DE2548053A1 - Azazyklische verbindungen - Google Patents

Azazyklische verbindungen

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DE2548053A1
DE2548053A1 DE19752548053 DE2548053A DE2548053A1 DE 2548053 A1 DE2548053 A1 DE 2548053A1 DE 19752548053 DE19752548053 DE 19752548053 DE 2548053 A DE2548053 A DE 2548053A DE 2548053 A1 DE2548053 A1 DE 2548053A1
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benzhydryl
compound
compounds
azetidine
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DE19752548053
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Elijah H Gold
Daniel M Solomon
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Scherico Ltd
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Scherico Ltd
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Description

2080-FTG-l
17. September 1975 SK/la
SCHERICO LIMITED IN LUZERN, SCHWEIZ
"AZAZYKLISCHE VERBINDUNGEN"
609819/1279
2050-FTG-2
17. September 1975
SK/la
254S0S3
Die Erfindung bezieht sich auf neue, pharmazeutisch wirksame azazyklische Verbindungen und therapeutisch annehmbare Salze davon. Die Erfindung umfasst ausserdem Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen wie auch Zwischenprodukte, die bei diesen Verfahren Verwendung finden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5; R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe; X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedrige Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe oder eine unsubstituierte oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten der Aminogruppe niedriges Alkyl, Aralkyl oder Acyl sind; und Y, Y1 und Y" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethyl-
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2080-FTG-3 1?. September 1975 * SK/la
gruppe darstellen, und Salze solcher Verbindungen. Diese Definition umfasst selbstverständlich alle isomeren Formen der obigen Verbindungen.
Die Ausdrücke "niedrige Alkylgruppe" und "niedrige Alkoxygruppe" beziehen sich auf Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfassen u.a. Methyl, Aethyl, Isopropyl, t-Butyl, Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy und t-Butyloxy.
Unter Aralkyl werden Phenyl-niedrigalkylgruppen verstanden worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Die Phenylgruppmdieser Gruppierungen können noch zusätzlich durch Y substituiert sein. Die bevorzugte Aralkylgruppe ist Benzyl.
Die bevorzugten Acylgruppen sind solche der Formeln
R, und -S-R, J 11-5
.1.
worin R, eine niedrige Alkylgruppe, Phenyl-oder Aralkylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor und Brom.
Die Verbindungen, worin Y, Y' und Y" Wasserstoff bedeuten, sind bevorzugt. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder Methyl darstellen. Innerhalb
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2080-FTG-4 1?'. September 1975 - SK/la
?-5-4 8 Π 5 3
dieser Untergruppen ist X wie oben definiert, aber die Bedeutungen Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Amino und NHCHgCgH,- sind besonders wichtig, wobei die Bedeutungen Hydroxy und Amino speziell bevorzugt sind. Die bevorzugte Bedeutung von η ist 1, obwohl auch die Pyrrolidine (n=2), Piperidine (n=3), Azepine (n=4) und Azocine (n=5) ebenfalls sehr aktiv sind.
In der folgenden Liste sind einige der bevorzugten Verbindungen zusammengefasst:
l-Benzhydryl-2- (a-hydroxybenzyl )azetidin; l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin; l-Benzhydryl-2-benzylazetidin;
l-Benzhydryl-2-[(a-hydroxy-a-methyl)benzyljazetidin; l-Benzhydryl-2-[α-(N-acetamido)benzyljazetidin; l-Benzhydryl-2-[α-(N-benzylamino)benzyljazetidin; 1- [(α-Chlor ophenyl) -p_-bromobenzyl ] -2- (a-hydroxybenzyl) azetidin;
1- [a-(n-Fluorophenyl) -benzyl 3-2- (α-hydroxy-m-trif luoromethylbenzyl)azetidin;
1- f o- (p-Methoxyphenyl) -p_-hydroxybenzyl ] -2- (a-hydroxy-p_- chlorobenzylJazetidin;
1-[a-Methylbenzhydryl]-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin; 1-fa-AethylbenzhydrylJ-2-[a-(N-acetamido)benzyljazetidin; l-Benzhydryl-2-(a-hydroxy-m-trifluoromethylbenzyl)azetidin; l-Benzhydryl-2-(a-amino-m-trifluoromethylbenzyl)azetidin; l-Benzhydryl-2-(a-methoxybenzyl)azetidin; l-Benzhydryl-2- (a-amino-p_-chlorobenzyl) azetidin; l-Benzhydryl-2-(a-hydroxy-o-bromobenzyl)azetidin; l-Benzhydryl-2-[a-(N-äthylamino)benzylJazetidin; 1-[α- (o-Chlorophenyl)-benzylj-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin;
603819/1279
. 2080-FTG-5
17. September I975 ^ SK/la
1_[α-(p-Bromophenyl)-p-bromobenzyl)J-2-(α-aminobenzyl)-azetidin;
1-[a-(m-Trifluoromethyl)-benzyl]-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin;
l-Benzhydryl-2-[a-(N-methansulfonylamino)benzylJazetidin; l-Benzhydryl-2-[a-(N-tosylamino)benzyl]azetidin; l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-pyrrolidin; l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-piperidin; l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-piperidin; l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-pyrrolidin; l-Benzhydryl-2-benzyl-pyrrolidin;
l-Benzhydryl-2-benzyl-piperidin;
l-Benzhydryl-2-benzyl-azepin;
l-Benzhydryl-2-benzyl-azocin,
sowohl wie Isomere dieser Verbindungen.
Die wichtigste Verbindung istthreo-l-Benzhydryl-2-(ahydroxybenzyl)-azetidin.
Die bevorzugten Salze sind solche, die mit Maleinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure gebildet sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach an und für sich bekannten chemischen Verfahren erhalten werden.
[Um im Folgenden die Formeln vereinfachen zu können, wird manchmal die Formel I durch die Formel I*
-C B (I*)
Rf
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ausgedrückt, wobei A die Gruppe und B die Gruppe
darstellen.]
