DE1695652A1 - 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 1695652 DR. M. KÖHLER DlPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN ^! HAMBURG — --

TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 15, i'fft TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRAS.SE 10

W. 13286/67 9/aw

A.H. Robins Company, Incorporated,

Richmond, Virginia (V.St.A.) i

1,3-Disubstituierte Pyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Sie Erfindung bezieht sich auf neuartige 1,3-disubstituierte Pyrrolidine und insbesondere auf 3-substituierte 1-(io-Aroylalkyl)-pyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung gibt weiterhin therapeutisch wirksame Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen als aktive Be- 'Ϊ standteile enthalten, sowie Methoden zu ihrer Herstellung und Verwendung an. In Verbindung hiermit betrifft die Erfindung auch neuartige Zwischenprodukte, die sich für die Herstellung

ι ⁴

der neuartigen 1,3-disubstituierten Pyrrolidine eignen.

Die Erfindung schafft 1,3-dieubstituierte Pyrrolidine der Formel -

! CD,

A-2 !

109Ö1Ö/2H9

in der

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,

TSL eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei

Λ
höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden

ist,

η eine ganze Zahl von zwei bis vier einschließlich ist, A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und
Z ein Radikal der Formel

.Ä* ■ ■

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

R²

\ b) -C-OH

^c> ~"C I T* und -N.

d) -O-C-N

e)

1098lä/2U9

aarstellt, wobei

Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, R² und R^ jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe , einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen, · R²*" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten ist, R^ und R jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten, und Säureadditionssalze davon.

Bei der Prüfung der neuartigen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden zwei verschiedene Wirkungsarten beobachtet. Verbindungen der Formel I, bei denen η zwei bis vier einschließlich ist, zeigten Beruhigungswirkung (tranquilizer activity). Bestimmte Verbindungen der Formel I, bei denen η gleich zwei ist, zeigten analgetische Wirkung.

Verbindungen, die ein aggressives Verhalten bei Bekämpfung von Hausen verhindern, können als Verbindungen mit überwiegender Beruhigungs- oder OJranquilliserwirkung eingestuft werden [ß.l. Ten und Mitarbeiter, Arch. Int. Pharmacodn 123, 179 (1959) und J.P. DaVanzo und Mitarbeiter, Psychopharm cologia 9f 210 (1966)}. Die neuartigen Verbindungen der Formel I, bei denen η zwei bis vier ist, unterdrücken ein aggressives Verhalten bei Bekämpfung von Mäusen und werden dem-

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gemäß als Verbindungen mit überwiegender Beruhigungswirkung eingestuft.

Beispielsweise hat die Verbindung des Beispiels 1, d.h. 1 - (3-Benzoylpropyl) -3- ( 2-me thoxyphenoxy) -pyrrolidin, einen Εΰ,-Q-Wert von 7,2 mg/kg. Die Verbindung des Beispiels 2, d.h. 1-[3-(^-I^>luorbenzoyl)-propylJ-3-(2-methoxyphenoxy)-pyrrolidin-Hydrochlorid, hat einen ED^Q-Wert von 1,6 mg/kg. Der EDcQ-Wert wurde bestimmt durch Injektion einer geeigneten Anzahl von Dosen und Prüfung der Ergebnisse nach der Probit-Analyse gemäß der Methode von J.i. Litchfield und F. Wilcoxon, J. Pharm. und Exptl. Therap., 96, 99 (194-9).

Die analgetische Wirkung einer Reihe der neuartigen Verbindungen gemäß Formel I, bei denen η gleich zwei ist, wurde unter Verwendung von Sprague-Dawley (Dublin Laboratorien) weißen weiblichen Hatten geprüft. Die angewendete Untersuchungsmethode ist eine Abwandlung der Methode von Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodn. 113» 233 (1957).

Beispielsweise hat die Verbindung des Beispiels 24, d.h. 1-(2-Benzoyläthyl)-3-(li-.propionylanilino)-pyrrolidin, einen EDc_O-Wert von 40 mg/kg.

Der Erfindung liegt danach die Aufgabe zugrunde, neuartige Verbindungen und Zusammensetzungen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften, d.h. Beruhigungswirkung und analgetische Wirkung,besitzen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Im Zusammenhang hiermit bezweckt die Erfindung die Angabe einer neuartigen Methode zur Behandlung von lebenden Tieren und insbesondere Säugetieren und Men-

sehen zur Bekämpfung von Angst- und Beklemmungszuständen und zur Schmerzlinderung, sowie die Angabe neuartiger Zusammensetzungen, die günstige beruhigende und analgetische Aktivität ohne schädliche Nebenwirkungen besitzen. Weitere Merkmale und Vorteile gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor.

Die vorstehend umrissene Aufgabe wird gelöst durch Schaffung von bestimmten 3-substituierten 1-(^>-Aroylalky])- | pyrrolidinen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon und Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, sowie durch Anwendung derartiger Verbindungen und/oder Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Angstzuständen und Linderung von Schmerzen·

Nachstehend seien eine Reihe von Ausdrucken definiert, die bei der Erläuterung der Symbole der vorstehenden Formel (I) und in den übrigen Unterlagen benutzt sind:

Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" schließt geradkettige und verzweigtkettige Radikale mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein, beispielsweise Methyl-, Äthyl,- Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen u.dgl. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bezeichnet Reste der Formel -0-niedere Alkylgruppe. Der Ausdruck "Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten" bezeichnet Reste der Formel -N-(niedere Alkylgruppe)«.

Im Falle eines Halogens wird vorzugsweise aber nicht unbedingt ein Halogen mit einem Atomgewicht von über 18 aber nicht größer als 80 verwendet.

1 0 β 8 1 8 / 2 U Q

Ί b 9 b 6 5 2

— ο —

Ein "substituierter Phenylrest" bedeutet einen Phenylrest, der mit irgend einem oder mehreren Radikalen substituiert ist, die unter den Reaktionsbedingungen zur Herstellung der gewünschten Verbindung nicht reagieren oder in anderer Weise störend wirken; hierzu gehören z.B. niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen, Dialkylaminogruppen mit niederen Alkylresten, Trifluormethylgruppen, Halogenatome u.dgl. Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise einen bis drei Substituenten, z.B. solche der vorstehend angegebenen Art, wobei diese Substituenten weiterhin in verschiedenen zugänglichen Stellungen des Phenylkerns sitzen können; dabei kann es sich, wenn mehr als ein Substituent anwesend ist, um gleiche oder verschiedene Substituenten handeln und diese können in verschiedenen Stellungskombinationen zueinander vorliegen. Die niederen Alkoxysubstituenten, die niederen Alkylsubstituenten und die Dialkylaminosubstituenten mit niederen Alkylresten w$gsen vorzugsweise jeweils 1-4 Kohlenstoffatome auf und diese können als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein. Eine Gesamtmenge von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten, so daß sich eine Summe von 15 Kohlenstoffatomen in dem Radikal ergibt, bildet den bevorzugten Höchstwert.

Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe", wie er hier benutzt wird, umfasst in erster Linie cyclische Radikale mit drei bis zu neun Kohlenstoffatomen einschließlich; hierzu gehören beispielsweise solche Gruppen, wie Cyclopropyl, Oyclobutyl, Cyclohexyl, Oyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl,

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Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Gyclooctyl.

Der Ausdruck "Phenylalkylgruppe" schließt mit niederen Alkylgruppen substituierte monocarbocyclische Arylgruppen ein, z.B. Benzylf Phenäthyl-, Methylbenzyl-, Phenpropylgruppen u.dgl. "Substituierte Phenylalkylgruppen" können alle Substituenten und Variationen derselben enthalten, wie sie bereits in Verbindung mit einer "substituierten Phenylgruppe" angegeben worden sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden am bequemsten als therapeutische Mittel in Form von nicht-toxischen Säureadditionssalzen verwendet, die eine verbesserte Wasserlöslichkeit gegenüber der freien Base aufweisen. Wenngleich die nicht-toxischen Salze bevorzugt werden, kann irgendein Salz zur Verwendung als chemisches Zwischenprodukt hergestellt werden, etwa bei der Herstellung eines anderen Säureadditionssalzes, das zur Verabreichung an Menschen oder Viere für die angestrebte physiologische Wirkung geeignet ist. Die freien basischen Verbindungen der Formel (I) können bequem in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem man die freie Base mit der gewählten Säure umsetzt, vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das unter den Beaktionsbedingungen gegenüber den Beaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten inert ist. Zur Herstellung der bevorzugten nicht-toxischen Säureadditionssalze werden solche Säuren verwendet, die bei Vereinigung mit den freien Basen Salze ergeben, deren Anionen in therapeutischen Dosen

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— ο —

der Salze für den tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die den freien Basen eigenen vorteilhaften physiologischen Eigenschaften durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden.

Geeignete Säureadditionssalze sind jene, die sich von Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und von organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Fumarsäure und Weinsäure, herleiten. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydro-Chlorid.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in einer wäßrigen Lösung der gewünschten Säure auflöst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert, oder durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel; im letzteren Falle scheidet sich das Salz normalerweise direkt aus oder es kann in herkömmlicher Weise durch Konzentrieren der Lösung u.dgl. gewonnen werden. Umgekehrt kann die freie Base in üblicher Weise erhalten werden, indem man das Säureadditionssalz mit einer geeigneten Base, z.B. Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat o.dgl. neutralisiert, die freigemachte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, z.B. mit Ithylacetat oder Benzol, und dann den Extrakt trocknet und zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert; es kann auch irgendeine andere herkömmliche Arbeitsweise Anwendung finden.

l 0 9 Ö 1 fl / 2 U β

Ί b B b B 5 2

Die neuartigen Verbindungen gemäß der Erfindung können zweckmäßig durch Kondensation einer Verbindung der Formel

0
_R _jf^\-C-(CH₂)_n-Halogen (II)

mit einem geeignet substituierten Pyrrolidin der Formel

H-N

Ά-Ι

(in),

in der die Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Kondensation kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, Propanol, Butanol oder Isobutanol, oder einem niederen Alkanon, z.B. 2-Butanon. Das Halogen in der Formel (II) kann aus Chlor, Brom oder Jod bestehen und die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60 - 135°O durchgeführt, je nach dem verwendeten Lösungsmittel. Gewöhnlich ist eine Reaktionsdauer von etwa 48 - 80 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion erforderlich. Der Ablauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Im allgemeinen führen Kondensationen über kürzere Zeiträume oder bei tieferen Temperaturen zu geringeren Ausbeuten der Endprodukte .

Die Ausbeute an dem Endprodukt (I) kann durch Umwand-

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lung eines Ketone der Formel (II) in ein Ketal der Formel

(IV)

unter Verwendung von Äthylenglykol vor der Verwendung in der Kondensation beträchtlich erhöht werden. Das in dieser Weise gebildete Ketal, ein 2-(^ -Haloalkyl)-2-aryl-1,3-dioxolan, begrenzt die intramolekulare Dehydrohalogenierung, die bei Verwendung des freien Ketons in einem merklichen Maße eintritt. Nach der Kondensation wird die Ketongruppe durch milde Säurehydrolyse regeneriert.

Bei einer abgewandelten Methode zur Herstellung der neuartigen Verbindungen der Formel (I), bei denen η gleich zwei ist, wird ein B-Dialkylaminopropiophenon mit niederen Alkylresten gemäß der Formel (V)

U niedere Alkylgruppe C-CH₂CH₂N

niedere Alkylgruppe (V),

in der die niederen Alkylgruppen vorzugsweise aus Methyloder Äthylresten bestehen, mit einem geeignet substituierten Pyrrolidin der Formel III

H-N

(III)

-Α-Ά

, _Ä , _Ä , , _Λ ORIGINAL INSPECTED

in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern oder dem Reaktionsprodukt inerten Lösungsmittel umgesetzt, während ein trockener Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Das substituierte Pyrrolidin verdrängt den Dialkylaminanteil aus dem B-Dialkylaminopropiophenon mit niederen Alkylresten. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol u.dgl. genannt. Dimethylformamid wird als Lösungsmittel besonders bevorzugt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 8O⁰C, vorzugsweise etwa 45 - 65⁰C₁ durchgeführt werden. Reaktionen, die bei Temperaturen unterhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ausgeführt werden, führen zu ungewöhnlich langen Reaktionszeiten, während Reaktionsdurchführungen oberhalb des bevorzugten Temperaturbereichs zu einem Verlust an Lösungsmittel, das dann durch den Stickstoff aus dem Reaktionssystem herausgetragen wird, führen. Der Stickstoffstrom trägt das verdrängte Dialkylamin mit niederen Alkylgruppen mit sich fort und unterstützt damit den Reaktions ablauf durch Verschiebung des Gleichgewichts der Reaktion in Richtung auf die Bildung des erwünschten Reaktionsprodukts. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt, das nach Verdampfung des Lösungsmittels zurückbleibt, wird durch Kristallisation, Destillation, Chromatographie oder ähnliche geeignete Arbeitsmaßnahmen gerefaigt. Es kann auch in ein geeignetes Säureaddi-

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ORIGINAL INSPECTED

tionssalz umgewandelt werden, das dann durch Kristallisation weiter gereinigt werden kann.

Einige Zwischenprodukte der Formel III können in asymmetrischen Formen vorliegen; die Erfindung ist sowohl auf die getrennten optisch aktiven Formen als auch auf die racemischen Formen anwendbar. Weiterhin können einige der Zwischenverbindungen der Formel III, in denen R eine Methylgruppe ist, in stereo chemischen Isomeren vorkommen, in denen die Methylgruppe in eis- oder trans-Stellung zu der Gruppe Z sitzt und die entsprechenden eis- und trans-Formen können als optische Isomere vorliegen. Die hier angegebenen allgemeinen Formeln sollen alle Isomeren, die getrennten d- oder 1-Isomeren sowie die racemischen Formen, einschließen.

Herstellung von Zwischenprodukten

Die Zwischenprodukte mit Strukturen entsprechend den Formeln II und III werden in der nachstehend erläuterten Weise hergestellt.

A. 3-Bubstituierte Phenoxypyrrolidine Ein i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin oder ein 1-Benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat, das weiter durch einen Methylrest in der 2- oder 4-Stellung des Pyrrolidinrings substituiert sein kann, wird mit dem Natriumsalz eines geeigneten substituierten Phenols in einem Lösungsmittel, z.B. Dirnethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugswei se bei etwa 65 - 115⁰C über einen Zeitraum von etwa 2-15 Stunden durchgeführt. Allgemein können Reaktionsdurchführungen, bei denen Tosylate zur Anwendung kommen, bei den tiefe-

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ren Temperaturen, im allgemeinen in der Gegend von etwa 65 bis 75°C, durchgeführt werden und sie sind in kürzeren Reaktionszeiten von etwa 2-4- Stunden beendet. Reaktionen unter Verwendung eines i-Benzyl-3-chlorpyrrolidins werden bei den höheren Temperaturen von etwa 112 - 115° C und über die längeren Zeiträume von etwa 12-15 Stunden durchgeführt. Das in dieser Weise erhaltene 1-Benzyl-J-phenoxypyrrolidin wird durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle zu dem gewünschten 3-Phenoxypyrrolidin debenzyliert.

Die Herstellung eines 3-Phenoxypyrrolidins mit einem Halogen im Phenoxyanteil erfolgt durch Umsetzung des Natriumsalzes eines halogenierten Phenols mit einem 3-0hlorpyrrolidin. Die Herstellung von 3-Chlorpyrrolidin ist in

dem Patent (U.S. Patentanmeldung Serial Number

4-93 887 vom 7. Oktober 1965) beschrieben.

