . 1H NMR (CDCl3): δ 0.08(q,
2H), 0.50 (q, 2H), 0.95 (t, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.92(s,
6H), 2.36(s, 3H), 3.45(d, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.90(s, 2H), 7.36(d,
1H), 7.64(t, 1H), 7.74(t, 1H), 8.19(d, 1H)ppm.
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Die folgenden Verbindungen wurden
im wesentlichen nach den oben in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweisen
hergestellt.
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Beispiel 8
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N-Cyclopropylmethyl-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 9
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N-Cyclopropylmethyl-N-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthazinamin
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Beispiel 10
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M-Cyclopropylmethyl-N-(2-methoxyethyl)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 11
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N-Benzyl-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 12
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N-(2'-Chlorphenylmethyl)-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 13
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N-(4'-Chlorphenylmethyl)-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 14
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N-(2'-Tolymethyl)-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalzinamin
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Beispiel 15
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N-(2'-Methoxyphenylmethyl)-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Beispiel 16
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N-(2'-Pyridylmethyl)-N-ethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-phthalazinamin
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Die Erfindung und die Verfahrensweise
ihrer Ausführung
und Benutzung sind nun so vollständig
klar, präzise
und genau beschrieben, daß sie
jeden Fachmann in den Stand setzt, dieselbe auszuführen und
zu benutzen. Es ist zu beachten, daß oben bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden und Modifizierungen
an ihr vorgenommen werden können,
ohne von dem Konzept und dem Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen,
wie sie in den Ansprüchen
angegeben sind. Um den als Erfindung angesehenen Gegenstand besonders
klar zu machen und deutlich zu beanspruchen, schließen die
folgenden Ansprüche
diese Beschreibung ab.
