DE60013257T2

DE60013257T2 - In 6-stellung substituierte heterochinolincarbonsäure-derivate und ihre additionssalze und verfahren zur herstellung beider

Info

Publication number: DE60013257T2
Application number: DE60013257T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Kazo-shi TAKANO; Jun Asano; Tsuyoshi Koga-shi ANRAKU; Kazunori Hanyu-shi FUKUCHI
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-25
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2020-02-26
Also published as: CA2364754A1; US6562839B1; ATE274509T1; JP2000309585A; EP1156044A4; EP1156044A1; AU2692000A; WO2000050416A1; EP1156044B1; DE60013257D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-substituierte Heterochinolincarbonsäure-Derivate und ihre Additionssalze, die zur Therapie von Störungen von zerebralen Nervenzellen als Antagonisten gegen exzitatorische Aminsäurerezeptoren, insbesondere als selektive Antagonisten gegen AM-PA-Rezeptor in Nicht-NMDA-Rezeptor wirksam sind, Verfahren zur Herstellung von beiden und eine diese Verbindungen enthaltende medizinische Zusammensetzung.
Hintergrund Technologien
Die Glutaminsäure, welche eine exzitatorische Aminsäure ist, ist eine hauptsächliche exzitatorische Transmittersubstanz im zentralen Nervensystem von Vertebraten und ist als eine Aminosäure bekannt, welche am reichlichsten im Gehirn enthalten ist. Es ist jedoch bekannt, dass, wenn es von Nervenaxonenden freigesetzt wird, wobei der physiologische Schwellenwert überschritten wird es in übermäßiger Weise den Glutaminsäurerezeptor von Postsynapsen anregt, wodurch der Tod von Nervenzellen verursacht wird. Dies wird als Exzitotoxizität bezeichnet.
In den letzten Jahren wurde aufgeklärt, dass der Tod von Nervenzellen aufgrund der Glutaminsäure in starker Weise verschiedene Erkrankungen von zerebralen Nerven betrifft, wie die zerebrale Haemorrhagie, Kopftrauma, Epilepsie, Huntington'sche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose und Alzheimer-Erkrankung. Es wird deshalb angenommen, dass, wenn eine solche Exzitotoxizität in wirksamer Weise verhindert werden könnte, ein Potential für eine Therapie gegen diese unheilbaren Erkrankungen, für welche im Grunde derzeit keine therapeutischen Mittel vorliegen, sich auftun würde.
Grob eingeteilt wird der Glutaminsäurerezeptor in einen Rezeptor vom Innenkanal-Typ und Rezeptor vom G-Protein-Bindungs-Typ eingeteilt, und dieser Rezeptor vom Innenkanal-Typ wird weiter in einen NMDA (N-Methyl-D-Asparaginsäure)-Rezeptor und Nicht-NMDA-Rezeptor eingeteilt. Außerdem wird der letztere Nicht-NMDA-Rezeptor in einen AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazol-propionsäure)-Rezeptor und KA (Kainsäure)-Rezeptor klassifiziert.
Untersuchungen bezüglich dieser exzitatorischen Aminsäurerezeptoren werden fortgesetzt. und vor allem ist es bezüglich des Arzneistoffes mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor bekannt, dass die Nebenwirkungen (Lern- und Gedächtnisstörungen, Schizophrenie-artiges Symptom etc.), welche die Arzneistoffe (MK-801 etc.) mit Antagonismus gegenüber dem NMDA-Rezeptor aufweisen, nicht gezeigt werden (Neurosci. Biobehav. Rev., 1992, 16, 13–24; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1958, 245, 969–974), und dass der Schutzeffekt bezüglich zerebralen Nerven erwartet werden kann, selbst durch die Verabreichung nach Ischaemie (Science, 1990, 247, 571–574).
Außerdem wird bezüglich Verbindungen mit Chinoxalindionstruktur und mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor wie NBQX Nachteile der Verursachung von Nierenstörungen, wobei man diese auf physikochemische Eigenschaften basierend ansieht, und dergleichen berichtet (J. Cereb. Blood Flow Metab., 1994, 14, 251–261), somit kann man von ihnen nicht behaupten, dass sie befriedigende Verbindungen sind.