B. ■"<,<*■-disubstituierte 3-Pyrrolidinmethanole Ein 1-Benzyl-3-cyanopyrrolidin wird in der üblichen Weise mit einem Phenylmagnesiumhalogenid oder einem substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in wasserfreiem Äther umgesetzt, wobei ein 1-Benzyl-3-Benzoylpyrrolidin oder ein 1-Benzyl-3~subst.~benzoyl-pyrrolidin erhalten wird. Die in dieser Weise erhaltenen isolierten und gereinigten Benzoylpyrrolidine werden weiter in üblicher Weise in wasserfreiem Äther mit verschiedenen Grignard-Reagenzien zu 1-Benzyl-o<. <<disubst.-3-pyrrolidinmebhanolen umgesetzt. Der Benzylrest wird danach durch Hydrogenolyae unter Verwendung eines

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Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators entfernt.

Nach einer zweiten und bevorzugten Methode wird ein 1-Benzyl-2-pyrrolidinon in flüssigem Ammoniak, das mindestens ein Äquivalent eines Alkaliamids als Kondensationsmittel enthält, z.B. Lithiumamid, mit einem Keton zu einem 1-Benzyl-2-0X0- <*,«< -disubst.-3-pyrrolidinmethanol umgesetzt. Andere Alkaliamide, z.B. Natriumamid und Kaliumamid, können in gleicher Weise benutzt werden. Bei dem Keton kann es sich um ein Alkylketon, ein Arylalkylketon oder ein Diarylketon handeln. Die 2-Oxogruppe der letztgenannten Verbindung wird durch ein komplexes Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, hydriert, sodaß sich ein 1-Benzyl- oC,oL -disubst.-3-pyrrolidinmethanol ergibt. Nach einer geeigneten Reinigungsstufe, z.B. Kristallisation, Destillation o.dgl., wird der Benzylrest wie bei der ersten Arbeitsweise durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators entfernt.

G. 5-substituierte Phenylpyrrolidine Ein i-Benzyl-3-pyrrolidinon wird unter den üblichen Grignard-Reaktionsbedingungen mit einem substituierten Phenylmagnesiumhalogenid zu einem "!-Benzyl-^-subst.-phenyl-J-pyrrolidinol umgesetzt. Die erhaltene 3-Pyrrolidinolverbindung wird mit einem Dehydratisiermittel, das aus einer Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Benzolsulfonsäure, bestehen kann, behandelt, um Wasser abzuspalten und die entsprechende i-Benzyl-3-subst.-phenylpyrrolinverbindung zu bilden. Die Doppelbindung und die Ben-

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zylgruppe in der letztgenannten Verbindung können mittels Hydrogenolyse durch Schütteln einer Lösung der Verbindung in einem Alkohol, z.B. Äthanol, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators reduziert bzw. entfernt werden.

Nach einem weiteren Merkmal der vorstehend angegebenen Arbeitsweise wurde gefunden, daß es genügt, ein Gemisch einer 3-Pyrrolidinolverbindung in einer Alkohollösung, die mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, angesäuert worden ist, in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zu schütteln, so daß die Stufen der Dehydratation, Reduktion und Hydrogenolyse in einem Arbeitsgang durchgeführt werden können.

D. 3-Anilinopyrrolidin und 3-substituierte Anilino-

pyrrolidine

Die Verbindungen der Formel 111, in denen Z aus einem Anilin- oder Η-substituierten Anilinrest bestehen, sind im

Patent (U.S. Patentanmeldung Serial UTo. 536516

vom 22. März 1966) erläutert.

Nach einer allgemeinen Arbeitsweise wird ein 1-Benzyl-3-pyrrolidinol in sein Tosylat umgewandelt, indem man eine gerührte Lösung des Natriumsalzes des Pyrrolidinols in einem trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, bei einer Temperatur von etwa O - 15 C mit p-ToluolsulfonylChlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die gerührte getrocknete Toluollösung wird dann auf etwa 80 C erhitzt und danach mit einem organischen Amin,

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Ί b 9 b B 5 2

z.B. Anilin, einem substituierten Anilin oder einem N-Alkylanilin, das im Phenylring weiter substituiert sein kann, behandelt. Nach Rückflußerhitzung des Gemische über etwa 2-8 Stunden wird das Gemisch gekühlt und nach Waschen und Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Andere Sulfonatester können in gleicher Weise verwendet werden und hierzu gehören jene, die unter Verwendung von BenzolsulfonylChlorid oder einem Alkylester, z.B. wie er bei Verwendung von Äthylsulfοnylchlorid anfällt, hergestellt worden sind. Das in dieser Weise erhaltene i-Benzyl-3-anilinopyrrolidin oder das 1-Benzyl-3-(N-alkylanilino)-pyrrolidin wird in einer Wasserstoff atmosphäre unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt, um den an den Pyrrolidinstickstoff gebundenen Benzylrest durch Hydrogenolyse zu entfernen.

Eine weitere Arbeitsmethode, die ebenfalls Anwendung finden kann, ist die Addition von Anilin, einem substituierten Anilin oder einem N-Alkylanilin, das im Phenylring weiter substituiert sein kann, an Maleinimid bei einer (Temperatur von etwa 50 - 140⁰C. Das in dieser Weise erhaltene 3-substituierte Maleinimid wird durch Reduktion mit einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, zu dem gewünschten 3-substituierten Pyrrolidin reduziert.

E. 2-(3~Pyrrolidinyl)-benzimidazole

Eine Lösung von etwa gleichen molaren Mengen 1-Benzyl-3-cyanopyrrolidin und o-Phenylendiamin oder einem substituierten o-Phenylendiamin in Mineralsäure, vorzugsweise SaIz-

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säure, wird 3-4 Tage unter Stickstoff bei Rückfluß gehalten. Wenn das gekühlte Gemisch basisch gemacht wird, fällt das Produkt, d.h. 2-(i-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-benzimidazol oder das Produkt, das im Benzimidazolanteil substituiert sein kann, aus und dieses wird gesammelt und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe erfolgt durch Schütteln einer alkoholischen Lösung des reinen Produkts in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators.

ff. Ca) 4-(5-Pyrrolidinyl)-4_<5-dihydro-1.4-benzoxazepin-3(2H)—One

Eine Lösung von 1-Benzyl-3-aminopyrrolidin und Salicylaldehyd oder einem substituierten Salicylaldehyd wird gerührt und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, bei Rückfluß gehalten, um die entsprechende Schiffsche Base zu bilden; das Bildungswasser wird azeotropisch entfernt. Die Schiffsche Base wird ohne Isolierung unter Verwendung von ' Natriumborhydrid zu dem 1-Benzyl-3-(o-hydroxybenzylamino)-pyrrolidin oder dem 1-Benzyl~3-(subst.-o-hydroxybenzylamino)-pyrrolidin reduziert.

Die Cyclisierung der letztgenannten Verbindung zu einem Benzoxazepinon wird nach einer zweistufigen Arbeitsweise ohne Isolierung des Produkts der ersten Stufe durchgeführt. Eine Chloroformlösung der reduzierten Schiff sehen Base wird in der Kälte bei etwa 0 - 10⁰C mit Chloracetylchlorid behandelt und die Chloroformlösung wird mehrere Stun-

I (J Q 8 1 8 /1 U θ

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den bei oder in Nähe von Raumtemperatur gerührt, um die Bildung des Amide zu vollenden. Sas Lösungsmittel Chloroform wird dann entfernt und durch Isopropanol ersetzt. Ein Äquivalent an Natriummethoxyd wird zugegeben und die gerührte Isopropanollösung wird zur Vollendung der Bildung des 4- (1 -Benzyl-3-pyrrolidinyl )-4-, 5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on bei Rückfluß gehalten. Danach wird die Benzylgruppe aus der gereinigten Verbindung durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators entfernt.

Cb) 4-(3-Pyrrolidinyl)-2«3 A* 5-tetrahydro-i,4-benz oxazepine

Die 3-Ketogruppe der Vorläufer, d.h. der 4-(3-Pyrrolidinyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-one, wird durch Metallhydridreduktion in wasserfreiem Äther reduziert.

(c) Andere Synthesefolgen zu (a) und (b) sind die Verdrängung der Tosylgruppe in einem i-Benzyl-3-pyrrolidinoltosylat durch ein 4-,5-Dihydro-1,4—benzoxazepin-3(2H)-on oder ein 2,3,4-_t5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin. Die Benzylgruppe wird danach durch Hydrogenolyse entfernt.

(d) Ein 4,5-Dihydro-1,4~benzoxazepin-3(2H)-on lässt sich leicht nach der vorstehend unter I¹Ca) beschriebenen Reaktionsfolge herstellen. Die Reaktion von Benzylamin und Salicylaldehyd oder einem stubstituierten Salicylaldehyd ergibt die entsprechende Schiffsche Base, die sich nachfolgend leicht durch Natriumborhydrid zu einem o-Hydroxybenzylaminox -toluol oder einem substituierten o-Hydroxybenzylaminoo<-toluol reduzieren lässt. Die Umsetzung der letzt-

genannten Verbindung mit Chloracetylchlorid liefert ein
4-Benzyl-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on, das in
einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt wird, um die Benzylgruppe zu entfernen und ein 4,5-Didydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on zu erhalten.

Ein 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin lässt sich

leicht durch Metallhydridreduktion, vorzugsweise mit Li- | thiumaluminiumhydrid, eines 4-Benzyl-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-ons zu einem 4-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin herstellen. Die Hydrogenolyse der letztgenannten Verbindung ergibt ein 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin.

G. H-(3~Pyrrolidinyl)-isoindoline

N-(3-Pyrrolidinyl)-isoindoline lassen sich bequem
herstellen, indem man i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin mit einem
Alkalisalz von Phthalimid zu einem N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid umsetzt. Die Metallhydridreduktion der entsprechenden Phthalimidverbindungen ergibt li-(iBenzyl-3-pyrrolidinyl)-1,3-dihydroisoindole. Die Hydrogenolyse der letztgenannten Verbindungen ergibt die gewünschten N-(3-Pyrrolidinyl)-isoindoline. Verbindungen, die Substituenten im Isoindolinanteil enthalten, werden durch Verwendung substituierter Phthalimid-Ausgangsmaterialien erhalten.

H. Gs-Halogenalkylbutyrophenone

Die erfindungsgemäß verwendeten Zwischenprodukte der Formel II sind im Handel erhältlich oder können nach der Methode von Close, J. Am. Chem. Soc, 79, 1455 (1957) oder nach

ι η 9 fi 1 β / 2 U 9

den Arbeitsweisen gemäß der belgischen Patentschrift 577 977 hergestellt werden.

I. Die Verbindungen der Formel I, in denen Z von der Gruppe -O-C-N:^ ^6 gebildet wird, werden hergestellt durch Behandlung eines 1-(£o -Aroylalkyl)-3-pyrrolidinols mit einem ausgewählten Isocyanat oder einem disubstituierten Carbamoylchlorid. Die Zwischenprodukte i-(w-Aroylalkyl)-3-pyrrolidinole werden hergestellt durch Umsetzung eines y--Chlorbutyrophenons mit einem 3-Pyrrolidinol in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, z.B. in n-Butanol, in Anwesenheit von Natriumcarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols durchgeführt und der Ablauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, verteilt. Nach Waschen und Trocknen der Benzollösung wird das Lösungsmittel entfernt und das rohe Rückstandsprodukt wird auf herkömmlichem Wege, z.B. durch Kristallisation, Destillation u.dgl., gere inigt.

J. Methylsubstituierte Pyrrolidine

Die bei der Erfindung verwendeten Pyrrolidine, die eine Methylgruppe in der 2- oder in der 4-Stellung des Pyrrolidinrings haben, werden aus Benzylamin hergestellt. Beispielsweise wird Benzylamin mit Äthylacrylat zu N-(/3-Carbäthoxyäthyl)-benzylamin umgesetzt, das dann weiter mit Äthyl- oc -brompropionat zu N-( β -Carbäthoxyäthyl)-N-( ο«, -carbäthoxyäthyl)-benzylamin umgesetzt wird. Die Dieckmann-

^C ORIGINAL INSPECTED

1b9bB52

Cyclisierung des letztgenannten Diesters, gefolgt von hydrolytischer Decarboxylierung, ergibt i-Benzyl^-methyl^-pyrrolidinon. Nach der gleichen Reaktionsfolge wird 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinon hergestellt. Aus den vorstehend angegebenen 2- und 4~Methyl-3-pyrrolidinonen werden die entsprechenden 3-Pyrrolidinone, 3-Chlorpyrrolidine und 3-Cyanopyrrolidine nach bekannten Methoden erzeugt.
Präparat I: i-Benzyl-3-phenoxypyrrolidin-Fumarat

Eine Lösung von 317 g ( 1 Mol) i-Benzyl-3-pyrrolidinoltosylat und 116 g (1 Mol) Natriumphenoxyd in 1 Liter Dimethylsulfoxyd wurde unter Rühren auf 65°C erhitzt, worauf die Reaktion exotherm wurde und eine Kühlung über mehrere Minuten erforderlich wurde. Die Reaktionstemperatur wurde 1 Stunde bei 65°C gehalten und dann auf Raumtemperatur absinken gelassen, während Übernacht gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit 1 1 Wasser behandelt, gefolgt von 1,5 Mol 50 %iger NaOH. Das sich abscheidende wasserunlösliche öl wurde mit Äther extrahiert und der Äther wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die sauren Extrakte wurden mit 50 %iger Natriumhydroxydlösung behandelt und die sich ergebende freie Base wurde in Äther extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurden die Ätherextrakte zu einem öl eingedampft. Die Destillation des Öls ergab 166 g (6? %) reines Produkt, das bei 142 bis 144°C/o,15 mm siedete .

Eine Probe des Produkts wurde in das Fumaratsalz umgewandelt und dieses wurde aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert; das Salz schmolz bei 119 - 122⁰O. Die

IO9Öie/2U8

analytische Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert und schmolz bei 120 - 123⁰C.

Analyse:

berechnet für C₂₁H₂₅NO₅: ⁶⁸'²⁸ * ^{C; 6}»²⁸#^H5 5,79 % N gefunden : 68,13 % 0; 6,32#H; 3,91 % N

Präparat II: 1-Benzyl-3-(m-trifluormethylphenoxy)-pyrrolidin-

Hydrochlorid

Ein Gemisch von 196 g (1,0 Mol) i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin, 162 g (1,0 Mol) m-Trifluormethylphenol, 40 g (1,0 Mol) Natriummethoxyd und 1 1 Dxmethylsulfoxyd wurde gerührt und 16 Stunden bei 112 - 115°C erhitzt. Die Dispersion wurde dann gekühlt, mit 1 1 Wasser verdünnt und dann mit 80 g (1,0 Mol) einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Extrakte über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende öl wurde bei verringertem Druck destilliert. Das leicht gelbe öl destillierte bei 135 - 137°C/ 0,05 mm und wog 94 g (29 % Ausbeute). Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Destillat aus einer einzigen Verbindung bestand.

Ein Teil (20 g) der freien Base wurde in Äther gelöst und mit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Das kristalline Produkt, das sich beim Stehen bildete, wog nach Trocknung 19,2 g und schmolz bei 148,5 - 15O,5°C. Nach Umkristallisieren des Produkts aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch war der Schmelzpunkt unverändert.