2030-FTG-6
17. September I975
SK/la
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(CH0)
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
- 6 -609819/1279
203O-FTG-7 17· September I975 7 SK/la
' 7B48053
umgesetzt wird, wobei in den Formeln η, R, R1, X, Y, Y1 und Yw wie oben definiert sind,wobei Jedoch eine durch X
.unsubstituierte
dargestellte/Aminogruppe durch eine Schutzgruppe, die nachträglich eliminiert wird, geschützt sein kann;
(b) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
A C B (IV)
worin A und B wie oben definiert sind und Z eine zu einer Hydroxy- bzw. Aminogruppe reduzierbaren Gruppe darstellt, einer Reduktion an der Gruppe Z unterworfen wird;
(c) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxy- oder unsubstituierte oder mono-substituierte Aminogruppe und R1 eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin A und B wie oben definiert sind und B.~n ein Sauer-Stoffatom oder die Gruppe NR2, darstellt, wobei R21 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist, mit einer entsprechenden Organometal1verbindung umgesetzt wird, gefolgt von einer Hydrolyse der so erhaltenen Organometallverbindungi
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2080-FTG-8
17. September 1975
SK/la
(d) für die Herstellung von Verbindungen der Formel Ix worin X eine mono- oder di-substituierte Aminogruppe bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin X eine Aminogruppe darstellt, einer Alkylierung, Aralkylierung bzw. Acylierung unterworfen wird;
(e) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Aminogruppe darstellt, eine entsprechende Verbindung, in der die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist, einer Reaktion unterworfen wird, bei der die Schutzgruppe eliminiert wird;
(f) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Alkoxy oder Aralkoxy bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin X Hydroxy ist, einer Verätherungsreaktion unterworfen wird;
(g) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy und R1 eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
A—f—B
worin A und B wie oben definiert sind und R" eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Additionsreaktion unterworfen wird, wobei Wasser an die Doppelbindung angelagert wird;
(h) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Hydroxy und R1 Wasserstoff darstellen, eine Ver-
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bindung der allgemeinen Formel
2G8O-F'fG-9
17- September 1975
Br r, λ/
Br-CH2- (CHg)n-CH-CH-/ /^
OH
(X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
kondensiert wird;
(i) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
0H2»„
R'
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y'
(XIII)
umgesetzt wird;
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2080-FFG-lO 17. September 1975 40 SK/la · .
(j) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R10
C-B
R'
worin A, B und R! wie oben definiert sind und R,Q eine derlvatisierte Hydroxygruppe darstellt, reduziert wird;
(k) für die Herstellung· von Verbindungen der Formel I, worin X und R1 Wasserstoff sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-B
worin A und B wie oben definiert sind und R,, eine derivatisierte Ketogruppe darstellt, reduziert wird;
und, dass gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze übergeführt werden.
Die meisten von den in den oben angeführten Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ausserdem sind einige Endprodukte gleichzeitig Ausgangsprodukte für die Herstellung von anderen Endprodukten.
Verfahren (a) wird nach bekannten Methoden durchgeführt. Bevorzugt wird die azazyklische Verbindung (II) in Acetonitril gelöst, Kaliumbicarbonat wird hinzugefügt und das Diphenylmethylhalogenid (III) wird zu der so entstandenen Emulsion hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss gekocht und in üblicher Weise aufgearbeitet.
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- 10 -
2080-FIG-ll
17. September 1975
SK/la
Die Ausgangsverbindung II kann nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
NHTs
NaOEt
Br - CH2 - (CH?)n - CH- - C - OEt
EtOH
COOEt
1) NH^OH
2) TsCl pyridine
MgBr
II
(Ts = Tosyl, Et = Aethyl)
Nach Verfahren (b) werden die Verbindungen, worin X Hydroxy darstellt, vorzugsweise durch Reduktion der entsprechenden Carbonylverbindung hergestellt (Z = 0). Für die Herstellung von Verbindungen, worin X NH2 ist, werden vorzugsweise Ausgangsverbindungen verwendet, worin Z die Gruppen NH=;
=N-NH2 oder =N-0H darstellt: (D1)
(t>2) A
(IVa)
)H
NH,
-> A 8 B
(IVb) (Z=NH=; =N-NH2; =N-0H.)
Die Reduktion der Carbonylverbindungen wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumborhydrid in Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und JQ° C durch-
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2080-FTG-12
17. September 1975
SK/la
geführt. Die Reduktion des Imins wird bevorzugt mit Hilfe von LiAlH2, in Aether bei Temperaturen zwischen O°C und
Zimmertemperatur ausgeführt. Selbstverständlich können
aber in diesen Reduktionsvorgängen andere Reduktionsmittel Verwendung finden, wie z.B. aus der folgenden Tabelle hervorgeht :
Reduktionsmittel Lösungsmittel Temperatur
LiAlH4
Il
Il		 Aether, THF
Diglym
1,2-Dimethoxyäthan		 -700C - Rückfluss
-700C - +8O0C
-70°C - +800C
LiAlH^/AlCl (wie oben) ( wie oben)
LiBH^
η
.11		 THF
Diglym
Aether		 U>° - +4o°c)
M° - +500C)
NaAlH2(OCH2Ch2OCH,)g
π
M		 Benzol
Toluol
Xylol		 (+100C -Rückfluss)
(-700C - +800C)
(-700C - +8O0C)
LiAlH(OC2H5)
oder
LiAlH[OC(CEL)5J,		 DHF, Diglym
- 12 -
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.20Ro-FTG-15 17· September 1975 *n SK/la
Selbstverständlich kommen auch andere Metallhydride in Frage, wie z.B. BH,, NaAlH2^ NaCNBH, usw. Die bevorzugten Temperaturen liegen zwischen +10° und +25°C.
Auch andere Reduktionsverfahren wie Natriumamalgam in Aethanol (5O°-8o° C), Zink in Aethanol (6o°-8o°C), Li in flüssigem Ammoniak (-J5J5°C), elektrochemische und katalytische Verfahren können verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IVb können wie folgt erhalten werden:
Br - CH2 - (CH2)n - CH - C - Br
Br O
Br - CH2 - (CH2)n - CH - C - NH2
Ψ
Br - CH2 - (CH2Jn - CH - CN +
A C=N + // X .J
Y NH
.MgBr ^- A C B
Die Verbindung IVa kann aus IVb erhalten werden:
NH O
A C B =3. A C B
(IVb) (IVa)
Weitere Ausgangsverbindungen der Formel IVb können wiederum aus IVa hergestellt werden:
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2080-FTG-14
17· September 1975
C B 5> A C B . (IVb)
N-OH _B > A C B (IVb)
Die bevorzugte Organometallverbindung im Verfahren (c) ist Alkyllithium, aber Grignard-Verbindungen wie R1MgBr bzw. R1MgI (in Aether oder THF bei Zimmertemperatur) oder Al(R1)_. (in Benzol) können auch eingesetzt werden.
Die Aralkylierung, Alkylierung bzw. Acylierung im Verfahren (d) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden:
j™ Alkylierung
I 2 Aralkylierung
Acylierung T„
C B
Die Schutzgruppe, die im Verfahren (e) eliminiert wird, kann natürlich irgend eine geeignete Amino-Schutzgruppe sein. Bevorzugt sind Acylgruppen wie z.B. Trifluoracetyl
NHCOCF,. NH0 A C B Hydrolyse > A »,
R (VII) R
Die Ausgangs verb indungen VII können z.B. wie folgt erhalten werden:
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NH
—B
(IVb)
Rf MgHalogen
1S
Acylierung _
NHCOCF3 -C B
I-
208C~FTG-15
17. September I975
SK/la
N-COCF,
-B
Die im Verfahren (g) beschriebene Additionsreaktion wird bevorzugt durch Behandlung der Ausgangsverbindung (IX) mit Hg(OAc)2 in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (THF) und Wasser durchgeführt. Die Ausgangsverbindung IX kann mit Hilfe einer. Wittig Reaktion hergestellt werden:
B + R11CH * P (
IX
(R" ist entweder Wasserstoff oder C, bis CL-Alkyl)
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Aether unter Rückfluss. Die Wittig-Tferbindung wird in bekannter Art und Weise erhalten:
Aether/n-Butyllithium
25°C
RM-CH - P
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2C8ü-rTG-l6
.,. 17· September 1975
7$ SK/la
Die Kondensation im Verfahren (h) wird bei für die Umsetzung eines Amins mit einem Dihalogenid üblichen Bedingungen durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formel X können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Br π Benzol Br - CH2 - (CH2)n - CH - d - Br
Br O NaBH4
I Ii /~~\ Methanol Br - CH2 - (CH2Jn - CH - C -f N> > X
Die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen führt in
S*
Menschen und Tieren (Säugetieren) zu einem Gewichtsverlust. Es ist bekannt, dass Amphetamin und andere Sympathomimetika sowohl Anorexigen- wie auch CNS-(das zentrale Nervensystem) Wirkungen haben.