Jetzt sind als Verbindungen mit ähnlicher Struktur zu Chinolincarbonsäure-Derivaten Verbindungen der allgemeinen Formel (13)
(worin R₁ für eine Aldehydgruppe, Amidgruppe, Carboxylgruppe etc. steht und R₂ für ein Wasserstoffatom steht), beschrieben in Korean J. Med. Chem., 5 (1), 28–37 (1995) von Dong-A Pharmaceutical Research Laboratories als Verbindungen mit Antagonismus gegen Angiotensin II, Verbindungen der allgemeinen Formel (14)
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Halogene, Alkylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen etc. bedeuten, R₃ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe steht, oder R₃ nicht vorhanden ist, A für CO, CS etc. steht, Z für ein Stickstoffatom steht, wenn R₃ nicht vorliegt, und D-Z eine Einfachbindung ist, oder Z ein Kohlenstoffatom ist, D für C-R steht, wenn D-Z eine Doppelbindung ist, X für ein Sauerstoffatom, N-R etc. steht, und Y eine substituierte Aminoalkylgruppe, Chinuklidylgruppe etc. steht), beschrieben in der EP 3 82 687 von Instituto De Angeli S.p.A., als Verbindungen mit Antimuscarinfunktion und Verbindungen der allgemeinen Formel (15)
(worin R₁ für eine Cyanogruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Amidgruppe, Nitrogruppe, Acetylaminogruppe etc. steht, X für ein Sauerstoffatom etc. steht, Y für ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder NH steht, R₂ und R₄ Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen etc. bedeuten, R₃ für eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe, Nitrosegruppe, Trifluormethylgruppe etc. steht und R₅ für eine Hydroxylgruppe, Alkylgruppe, Halogenatom etc. steht), beschrieben in der WO93/16064 von Biosignal Co. als Verbindungen mit Antikrebsfunktion (Tyrosinkinase-inhibitorische Funktion), bekannt. Gleichwohl besitzt keine dieser Verbindungen, wie oben beschrieben, asymmetrische Substituenten an den 6- und 7-Positionen, und es ist ebenfalls nicht beschrieben, dass sie den Antagonismus gegenüber dem AMPA-Rezeptor in exzitatorischen Aminosäurerezeptoren besitzen.
Außerdem sind Verbindungen der allgemeinen Formel (16)
(worin X für ein Sauerstoffatom oder NH steht, m für 0 bis 6 steht und A für eine Halogenalkylgruppe, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe, Amidgruppe etc. steht), beschrieben in der WO95/31455 von Taisho Pharmaceutical Co. als Verbindungen mit Antagonismus gegenüber dem Serotonin-4-Rezeptor und Verbindungen der allgemeinen Formel (17)
(worin X für O oder NH steht und Y für 2-(Diethylamino)ethyl, 8-Methyl-8-azabicyclo-[3,2,1]octa-3-yl, Chinuklidin-3-yl, 1-Ethylpiperidin-4-yl etc. steht), beschrieben in der Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 08,311,033 von dem gleichen Unternehmen wie Verbindungen mit Antagonismus gegenüber Serotonin-4-Rezeptor, bekannt. In diesen Verbindungen liegen jedoch keine Substituenten auf dem Benzolring vor, die Struktur unterscheidet sich von der der erfindungsge mäßen Verbindungen, und es ist nicht beschrieben, dass sie Antagonismus gegenüber dem AM-PA-Rezeptor in exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren besitzen.
Außerdem wurden Verbindungen der allgemeinen Formel (18)
(worin R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminosulfonylgruppen etc. stehen und R₄ und R₅ für Wasserstoffatome, Alkylgruppen etc. stehen) der Öffentlichkeit in der EP 640 612 von Adeal et compagnie als Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auch für Hyperaktivität relevante pathologische Symptome durch die Route von exzitatorischer Aminosäure eröffnet worden, und als synthetische Intermediate dieser allgemeinen Formel (18) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
(worin R₁, R₂ und R₃ wie oben beschrieben sind) und Verbindungen der allgemeinen Formel (20)
(worin R₁, R₂ und R₃ wie oben beschrieben sind) beschrieben. Gleichwohl ist die Tatsache, dass diese synthetischen Intermediate Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor in exzitatorischen Aminosäurerezeptoren aufweist, nicht beschrieben, und in diesen Verbindungen sind jene mit Substituenten an den 6- und 7-Positionen wie die erfindungsgemäßen Verbindungen vom symmetrischen Typ, womit sich die Struktur von der der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheidet.
Außerdem sind Verbindungen der allgemeinen Formel (21)
(worin R₁ und R₈ für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen stehen, R₃ für ein Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe etc. steht, R₄ für ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe etc. steht, R₅ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe etc. steht, R₆ für ein Wasserstoffatom steht und R₇ für eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Alkylaminogruppe etc. steht), beschrieben in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 03,162,483 von Pioneer Electronics Co., als Verbindungen für fluoreszentes Material in einer organischen Lumineszenzgerätschaft, bekannt. Diese Verbindungen sind jedoch für medizinische Arzneistoffe irrelevant, und es ist nicht beschrieben, dass sie den Antagonismus gegenüber dem AMPA-Rezeptor in exzitatorischen Aminosäurerezeptoren ebenfalls aufweisen.