1 0 9 8 1 8 / 2 U 9 original i

Analyse:

berechnet für C₁₈H₁₉ClP₅NO: 60,42 % C; 5,35 % Hj 3,92 % N;

gefunden : 60,37 % C; 5,39 % H; 3,92 % N;

Präparat III: 1-Benzyl-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin

Ein Gemisch von 102 g (0,70 Mol) Natriumguaiacolat, 137 g (0,70 Mol) i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin und 1 1 Dimethylsulfoxyd wurde unter Rühren 16 Stunden bei 112 - 115°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit 80 g (1,0 Mol) einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl bei verringertem Druck destilliert. Das leicht gelbe öl destillierte bei 150 - 152°C/O,O5 mm und wog 92 g (47 % Ausbeute).
Analyse:

berechnet für C₁₈H₂₁NO₂: 76,29 % C; 7,4-7 % H; 4,94- % N;

gefunden : 76,41 % C; 7,47 % H; 5,00 % N;

Präparat IY: 3-(o-Methoxyphenoxy)-pyrrolidin~Hydrochlorid

Eine Lösung von 85,0 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin in 300 ml 95 #igem Äthanol und 8 g Raney-Nickel wurden mehrere Stunden geschüttelt und dann filtriert. Zu dem Piltrat wurden 10 g eines 10 #igen Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei 6O⁰C geschüttelt; die Wasserstoffaufnähme hörte auf, nachdem ein Drittel der erforderlichen Menge absorbiert war. Es wurde weiterer Katalysator (etwa 15 g) zuge-

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geben und die Hydrierung wurde fortgesetzt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Die Suspension wurde gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde destilliert und die Fraktion, die bei 91 - 93°C/O,O5 mm destillierte, wurde gesammelt. Das wasserhelle nicht-viskose öl wog 48,3 g (83 % Ausbeute); n²² 1,5562.

Eine Lösung von 5,8 g (0,03 Mol) des Öls in 100 ml trockenem Äther wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der sich bildende Niederschlag wurde gesammelt und aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Die reine Verbindung schmolz bei 123 - 124,5°C und wog 6,5 S (94 % Ausbeute).
Analyse:

berechnet für C₁₁H₁₆NO₂Cl: 57,51 % C; 7,02 % H; 6,10 % N;

gefunden : 57,70 % C; 7,19 % H; 6,18 % N;

Präparat V; 3-Phenoxypyrrolidin-Hydrochlorid

Es wurden zwei getrennte Lösungen von 83 g (insgesamt 0,655 Mol) 1-Benzyl-3-phenoxypyrrolidin in 250 ml 95 tigern Alkohol 4 Stunden mit Haney-Nickel geschüttelt, filtriert und unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator reduziert. Beide Lösungen nahmen die theoretische Menge an Wasserstoff in 2 Stunden auf. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Die Destillation ergab 88,6 g (82 % Ausbeute) reines Produkt, das bei 79 - 83°C/0,02 mm destillierte.

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1b9S652

Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert; Schmelzpunkt 89 - 91⁰C
Analyse:

berechnet für C₁₀H₁₄ClNO: 60,15 % C; 7,0? % H; 7,02 % N; gefunden : 60,06 % C; 7,28 % H; 7,05 % N; Präparat VI: 3-(m-Trifluormethylphenoxy)-pyrrolidin-Hydrochlorid "

Eine Lösung von 74 g (0,23 Mol) 1-Benzyl-3-(m-trifluormethylphenoxy)-pyrrolidin in 100 ml absolutem Äthanol wurde mit etwa 6 g Raney-Nickel behandelt und das Gemisch wurde 16 Stunden geschüttelt und dann filtriert. Zu dem FiItrat wurden 8 g 10 %iger Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei 60⁰C geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert war (1,5 Stunden). Nach Kühlen wurde die Suspension filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Bas zurückbleibende Ul wurde ( bei verringertem Druck destilliert und die bei 62 - 65 C/ 0,05 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das wasserweiße nicht-viskose öl wog 39,1 g (74 % Ausbeute).

Es wurden 5 g der freien Base in Äther gelöst und mit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Das weiße kristalline Produkt, aas sich beim Stehen bildete, wog nach Trocknung 4,1 g und schmolz bei 91 - 94^oö„ JJaeh Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Isopropyläther-G-emisch war der Schmelzpunkt der Verbindung unverändert.

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Analyse:

berechnet für C₁₁H₁₅OlF₃NO: 4-9,35 % C; 4,89 % H; 5,23 % N;

gefunden : 49,31 % Cj 5,06 % Hj 5,46 % N;

Präparat VII; 3-(o-Bromphenoxy)-pyrrolidin

Ein Gemisch von 105 g (1,0 Mol) 3-Chlorpyrrolidin, 173 6 (1»0 Mol)o-Bromphenol, 40 g (1,0 Mol) Natriiamiiethoxyd und 1 1 Dimethylsulfoxyd wurde gerührt und 14 Stunden bei 112 - 115°^G erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und dann mit 80 g (1,0 Mol) einer 50 %igen Natronlauge behandelt. Das basische Gemisch wurde mit Äther .extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit kaltem Wasser gewaschen« Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und der Äther wurde abgedampft, wobei ein Rückstandsöl von rohem 3-(o-Bromphenoxy)-pyrrolidin zurückblieb.
Präparat IX; 1-Benzyl-3-(o-oxybenzylamino)-pyrrolidin-Hydro-

Chlorid

Zu einer gerührten Lösung von 92 g (0,33 Mol) 1-Benzyl-3-(o-0xybenzylidin)-pyrrolidin (hergestellt aus 3-Amino-1-benzylpyrrolidin und Salicylaldehyd) in 900 ml absolutem Methanol wurde langsam eine Lösung von 25 g (0,66 Mol) Natriumborhydrid in 5OO ml Methanol zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung 15 Minuten bei Rückfluß gehalten, gekühlt und mit 15OO ml kaltem Wasser behandelt. Das sich abscheidende Öl wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden mehrmals mit Wasser gewaschen. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende öl wog 75 g (81 % Ausbeute). Die Dünn-

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schichtcbxomatographie zeigte nur einen Punkt.

Es wurden 6 g der freien Base in Isopropanol gelöst und Biit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung "behandelt. Die weiße kristalline Verbindung, die sich beim Stehen bildete, wog nach Trocknung 5 B· Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmolz sie bei 167 - 170⁰G. Analyse:

berechnet für C₁₈H₂₄Cl₂N₂O: 60,84 % C; 6,81 % H; 7,89 % N;

gefunden : 60,51 % C; 6,99 % Hj 7,83 % N;

In der gleichen Weise wie das Präparat IX wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-Benzyl-3-(2-oxy-3-methoxybenzylamino)-pyrrolidin aus 1-Benzyl-3-aminopyrrolidin und Vanillin;

1-Benzyl-3-(2-oxy-4-diäthylaminobenzylamino)-pyrrolidin aus 1-Benzyl-3-aminopyrrolidin und 2-0xy-4-diäthylaminobenzaldehyd.

Präparat X: 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung von 65 g (o,23 Mol) 1-Benzyl-3-(o-oxybenzylamino)-pyrrolidin in 500 ml Chloroform, die bei 5 - 10°C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 28,2 g (0,25 Mol) Chloracetylchlorid in 50 ml Chloroform zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels bei verringertem Druck abgedampft. Die verbleibende Lösung wurde gekühlt und 24,8 g (o,46 Mol) Natriummethoxyd zusammen mit 500 ml Isopropanol wurden zu der Lösung züge-

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setzt. Das Gemisch wurde bei Rückfluß 3 Stünden erhitzt, gekühlt und dann zur Entfernung des anorganischen Salzes filtriert. Nach Konzentrieren des Filtrats auf ein kleines Volumen wurde das zurückbleibende öl in Benzol gelöst und die sich ergebende Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand, der beim Stehen kristallisierte, wurde aus Ligroin umkristallisiert. Das weiße Produkt wog 48 g (65 % Ausbeute) und schmolz bei 83 - 85⁰C.

Es wurde 1 g der freien Base in Isopropanol gelöst und mit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Die sich beim Stehen bildende weiße kristalline Verbindung wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Das Salz schmolz bei 207° bis 209⁰C und wog 1,0 g.
Analyse:

berechnet für C₂₀H₂₅CIlI₂O₂: 66,93 % C; 6,46 % H; 7,81 % N;

gefunden : 66,66 % C₅ 6,67 % H; 7,70 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise wie bei der Herstellung des Präparats X wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-(1^Benzyl-3-pyrrolidinyl)-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on aus 1-Benzyl-3~(2-oxy-3-methoxybenzylamino)-pyrrolidin und Chloracetylchloridj

4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-8-diäthylamino-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on aus 1-Benzyl-3-(2-oxy-4-diäthylaminobenzylamino)-pyrrolidin und Chloracetylchlorid.

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Präparat XI: 4- (3-Pyrrolidinyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-

3(2H)-on ,

Eine Lösung von 40,0 g (0,124 Mol) 4-(i-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on in 200 ml Äthanol und 5 g 10 %iger Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator wurden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 70⁰C geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war· Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten !Teils des Reaktionsgemischs zeigte, daß die Reaktion noch nicht vollständig war, so daß weiterer Katalysator (4 g) zugegeben und das Gemisch zwei Stunden mit Wasserstoff bei 70°C geschüttelt wurde. Nach Kühlung wurde die Suspension filtriert und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende öl, das beim Kühlen kristallisierte, wurde aus einem Isopropyläther-Benzol-Gremisch umkristallisiert. Die weiße Verbindung wog 13,2 g (46 % Ausbeute) und schmolz bei 108 - 110⁰C. Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₆N₂O₂: 67,22 % C; 6,94 % Hj 12,06 % N;

gefunden : 67,24 % C; 7,10 % H; 12,04 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise der Herstellung des Präparats ZI wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

4-(3-Pyrrolidinyl)-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on durch Hydrogenolyse von 4-(i-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on;

4-(3-Pyrrolidinyl)-8-diäthylamino-4,5»dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on durch Hydrogenolyse von 4~(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)~8-diäthylamino-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-

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3(2H)-on.

Präparat XII: 1-Benzyl- o<-äthyl-<x-phenyl-3-pyrrolidin-

methanol

In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem wirksamen Bückflußkühler versehen war (Beaktionsgemisch unter Stickstoff), wurden 36,5 g (1,5 Mol) Magnesiumspäne, 500 ml trockener Äther und ein Kristall Jod eingebracht. Nachdem mehrere ml einer Lösung von 23^- g (1,5 Mol) Äthyljodid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt worden waren, begann die Reaktion und der Best der Lösung wurde in einer Bate zugegeben, daß ein kräftiger Rückfluß erhalten blieb. Nach vollständiger Zugabe wurden das Bühren und das Sieden unter Rückfluß über eine Stunde fortgesetzt. Zu der gerührten Grignard-Lösung wurde eine Lösung von 128 g (0,48 Mol) 3-Benzoyl-i-benzylpyrrolidin in 200 ml trockenem Äther in einer Rate zugegeben, so daß ein milder Rückfluß aufrechterhalten wurde. Das Rühren und Sieden unter Rückfluß wurde nach Vollendung der Zugabe 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und langsam mit einer Lösung von 70,3 g (1»5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Suspension wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser und Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde bei verringertem Druck destilliert und die bei 155 - 157^OC/o,o1 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das schwach gelbe öl weg 116 g (82 % Ausbeute).

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Es wurden 35 6 d.es Produkts erneut langsam destilliert und die bei 147 - 148°C/0,01 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das schwach gelbe öl wog 28,3 g; η ^ 1,5637· Analyse:

berechnet für C₂₀H₂₅NO: 81,31 % C; 8,53 % H; M-,7* % N;

gefunden : 81,16 % C; 8,36 % H; 4,81 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise zur Herstellung des Präparats XII wurde 3-Benzoyl-1-benzyl-4-methylpyrrolidin durch. Umsetzung mit Äthylmagnesiumöodid in i-Benzyl-4-methyl- oi -äthyl-c<-ph.enyl-3-pyrrolidinmethanol umgewandelt. Präparat ZIII: 1-Benzyl-«X-methyl- oc_phenyl-3-pyrrolidin-

methanol

In der gleichen Weise wie das Präparat XII und unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid anstelle von Äthylmagnesiumbromid wurde 1-Benzyl-c<-methyl-oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol (Siedepunkt 148 - 15O°C/O,O2 mm) in 63 %iger Ausbeute hergestellt.
Analyse:

berechnet für C₁₉H₂₅NO: 81,10 % C; 8,24 % H; 4,98 % N; gefunden : 81,25 % C; 8,27 % H; 4,75 % N;

Präparat XIV: 1-Benzyl-oc-methyl-oC-(p-trifluormethylphenyl)-5-pyrrolidinmethanol

In der gleichen Weise wie das Präparat XII wurden 1-Benzyl-3-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrolidin und Methylmagnesiumbromid umgesetzt; es ergab sich 1-Benzyl-K-methyloC-(p-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol (Siedepunkt 145 - 147°C/o,oo5 mm) in 55 %iger Ausbeute.

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Analyse:

berechnet für C₂₀H₂₂F₅NO: 68,75 % C; 6,35 % H; 4,01 % N; gefunden : 68,86 % G; 6,56 % H; 3,90 % N;

Präparat XY: c<-Äthyl-cK-phenyl-3-pyprolidinmethanol

Eine Lösung von 79,5 g (0,27 Mol) 1 -Benzyl-c<-äthyloc-phenyl-3-pyrrolidinmethanol in I50 ml 95 %igem Äthanol und 6 g eines 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden auf etwa 70⁰C erhitzt und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Nach Kühlung wurde die Suspension filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand, der beim Kühlen kristallisierte, wurde aus Isopropyläther fraktioniert umkristallisiert, wobei sich 27 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 116 - 120⁰C (<x-Isomer) und 5 g mit einem Schmelzpunkt von 101 - 105°C (/3-Isomer) ergaben. Die Ausbeute betrug 58 %.

Es wurden 5 g des höher schmelzenden Isomers (c* -Isomer) aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei sich 3,8 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118 - 120⁰C ergaben. Ein Gemisch der Isomeren schmolz bei 97 -"113⁰C. Analyse:

berechnet für C₁₅H₁₉NO: 76,05 % C; 9,33 % H; 6,82 % N;

gefunden (c* -Isomer) : 76,26 % C; 9,40 % H; 6,87 % N; C/3-Isomer) : 76,19 % C; 9,36 % H; 6,86 % N;

Präparat XVI: <* -Methyl-oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol

In der gleichen Weise wie bei der Herstellung des Präparats XV ergab die Hydrogenolyse von 1-Benzyl-oc-methyl-

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o^-phenyl-3-pyrrolidinmethanol die Verbindung c*-Methylol -phenyl-3-pyrrolidinmethanol (Siedepunkt 111 - 113°C/ 0,02 mm; Schmelzpunkt 80 - 100°0) in 59 %iger Ausbeute. Analyse:

berechnet für O₁₂H₁₇NO: 75,35 % 0; 8,96 % H; 7,32 % H;

gefunden : 75,18 % C; 9,06 % H; 7,37 % N;

Präparat XVII: oC-Methyl-c<-(p-trifluormethylphenyl)-3-

pyrrolidinmethanol

In der gleichen Weise wie bei der Herstellung des Präparats XV wurde aus 1-Benzyl- c*-methyl- <*-(p-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol durch Hydrogenolyse οζ-Methyl-oc-(p-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol (Siedepunkt 115 - 117°C/O,OO5 mm; Schmelzpunkt 90 - 96⁰C) in 81 %iger Ausbeute erhalten.
Analyse:

berechnet für C₁₅₅H₁₆F₅NO: 60,22 % C; 6,22 % H; 5,40 % N;

gefunden : 60,11 % C; 6,40 % H; 5,44 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweisen wie bei den Präparaten XII - XVII wurden die nachstehenden Verbindungen herge stellt:

oi -Benzyl-oc-äthyl-3-pyrrolidinmethanol; 0* -Phenyl-3-pyrrolidinmethanol; oC -Cyclohexyl-öC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol.