Die CNS-Wirkungen umfassen Nervosität, Uebererregbarkeits-Syndrom, Schlaflosigkeit, Euphorie und Habituierung. Amphetamin kann auch Wirkungen auf die Herzgefässe haben, wie z.B. Herzklopfen, Tachykardie und Erhöhung des Blutdruckes. Ausserdem ist es bekannt, dass Sympathomimetika, wenn sie über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, immer geringere anorexigene Wirkungen zeigen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Fettsucht bei Säugetieren, indem die Umsetzung der Kohlehydrate in Fett herabgesetzt wird. Dadurch wird die Menge Körperfett und damit auch das Körpergewicht reduziert.
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2C8C-FTG-17
17· September 1975
SK/la
Ausserdem haben viele der erfindungsgemassen Verbindungen eine appetithämmende Wirkung ohne die oben angeführten Nebenwirkungen.
Basierend auf Laboratoriumsversuchen hat man festgestellt, dass die effektive Menge der erfindungsgemassen Verbindungen (ED^0) offenbar in einem Bereich zwischen 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht liegt. Die zu verabreichende Menge würde daher zwischen etwa 15 und l400 mg per 70 kg pro Tag liegen. Die Minimaldosis an threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl) azetidine ist 0,5-3 mg/kg, wobei die tödliche Dosis (LD^0) dieser Verbindung in Mäusen 2350 rag/kg beträgt. Die tägliche einzunehmende Menge wird bevorzugt auf kleinere Mengen aufgeteilt, die bevorzugt zu den Mahlzeiten eingenommen v/erden. Die genaue Dosierung hängt von der gewählten Verbindung und vom Alter und Gewicht des Patienten ab.
Die erfindungsgemassen pharmazeutischen Zusammensetzungen können allein oder mit anderen Pharmazeutika kombiniert verabreicht werden. Die Zusammensetzungen werden oral gegeben. Eine geeignete Trägersubstanz sollte verwendet werden, die für die spezielle Verbindung und für die Verabreichungsform am vorteilhaftesten ist. Die Trägersubstanz sollte keine chemischen Reaktionen mit der Aktivsubstanz eingehen. Die Zubereitungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Elixieren, Suspensionen u.s.w. sein, wobei auch Zubereitungen mit verlängerter Wirksamkeit Anwendung finden.
- 17 -
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2080-FTG-18
17. September 1975
Herstellung einiger Ausgangsverbindungen
a) 2,4-Dibrombutyramid
Ein Zweiphasensystem, bestehend aus 650 ml konzentriertem NH4OH und 750 ml Aether, wird auf -55°c abgekühlt. Unter Rühren werden 300 g 2,4-Dibrombutyrylbromid (G. Bischoff, Chemical Abstracts 44 P2,52J-9d) hinzugefügt, wobei die Temperatur auf -55° bis -35°C gehalten wird. Nach Beendigung des Hinzufügens lässt man die Temperatur auf etwa 00C ansteigen und dabei wird so viel Aether hinzugefügt, dass es ausreicht um etwaige suspendierte Substanzen aufzulösen. Danach werden die Schichten getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Aether gewaschen. Die vereinten Aetherphasen werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter Vacuum entfernt, bis eine zähflüssige Suspension überbleibt. Danach wird mit Hexan versetzt, trituriert und filtriert. Man erhält so das reine Amid (Schmelzpunkt 80,5 -8l,5 C ).
b) 2,4-Dibrombutyronitril
Zunächst wird eine Mischung aus 100 g 2,4-Dibrombutyramid und 76,5 g Phosphorpentoxid hergestellt. Die feste Mischung wird unter Vacuum (0,02-0,10 Torr) gesetzt und auf 2000C erhitzt. Das Destillat wird aufgefangen, bis eine Kopftempera tür von 2200C erreicht wird. Das Destillat wird in Aether gelöst und nacheinander mit 10$ HCl, wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wird unter Vacuum entfernt und der verbleibende
- 18 609819/1279
2C80-FTG-19
17. September 1975
Rest, eine ölige Substanz, durch eine Fraktionierkolonne destilliert. Man erhält so das gewünschte Produkt bei 66-670C und 0.05 Torr.
c) l-Benzhydryl-2-cyanoazetidin
Eine Mischung aus 10 g 2,4-Dibrombutyronitril, 7,35 g Benzhydrylamin und 7*4l g Natriumbicarbonat in 100 ml Acetonitril wird l8 Stunden lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die festen Stoffe werden abfiltriert und das Acetonitril unter Vacuum entfernt. Der Rest wird mit Aether behandelt und unlösliche Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt. Die ätherische Lösung wird zuerst mit Wasser, dann mit einer Lösung von 5,4 g Oxalsäure in 200 ml Wasser und schliesslich mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSOji, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vacuum abdestilliert und der Rest aus einer Methylendichlorid/Hexan-Mischung urakristallisiert. (Schmelzpunkt 103.5-105.O0C ).
d) l-Benzhydryl-2-benzimidoylazetidin
Unter Rückfluss und Rühren wird, durch Hinzufügen einer Lösung aus 189.2 g Brombenzol in 500 ml Aether zu einer Suspension aus 24.4 g Magnesium in 1000 ml trockenem Aether, zunächst eine Suspension von Phenylmagnesiumbroraid in Aether hergestellt. Die Mischung wird etwa j50 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und danach etwa 15 Minuten lang auf Raumtemperatur abgekühlt. Portionsweise werden dann, über 3 bis 4 Minuten, II9.6 g l-Benzhydryl-2-cyanoazetidin hinzugefügt und die so erhaltene Mischung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird
- 19 -
6098 19/1279
203C-FTG-30
17. September 1975
die Mischung auf O0C abgekühlt und nacheinander werden 750 ml Wasser, 250 ml Aether und 400 ml Aethylenchlorid hinzugefügt. Die Mischung wird filtriert und die wässrige Phase des Piltrats entfernt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vacuum entfernt und der feste Rückstand mit 500 ml Isopropyläther trituriert. Durch Filtrieren erhält man dann das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt 123.5°-126.5°C ).
e) l-Benzhydryl-2-Benzoylazetidin Zu einer Lösung aus 40,0 g l-Benzhydryl-2-benzimidoylazetidin in" 800 ml Methanol werden unter Rühren 68 ml 3,6 N wässrige Schwefelsäure hinzugefügt. Die Mischung wird unter Stickstoffatatmosphäre 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Unter ständigem Rühren wird dann die Mischung langsam in 2^4 ml 1,1 N wässrige Bicarbonatlösung gegossen, die so erhaltene Mischung filtriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit dem methanolischen Filtrat vereinigt und die Lösungsmittel werden unter Vacuum restlos abgedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter Vacuum auf 350 ml eingedampft und der sich dabei bildende Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält so das reine Produkt (Schmelzpunkt: ll4°-115°C ).