Außerdem wurden kürzlich Verbindungen der allgemeinen Formel (22)
(worin R, R₁ und R₂ für Wasserstoffatome, Chloratome, Fhoratome oder Nitrogruppen stehen und X für Carbonsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Amid etc. steht) in J. Med. Chem., 39 197-206 (1996) von Alex A. Cordi et al., mit Bezug auf die Umwandlung der funktionellen Gruppe an der 3-Position vom 2-Oxochinolin-Gerüst als Antagonisten gegenüber exzitatorischer Aminosäure berichtet. Unter diesen Verbindungen zielten sie jedoch auf Verbindungen, bei denen X Phosphorsäure in der allgemeinen Formel (22) ist, und darüber hinaus wurden jene mit asymmetrischen Substituenten an der 6- und 7-Position vom Chinolinring wie die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht berichtet. Ebenfalls wurde der Antagonismus gegenüber AMPA und der Antagonismus gegenüber Glycin berichtetermaßen als nicht ausreichend betrachtet.
Außerdem sind Chinolinderivate in der WO 93/10783 von Merck Sharp und Dohme Co. als Verbindungen mit Antagonismus gegenüber NMDA- und AMPA-Rezeptoren beschrieben. Gleichwohl kann von der Offenbarung der Verbindungen nicht gesagt werden, dass sie ausreichend ist, und darüber hinaus unterscheidet sich die Struktur von der der erfindungsgemäßen Verbindungen mit charakteristischen Substituenten an der 6-Position vom Chinolinring.
Außerdem beziehen sich die beschriebenen pharmakologischen Daten ebenfalls nur auf den NMDA-Rezeptor, und es sind keine konkreten Daten gegen den AMPA-Rezeptor, wie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, beschrieben.
Die Erfindung soll Verbindungen mit Antagonismus gegenüber dem Rezeptor von Glutaminsäure, welcher als Etiologie zur Hervorrufung von Gedächtnisstörungen oder Demenz aufgrund dieser Erkrankungen und selektiven Tod von Zellen angesehen wird, insbesondere mit hoher Affi nität und Selektivität gegen den AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor und Schutzwirkung auf zerebrale Nervenzellen bereitstellen.
Offenbarung der Erfindung
Als ein Ergebnis von eifrigen Untersuchungen zur Erforschung eines Antagonisten gegenüber exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, die für die Therapie von Störungen von zerebralen Nervenzellen, insbesondere einem selektiven Antagonisten gegenüber AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor, wobei auf die Entwicklung eines neuen therapeutischen Mittels abgezielt wurde, wurde befunden, dass die erfindungsgemäßen 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivate und Additionssalze davon ausgezeichneten Antagonismus gegenüber dem AMPA-Rezeptor besitzen.
Es wurde nämlich gemäß der Erfindung herausgefunden, dass 6-substitutierte Heterochinolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1)
worin A für eine Einfachbindung oder Methylen (CH₂) steht,
Y ein Stickstoffatom oder =CH- bedeutet,
V eine Einfachbindung oder Methylen (CH₂) bedeutet,
T eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Aldehydgruppe, allgemeine Formel (2)
(worin X ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und W eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus bedeutet und dessen Benzol-kondensierten Ring, welche einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus aufweisen können, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogen substituiert sein kann, oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, oder allgemeine Formel (3)
worin X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht, und W eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und dessen Benzol-kondensierten Ring, welcher einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, Niederalhylgruppe, welche mit Halogen substituiert sein kann, oder Cycloalkylgruppe,
R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Halogenatom bedeutet, und
R¹ eine Hydroxylgruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet, und Additionssalze davon besitzen ausgezeichneten Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, was zu der Vervollständigung der Erfindung führt.
In der allgemeinen Formel (1) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise Verbindungen, in denen R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Chlorgruppe ist, R¹ eine Hydroxylgruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe ist und A eine Einfachbindung ist, erwähnt. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Chlorgruppe ist, R¹ eine Hydroxylgruppe ist, V Methylen (CH₂) ist und X ein Sauerstoffatom in der allgemeinen Formel (2) oder der allgemeinen Formel (3) für T ist, erwähnt. Als diese bevorzugten Verbindungen können Verbindungen erwähnt werden, die unten gezeigt sind, das heißt 1,2-Dihydro-7-nitro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((2-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((3-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((2-Fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-6-(4-(((2,4-difluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-6-(4-(((2,5-difluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-6-(4-(((4-methoxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-6-(4-(((4-methylphenyl)carbaxnoyloay)methyl)imidazol-1-yl)-7-nitro-2-oxochinolin-3- carbonsäure, 1,2-Dihydro-7-nitro-2-oxo-6-(4-(((4-trifluormethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((3-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-7-nitro-2-oxo-6-(4-((N-phenylmethylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)inethyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxy-2-fluorphenyl)carbamoyloxy))methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((2-Fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxy-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((3-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxymethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxy-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxymethylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxymethylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-1,2-dihydro-7-trifluormethyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-(4-(((4-Carboxymethyl-phenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxymethylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure, 6-((((4-Carboxymethylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure und dergleichen können erwähnt werden.