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Präparat XVIII: 1-Benzyl-2-oxo-oC,o<: -diphenyl-3-pyrrolidin-

methanol

Eine Lösung von 0,293 Mol Lithiumamid in flüssigem Ammoniak wurde hergestellt durch Umsetzung von 2,03 g (0,293 Mol) metallischem Lithium mit 1 1 flüssigem Ammoniak unter Verwendung einer katalytischen Menge an Eisen(III)-chlorid. Es wurde langsam i-Benzyl-2-pyrrolidinon (34,9 S; 0,195 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde nach der Zugabe 1 Stunde gerührt. Eine Ätherlösung von 35,5 B (0,195 Mol) Benzophenon wurde vorsichtig zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Sas Reaktionsgemisch wurde mit 16,04 g (o,3o Mol) Ammoniumchlorid behandelt, wobei Äther zugegeben wurde, um das verdampfende Ammoniak zu ersetzen. Bei Eindampfen der Ätherlösung blieb ein öl zurück, das beim Stehen fest wurde.
Präparat XIX; 1-Benzyl-c*_fo*-diphenyl-3-pyr:rolidinmethanol

Eine Lösung von 47,2 g (0,135 Mol) 1-Benzyl-2-oxooc ,o<.-diphenyl-3-pyrrolidinmethanol in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten und bei mildem Rückfluß gehaltenen Suspension von 5j7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach einer Reaktionsdauer von einer Stunde mit Wasser zersetzt. Eine Natriumhydroxydlösung (50 %) wurde zugegeben, um das Aluminiumhydroxyd aufzulösen. Das Gemisch wurde unter Anwendung eines Filterhilfsmittels filtriert und das Filtrat wurde zu einem öl konzentriert, welches beim Kühlen kristallisierte.

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Präparat XX: 1-Benzyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol-Hydrochlorid

In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem wirksamen Kühler versehen war (Reaktionsgemisch unter Stickstoff), wurden 17»0 g (0,7 g-Atom) Magnesiumspäne, 200 ml trockener Äther und 1 Kristall Jod eingebracht. Nachdem mehrere ml einer Lösung von 158 g (0,7 Mol) m-Brömbenzo-trifluorid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt worden waren, begann die Reaktion und der Rest der Lösung wurde in einer Rate zugegeben, so daß ein kräftiger Bückfluß aufrechterhalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Rühren und Sieden unter Rückfluß eine Stunde fortgesetzt. Die gerührte Grignard-Lösung wurde dann auf -50°C gekühlt und unterhalb dieser Temperatur gehalten, während eine Lösung von 86 g (0,49 Mol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinon in 4-00 ml trockenem Äther langsam zugegeben wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch mehrere ( Minuten gerührt und dann in einen Liter Eiswasser mit einem Gehalt von 38 g (0,7 Mol) Amoniumchlorid eingegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende öl bei verringertem Druck destilliert und die bei 151 - 156°0/0,01 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das viskose öl wog 66 g (42 % Ausbeute) .

Es wurden 6 g in Äther gelöst und mit einer Äther-

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Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Nachdem der weiße Feststoff, der sich beim Stehenlassen bildete, mehrmals aus einem Isopropyläther-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert worden war, wog er 4,1 g und schmolz bei 179»5 - 182 G. Analyse:

berechnet für C₁₀H.-.011,NO-.: 60,42 % C; 5,35 % H; 3,92 % N;

ίο iy $ ?

gefunden : 60,40 % C; 5,29 % H; 3,85 % N;

In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

1-Benzyl-3-(p-diäthylaminophenyl)-3-pyrrolidinol aus i-Benzyl-3-pyrrolidinon und p-Diäthylaminobrombenzol;

1-Benzyl-3-(o-tolyl)-3-pyrrolidinol aus 1-Benzyl-3-pyrrolidinon und o-Methylbrombenzol. Präparat XXI; 3-(ia-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol

Eine Lösung von 16,1 g (0,05 Mol) 1-Benzyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-3-pyi'rolidinol in 200 ml Äthanol und 5 g eines 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden auf etwa 70°G erhitzt und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Das zurückbleibende öl, das beim Kühlen kristallisierte, wurde aus einem Benzol-Isooctan-Gemisch umkristallisiert. Die reine weiße Verbindung schmolz bei 84,5° bis 87°C und wog 8,1 g (70 % Ausbeute). Analyse:

berechnet für C^H^jjo : 57,14 % C; 5,23 % H; 6,06 % N;

gefunden : 57,05 % C₅ 5,07 % H; 6,19 % N;

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In der gleichen Weise wie das Präparat XXI wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(p-Biäthylaminophenyl)-3-pyrrolidinol wurde hergestellt durch Hydrogenolyse des Vorläufers 1-Benzyl-3-(pdiäthylaminophenyl)-3-pyrrolidinol;

3-(o-Tolyl)-3-pyrrolidinol wurde hergestellt durch Hydrogenolyse des Vorläufers 1-Benzyl-3-(o-tolyl)-3-pyrrolidinol. "

Präparat XXII: 3-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-Hydro-

chlorid

Eine Lösung von 11,5 S (0,05 Mol) 3-(m-Trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol in 200 ml 6n Salzsäure und 4 g eines 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden auf etwa 70 0 erhitzt und in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 50 % Natriumhydroxyd basisch gemacht. Bas basenunlösliche ( öl wurde mit Xther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Bas zurückbleibende bewegliche öl wog 7»1 S (65 % Ausbeute). Die Bünnschichtchromatographie zeigte, daß das Ol aus einer einzigen Komponente bestand.

Eine Lösung von 3 S äer freien Base in Xther wurde mit einer Äther-Ohlorwasserstoff-Lösung behandelt, Kachdem der weiße Feststoff, der sich beim Stehenlassen bildete, aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert

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worden, war, schmolz er bei 111 - 11J⁰O und wog 2,9 g.

Analyse:

berechnet für G₁₁H₁₃GlKP₃: 52,49 % C; 5,21 % Hj 5,57 % N, gefunden : 52,34 % Cj 5,28 % Hj 5,54 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Präparats XXII wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

3-(p-Diäthylaminophenyl)-pyrrolidin aus 3-Cp-Diäthylaminophenyl)-3-pyrrolidinolj

3-(o-Tolyl)-pyrrolidin aus 3-(o-Tolyl)-3-pyrrolidinol. Präparat XXIII: 4,5-Dihydro-4-benzyl-1,4-benzoxazepin-3(2H)-

on

Zu einer Lösung von 426,6 g (2,0 Hol) N-(o-Cbcybenzyl)-benzylamin in 2,5 1 Chloroform von 10 C wurde tropfenweise eine Lösung von 225,9 g (2,0 Mol) ChloracetylChlorid in 500 ml CHCl, zugesetzt, wobei die Eeaktionstemperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam zum Bückfluß gebracht und unter Rührung über Nacht bei Rückfluß gehalten, während Chlorwasserstoff aus getrieben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10⁰C gekühlt und es wurden 81 g (1,5 Mol) gepulvertes Natriummethoxyd in kleinen Anteilen mit gelegentlicher Zugabe von Isopropanol zugesetzt. Es wurde ein Volumen von 300 ml Isopropanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch war zu diesem Zeitpunkt basisch und es wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 3 Stunden bei Rückfluß erhitzt, Bas gekühlte Reaktion^pmisch wurde mehrmals mit Was-

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ser gewaschen. Die gewaschenen Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 453 g eines Öls erhalten wurden, welches bei 175 bis 185°C/O,O35 mm destilliert wurde. Das destillierte öl erstarrte und wurde aus Ligroin und Toluol umkristallisiert, wobei das kristalline cyclische Amid in Form blaß gelbbrauner Kristalle, die bei 96 - 97⁰C schmolzen, anfiel. Analyse: . λ

berechnet für C₁₆H₁₅NO₂: 75,87 % G; 5,97 % H; 5,53 % N; gefunden : 76,00 % C; 6,17 % H₅ 5,58 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise wie bei der Herstellung des Präparats XXIII wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyl-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on aus N-(2-0xy-3-methoxybenzyl)-benzylamin und Chloracetylchlorid;

4-Benzyl-8-diäthylamino-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on aus N-(2-0xy-4—diäthylaminobenzyl)-benzylamin und Chloracetylchlorid.

Präparat XXIV: ^-Benzyl-a^^j^tetrahydro-i^benzoxazepin-

Hydrochlorid

In einem 5 I Dreihalsrundkolben, der 2500 ml trockenes Tetrahydrofuran enthielt und mit einem Rührer, einem Kühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 126,7 g (3,34- Mol) Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur suspendiert. Sine Tetrahydrofuranlösung von 3^3,4 g (1,36 Mol) 4-Benzyl-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on wurde tropfenweise xUa^tben, wobei die Badtempera-

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1b9b652

tür unter 30⁰C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei mildem Rückfluß gehalten, in einem Eiswasserbad gekühlt und dann wurde das nicht-umgesetzte Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von 250 ml Äthylacetat, 250 ml Wasser und 250 ml einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung zersetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das FiItrat wurde auf ein kleines Volumen eingedampft; dieses wurde in wäßriger verdünnter Salzsäure gelöst und die saure Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige saure Phase wurde mit 6n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die freigesetzte Base wurde in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wur- ' de mit Wasser gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und beim Eindampfen des Filtrats ergab sich ein öl, das bei Destillation im Vakuum (97 - 101°0/0,003 mm) 173 g (0,723 Mol); 53 % Ausbeutender reinen Base in Form eines blaß gelben Öls ergab.

Die Struktur der freien Base wurde durch kernmagnetische Resonanz-und InfrarotSpektren nachgewiesen. Die Base wurde durch potentiometrische Titration unter Verwendung von Perchlorsäure analysiert.
Analyse:

berechnet für C₁₆H₁₇NO: Äquivalentgewicht 239,32; 5,85 % N;

gefunden : Äquivalentgewicht 233,57; 6,00 % N;

Ein kleiner Teil der destillierten freien Base wurde durch Lösung in Äther und Zugabe von ätherischem Chlorwasser-

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stoff in das HydroChlorid umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol mit einer Spur Isopropyläther ergab sich ein weißes kristallines Hydrochloridsalz, das bei 203 - 204-⁰C schmolz.
Analyse:

berechnet für

C₁₆H₁₇NOHCl : 69,68 % C; 6,58 % H; 5,08 % N; 12,86 % Cl;

gefunden : 69,73 % C; 6,62 % H; 5,09 % N; 12,83 % GL;

In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyl-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Metallhydridreduktion von 4-Benzyl-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on;

4-Benzyl-8-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Metallhydridreduktion von 4-Benzyl-8-diäthylamino-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on. Präparat ΧΣ7: 2,3,4-,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin-Hydro-Chlorid

Es wurde eint Hydrogenolyse von 173 6 (0,72 Mol) 4-Benzyl-2,3»4-i5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin in absolutem Äthanol unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators (5 %) in drei gleichen Teilen unter Verwendung einer Paar-Apparatur durchgeführt. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und das zurückbleibende öl wurde bei 90 - 95°C/O,O6 mm destilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wurde. Die Struktur der freien Base wurde durch kernmagnetisch© Resonanz und InfrarotSpektren nachgewiesen. Die

109818/2149 original i

Ί t> 9 b B S 2

Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die destillierte Base aus einer einzigen Komponente bestand.

Eine Probe wurde in ätherischer Lösung unter Verwendung von ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Hydrochlorid wurde aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert und im Vakuum getrocknet; es ergaben sichweiße Kristalle, die bei 179 - 180⁰C schmolzen.
Analyse:

berechnet für

₉₁₁ : 58,22 % C; 6,52 % H; 7,55 % N; 19,10 % Cl; gefunden : 58,00 % C; 6,79 % H; 7,39 % N; 19,32 % Cl;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Präparats XXV wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

9-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Hydrogenolyse des Vorprodukts 1-Benzyl-9-methoxy-2,3,4-,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin;

8-Diäthylamino-2,3 »4·, 5-tetrahydro-1,4—benzoxazepin durch Hydrogenolyse des Vorprodukts i-r-Benzyl-8-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin. Präparat XXVI: ff-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid

Zu einer rasch gerührten Suspension von 228 g (1,23 Mol) Kaliumphthalimid in 800 ml Dimethyl sulfoxyd von 90⁰C wurden langsam 240 g (1,23 Mol) 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 16 Stunden erhitzt und dann im heißen Zustand filtriert, um das anorganische Salz zu entfernen. Das kristalline Produkt, das sich beim Abkühlen

109818/2U9, original inspected

des Filtrats ausschied, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die weiße Verbindung wog 182 g (48 % Ausbeute) und schmolz bei 130 - 132⁰C. Das reine Produkt schmolz nach Umkristallisation aus einem Benzol-Isooctan-Gemisch bei 131 - 132°G.
Analyse:

berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₂: 74,49 % C; 5,92 % H; 9,15 % N;

gefunden : 74,51 % G; 6,01 % H; 9,08 % N; _g

In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

4-Trifluormethyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid aus 4-Trifluormethylphthalimid und i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin;

4,5-Dimethoxy-H-(1-benzyl-3-pyriOlidinyl)-phthalimid aus 4,5-Dimethoxyphthalimid und i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin.

4-Methyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid aus 4-Methylphthalimid und i-Benzyl-3-chlorpyrrolidin.

Präparat XXVII: N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindolin- * Dihydrochlorid

In einen 2 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem durch ein Trockenrohr geschützten wirksamen Kühler ausgestattet war, wurden 22,8 g (0,6 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trockener Äther eingebracht. Die sich ergebende Suspension wurde gerührt und eine Suspension von 61,3 g (0,2 Mol) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid in 900 ml trockenem Äther wurde langsam in einer Rate zugegeben, daß ein kräftiger Rückfluß

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aufrechterhalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Rühren und Sieden unter Rückfluß über 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und 60 ml Äthylacetat sowie 60 ml Wasser wurden langsam zu dem Reaktionskolben zugesetzt. Nach Abtsnnung der organischen Schicht wurde das ausgeschiedene Aluminiumhydroxyd durch Zugabe von 500 ml einer 25 %igen Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die basische Lösung wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Ätherextrakte mit Wasser und Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde bei verringertem Druck destilliert und die bei 165 - 166°C/0,05 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das wasser-weiße nicht-viskose öl wog 38,6 g

p/i

(70 % Ausbeute); η J 1,5822.

Es wurden 10 g in Isopropylalkohol gelöst und mit einer Äther-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Der sich bildende Niederschlag wurde aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt wog 7,1 g (56 % Ausbeute) und schmolz bei 239 - 240°C unter Zersetzung. Analyse:

berechnet für C₁₉H₂₄Cl₂N₂: 64,95 % C; 6,89 % Hj 7,98 % N;

gefunden : 65,04 % C; 6,96 % H; 8,07 % N;

Es wurden die nachstehenden Isoindolxnverbindungen in der vorstehend erläuterten Weise hergestellt: 4-Trifluormethyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindolin; 4,5-Dimethoxy-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindolin; 4-Methyl-N-(i-benzyl-3-pyrrolidinyl)-isoindolin.