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Beispiel 1
threo-(-)-l-Benzhydryl-2-(g-hydroxybenzyl)-azetidin
9,5 g Natriumborhydrid werden zu einer eisgekühlten Suspension von 40,0 g l-Benzhydryl-2-benzoylazetidin in l600 ml Methanol unter Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung des Schäumens lässt man die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Mischung wird 16 Stunden gerührt und danach wird das Lösungsmittel unter Vacuum entfernt. Der aus fester und öliger Substanz bestehende Rückstand wird in einer Mischung aus Aether und Wasser gelöst, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO2, getrocknet.
Zu dieser Lösung (800 ml) werden 40 ml 4N ätherisches HCl hinzugefügt. Man dekantiert, fügt 800 ml frischen Aether hinzu und trituriert den gummiartigen Niederschlag zu einem Pulver. Das so erhaltene Salz wird aus Methanol/ Aethylacetat umkristallisiert und man erhält das reine HCl-SaIz der gewünschten Verbindung (Schmelzpunkt 175°-
C; Zersetzung). Eine Analyse dieses Salzes ergibt genau die Summenformel NOC?,H2,.HCl, und das Salz ist eine Mischung, vorwiegend bestehend aus dem threo-Isomer mit kleineren Mengen des erythro-Isomers. Um die freie Base zu erhalten, wird eine Suspension des Salzes (60 g) in einer Mischung aus 220 ml 1.0 N wässrigem Natriumbicarbonat, 500 ml Aether und 75 ml Methylendichlorid hergestellt. Die Suspension wird gerührt und danach trennt man die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet über wasserfreiem Na2SO2,. Das
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Lösungsmittel wird unter Vacuum entfernt und der feste Rückstand in Aether trituriert. Man erhält so die freie Base in reiner Form (Schmelzpunkt 87,5°-88,5°C ).
Beispiel 2
Trennung der optischen Isomere des threo-(-)-l-Benzhydryl-2-(α-hydroxybenzyl)azetidins
3*5 6 des Razemats aus Beispiel 1 und 3,03 g N-Tosyl-L-leucin werden in 30 ml siedendem Acetonitril gelöst. Danach lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Man erhält so das reine diastereomere Salz [Schmelzpunkt 154°- 155°C ; [a]p6- 39,^0° (1% DMF)]. Die Mutterlauge wird verwendet, um das leichter lösliche Diastereomer zu gewinnen.
Die freie Base aus dem reinen diastereomeren Salz wird in üblicher Weise durch Behandlung mit wässrigem Natriumcarbonat und Aether hergestellt. Die so erhaltene Pestsubstanz wird aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält die freie Base der Titelverbindung in der enantiomeren Form: Schmelzpunkt 72°-73° C , [α]^6-54,8θ° (1# EtOH).
Um das Hydrochlorid zu erhalten, löst man die freie Base in Aether, behandelt mit ätherischem HCl und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird mit Aethylacetat trituriert
und man erhält das reine rechtsdrehende HCl-SaIz der Titelndung
DMP).
verbindung: Schmelzpunkt 149^-152° C ; [α]ρ + 91,1°
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Aus der oben erwähnten Mutterlauge erhält man, durch Behandlung mit Natriumcarbonat und Aether, die freie Base des leichter löslichen Diastereomers. 2,2 g dieser freien Base und 1,73 g N-Tosyl-D-leucin werden in siedendem Acetonitril gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man und der Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert. [Schmelzpunkt 155°-156° C , [αJ^6= +40,20° {1% DMF) J.
Aus dem Salz wird zunächst, durch Behandlung mit wässrigem Natriumcarbonat und Aether, die freie Base erhalten, die aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält die Titelverbindung in der reinen dextro-enantiomeren Form [Schmelzpunkt 72°-73° C , faJ^6= +55,30° (1#, EtOH)J. Die freie Base wird in Aether gelöst, mit ätherischem HCl behandelt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Aethylacetat trituriert und man bekommt das reine levo-enantiomere HCl-Si
{1%, DMF)J.
mere HCl-SaIz [Schmelzpunkt 15O°-151° C , [αJ^6= -92,1°,
Andere Salze können durch Behandlung der freien Base mit der entsprechenden Säure erhalten werden.
Beispiel 3
erythro-l-Benzhydryl-2-(α-hydroxybenzyl)-azetidln
75*0 g l-Benzhydryl-2-benzoylazetidin werden,in mehreren Portionen geteilt, zu einer Lösung von 10,0 g Lithiumborhydrid in 3 Liter Aether hinzugefügt. Die Mischung lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden
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1 Liter Wasser und genügend Methylenchlorid, um etwaige 5 ungelöste!organische Substanzen in Lösung zu bringen, hinzugefügt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiein Na2SOjI, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vacuum abgedampft und der Rest wird in 2 Liter trockenem Aether gelöst. 85 ml 5,5 N ätherische HCl-Lösung werden hinzugefügt* Man filtriert und das so erhaltene HCl-SaIz der gewünschten Verbindung wird aus Methanol/Aethyiacetat umkristallisiert [Schmelzpunkt l82,5° - l84,O° C J.
Um die freie Base zu erhalten, rührt man eine Suspension aus 50 g des HCl-Salzes in einer Mischung aus 175 ml 1,1 N wässriger Natriumbicarbonatlösung, ΛΟΟ ml Aether und 50 ml Methylenchlorid. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO2, getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Aether trituriert. Man erhält die freie Base in reiner Form [Schmelzpunkt 130,5° - 131,0° C J.
Beispiel 4
l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin
5 g l-Beiizhydryl-2-benzimidoylazetidin werden zu einer eisgekühlten Suspension von Ι,ΐβ g Lithiumaluminiumhydrid in 135 nil trockenem Aether zugegeben. Die Mischung wird etwa 15 Minuten lang bei 0° C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Rühren wird 18 Stunden fort-
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gesetzt. Danach kühlt man die Suspension auf O C und gibt vorsichtig nacheinander 1,25 ml Wasser, 1,75 ml 10^-iger wässrige NaOH-Lösung und 3*5 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird gerührt, filtriert und der Niederschlag mit Aether gewaschen. Diese Aetherfraktionen werden mit dem Piltrat vereint und diese Lösung wird mit Wasser und danach mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Na2SO2, wird der Aether unter Vacuum abgedampft.
Das erythro-Isomer.
Der oben erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält so das reine erythro-Isomer mit einem Schmelzpunkt von 112,5 - 113° C (die Mutterlauge wird aufbewahrt, um daraus das threo-Isomer zu isolieren).