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Präparat XXVIII: H-(5-Pyrrolidyl)~1~isoinaolin-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 27,8 g (0,1 Mol) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidyl)-1,3-dihydroisoindol in 100 ml 95 %igem Äthanol und 6 g Raney-Nickel wurden 30 Minuten geschüttelt und dann filtriert. Das FiItrat und 12 g Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator wurden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 60⁰G geschüttelt, bis der Druckabfall anzeigte, daß ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das FiIbrat wurde bei verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende öl wurde destilliert und die bei 90 - 92 G/ 0,05 nun übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das erhaltene wasser-weiße bewegliche öl wog 13,5 g (72 % Ausbeute); n²ß 1,5677.
Analyse:

berechnet für O₁₂H₁₆H₂: 76,55 % C; 8,57 % H;

gefunden : 76,55 % C; 8,68 % H;

Eine Lösung von 7»0 g der freien Base in 100 ml Isopropanol wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt; die Verbindung wog 7»2 g (7^ % Ausbeute) und schmolz unter Zersetzung bei 252 - 254-⁰C. Der Schmelzpunkt blieb nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Äthanol unverändert.
Analyse:

berechnet für ^G ₁₂ ^H18^G12^N2^{: 27}'¹⁵ # ^C1> gefunden (Volhard) : 26,89 % Gl;

ORIGiNAL INSPECTED

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I b y b B B 2

Unter Anwendung der Arbeitsweisen zur Herstellung der Präparate XXVII und XXVIII wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-(3-Pyrrolidinyl)-4-trifluormethyl-isoindolin aus 4-Trifluormethyl-N- (1 -benzyl-3-pyrrolidinyl )-phthalimid;

N-(3-Pyrrolidinyl-4,5-dimethoxy-isoindolin) aus 4,5-Dimethoxy-N-(i-benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid; ^ N-(3-Pyrrolidinyl)-4-methyl-isoindolin aus 4-Methyl-

N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-phthalimid.

Präparat XXIX: 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-2,3,^/«-»5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-Difumarat

In einen 3000 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem wirksamen Kühler ausgestattet war (Reaktionsgemisch unter Stickstoff), wurden 9*0 g (0,236 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 1000 ml trockener Äther eingebracht. Die sich ergebende Suspension wurde gerührt und eine Lösung von 76 g (0,236 Mol) 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on in 1000 ml trockenem Äther wurde in einer Rate zugegeben, daß milder Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurden die Rückflußbehandlung und das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und es wurden 10 ml Äthylacetat und 60 ml Wasser zu dem Reaktionskolben zugegeben, um die überschüssige Menge des Reduziermittels zu zersetzen. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde das Aluminiumoxyd durch Zugabe von 25 %iger Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Die basische Lösung wurde mehrmals mit Äther

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BAD

I b 9 b 6 5 2

extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl bei verringertem Druck destilliert. Die bei 170 bis 172°C/o,o1 mm destillierende Fraktion wog 45 g (62 % Ausbeute). Die freie Base (1,5 S; 0,05 Mol) in Isopropyläther wurde zu einer Lösung von 1,2 g (0,01 Mol) Fumarsäure in 25 ml Isopropanol zugegeben. Die Lösung wurde mehrere Minuten erhitzt, dann filtriert und das Filtrat wurde mit etwa 25 ml Isopropyläther behandelt. Das erhaltene weiße kristalline Salz schmolz unter Zersetzung bei 188 - 190°C und wog 1,7 Gt nach Umkristallisation aus Isopropanol. Analyse:

berechnet für ^c ₂₈ ^H3₂ ^N2⁰9^{: 62}*²¹ # ^c> 5,97 % H; 5,18 % N; gefunden :62,10 % G; 5,91 % H; 5,32 % N;

In der gleichen Weise wie das Präparat XXIX wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Metallhydridreduktion von 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-9-methoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on;

4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-8-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Metallhydridreduktion von 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-8-diäthylamino-4,5-dihydro-1, 4-benzoxazepin-3(2H)-on.

Präparat XXX: 4-(3-Pyrrolidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-Difumarat

Eine Lösung von 38 g (0,12 Mol) 4-(i-Benzyl-^-

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1ü9b6S2

pyrrolidinyl)-2,3»4,5-tetrahydro-1 ,4—benzoxazepin in 200 ml Ithanol und 5 g 1° % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator wurden auf 70⁰C erhitzt und in einer Wasserstoffatmosplüire geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das FiI trat wurde konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde bei verlängertem Druck destilliert und die bei 112 - 114°C/0,01 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Dar? erhaltene wasser-weiße viskose öl wog 20,7 g (77 % Ausheilte), die Dünnschicht-Chromatographie ergab nur einen Fleck.

Die freie Base (1,1 g; 0,095 Mol) wurde zu einer Lösung von 1,2 g (0,01 Mol) Fumarsäure in -15 ml heißem Isopropanol zugegeben. Der weiße Feststoff, der sich beim Kühlen bildete, wog 1,5 g und .schmolz bei 131 - 135,5°C. Analyse:

berechnet für G₂₁II₂₆N₂O₉: 55,99 % G; 5,82 % H₅ 6,22 % N;

gefunden : 55,72 % G; 6,03 % H; 6,17 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise zur Herstellung des Präparats XXX wurden die nachstellenden Verbindungen hergestellt:

4-(3-Pyrrolidinyl)-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin durch Hydrogenolyse des Vorprodiikts 4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-9-methoxy-2,3,4,5-tetrohydro-1,4-benzoxazepin;

4-(3-Pyrrolidinyl)-R-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin durch Hydrogenolyse dos Vorprodukts 4-(i-

109818/2U9 BAD original

Ί b Β b B b 2

Benzyl-3-pyrrolidinyl)-8-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin.

Präparat XXXI: 2-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-benzimidazol

Eine Lösung von i-Benzyl-3-cyanopyrrolidin (108 g; 0,057 Mol) in 500 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionskolben wurde dann eine Lösung von o-Phenylendiamin (75,7 gj 0,70 Mol) in 500 ml 10 %iger Salzsäure zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 84 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß gehalten. Die dunkelblaue Lösung wurde gekühlt und mit 25 %iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Der sich ausscheidende Peststoff wurde auf einem Buchner-Trichter gesammelt und mit warmem Wasser gewaschen. Dan trockene Produkt wog 92 g (58 % Ausbeute) und schmolz bei 210 - 212 C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Methanol-Wasser-Gemlsch schmolz die weiße Verbindung bei 214 - 215°C.
Analyse:

berechnet für C₁₈H₁₉N₅: 77,94 % 0; 6,91 % Hj 15,15 % N;

gefunden : 78,08 % C; 7,01 % H; 15,38 % N;

Präparat XXXII: 2-(3-Pyrrolidinyl)-benzimidazol-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 27,7 g (0,1 Mol) 2-(i-Benzyl-3-p,yrrolidinyl)-benzimidazol in 200 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 ml 12n Salzsäure und 5,0 g Raney-Nickel wurden mehrere Stunden geschüttelt und filtriert. Das FiItrat und 7 Γ, einen 10 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden 16 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 60 C

09818/2U9 BADOR₁G₁NAL

-50- "I b ü b B 5 2

geschüttelt. Der Druckabfall zeigte an, daß 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Die Suspension wurde gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Methanol-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert, Die erhaltene weiße Verbindung schmolz unter Zersetzung bei 269 - 270⁰C und wog 13 g (50 % Ausbeute).
Analyse:

berechnet für C₁₁II₁₅IT₂Cl₂: 50,78 % C; 5,81 % H; 16,15 % N;

gefunden : 50,75 % C; 5,94 % H; 16,4-5 % II;

Präparat XXXIII: i-Berizyl-3- (2-me thoxyanil in) -pyrrol idin-

Fumarat

Das aus 3 Mol i-Benzyl-3-pyrrolidinol hergestellte rohe Tosylat wurde in 500 g o-Ariisidin (practical) gelöst und das Gemisch wurde gerührt und langsam unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, bis die Temperatur 130 C erreichte. Bei dieser Temperatur fand eine rasche exotherme Reaktion statt, die die Temperatur rasch auf 160 C erhöhte. Nach Kühlen mit Eiswasser zurück auf 130 C wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt. Die Temperatur wurde auf 160 C erhöht und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 3n Salzsäure gelöst und mehrmals mit Äther extrahiert. Die saure Schicht wurde mit 50 %igem Natriumhydroxyd neutralisiert und die sich ergebende freie Base wurde im Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem öl eingedampft.

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1 b 9 b B b 2

Das öl wurde unter Verwendung einer Vigreau-Kolonne fraktioniert destilliert und ergab 335 »7 6 (4-0 %) eines reinen Produkts, das bei 174- - 175°G/0,02 mm destillierte. Das öl verfestigte sich beim Stehen aber schmolz wieder bei Temperaturen etwas über Raumtemperatur. Ein Gemisch von 10 g (0,0355 Mol) des Amins in Isopropanol wurde zu 4,1 g (0,0355 Mol) Fumarsäure in heißem Isopropanol zugegeben. Nach Kühlung kristallisierte das ölige Salz langsam und es wurden 10,3 g eines Salzes erhalten, das bei 145 - 147 C schmolz. Eine analytische Probe, die noch zwei-^mal aus Isopropanol umkristallisiert worden war, schmolz bei 146 bis 148°C.
Analyse:

berechnet für G₂2^H26^N2°B^{: 66}>31 % C; 6,58 % Hj 7,03 % N;

gefunden : 66,64 % C; 6,78 % H; 7,01 % N;

Präparat XXXIV: 3-(2-Methoxyanilino)-pyrrolidin-Hexamat

Es wurden drei Ansätze von 95 S 1-Benzyl-3-(2-methoxyanilino)-pyrrolidin in 300 ml Äthanol in einer Faar-Apparatur unter Verwendung von Palladium-auf-Holzkohleals Katalysator katalytisch reduziert. Das Gemisch wurde ouf etwa 50°C erhitzt, bevor die Reduktion stattfand. Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen war, wurden der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das reine Produkt destillierte bei 110°C/0,02 mm; Ausbeute 149 g (77 %). Das öl erstarrte beim Stehen.

Aus 5 G des Produkts wurde ein Hexamatsalz her-

8AD OHfGiMAL

109818/2U9

•f b y b B b 2

gostelHt, das nach drei ümkristallisationen aus Isopropanol-Isopropyläther bei 98 - 100⁰C schmolz. Eine weitere ÜPilrri stall isation erhöhte den Schmelzpunkt auf 100 - 10,?⁽'C. Analyse:

berechnet für C₁₇H₂₉II₅O₄S: 5^,96 % C; 7,87 % H; 11,31 % U;

gefunden : 5^,76 % 0; 7,76 % H; 11,71 % U;

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen im Einzelnen einige der Verbindungen gemäß der Erfindung, sowie Arbeitsweisen zu ihrer Hei'stellung. Die Erfindung ist ;>hev nicht auf diese besonderen Durchführungsformen beschränkt, vielmehr nind zahlreiche Abwandlungen hinsichtlich der Materialien und Arbeitsmethoden im nahmen der Erfindung möglich.

Beispiel 1 1-(?-Benroyli)ropyl)-3-(o-methoxyphenoy.y)-pyrrolidin

Ein Gemisch von 10 g (0,052 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)-pyrrolidin, 8,6 g (0,047 Mol) ^-Chlorbutyrophenon, 13 g Kaliumcarbonat, 0,1 g Kaliumiodid und 100 ml Toluol wurde 2 Tage gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß geholten. Die SaI ze wurden von der heii.'en Lo- rnmi abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eine.'? Drehverdampfers aus dem Filtrat entfernt. Das sich ergebende unreine Produkt (17,3 g) wurde in Benno] aufgelöst und auf 350 g Magnesiumsllicat chromatographyert. Das Produkt begann mit 3 # Aceton-Pen7.ol aus der Kolonne zu

1 (198 18/21 49 BADORiGfNAL

I b y b 6 b 2

eLuieren. Reines Produkt wurde aus der Kolonne in Form eines Üls in einer Menge von 4,9 S (31 %) erhalten. Dariiberhinaus wurden weitere 2,5 g eines schwach verunreinigten Produkts erhalten. Eine kleine Probe wurde zur Analyse desti Liiertj Siedepunkt 190°G/O,0O7 ram. Analyse:

berechnet für C₂₁II₂₅NO₅: 74,51 % G; 7,42 % II; 4,13 % Nj gefunden :, 74-,63 % G; 7,63 % H; 4,24 % IT;

In der gleichen Weise wurde 2-MethyL-3-(o-methoxypheiioxy)-pyrrolidin mit p-Fluor- y-chlorbutyrophenon zu l-|_3-(p-iMuorbenzoyl)-propylj-2-mebhyL-3-(o-niethoxyphenoxy)-pyrrolLdLn umgesetat.

Beispiel 2
'l-[^⁷⁾-(p-Fluorbenzoyl)-propylJ-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrroLi-

din-tlydrochlorLd

Ein gerührtes Gemisch von 10 g (0,0^2 Mol) ?-(o-L·Iet·hoxyphenoxy)-pyrrolidLn_f 9,5 g (0,052 Mol) p-FLuor-V'"-chLoi'butyrophenon und 20 g IfallCü, in 100 mL Methylisobutylki'hon wurde 48 Stunden bei Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 100 ml Wasser geschüttelt und die organische Schicht; wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das ÖL wurde in das Hydrochlorld umgewandelt, das nach zwei UinkristaliisatIonen aus MethyL-lKobutylketon bei 165 - 167°0 schmolz; Ausbeute 6,5 g (i^, /Ό), Die Analysenprobe schmolz bei 166 - 168⁰G.

BAD ORSQiNAL I 0 0 8 1 ß / 2 U 9

1b9b652

Analyse:

berechnet für G₂₁H₂₅GIi¹IiO₅: 64,03 % G; 6,40 % II; 3,56 % N; gefunden : 64,16 % C; 6,52 % H; 3,60 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde JT -Ghlor-p-methylbutyrophenori mit 3-(m-Diäthylaminophenoxy)-pyrrolidin zu 1-[3-(p-Mebhylbenzoyl)-propylJ-3-(m-diäthyLaminophenoxy)-pyrrolidin umgesetzt.

Beispiel 5

1-[3-(P-E¹IuO rbenzoyl)-p ro pylJ-3-(m-trif luormethy !phenoxy)-pyrrolidin-Hydrochlorid

Ein Gemisch von 10,0 g (0,05 Mol) ^"-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 11,5 g (0,05 Mol) 3-(ni-Trifluormethylphenoxy)-pyrrolidin, 15 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 5 Tage gerührt und bei Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde dann mit 100 ml Wasiser behandelt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Toluols bei verringertem Druck wurde das zurückbleibende öl (14,3 g) in Benaol gelöst und an 400 g Magnesiumsilicab mit einer Korngröße entsprechend 60 - 100 Maschen (mesh) unter Elution mit einem Benzol-Aceton-Gemisch chromatographiert. Das Produkt wog 5»1 g (26 % Ausbeute). Die Dünnschichtchromabographie zeigte, daß das öl im wesentlichen aus nur einer Komponente bestand.

Eine Lösung der freien Base wurde mit einer iither-ChIorwasserstoff-Lösung behandelt und das kristalline Produkt, das sich beim Stehen bildete, wurde durch Filtration

109818/2149 "ad OB_iaiNAL

Ί b y b B 5 2

abgetrennt und an β einem Methylisobutyllceton-Inopropylnther-Gemisch uinkristallisiert. Das erhaltene hellgrau gefärbte GaIζ wog 3,1 g und schmolz bei 127 - 130°C.

Analyse:

berechnet für G_o>1H_ooClF,.W0o^: 5?V*O % C; 5,14 % H; 3,24 % K₅ gefunden : 58,61 % O; 5,35 % H; 3,33 % N;

Bei spiel ^l\ _Λ

1~L3-(p~Fluorbenzoyl)-propy3} -3-

Eine gerührte Lösung von 1f g (0,06 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2~(p-fluorphein'l)-1,⁷-dioxo:an, 10 g (0,06 Mol) 3-Phenoxypyrrol idin und 2ⁿ- g Kalini/scorbonat in 200 mH 1-Butanol wurde 72 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Itückfluß gehalten. Das heiße Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde zu einem öl eingedampft, das öl wurde in Benzol gelöst und die Benzollösung wurde mit 3n Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt und mit 50 %igem Natriunhydroxyd basisch gemacht. Die freiß Base wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösiing wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisierte. Mehrere, UEkristallisationen aus Isooktan ergaben 10,1 g (?0 % Ausbeute) eines Produkts, das boi 74 - 77⁰C schmolz. Analyfe:

berechnet für C₂₀H₂₂FNO.,: 73,37 % 0; 6,77 % H; 4,28 % N;

gefunden : 73,15 % C; 6,76 % H; 4,36 % TI;

BAD 109818/2149

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurden die folgenden Terbindungen hergestellt:

1 _ [ 3_(p-Me thoxybenzoyl) -propyl} -3-phenoxypyrrolidin; 1-C3-(p~Fluorbenzoyl)-propyl3-3^(o-äthoxyphenoxy) -pyrrolidin;

1-L4-(p-Fluorbenzoyl)-^butyl]-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin;
1-(4-Benzoylbutyl)-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin.

Beispiel 5
1 -[3-(p-3?luorbenzoyl)-propyl] -&L -ätliyl- <*-phenyl-3-pyrroli-

dinmethanol -

Ein Gemisch von 7,0 g (C,Ö35 Mol) j'-Chlor-pfluorbutyrophenon, 7,2 g (0,035 Mol) oC-lthyl-oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 48 Stunden unter eiiH· Stickstoffatmosphäre gerührt und bei Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde dann mit 100 ml Wasser behandelt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde bei verringertem Druck konzentriert, das zurückbleibende öl wurde in Benzol gelöst und an 300 g Magnesiumsilicat mit einer Korngröße entsprechend 60 - 100 Maschen (mesh) chromatographiert und die Kolonne wurde mit einem 1 % luethanol-Benzol-Gemisch eluiert. Das erhaltene Produkt, das TV^ C wog (46 % Ausbeute), ergab bei Dünnschichtchromatograpliie Tests einen einzigen Fleck.

098 18/2149

.1b9bB52

-"57 -

Analyse:

berechnet für C₂₅II₂₈ITO₂E: 74,44 % O; 7,64 % H; 3,79 % N; gefunden : 75,71 % G; 7,61 96 H; 3,79 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde 4-Methyl-o^_äthyl-<*-phenyl-3-pyrrolidinmethanol zu 1-(3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl] -4-methyl- o^-äthyl- o<-phenyl 3-pyrrolidinmethanol durch Umsetzung mit ^-Chlor-p-fluorbuty- ä rophenon umgewandelt.

Beispiel 6 1 - (3-Benzoylpropyl)-τ<-me thyl-oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol

Ein Gemisch' von 14-,5 g (0,08 Mol) ^-Chlorbutyrophenon, 15,3 g (0,08 Mol) oC-Methyl-oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol, 20 g Kaliumcarbonat und 200 ml Toluol wurde 3 Tage gerührt und bei Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde mit 200 ml kaltem Wasser behandelt, die Toluolschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das g Toluol wurde abgedampft. Das zurückbleibende öl wurde bei verringertem Druck destilliert und die bei 200 - 2O2°C/O,OO5 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das hellgelbe viskose öl wog 8,1 g (30 % Ausbeute). Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt eine sehr kleine Menge an Verunreinigung enthielt. Die potentiometrisehe Titration ergab 4,27 % Stickstoff (berechnet 4,15 %). Eine/analytische Probe wurde durch Molekulardestillation einer kleinen Menge des Produkte hergestellt.

BAD

109818/2149

58- Ί b 9 b 6 S 2

Analyse.

berechnet für G₂₂H₂₇HO₀: 78,30 % C; 8,0? % H; 4,15 % N; gefunden : 78,26 % C; 8,05 % H; 4,20 % N;

Beispiel 7
1-(3-(p-]?luorbenzoyl)-propyl3 -od-mebhyl-o^ -phenyl-3-pyrroli-

dinmethanol

Ein Gemisch von 10,0 g (0,05 Mol) ^-Chlor-pfluorbutyrophenon, 9,6 g (0,05 Mol)oC-Methyl-ot-phenyl-3-pyrrolidinmethanol, 20 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 2 Tage gerührt und bei Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit 100 ml Wasser behandelt, die Toluolschicht wurde abgetrennt, das Toluol wurde abgedampft und das zurückbleibende öl wurde an 400 g Magriesiumsilicab mit einer Korngröße entsprechend 60 - 100 Maschen (mesh) chromatographiert, die Elution erfolgte mit einem Benzol-Acebon-Ge- misch. Das viskose öl wog 9,2 g (52 % Ausbeute). Analyse:

berechnet für G₂₂H₂₆NO₂F: 74,34 % C; 7,37 % H; 3,94 % N;

gefunden : 74,22 % G; 7,52 % H; 3,80 % N;

Beispiel 8

1-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-</ -methyl-oc-(p-trifluormethylphenyl-3-pyrrolidinmethanol

Ein Gemisch von 10,0 g (0,05 Mol) ^-Ghlor-p-fluorbutyrophenon, 13,0 g (0,05 Mol) o<-Methyl-u£-(p-brifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol, 20 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 4 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre

109818/2149 bad original

_ ₅₉ ■.-.-■ 1&9&652

bei Rückfluß gehalten. Zu der gekühlten Lösung wurden 100 ml Wasser zugegeben, die Toluolschicht wurde abgetrennt, das Toluol wurde abgedampft und das zurückbleibende öl wurde an 450 g Magnesiurasilicat von 60 - 100 Maschen (mesh) chromategi'aphiert, die Eluierung erfolgte mit einem Benzol— Aceton-Gemisch. Das viskose Öl, das nach Verdampfung des Lösungsmittels zurückblieb, kristallisierte beim Stehenlassen und wog 8,7 g (41 % Ausbeute), Der Feststoff schmolz, (| nach Zerreiben mit Isopropyläther, bei 92 - 95 G. Analyse: .

berechnet für G₂₃H₂₅F₄HO₂: 65,23 % G; 5,95 % H; 3,31 % E;

gefunden . : 65,27 % C; 5,99 % H; 3,39 % H₁

Beispiel 9
1-(3—Benzoylpropyl)—oi-me thyl— oC—(p-trIfluormethylphenyl)-3-

pyrrolidinmethanol - ·

Ein Gemisch von 10,4 g (0,04 Mol) <*-Methyl-o<-(p-

trifluormethylphenyl)—3-pyi*rolidinmethanol, 7,3 g (0,04 Mol) (| b i-Chlorbutyrophenon, 20 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 5 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre bei Bückfluß gehalten. Zu der gekühlten Lösung wurden 100 ml Wasser zugegeben, die Toluolschicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende öl wurde in einem ■warrcen Isopropyläther-Isooktan-Gemisch gelöst. Die sich beim Kühlen abscheidenden Kristalle wurden durch !Filtration gesammelt und aus Ligroin umkristallisiert. Die erhaltene weiße Verbindung wog'3,5 g (22 % Ausbeute) und schmolz bei

BAD ORIGINAL

098 18/2149

106 - 108⁰C

Analyse:

berechnet fur C₂₃H₂₆I₅NO₂: 68,15 % C; 6,46 % H; 3,46 % N;

gefunden : 68,26 % C; 6,54 % H; 3,52 % H;

Unter Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 5-9 wurden die nachstehenden Verbindungen aus den gewählten Ausgangsmäterialien hergestellt:
1-(3-Benzoylpropyl)- y< -benzyl- cx.-äthyl-3-pyrrolidinmethanol 5

1-(3-Benzoylpropyl)-c*-cyclohexyl-oc-phenyl-3-pyrrolidinmethanol.

Beispiel 10
1_(3_Benzoylpropyl)-3-(ni-trifluormetliylphenyl)-pyrrolidin-

Hydrochlorid . - '

Ein Gemisch von 3,0 £ (0,014 Mol) 3-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin, 3,2 g (0,014 Mol) 2-(3-ChIoτ~ propyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan, 10 g Kaliumcarbonat und 60ml 1-Butanol wurde 72 Stunden bei Rückfluß gehalten. Die gekühl te Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurdebei verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende .öl wurde mit 100 ml 6n Salzsäure behandelt, die sich ergebende Suspension wurde mehrere Minuten lang erhitzt und dann mit 50 %iger ITatriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das sich abscheidende öl wurde mit Isopropyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende öl, dan 3j6 G wog (74 \Ό Ausbeute), wurde durch Dünnnchichi cliro-

109818/2U9 ~"

1b9b652

matographie untersucht; es bestand im wesentlichen aus nur einer Komponente. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Infrarotspektrum stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Die freie Base wurde in Äther gelöst und die Losung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das weiße krisballine Produkt schmolz, nach Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Isopropyläther-G-emisch, bei 14-3,5 - 14-6 C. Analyse:

berechnet für C₂₁H₂₅GlP₅NO: 63,39 % C; 5,83 % Ή; 3,52 % N;

gefunden : 63-,49 % G; 5,87 % H; 3,50 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde 2-(3-Chlorpropyl)-2~phenyl-1,3-dioxolan mit 3-(p-Diäthylaminophenyl)-pyrrolidin zu 1-(3-Benzoylpropyl)-3-(pdiäbhylaminophenyl)-pyrrolidin umgesetzb.

Beispiel 11
1-[j-(p-Fluorbenzoyl)-propylJ-3-(m-trifluormebhylphenyl)-

pyrrolidin-HydroChlorid

Ein Gemisch von 5,1 g (0,025 Mol) ^-Chlor-pfluorbubyrophenon, 5,4 g (0,025 Mol) 3-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde.2 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und bei .Rückfluß gehalten. Zu der gekühlten Lösung wurden 100 ml 7/oDfjer zugegeben, die Toluol schien b wurde abgetrennt, das

ti

Toluol, wurde verdampfb, das zurückbleibende öl wurde bei verringertem Druck destilliert und die bei 180 - 183 G/0,05 mm übergehende Fraktion wurde gesammelt. Das schwach gelbe

BAD ORIGINAL

10 9 8 1872 U 9 .

nicht-viskose öl wog 2,5 g (26 % Ausbeute). Die Dünnschichtchromatograpiiie zeigte, daß das öl aus nur einer Komponente bestand, und das kernmagnetische Resonanzspekbrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

Eine Lösung der freien Base in Äther wurde mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt und der weiße Feststoff, der sich beim Stehen bildete, wurde gesam- L· melt und aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristal lisiert. Das Produkt schmolz bei 134 - 136,5°C und wog 2,1 g. Analyse:

berechnet für C₂₁H₂₂ClF₄NO: 60,65 % G; 5,33 % H; 3,37 % N; - gefunden : 60,64 % C; 5,31 % H; 3,42 % F;

Unter Anwendung der Methode des Beispiels 11, wurde r-Chlor-p-fluorbutyrophenon mit 3-(o-Tolyl)-pyrrolidin zu 1-[]3-(p-Fluorbenzoyl)-propylj-3-(o-tolyl)-pyrrolidin umgesetzt.

Ϊ Beispiel 12

1-(3-Benzoylpropyl)-3-anllinopyrrolidin

Ein Gemisch von 20 g (0,12 Mol) 3-Anilinopyrrolidiri, 20,2 g (0,12 Mol) j/'-Chlorbutyrophenori und 20 g Kaliumcarbonat in 200 ml trockenem Toluol wurde 3 Tage mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit 200 ml Wasser behandelt, weitere 3D Minuten gerührt und dann filtriert, um kleine Mengen an unlöslichem Material zu entfernen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und bis zur Bildung eines Öls abgesteift. Das

10 9 818/2149

'!69b652

Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst und in einem Seheidetrichter mit 3e. Salzsäure behandelt« Es bildeten sich 3 Schichten. Die untere und die mittlere Schicht wurden getrennt mit einer Base neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Bildung eines Öls eingedampft. Die mittlere Schicht ergab 10 g eines nahezu reinen Produkts, das einer Molekulardestillation unterworfen und zur Analyse verwendet wurde. Die un- ™ tere Schicht ergab 19 g eines sehr.unreinen Produkts. Die Destillation des unreinen Öls bei 21?°^/0,05 mm ergab 9,0 g eines mäßig reinen Produkts, angezeigt durch Dünnschichtchromatographie. Die vereinigten Produktfraktionen (19 g) wurden weiter gereinigt", indem das Material an 400 g Magneaiumsiiicat mit einer Korngröße entsprechend 60 - 100 Maschen (mesh) chromategraphiert wurde. Bei Eluierung mit 5 % Aeeton-Benzol begann reines Produkt auszutreten. Das sich ergebende reine Produkt kristallisierte beim Zerreiben mit Petroläther j (30 - 60⁰C); Ausbeute 15 g (²W- %) ; Schmelzpunkt 58 - 60⁰C. Analyseί ^:

^rechnet für C₂₀H₂₄N₂O: 77,88 % C; 7,84- % H; 9,08 % E;

-gefunden : 77,92% C₅ 7,51 % H₅ 9,11 % H;

Beispiel 13 1-[3-(^-Fluorbenzoyl)-propyl3-3~anilinopyrrolidin

Ein Gemisch von 2Γ g (0,12 Mol) 3-Anilinopyrrolidin, 22,2 g (0,11 Mol) ^--Chlor-p-fluorbutyrophenon und 20 g Kalium-

1 0 9 8 1 8 / 2 H 9 BAD ORiöiNAL

carbonat in 200 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage bei Rückfluß gehal-• ten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von anorganischem Material filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zu einem öl (39,5 g) eingedampft. Das öl wurde in Benzol gelöst und in einer Magnesiumsilicatsäule (60 - 100 Maschen) von 550 g chromatographiert. Die P Elution mit Benzol, das zunehmende Mengen an Aceton enthielt, ergab 19,1 g (53 %) reines Produkt.

Durch eine Molekulardestillation wurde eine analytische Probe des viskosen Öls erhalten. Analyse:

berechnet für O₂₀H₂₅FH₂O; 73,59 % Cj 7,10 % H; 8,58 % N; gefunden : 73,43 % C; 7,11 % H; 8,73 % N;

Beispiel 14 1 - ( 5-Benzoylpropyl) -3-H-prop io nyl anil inopyrrolidin

* Eine Lösung von 8 g (0,025 Mol) 1-(3-Benzoylpropyl)-3-

anilinopyrrolidin in 75 ml Chloroform wurde mit 15 g Kaliumcarbonat behandelt. Das gerührte Gemisch wurde dann tropfenweise mit 3 g (0,032 Mol) Propionylchlorid in 35 ml Chloroform behandelt und 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser behandelt und eine weitere Stunde lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem öl einge-' dampft. Das öl destillierte bei 23O°C/O,O1 mm; θρλθ Ausbeute 7,4 g (78 %).

109818/2148.