Um das Dihydroehlorid des erythro-Isomers zu erhalten, löst man 3,5 g der freien Base in 80 ml Aether, fügt 5 ml 5N ätherisches HCl hinzu, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Aether und bekommt so das reine Dihydroehlorid mit O.5 Mol Kristallwasser. Die Verbindung hat einen breiten Zersetzungsbereich um 190° C.
Das threo-Isomer.
Der Aether wird unter Vacuum von der oben erwähnten Mutterlauge entfernt. Der Rückstand, eine ölige Substanz, wird über Silicagel chromatographiert, mit Aethylacetat/Hexan (1:5 v/v) eluiert und man erhält so nach Entfernung des Lösungsmittels das reine Produkt [Schmelzpunkt 101° 102°C J.
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Um das Dihydrochiorid des threo-Iscmers zu. erhalten, löst man 4,5 g der freien Base in 110 ml Aether, fügt 6,5 ml 5N ätherisches HCl hinzu, filtriert, trituriert den Niederschlag in Aether und erhält so das Salz mit 1 Mol Kristallwasser. Das Salz zersetzt sich über ein breites Temperaturgebiet, das bei 142° C beginnt.
Trennung der optischen Isomere des erythro-(-)-l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidlns
a) 9,84 g des Racemats und 11,58 g Di-p-toluyl-!-Weinsäure werden in 200 ml in siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur gebracht und das dabei entstehende feine Pulver wird äbdekantiert. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert und man bekommt das reine diastereomere Salz. Schmelzpunkt 126° - 128° C ; [a]p6= + 17,1° (1$ EtOH). Dies wird in Aether gelöst und mit ätherischem HCl behandelt, filtriert, der Niederschlag mit kaltem Acetonitril gewaschen und man hat so das reine Hydrochlorid [Schmelzpunkt 190°-192° C ; f0^ +8*2° (1J6 H2O)J.
b) 9,84 g des Racemats des erythro-l-Benzhydryl-2-(aaminobenzyl)azetidine und 11,58 g Di-p-1οluyl-d_-Weinsäure werden in 200 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und der sich bildende feinpulverige Niederschlag wird abdekantiert. Das Produkt, das reine diastereomere Salz, wird aus Acetonitril umkristallisiert [Schmelzpunkt 125°-128° C ; [a J^6= -17,4° (1# DMF)]. Die freie Base wird erhalten durch Behandlung des Salzes mit wässrigem NaOH und Aether. Die so erhaltene Substanz wird mit Petroläther trituriert und man isoliert die freie Base. Schmelzpunkt 90°-92° C [a]^ - 1X8.6°
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(1% EtOH). Die freie Base wird in Aether; gelöst .und man-.fügt ätherisches HClder Lösung bei. Per Niederschlag wird · filtriert und mit kaltem· Acetonitril ge- .. waschen und man bekommt so das reine, enantiomere HCl-. Salz dieser Verbindung. Schmelzpunkt 191o-192o,rC [a]^ ,-.. 8.5 (IJi H2O). ... ■-■·.. . : ,
A: l-Benzhydryl-2-(m-trifluormethylbenzimidoyl)azetidin
Durch Hinzufügen einer Lösung von 18 g m-Brombenzotrifluorid in 50 ml Aether zu einer Suspension von 1,94 g Magnesium in 20 ml wasserfreiem Aether erhält man eine Suspension von m-Trifluormethylmagnesiumbromid in Aether, Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gebracht und 7*95 S-l-Benzhydryl-2-cyanoazetidin werden hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, auf 0 C abgekühlt und 50 ml Wasser werden tropfenweise zugegeben. 15 ml Aether Und 25 ml Methylenchlorid werden hinzugefügt und die Mischling wird durch Tonerde (CeIit) filtriert. Die wässrige Phase des Filtrats wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vacuum entfernt und man erhält das gewünschte Produkt in Form eines OeIs.
B: l-Benzhydryl-2- (m-trifluormethylbenzoyl)azetidin
Eine Lösung von 1,0 g des unter A erhaltenen Produkts und 3,6 N wässrige Schwefelsäure in 20 ml Methanol werden 45
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Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. 5 ml 1,1 N wässrige Natriumbicarbonatlösung werden hinzugefügt und nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels (unter Vacuum) erhält man das gewünschte Produkt.
Cs 1-Benzhydryl-g-(a-hydroxy-m-trifluormethy!benzyl)-azetidin
910 mg Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 4,75 g l-Benzhydryl-2-(m-trifluormethyl)benzoylazetidin (aus Stufe B) in 15 ml Methanol gegeben und die Mischung wird 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man entfernt danach das Lösungsmittel unter Vacuum, löst den Rest in Aether und V/asser, trennt die Phasen, wäscht die Aetherphase mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft unter Vacuum das Lösungsmittel ab, chromatographiert das zurückbleibende OeI über 85 g Silicagel, eluiert mit Aethylacetat/Hexan (l/l4 v/v) und erhält so die erythro- und threo-Isomere der gewünschten Verbindung in Form ihrer freien Basen. Kristallisiert man das OeI, das als erste chromatographische Fraktion erhalten wurde, aus Aether, so erhält man die freie Base des erythro-Isomers. Schmelzpunkt l45,0o-l45,5° C-.
Löst man das OeI, das als zweite chromatographische Fraktion erhalten wurde, in 60 ml Aether, behandelt diese Lösung mit 2,5 ml 5 N ätherische HCl-Lösung, trituriert den Niederschlag, filtriert und kristallisiert aus Methanol/ Aethylacetat um, so erhält man reines threo-Isomer. Schmelzpunkt l44o-l46° C (Zersetzung).
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Beispiel 6
l-Benzhydryl-2-(α-amino-m-trifluormethy!benzyl)azetidin
4,75 g l-Benzhydryl-2-(m-trifluormethylbenzimidoyl)-azetidin werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension aus 695 mg Lithiumaluminiumhydrid in 85 ml trockenem Aether hinzugefügt. Nach beendetem Hinzufügen erwärmt man auf Zimmertemperatur und rührt die Mischung weitere 5 Stunden. Danach kühlt man die Suspension auf O C ab, zerstört den Ueberschuss an Metallhydrid mit 0,9 ml Wasser, 1,4 ml 10#~igem NaOH und nochmals 2,8 ml Wasser, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Aether. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Piltrat vereint und diese Lösung wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSOh getrocknet. Der Aether wird unter Vacuum entfernt und das überbleibende OeI über Silicagel chromatographiert, wonach man mit Aethylacetat/Hexan (l/B v/v) eluiert. Man erhält so, in Form von öligen Substanzen, das erythro- und das threo-Isomer der gewünschten Substanz (durch NMR-Spektra identifiziert). Unter den oben erwähnten Bedingungen ist das erythro-Isomer mehr beweglich als das threo-Isomer.