Analyse: ,

berechnet^für C₂₅H₂₈N₂O₂: 75_τ79 % O; 7,74 % H; 7,69 % N; gefunden - : 75»77 % 0; 7,88 % H; 7,82 % N;

^: Beispiel 15 1-r5-Cp-i^tluorbenzoyl)«"propyi3-3-N~propionylanilinopyrrolidin

Eine Lösung von 8,5 s (0,026 Mol) i-Qs-ip-Eluorbenzoyl)-propyl]-3-anilinopyrrolidin in 75 ml Ohloroform wurde mit 15 S Kaliumcarbonat behandelt. Zu diesem gerührten Gemisch wurden tropfenweise 2,5 g (0,027 Mol) Propionylchlorid in 35 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über ein Wochenende gerührt und dann wurden 80 ml Wasser und 10 ml 3n Natriumhydroxyd zugegeben, worauf das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt wurde· Die öhloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem öl (9,1 g) eingedampft. Das öl wurde in Ben- * zol gelöst und an 200 g Magnesiumsilicat von 60 - 100 Maschen (mesh) chromatographiert. Die Säule wurde mit Benzol, das zunehmende Mengen an Aceton enthielt, eluiert. Reines Produkt wurde bei einer Acetonkonzentration zwischen 2 und 40 % eluiert. Ausbeute 6,7 g (68». Analyse:

berechnet für C₂₅H₂₇S¹N₂0: 72,22 % C; 7,12 % H; 7,33 % N;

gefunden : 71,79 % C; 6,92 % H; 7,19 % N;

109818/2149

Beispiel 16

1-(J5- (p-Fluorbenzoyl)-propyl} -3-(o-methoxyanilino ) -pyrrolidin-Fumarat ; '

Ein gerührtes Gemisch von 10 g(o,O52 Mol) 3-(2-Methoxyanilino)-pyrrolidin, 12,7 SC⁰»054 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 12 g gepulvertem Kaliumcar-) "bonat und 125 ml 1 Butanol wurde 24 Stunden bei Rückfluß ge- ₌ halten. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in Benzol gelöst und das "basische Material wurde in 3n Salzsäure extrahiert. Nach Vereinigung der sauren Extrakte wurden diese mit 3n ÜTatriumhydroxyd behandelt, bis sie basisch waren, und die sich ergebende freie Base wurde in Benzol aufgenommen. Die Benzolextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft (13 g). Das Amin _k wurde in ein Fumaratsalz umgewandelt und dieses wurde zweimal aus Aaebon umkristallisiert. Ausbeute 8 g (25 %» Schmelzpunkt 120 - 123°C).

Analyse:

berechnet für C₂5^H29^PN2⁰6^: 63,54- % C; 6,19 % H; 5,92 % N; gefunden : 63,49 % C; 6,24 % H; 5,98 % K;

Unter Anwendung der Arbeitsmethoden der Beispiele 12 bis 16 wurden die nachstehenden Verbindungen aus den gewählten Ausgangsmaterialien hergestellt: 1 - (3-Benzoylpropyl )-3- (ΕΓ-me thylanilino )-pyrrolidin; 1-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-3-(N-äthylanilino)-pyrrolidin;

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1 - £3-<p-lthoxybenzoyl > -propyl} -3-(li-earbomethoxyanilino ) pyrrolidin;

Ί-(3*Benzoylpropyl)-3-CN-carbomethoxyanilino)-pyrrolidin.

Beispiel 17

4_ |i-£5-(p-i^lluorl3enzoyl)-propyl}-5-pyrrolidiiQrlj-i|-5 5-dihydro^-1t4~ben2oxazepiϊL·-$(2H)-on-^Hydrochlorid

Ein Gemisch von 2,3 S (0,01 Mol) 4-(3-Pyrrolidinyl)- -4-,5-dihydro-1,4~benzoxa2epin-3(2H)-on, 2,9 S (0,012 Mol) 2-(3-Ghlorpropyl)-2~(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 5 g Kaliumcarbonat, einem Kristall Kaliumiodid und 50 ml 1-Butanol wurde 2 lage bei Rückfluß gehalten. Nach Filtration der gekühlten Suspension wurde das Filtrat bei verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml 3n Salzsäure und 50 ml Ithanol gelost und die Losung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Das sich abscheidende öl wurde mit Benzol extrahiert, die Benzol extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das zurückbleibende Öl, das bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Fleck ergab, wog 1,6 g (4-0 % Ausbeute).

Die freie Base wurde in Ä'ther gelost und mit ätherischem HdL behandelt. Das kristalline Produkt, das sich beim Stehen bildete, wurde gesammelt und aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene weiße Verbindung schmolz, nach mehrmaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem, bei 1?4 - 175°C.

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Analyse:

berechnet für C₂₅H₂₆OlIN₂O₅: 63,81 % C; 6,05 % H; 6,4-7 % N; gefunden : 63,95 % C; 6,12 % H; 6,4-5 % K;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 17 wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

4—I]i-(3-Benzoylpropyl)-3-pyrrolidinyl3-9-ittethoxy-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-3(2H)-on aus 2-(3-Chlorpropyl)-2-fc phenyl-1,3-dioxolan und 4— (3-Pyrrolidinyl)-9-niethoxy-4-,5-dihydro-1,4—benzoxazepin-3(2H)-on;

4-ii-^3-(p-Brombenzoyl)-propyl3-3-pyrrolidinyl}-8-diäthylamino-^^-dihydro-i,^-benzoxazepin-3(2H)-on aus ^~ Chlor-p-brombutyrophenon und 4— (3-Pyrrolidinyl)-8-diäthyl-.. amino-4-,5-dihydro-1,4—benzoxazepin-3(2H)-on.

• Beispiel 18 1 - ( 3-Benzoylpropyl) -3-N-me thyl-c arbamoyloxypyrrol idin

Ein Gemisch von 4-,7 g (0,02 Mol) 1-(3-Benzoylpropyl)-

-

3-pyrrolidinol und 1,14· g (0,02 Mol) Methylisocyanat in 100 ml trockenem Benzol wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung eines aliquoten Anteils ergab, daß nur eine teilweise Reaktion stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde mit weiteren 3 g Methylisocyanat behandelt und 4 Stunden bei Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel und überschüßiges Methylisocyanat wurden unter verringertem Druck entfernt. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das zurückbleibende öl langsam fest und der Feststoff wurde aus Isopropyläther-Isooktan umkristallisiert. Ausbeute 3,1 ε (54- %); Schmelzpunkt

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Analyse: . ·

berechnet für 0^6^H22^N2°3^{; 66}»¹⁸ # ^c» 7»⁶^ % ^ß> 9,65 % N; gefunden : 66,22 % O; 7,61 % H₅ 9,63 % Nj

In der gleichen Weise wie im Beispiel 18 wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

1 -{j3- (p-Fluorbenzoyl) -propyl^ -3-N-phenyl carbamoylpyrrolidin aus 1-(]3-(p-5^ll"uorbenzoyl)-propy3r| -3-pyrrolidinol und Phenylisocyanat;

i-CJ-Benzoylpropyl^-S-NiN-diphenylcarbamoylpyrrolidin aus 1~(3-Benzoylpropyl)-3*pyrrolidinol und Diphenylcarbamoylchloridj

1-(3-Benzoylpropyl)-3-H,U-diäthylcarbamoylpyrrolidin aus 1-(3-BenzoylprQpyl)-3-pyrrolidinol und Diäthylcarbamoylchlorid.

Beispiel 19

2- £i - [3- (p-Fluorbenzoyl) -■propyl3--3-pyΓrol idinyll -isoindol in-Dihydrochlorid

Ein Gemisch von 3,5 g (0,019 Mol) 2-(3-Pyrrolidinyl)-isoindolin, 5,4 g (0^022 Mol) 2-(3-0hlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 8 g Kaliumcarbonat und 60 ml 1-Butanol wurde 5 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß gehalten. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Ol wurde mit 100 ml 6n Salzsäure behandelt und die sich ergebende Suspension wurde mehrere Minuten erhitzt.

1098Ϊ87 2 T49 „

Das öl, das sich abschied, wenn das Gemisch mit 50 %iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht wurde, wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Isopröpanol gelöst und mit einer lther-Chlorwasserstoff~Lösung behandelt. Das kristalline Produkt, das sich beim Stehenlassen bildete, wurde gesammelt und aus einem Isopropanol-liethanol-Gemisch umkristallisiert. Die weiße Verbindung wog 3,2 g (40 % Ausbeute) und schmolz unter Zersetzung bei 240 - 24J⁰O.
Analyse:

berechnet für C₂₂H₂₇II₂OFCl₂: 62,12 % C; 6,40 % H; 6,59 % N;

gefunden ϊ 62,24 % C; 6,40 % H; 6,49 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt^: 2- (^1-(3-Benzoylpropyl)-3--pyrrolidinyl} -4-trif luormethylisoindolinj

2- El - ( 3-Benzoylpropyl) -3-pyrrolidinyl] -4,5-dime thoxy iso indol in; 2-[-1^3-(p-i^lluorbenzoyl)-propyl^|-3-pyrrolidinyl\-4-methylisoindolin.

Beispiel 20 2- Γΐ -jm C 3«Benzoyipropyl )-3-·Ρ7ΓΓθ11άίηγΐ] -benzimidazol

Ein Gemisch von 5,0g (0,025 Mol) 2-(3-Pyrrolidinyl)-benzimidazole 5j7 g (0,025 Mol) 3-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-1, 3-dioxolan, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml 1-Butanol wurde 72 Stunden bei Rückfluß gehalten. Nach Filtration der Suspension wurde das Lösungsmittel abgedampft» Der Rückstand wurde

10-98 18/214-9-

in 6n Salzsäure gelöst und die Lösung wurde mehrere Minuten erhitzt. Der Feststoff, der sich bildete, wenn das Gemisch "basisch gemacht wurde, wurde durch Filtration abgetrennt und aus einem Methanol*-Wasser-Gemisch umkristallisiert.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 10,1 g (0,05 Mol) ^-O-yy , 10,0 g (0,05 Mol) y-Chlor-p-fluorbutyrophenon,

20 g Kaliumcarbonat und 100 ml 2-Butanol wurde 72 Stunden bei Rückfluß gehalten. Nach Kühlung und Filtration der Suspension wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Holzkohle behandelt und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Das rohe Produkt wurde mehrmals aus einem Benzol-Isooktan-Gemisch umkristallisiert.

Beispiel 22 1-(2-Benzoyläthyl)-3-anilinopyrrolidin-Dihydrochlorid

Ein Gemisch von 13,2 g (0,062 Mol) 2-Benzoyläthyldimethylamin-Hydrochlorid, 10 g (0,062 Mol) 3-Anilinöpyrrolidin und 10 g Kaliumcarbonat wurde zusammen in Dimethylformamid gerührt, während ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet wurde, um das Dimethylamin bei seiner Bildung zu entfernen. Nach 24- Stunden wurden 250 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das ölige Produkt wurde in Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, um jegliches restliche Dimethylformamid zu entfernen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft (18 g).

109818/2H9

Das öl wurde in ein Dichlorid umgewandelt und dieses wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 15,5 S (68 %), Schmelzpunkt 175 - 178⁰C (Zers.)·
Analyse:

berechnet für C₁₉H₂₄Ol₂N₂O: 62,12 % C; 6,59 % H; 7,63 % N;

gefunden : 62,02 % C; 6,68 % H; 7,74 % N;

Beispiel 25 1 - C 2»Benzoyläthyl) - jc -methyl- oc -phenyl-3-pyrrol idinmethanol

Ein Gemisch von 10,6 g (0,05 Mol) 2-Benzoyläthyldimethylamin-hydrpchlorid, 9_t6 g (0,05 Mol) (K-Methyl-(X-phenyl-3-pyrrol idinme thanol und 10 g Kaliumcarbonat wurde in 75 Dimethylformamid bei 4-0⁰C gerührt, während ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet wurde. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch mit 400 ml Wasser behandelt und das ölige Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit 3n Salzsäure geschüttelt, wobei jedoch das Aminhydro- ψ chlorid in der Chloroformschicht blieb. Die freie Base wurde durch Schütteln der Chloroformextrakte mit $ώ. Natriumhydroxyd freigemacht; das Chloroform wurde durch Verdampfung entfernt. Das sich ergebende öl wurde in Äther aufgenommen und mit Wasser extrahiert, um Spuren an Dimethylformamid zu entfernen. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem 01(14 g, 83 %) eingedampft. Ein Teil des Produkts wurde durch Chromatographieren an einer Magnesiumsilicatsäule unter Verwendung von Aeeton-Benzol zum Eluieren weiter gereinigt.

1 0 9 8 1 8 / 2 U 9

Analyse:

berechnet für σ₂1^Η25^ΪΓ02^{: 77}'^{98 %} °» 7,79 % H; 4,33 % N; gefunden : 77,56 % G; 7,83 96 Hj 4,34 % N;

Beispiel 24 ^<1-(2-Benzoyläthyl)-3~(H-propionylanilino)-pyrrolidin

Ein gerührtes Gemisch von 18 g (0,062 Mol) 1-(2-Benzoyläthyl)-3-anilinopyrrolidin und 18 g Kaliumcarbonat in 100 ml μ Chloroform wurde tropfenweise mit 6 g (0,065 Mol) Propionylchlorid in 50 ml Chloroform behandelt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt, worauf 200 ml Wasser zugegeben und das Rühren über eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl (21 g) eingedampft. Das öl wurde in heißem Isooktan aufgenommen, mit Holzkohle behandelt, filtriert und gekühlt. Das sich ausscheidende reine Produkt, 14 g (65 %), schmolz bei 71 - 73°C. Eine analytische Probe

schmolz nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel bei 72 - 74⁰C.
Analyse:

berechnet für 0₂₂ ^Η26^Η2⁰2^: 75,39 % C; 7,48 % Hj 7,99 % Nj gefunden : 75,18 % C; 7,39 % H; 8,07 % N;

Beispiel 25
1-(2-Benzoyläthyl)-3-(o-methoxyanilino)-pyrrolidin-Dihydro-

Ein gerührtes Gemisch von 13,3 g (0,06 Mol) 2-Benzoyläthyl-dimethylamin-Hydrochlorid, 12 g (0,062 Mol) 3-(2-Methoxyanilino)-pyrrolidin und 10 g Kaliumcarbonat in 75 ml Dimethyl-

109818/2149

formamid wurde 6 Stunden bei 50 - 60 C erhitzt, während ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet wurde. Das Gemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit zwei 300 ml Anteilen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit zwei 200 ml Anteilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in Isopropänol»gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das sich ergebende Salz, 21,6 g (8? %), schmolz bei 192 -."" 194-⁰C. Eine aus absolutem Alkohol umkristallisierte analytische Probe hatte den gleichen Schmelzpunkt.
Analyse:

berechnet für 020^H26⁰¹2^N2°2'- 60,45 % C; 6,60 % H; 7,06 % H;

gefunden : 60,45 % C; 6,83 % H; 7,09 % IT;

Beispiel 26 1 - C 2-Benzoyläthyl) -3- ΓΐΤ-propionyl- C o-methoxyanil ino *)1 -pyrrolidin

Eine gerührte Lösung von 10 g (0,031 Mol) 1-(2-Benzoyläthyl)-3-(o-methoxyanilino)-pyrrolidin in 50 ml Chloroform mit einem Gehalt von 10 g Kaliumcarbonat wurde tropfenweise mit 5,2g (0,034 Mol) Propionylchlorid in 25 ml Chloroform behandelt. Nach zweistündigem Rühren wurde das Gemisch in 200 ml Wasser eingegossen. Die Ghloroformschicht wurde abgetennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl (12 g) eingedampft. Das Öl zeigte bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck, aber es bildete nicht ein kristallines Hydrochlorid oder Fumarat und es konnte nicht molekulardestilliert werden.