Das Di-HCl-SaIz des erythro-Isomers
Die oben erhaltene freie Base des erythro-Isomers wird in 50 ml Aether gelöst und mit 2 ml 5 N ätherische HCl-Lösung behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: Die Substanz wird dunkel und gummiartig bei 1760 C und danach zersetzt sie sich über einen breiten Temperaturbereich, der mit der Geschwindigkeit, mit der man erhitzt, variiert.
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Das Di-HCl-SaIz des threo-Isomers
Das oben durch Chromatographie erhaltene threo-Isomer in Form der freien Base wird in 5 ml Aether gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml 5 N ätherischem HCl behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol/ Aethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 175,5°-175,5° C (Zersetzung).
Beispiel 7
l-Benzhydryl-2-benzylazetidln
Zu einer Lösung aus 6,0 g threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin und 1,84 g Triäthylamin in 100 ml trockenem Benzol, die unter 10 gehalten wird, fügt man 2,08 g Methansulf onylchlorid. Die Lösung wird bei 6°-10° C etwa 2 Stunden gerührt, danach werden 150 ml trockenes Dimethylsulfoxyd und l,40 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Die Mischung wird etwa 85 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man fügt dann Aether und Wasser hinzu, trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Aether, vereinigt die Aetherphasen, wäscht sie mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO2,, dampft das Lösungsmittel unter Vacuum ab, chromatographiert das zurückbleibende OeI über Silicagel, eluiert mit Aethylacetat/Hexan (l/20 v/v) und erhält nach Entfernung des Lösungsmittels die gewünschte Verbindung. Schmelzpunkt 87,5°-89,5° C.
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Beispiel 8
erythro-l-Benzhydryl-2-[α-(N-acetamido)-benzyljazetidin
500 mg erythro-l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin werden in 6 ml trockenem Aether gelöst und unter Rühren werden zu dieser Lösung 1 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und die Mischung wird 5 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man löst den entstandenen Niederschlag in Aether/ Methylenchlorid O/l v/v), wäscht die Lösung mit lÖJo-iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und schliesslich mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet über Na^SO^, dampft das Lösungsmittel unter Vacuum ab, trituriert den Niederschlag mit Aether und erhält so das gewünschte Produkt. Schmelzpunkt l83°-l87° C
Beispiel 9
A: l-Benzhydryl-2-[a-(N-trifluoracetylimino)-benzyl]-azetidin
100 mg l-Benzhydryl-2-benzimidoylazetidin werden in J5,5 ml Benzol gelöst und eine äquivalente Menge Triäthylamin wird hinzugefügt. Man kühlt die Lösung auf etwa 5° C, fügt eine äquivalente Menge Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, lässt die Mischung bei 5° C etwa 30 Minuten stehen, behandelt
solchen
die Lösung mit Aether und einer/Menge wässriger Natriumbicarbonatlösung, die ausreicht, um die Lösung leicht alkalisch zu machen, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser und danach mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO^ und entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum. Die resultierende ölige Substanz wird ohne Reinigung in Stufe B eingesetzt.
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B: 1-Benzhydryl-S-[a-methyl-a-(N-trifluoracetamido)-benzylJazetidin
Man kühlt 1,0 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 25 ml Aether auf 0° C, fügt zu dieser Lösung 1,3 ml einer 2-molaren ätherischen Lösung von Methyllithium, hält die Mischung auf 0° C 1 Stunde und bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang, kühlt die Mischung mit einem Eisbad, zerstört das überschüssige Methyllithium durch tropfenweises Hinzufügen von 45 ml gesättigter NH^Cl-Lösung, verdünnt die Mischung rait Aether und Wasser, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser und danach gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Na2SOi,, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum und erhält so das gewünschte Produkt.
C: l-Benzhydryl-2-[fo-methyl-a-amino)benzylj azetidin
Man löst 1,0 g des l-Benzhydryl-2-[a-methyl-a-(N-trifluoracetamido)benzyl]azetidins aus Stufe B in 15 ml einer 1 N-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol, fügt 0,5 ml Wasser hinzu, erhitzt unter Rückfluss und Stickstoffatmosphäre 65 Stunden lang, kühlt auf Zimmertemperatur, behandelt die Mischung mit Aether und Wasser, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase gründlich mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet über wasserfreiem Na2SOh, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum und erhält so das gewünschte Produkt.
Beispiel 10 threo-l-Benzhydryl-2-(a-methoxybenzyl)azetidin
Man kühlt eine Lösung aus 4,0 g threo-l-Benzhydryl-2-(ahydroxybenzyl)azetidin in 40 ml trockenem Dimethylformamid,
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fügt 64θ mg einer 55$-igen (Gewicht) Dispersion aus Natriumhydrid hinzu und rührt am Eisbad JO Minuten. Danach fügt man 2,25 g Methyliodid hinzu und rührt bei Zimmertemperatur für weitere 2,5 Stunden. Wasser und danach Aether werden hinzugefügt und die Phasen werden getrennt. Man wäscht die organische Phase zuerst mit V/asser und danach mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet über NapSOj,, dampft das Lösungsmittel unter Vacuum ab und chromatographiert das resultierende OeI über Silicagel. Die Säule wird danach mit Aethylacetat/Hexan (1/25 v/v) eluiert und Kristallisation bei niedrigen Temperaturen der ersten Fraktion aus Hexan ergibt das gewünschte Produkt. Schmelzpunkt 51 -56 C.
Beispiel 11
l-Benzhydryl-2-f (g-methyl-a-hydroxyjbenzyljazetidin
Durch Behandlung von l-Benzhydryl-2-benzoylazetidin mit Methyllithium nach bekannten Verfahren erhält man die oben angeführte Verbindung. Schmelzpunkt des HCl-Salzes: 152°- 153,5°C.
Beispiel 12
threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin
Man löst 1,63 S threo-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin in 45 ml Acetonitril, fügt 1,0 g Kaliumbicarbonat hinzu und zu dieser Suspension fügt man unter Rühren 2,57 S Benzhydryl-
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bromid (Bromdiphenylmethan) in 15 ml Acetonitril. Man rührt und erhitzt die Mischung bei Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden, kühlt auf Zimmertemperatur, verdünnt mit Aether, filtriert den Niederschlag ab, dampft unter Vacuum das Lösungsmittel vom Filtrat ab, löst den Rest in Aether, wäscht mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung und trocknet über Na2SO2,. Zu der getrockneten Lösung fügt man 5 ml 2 M ätherisches HCl, filtriert den sich bildenden Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Methanol/Aethylacetat um und hat so das HCl-SaIz der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt 175°- I760 C (Zersetzung).
Beispiel 13
l-Benzhydryl-2-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)azetidin
Zu einer Lösung aus 3»19 g Quecksilberacetat in 10 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran fügt man langsam unter Rühren eine Lösung aus 3,39 g l-Benzhydryl-2-(a-methylenbenzyl)azetidin in etwa 60 ml Tetrahydrofuran, rührt diese Mischung etwa 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur, fügt anschliessend 10 ml einer 3 M wässrigen Lösung von NaOH und danach 10 ml einer 0,5 M Lösung aus Natriumborhydrid in 3 M NaOH-Lösung hinzu, rührt weitere 30 Minuten, verdünnt die Mischung mit genügend Aether, um ein Zweiphasensystem zu bilden, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über NapSO^,, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum und bekommt so eine Mischung der threo- und erythro-Isomere des l-Benzhydryl-2-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)aze-
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tidins. Dieses Produkt wird in 100 ml Aether gelöst und 6 ml einer 2 M ätherischen HCl-Lösung werden hinzugefügt. Der sich bildende Niederschlag wird umkristallisiert und man bekommt das HCl-SaIz des einen Isomers mit einem Schmelzpunkt von 182^181I-0 C. Weitere Kristallisation aus der Mutterlauge ergibt das HCl-SaIz des zweiten Isomers mit einem Schmelzpunkt von 152°-15J5° C.
Beispiel 14
l-Benzhydryl-2-(q-methylaminobenzyl)azetidin
Zu einer Lösung aus 2,50 g l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl) •azetidin in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man, unter Rühren, 365 mg einer 55#-iger Dispersion von Natriumhydrid. Man rührt die Mischung unter Stickstoffatmosphäre und nach Beendigung des Schäumens erhitzt man auf etwa 40° und rührt weitere 20 Minuten lang. Nach Abkühlen auf -25° C fügt man 1,20 g Methyliodid hinzu, erwärmt auf Zimmertemperatur und lässt die Mischung bei dieser Temperatur etwa 15 Minuten stehen. Danach giesst man die Mischung unter Rühren in eine Mischung aus 100 ml Wasser und 25 ml Aether, trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase mit Aether, vereint alle Aetherextrakte, wäscht mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO^, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum, kristallisiert den Rückstand aus Aether um und erhält das gewünschte Produkt mit l/4 Mol Kristallwasser. Schmelzpunkt 111°-1Γ3° C.
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Beispiel 15
l-Benzhydryl-2-(g-hydroxybenzyl)azetidln
Zu einer Mischung aus 5,0 g l-Phenyl-2,4-dibrombutanol (eine Mischung der Diastereomere) und 3*25 g Kaliumbicarbonat in JO ml Acetonitril fügt man 2,70 g Benzhydrylamin, erhitzt diese Mischung unter Rühren, Rückfluss und Stickstoffatmosphäre 18 Stunden, filtriert die Peststoffe ab, wäscht diese mit Aether, vereint die Waschflüssigkeit mit dem Piltrat, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum, löst den Rückstand in Aether, wäscht mit einer 1:1 Mischung aus gesättigter NaCl-Lösung und Wasser und danach mit reiner NaCl-Lösung, trocknet über NapSO^, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum, chromatographiert über Silicagel, eluiert mit Aethylacetat/Hexan (1/15 v/v) und erhält so nach üblicher Aufarbeitung das erythro- (Schmelzpunkt 131,0°-131,5° C) und das threo- (Schmelzpunkt 87,5°- 88,5° C) Isomer des l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl) azetidins.
Beispiel l6
l-BenzhydryI-2-(a-acetoxybenzyl)azetidin
Eine Lösung aus 1,5 g threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin und 1,22 g Triäthylamin in 15 ml trockenem Benzol wird am Eisbad gekühlt. Unter Rühren fügt man 865 mg Acetylchlorid hinzu, rührt für weitere 10 Minuten im Eisbad und nachher 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur, giesst die Mischung in eine Mischung aus 50 ml
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Aether und 50 ml Wasser, trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase mit Aether, vereint die Aetherlösungen, wäscht mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO1, und entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum, Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert und man erhält reines l-Benzhydryl-2~(a-acetoxybenzyl)azetidin. Schmelzpunkt 128°-131° C.
Beispiel 17
threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin
Man löst 500 mg threo-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin in 12,5 ml Methanol, fügt 1,6 ml 1,9 M ätherisches HCl, 560 mg Benzophenon, 193 mg Natriumcyanoborhydrid und etwas Typ-3 A Molekularsiebsubstanz hinzu und rührt diese Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur, bis die Reaktion beendet ist (das Ende der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie festgestellt). Die Feststoffe werden abfiltriert und gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereint und unter Rühren zu einer Mischung aus 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 55 ml Aether gegeben. Danach trennt man die Phasen, extrahiert die organische Phase mit Aether, vereinigt die Aetherlösungen, wäscht sie mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SOu, entfernt das Lösungsmittel unter Vacuum, löst den Rest in etwa 10 ml Aether, fügt 1,75 ml 2 M ätherisches HCl hinzu, filtriert den sich bildenden Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Methanol/Aethylacetat um und bekommt so das reine Produkt. Schmelzpunkt 175°-176° C.
809819/1279
- 37 -
Zusammensetzungen
I. Tabletten
Ueberzogene Tabletten
HCl-SaIz des threo-l-Benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidins
Laktose
Dikalziumphosphat Natriumlaurylsulfat Polyvinylpyrrolidon Wasser (50 ml/1000 Tabletten) Maisstärke
17. September 1975 SK/la
mg/Tablette
66 40 10 10
20
Trooken
Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat
Gewicht der Tablette
mg/Tablette
2 2
mg
Herstellungsverfahren
Das threo-l-Benzhydryl-2-α- (hydroxybenzyl)azetidin-hydrochlorid wird mit der Laktose, dem Dikalziumphosphat und dem Natriumlaurylsulfat gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb No. 60 (U.S. Standard) gesiebt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone granuliert. Palls notwendig, fügt man Wasser hinzu, um eine Paste zu erhalten. Danach wird die Maisstärke hinzugefügt und das Mischen weitergeführt, bis ein einheitliches Granulat erreicht ist. Das Granulat wird durch ein Sieb No. 10 (U.S. Standard) ge-
- 38 609819/1
iiOSO -FTG-39
.. 17. September 1975
S3 SK/la
siebt und bei 100° C 12 - lA Stunden lang in einer Form getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch ein Sieb No. l6 (U.S. Standard) gesiebt. Danach fügt man das zusätzliche trockene Natriumlaurylsulfat und das Magnesiumstearat hinzu und presst die Mischung zu Tabletten.
Ueberzug
Die oben erhaltenen Kerne werden mit einem Lack und Talkum behandelt, -um eine Aufnahme von Feuchtigkeit zu verhindern. Danach werden die verschiedenen Ueberzugschichten angebracht, bis die Tabletten eine glatte, schöne Oberfläche erhalten haben. Schliesslich werden die Tabletten mit der gewünschten Farbe überzogen und anschliessend poliert.
Kapseln mg/Kapsel
erythro-l-Benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin 70
Natriumlaurylsulfat . 20
Laktose J>k
Magnesiumstearat 76
200
Vorgangsweise
Man mischt die vier ersten Komponenten, siebt durch ein Sieb No. 80 (U.S. Standard), fügt das Magnesiumstearat hinzu, mischt und füllt die Mischung in Gelatinekapseln.