1098187 2149

Analyse:

■berechnet für O₂₅H₂₈B₂P₃: 72,60> G; 7,42 % Hj 7*36 % N; gefunden ;. 72,07 % 0; 7,10 % S; 7,53 % IT;

Beispiel 27 1-(3-Benzoylpropyl)~5-H~pqenylcarbamoyloxypyrrolidin

Ein Gemisch von 6,7 S'(0,029 Mol) 1~(3-Benzoylpropyl) -2-pyrrolidinoi und 3,42 g (0,029 Mol) Phenylisocyanat in 100 ml trockenem Benzol wurde unter einer Stickstoff atmosphäre über Nacht bei Rückfluß gehalten» Das Benzol wurde unter verringertem Druck entfernt und das zurückbleibende öl erstarrte. Die Ümkristallisation des: Feststoffs aus Benzol-Isooktan ergab 9,5 g (94 % Ausbeute) eines Produkts, das bei 122 - 124⁰G schmolz. Die analytische Probe schmolz bei der gleichen Temperatur. *
Analyse:

berechnet für C₂₁H₂₄N₂O,: 71,56 % G; 6,86 % H; 7,95 % B;

gefunden :'71,87% C; 6,95 % H; 7,86 % N;

Beispiel 28

4-{1-£3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-3-pyΓrolidinyll-2,3,^z^,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-Difumarat „____

Ein Gemisch von 6,5g (0,03 Mol) 4-(3-Pyrrolidinyl)-2, 3,4,5-tetrahydΓO-1,4-benzoxazepin, 8,7 g (0,036 Mol) 2-(3-Ghlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, 20 g Ealiumcarbonat und I50 ml 1-Butanol wurde 2 Tage bei Rückfluß gehalten. Die Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende öl wur-

10981872149

de in 15Ο ml $ώ. Salzsäure und 75 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde dann mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das sich ausscheidende öl wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein und die Dünnschicht Chromatographie zeigte, dass das ^ Produkt im wesentlichen aus nur einer Komponente bestand. Das gelbe Öl wog 9,0 g (78 % Ausbeute),

Die freie Base (7 g; 0,018 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,1 g (0,037 Mol) Fumarsäure in warmem Isopropanol zugegeben. Das weiße kristalline Produkt, das sich beim Kühlen bildete, wurde gesammelt und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das Salz schmolz bei 157 - 161⁰C; Ausbeute 8,2 g. Die Analysenprobe schmolz nach Umkristallisation aus Wasser bei 161 - 163^OC.
Analyse:

berechnet für C₃₁H₃₅IF₂O₃: 60,58 % C; 5,74 % H; 4,56 % N; gefunden : 60,57 % C; 5,82 % H; 4,56 % N;

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 28 wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt;

4-[i-Jj5-Cp-Fluorbenzoyl)-propylJ -3-pyrrolidinylj -9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin aus 4-(3-Pyrrolidinyl)-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin und •2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan;

4-{1-£3-(p-Pluorbenzoyl)-propyl3-3-pyrrolidinylj-8-diäthylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin aus 4-(3-

1098 18/2 149 '

Pyrrol idinyl) -e-diäthylamino^ ,3,4-,5-tetrahydro-1; 4-benzoxazepin und 2-(3-0hlorpropyl)-2-(pp-fluorphenyl)-1,3-dioxolan.

■Beispiel 29 1-r3-(4-gluorbenzoyl-propyl)3~3-N-p]ienylcarbamoyloxypyrrolidin

Eine Lösung von 2,7 g (0,0107 Mol) 1-[3-(4-Fluorbenzoylpropyl)}-3-pyrrolidinol und 1,28 g (0,0107 Mol) Phenylisocyanat in 50 ml trockenem Benzol wurde i2 Stunden bei Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde filtriert, um eine Spur unlöslichen Materials zu entfernen, und dann unter verringertem Druck zu einem öl eingedampft$~letzteres erstarrte. Bei Umkristallisation des Feststoffs ausBenzol-Isooktan wurden 3j6 g (90 % Ausbeute) Produkt erhalten und dieses schmolz bei 117 - 119⁰C
Analyse:

berechnet für C₂₁H₂₅FU₂O₅: 68,09 % 0; 6,26 % H; 7,56 % N;

gefunden : 68,30 % C; 6,16 % H; 7,63 % N;

Formulierung und Verabreichung:

Wirksame Mengen irgendeiner der vorstehend beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen können einem lebenden !Eierkörper auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, etwa in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die freien basischen Aminoverbindungen sind wirksam aber sie werden vorzugsweise in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht, aus Gründen der

10981 8/2U9

Bequemlichkeit und Einfachheit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit u.dgl.

Wenngleich sehr kleine Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung, selbst so geringe Mengen wie 0,1 mg, bei milder Behandlung oder in lallen einer Verabreichung an Subjekte verhältnismäßig geringen Körpergewichts wirksam sind, betragen die Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 mg oder fe mehr und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg. Einheitsdosen von 5 - 50 mg scheinen am günstigsten zu sein, während der gewöhnliche breitere Bereich 1 - 500 mg je Einheitsdosis beträgt. Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln oder mit Puffersubstanzen, gegen Magensäure wirkenden Mitteln (antacids) ο.dgl. zur Verabreichung vereinigt werden und der Mengenanteil der aktiven Verbindung in den Zusammensetzungen kann in breiten Bereichen geändert werden. Es ist nur erforderlich, daß der aktive Bestandteil in einer wirksamen Menge vorliegt, d.h. so, daß eine geeignete und wirksame Dosierung nach Maßgabe der angewendeten Dosierungsform gewährleistet ist, Offensichtlich können mehrere Einheitsdosisformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die genauen individuellen Dosierungen sowie die täglichen Dosierungen in einem bestimmten Einzelfall werden natürlich in Übereinstimmung mit anerkannten medizinischen Regeln nach Anweisung eines Arztes oder Tierarztes festgelegt.

Es ist ersichtlich, daß zahlreiche Abwandlungen und Äquivalente hinsichtlich der Verbindungen, Arbeitsmethoden

1098 18/2149

Zusammensetzungen ^md sonstiger Maßnahmen, wie sie vorstehend zur Yeranschaulichung der Erfindung angegeben wurden, möglich sind, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

10981872149

Claims (42)

Patentansprüche

1. 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine (A) der allgemeinen Formel .

TT¹

A-i

in der

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,
Ί

R eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden ist, -. ^

η eine ganze Zahl von zwei bis vier einschließlich ist, ρ A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und

Z ein Radikal der Formel

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

V) -0-OH

ORiGiNA!

1098 18/2 149

darstellt, wobei

T eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet,

3
R und Ir jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen,

4·
H Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluomethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Bialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten ist,

6
E-^ und R jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten, und (B) Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß -A-Z aus

besteht.

10981 8/2 U9

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -A-Z aus einer 2-Methoxyphenoxygruppe besteht*

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R aus einem Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 besteht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom aus Fluor besteht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus 1-£3-(p-]?luorbenzoyl)-propyl) -3^(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin.

7. Verbindung.nach Anspruch 1, bestehend aus 1 -( 3-Benzoylpropyl) -3- ( o-me thoxyphenoxy) -pyrrol idin.

8. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus

1-[3-(p-Pluorbenzoyl)-propyl]-3-(m-trifluormethylphenoxy)-pyrrolidin..

9· Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus 1-[3-(p-Pluorbenzoyl)-propyl3-3-phehoxypyrrolidin.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -A-Z aus

R²
-G-OH

2 H

besteht, wobei R und Ir jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder

1098 1 8/2 U9

einer substituierten Phenylgruppe bestehen.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

ρ
R aus einer niederen Alkylgruppe und R aus einer substituierten Phenylgruppe bestehen.

12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom aus Fluor besteht.

14. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus

1 -( 3-Benzoylpropyl)- bt -methyl- <κ - (p-trif luormethylphenyl) pyrrolidinmethanol.

15· Verbindung nach Anspruch. 1, bestehend aus 1-L3-(p-I^lluorbenzoyl)-propyl*j- ©< -methyl- <* -(p-trif luormethylphenyl )-3-pyrrolidinmethanol. u

16. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus i-^-ip-Fluorbenzoyl)—propylJ-oC-äthyl- oC-phenyl-3-pyrrolidinmethanol.

17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -A-Z aus

besteht.

10981872U9

18. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß

R eine m-Trifluormethylgruppe ist.

19· Verbindung nach Anspruch .17» dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als

80 ist.

tk

20. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom aus Fluor besteht.

21. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus

1-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propylj -3-(m-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin.

22. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus 1-(3-Benzoylpropyl)-3-(in-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin.

23- Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten I>yrrolidinen der Formel

> ^v. 0 r

in der

R Wasserstoff, eine niedere Alfcylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halo genatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,

1 ■

R eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei

höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden

ist,

109818/2U9

η eine ganze Zahl von zwei bis vier einschließlich ist, A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und .
Z ein Radikal der Formel

a)

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln λ

R² I b) -C-OH

c ) —

d) -O-C-N

θ)

darstellt, wobei

X eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, R und R^ jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen,

109818/2 U9

4
R eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Dialkylamino-

gruppe mit niederen Alkylresten ist, R* und R⁶ jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(cs-Haloalkyl)-2-subst.-phenyl-1,3--dioxolan der Formel

GH₀-CH₀
\² / ²
0 0

-C- (CH₂)_n-Halogen ,

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3-Stellung substituierten Pyrrolidin der" Formel

H-K

in der R , A und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, vermischt und miteinander umsetzt und das erhaltene Produkt zur Regenerierung des freien Eetons einer milden Säurehydrolyse unterwirft.

24. Verfahren zur Herstellung von 1,3-cLisubstituierten Pyrrolidinen der Formel

in dtr

109818/2U9

E Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Trifluormetliylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,

Ί
R eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei

höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden

ist,
A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeu- ä

tet und
Z ein Radikal der Formel

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

E² I b) -C-OH

d) -σ

109818/2U9

darstellt, wobei

X eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, R und Ir jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgrüppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen,

R Wasserstoff, eine niedereAlkylgruppe, eine niedere AIkoxygruppe, eine Trifluonnethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80, eine Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten oder eine Phenylgruppe ist,

6
R^ und R jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Dialkylaminopropiophenon mit niederen Alkylgruppen der allgemeinen'Formel

j niedere Alkylgruppe

λ _ /ii^-G-CHpCHp/

ψ τ? ( Il \

I ü ^>niedere Alkylgruppe

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3-Stellung substituierten Pyrrolidin der Formel

H-N ,

^—La-E

R¹

in der R , A und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, vermischt und miteinander umsetzt und hierdurch die

1098 18/2U9

Dialkyl amino gruppe mit niederen Alkylresten durch, das in 3-Stellung substituierte Pyrrolidin verdrängt.

25. Verfahren nach Anspruch. 23, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten aromatischen Lösungsmittel durchführt.

26. ' Verfahren nach Anspruch 23, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel durchführt. ™

27· Verfahren nach Anspruch 231 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsteilnehmer zur Beschleunigung der Reaktion erhitzt.

28. Verfahren nach Anspruch. 23» dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen aus Chlor besteht.

29.' Verfahren zur Linderung der mit verschiedenen Formen von Geisteskrankheiten (mental diseases) verbundenen Symptome am lebenden tierischen oder menschlichen Körper, gekennzeichnet durch innerliche Verabreichung einer wirksamen Menge
(A) einer Verbindung der Formel

in der _

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine nieder©

109818/2U9

1b95652

Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,

1
R eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei

1
höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden ist,

η eine ganze Zahl von zwei bis vier einschließlich ist, A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und
Z ein Radikal der Formel

a)

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

R* I b) -0-0H

O-C-N

und —

β)

109818/2VA9

darstellt, wobei

Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, 2 7>

R und R^ Jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkylgruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cyoloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen,

R Wasserstoff, eine niedere. Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten ist, Ή? und R Jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder (B) eines Säureadditionssalzes davon.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus i-^-Cp-Fluorbenzoyl)-propylj-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin besteht.

31· Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus "!-^-(p-Fluorbenzoyl)-propylj -■oC -methyl- «< -(p-trif luormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol besteht.

32. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 1-[3-(p-i^lluorbenzoyl)-propyl]]-3-(mtrifluormethylphenyl)-pyrrolidin besteht*

33· Therapeutische Zusammensetzung zur Linderung von mit verschiedenen Formen von Geisteskrankheiten (mental diseases) verbundenen Symptomen, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(1) eine wirksame Menge von o,1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel

109818/2.149 original inss^cted

1696652'

in der

E eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine' Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet,-

E eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei höchstens eine E -Gruppe von Wasserstoff verschieden ist, ■

η eine ganze Zahl von zwei bis vier einschließlich ist,

A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und

Z ein Eadikal der lormel

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

E²
I
b) - C-OH

O H⁵ ■■■■■■■·.■■■

Il / d) -0-0-H

1 O 9 8 1 8 / 2 U 9 original inspected

-93- Ib 956 5 2

β)

darstellt_r wobei

οχ
R und R-^ deweil?, aus Wasserstoff ,einer niederen Alkylgruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Ehenylgruppe oder einer substituierten Plienylgruppe bestehen, M

R eine niedere' Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten ist, Ή/ und R jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder eines Säureadditionssalzes davon und (2) einen pharmazeutischen Träger umfasst.

34. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch / 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 1-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl)-3-(o-methoxyphenoxy)-pyrrolidin besteht.

35· Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 1-^3-(p-Fluorbenzoyl)-propylj-c< -methyl-oC-(p-trifluörmethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol besteht.

36. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33t dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 1-f3-(p-Pluorbenzoyl)-propylj -3-(m-trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin be-

_f. ^₁ _ ORIGINAL INSPECTED

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steht.

37· Verbindungen (A) der allgemeinen Formel

H-N

A-E

in der

R eine Methylgruppe oder Wasserstoff darstellt, wobei

Ί höchstens eine R -Gruppe von Wasserstoff verschieden ist,

A Sauerstoff, Stickstoff oder eine Einfachbindung bedeutet und

Z ein Radikal der Formel

a)

oder, wenn A eine Einfachbindung ist, der Formeln

b)

-G-OH

d)

O R-

-ο-σ-Ν

ORIGINAL INSPSCTEO

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e)

darstellt, wobei

Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet,

R und Br jeweils aus Wasserstoff, einer niederen Alkyl-Gruppe, einer phenylsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe bestehen, ™

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80 oder eine Dialkylaminogruppe mit niederen Alkylresten ist,

R^ und R jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe

oder eine Phenylgruppe bedeuten, und (B) deren Säureadditionssalze.

38. Verbindung nach Anspruch 37» bestehend aus 3-(o-Methoxyphenoxy)-pyrrolidin. I

39. Verbindung nach Anspruch 37, bestehend aus 3-(o-Äthoxyphenoxy)-pyrrolidin.

40. Verbindung nach Anspruch 37, bestehend aus 3- (m-OJrif luormethylphenyl )-pyrrolidin.

41. Verbindung nach Anspruch 37, bestehend aus 2-(3-Pyrrolidinyl)-benzimidazol.

42. Verbindung nach Anspruch 37.» bestehend aus 2-(3-Pyrrolidinyl)-isoindolin.

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45» Verbindung nach Anspruch 57, bestehend" aus 4% fj-dihydro-i _l4-benzo3ca2epin-3( 2H)-on* 44. Verbindung nach Anspruch 59» bestehend aus -2,5»4-i5-tetrahydro-1,J

109818/3-nt