- 39 -809819/1279

Claims (1)

  1. 2080"FTC-40
    ,__ 17· September 1975
    HO SK/la
    Patentansprüche
    \\J ' Pharmazeutisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (I)
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5; R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe; X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedrige Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe oder eine unsubstituierte oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten der Aminogruppe niedriges Alkyl, Aralkyl oder Acyl sind; und Y, Y1 und Y" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y' und Y" Wasserstoffatome darstellen.
    j5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R ein Wasserstoffatom darstellt.
    609819/1279
    - 40 -
    2080-FTG-4l
    17. September 1975
    SK/la
    4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
    Y eine Hydroxygruppen eine niedrige Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis-3* worin
    Y ein Wasserstoffatom ist.
    6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* worin R' eine Methylgruppe ist.
    7· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5* worin Rf ein Wasserstoffatom ist.
    8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7* worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedrige Alkoxy-, Amino-, Phenyl-niedrigalkyl-amino- oder Acylaminogruppe darstellt.
    9· Verbindungen nach Anspruch 8, worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino- oder Benzylaminogruppe darstellt.
    10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin X eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt.
    11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin η die Zahl 1 ist.
    12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin η die Zahl 2 ist.
    \y. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin η die Zahl 3 ist.
    - 4l 609819/1279
    2Q80-FTG-42
    17. September 1975
    SKAa
    14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis IQ worin' η die Zahl 4 ist.
    15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis IQ worin η die Zahl 5 ist.
    Threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin. Threo-(+)-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin. Threo-(-)-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)azetidin. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin. Threo-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin. Threo-(+)-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin. Threo-(-)-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)azetidin. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)pyrrolidin. Threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)pyrrolidin. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)piperidin. Threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)piperidin.
    1_[a-Phenyl-(p-chlorobenzyl)J-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, l-Benzhydryl-2-benzyl-azepin and l-Benzhydryl-2 benzyl-azocin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    17. Die HCl-Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
    18. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I
    609819/1279
    - 42 -
    Y"
    fOßO-FTG-43
    17. September I975
    (D
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5; R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe; X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedrige
    Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe oder eine unsubsti-.tuierte oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten der Aminogruppe niedriges Alkyl, Aralkyl oder Acyl sind; und Y, Y1 und Y" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Halogen
    6098 19/127.9
    .Y"
    ΡΟίΒθ-FTC—44
    17. September 1975
    worin in den Formeln η, R, R', X, Y, Y' und Y" wie oben definiert sind, ausgenommen dass etwaige .primäre Aminogruppen durch eine Schutzgruppe, die nachträglich entfernt wird, geschützt sein können, umgesetzt wird;
    b) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Hydroxy- oder Aminogruppe und R' ein Wasserstoffatom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (CH0)
    worin n, R, Y, Y1 und Y11 wie oben definiert sind und Z eine zu einer Hydroxy- beziehungsweise Aminogruppe reduzierbaren Gruppe bedeutet, einer Reduktion an der Gruppe Z unterworfen wird;
    c) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxy- oder eine unsubstituierte oder mono-substituierte Aminogruppe und R' eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    <CH2>n
    Y1
    Y"
    609819/1279
    - 44 -
    .2OBo-FTG-45 - 17· September 1975
    worin η, R, Y, Y1 und Y" wie oben definiert sind und R20 ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NRp1 bedeutet, wobei R21 ein Wasserstoffätom oder eine Niedrigalkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe darstellt, mit einer entsprechenden R1-Organometallverbindung umgesetzt wird, gefolgt von einer Hydrolyse des so entstandenen Organometallkomplexes;
    d) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine mono- oder disubsituierte Äminogruppe bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I,worin X eine unsubstituierte Äminogruppe ist, einer Alkylierung, Aralkylierung bzw. Acylierung unterworfen wird;
    e) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Äminogruppe bedeutet, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin X eine durch eine Schutzgruppe geschützte Äminogruppe darstellt, einer Eliminierungsreaktion unterworfen wird, wobei die Schutzgruppe eliminiert wird;
    f) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Niedrigalkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, eine Verbindung der Formel ^ worin X eine Hydroxygruppe ist, einer Verätherungsreaktion unterworfen wird;
    g) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxygruppe und R1 eine Niedrigalkylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    609819/127 9
    2080-FTG-46
    17. September 1975
    Y"
    worin η, R, Y, Y1 und YM wie oben definiert sind und R" eine Niedrigalkylidengruppe darstellt, einer Ädditionsreaktion unterworfen wird, wobei Wasser an die Doppelbindung der Alkylidengruppe angelagert wird;
    h) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X eine Hydroxygruppe und R' ein Wasserstoff atom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Br - CH2 - (CHg)n - CH - CH
    Br
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    umgesetzt wird, wobei in den Formeln n, R, Y, Y* wie oben definiert sind;
    Y"
    i) für die Herstellung von Verbindungen der Formel Σ, worin R ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung
    - 46 609819/1279
    ITLVi-ff
    17. September 1975
    der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindlang der allgemeinen Formel
    umgesetzt wird, wobei in den Formeln n, R', X, Y, Y' und Y" wie oben definiert sind;
    J) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X und R' ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    <CH2}n
    Y"
    worin n, R, R1, Y, Y1 und Y" wie oben definiert sind und R10 eine derivatisierte Ketogruppe darstellt, einer Reduktion der Gruppe R,Q zu Wasserstoff unterworfen wird;
    6 0 9 8 1 9 / ? 2~7 9
    -PTC-46 17. September 1975
    SKAa 7R
    k) für die Herstellung von Verbindungen der Formel I,. worin X ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin n, R, R', Y, Y1 und Y" wie oben definiert sind und R eine derivatisierte Hydroxygruppe darstellt, einer :· Reduktion der Gruppe R , zu Wasserstoff unterworfen wird;
    und dass, gewünschtenfaIls, eine Verbindung der Formel I, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren a) bis-; k) erhalten wurde, in ein Salz übergeführt wird.
    19. Verfahren nach Anspruch l8 b), dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Z ein Sauerstoffatom bzw. eine der Gruppen NH, N-NH2 oder N-OH darstellt. : :. - ν .\~
    20. Verfahren nach Anspruch l8 c), dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Organometallverbindung eine Verbindung der Formeln R1Li, R1MgBr oder R1MgI ist wobei R' eine Niedrigalkylgruppe darstellt.
    21. Verfahren nach Anspruch 18,3), dadurch gekennzeichnet, dass die derivatisierte Ketogruppe R1Q die Gruppe NNHTosyl ist.
    609819/T279
    - 48 -
    ι7· September 1975
    22. Verfahren nach Anspruch l8 k), dadurch gekennzeichnet, dass die derivatisierte Hydroxygruppe eine der Gruppen
    NH-Phenyl
    -OSOp-CH, oder 0-C ist.
    ^N- Phenyl
    23. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktive Verbindungen eine in einem der Ansprüche 1 bis 17 definierte Verbindung enthalten.
    24. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form bringt.
    25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung mit einer geeigneten Trägersubstanz gemischt wird.
    26. Eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosiseinheit.
    27. Die Verbindungen
    l-Benzhydryl-2-cyanoazetidin und l-Benzhydryl-2-benzimidoyl-azetidin.
    19?192 7
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