In dieser Beschreibung der allgemeinen Formel (1) der Erfindung werden für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl erwähnt, und für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen werden Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl erwähnt, für "Halogenatome" werden Fluor, Chlor, Brom und Iod erwähnt, für geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden Methoxy, Ethoxy und Propoxy erwähnt, für geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden Methylthio, Ethylthio und Propylthio erwähnt, für geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl erwähnt, für "Aralkyloxygruppen" werden Benzyloxy, Phenylethyloxy und Phenylpropyloxy erwähnt. für "Aralkylthiogruppen" werden Benzylthio, Phenylethylthio und Phenylpropylthio erwähnt, und Aminogruppen können mit Acylgruppe oder Arylsulfonylgruppe substituiert sein, zum Beispiel Acetyl, Methansulfonyl, Phenylsulfonyl etc., oder sie können mit einer niederen Alkylgruppe, welche mit 1 bis 2 Halogenatomen substituiert ist, Phenylgruppe, welche 1 bis 2 Substituenten besitzt, oder Aralkylgruppe, welche 1 bis 2 Substituenten besitzt, substituiert sein. Die Substituenten, auf welche hier Bezug genommen wird, sind gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe: geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe.
Ferner können in der Beschreibung gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische Heterocyclusgruppen, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen können und welche ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten können, zum Beispiel Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolzl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Pyrazyl etc. sein. "Dessen Benzol-kondensierter Ring" der "Heterozyklen" repräsentiert zum Beispiel Indolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzoxazolidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Cinnolyl etc..
Die Verbindungen der Erfindung werden zum Beispiel durch präparative Verfahren hergestellt, welche unten gezeigt sind.
Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel (1) repräsentiert werden, können synthetisiert werden, indem Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (4)
worin A, Y, V, T, R und R¹ wie oben beschrieben sind und R² für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, welche mit Halogenatom oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 120°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, einer gemischten Säure davon oder dergleichen umgesetzt wird.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ebenfalls synthetisiert werden, wenn der Fall vorliegt, dass R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (4) ist
worin A, Y, V, T, R, R¹ und R² wie oben beschrieben sind, und zwar durch Umsetzen jener Verbindungen während 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, um in Carbonsäure umzuwandeln, und anschließendes Umsetzen während 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 120°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, gemischter Säure davon oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ebenfalls synthetisiert werden in dem Fall, dass R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (4) ist
worin A, Y, V, T, R, R¹ und R² wie oben beschrieben sind, durch Umsetzen jener Verbindungen während 3 bis 72 Stunden bei 20 bis 120°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Trifluoressigsäure, gemischter Säure davon oder dergleichen, um R² zu entschützen, und anschließendes Umsetzen während 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 100°C in einem Lösungsmittel aus Wasser, Methanol, Ethanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen, wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist, wobei jene Verbindungen 0,5 bis 10 Stunden bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel aus Wasser, Methanol. Ethanol oder dergleichen umgesetzt werden unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, um Verbindungen zu synthetisieren, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe ist.
Außerdem können Verbindungen, wobei Y =CH- ist unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
worin A, R und R¹ wie oben beschrieben sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
worin T und V wie oben beschrieben sind und R³ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe steht, welche substituiert sein kann mit Halogen oder Aralkylgruppe, welche einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe substituiert sein kann, während 0,5 bis 5 Stunden bei 20 bis 120°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure, Ethanol, Methanol oder dergleichen (geeignete anorganische oder organische Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen können hinzugesetzt werden) umgesetzt werden.
Außerdem können Verbindungen. in denen T durch die allgemeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ebenfalls synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
worin A, Y, V, R und R¹ wie oben beschrieben sind, und T¹ für eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
worin Z eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus oder dessen Benzolkondensierten Ring, welcher einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, welche mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, welche mit Halogen substituiert sein kann. oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet und Xa für einen Sauerstoff oder Schwefelatom steht, 1 bis 15 Stunden bei 20 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, umgesetzt.
Außerdem können sie ebenfalls synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
worin Z wie oben beschrieben ist, A₁ für eine Einfachbindung steht und D für eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Amidgruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe steht) zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern oder Carbaminsäurechloriden durch bereits bekannte Verfahren umgewandelt wird, und zwar anstelle der allgemeinen Formel (8), und dann mit der allgemeinen Formel (7) entsprechend zu der allgemeinen Formel (8) umgesetzt wird.
Zum Beispiel können sie in dem Fall, dass D eine Aminogruppe ist, zu Carbaminsäurechloriden oder Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern umgewandelt werden, durch die Umsetzung mit Phosgen(Thiophosgen), Phosgendimer (2,2,2-Trichlormethylchlorformiat) oder seinem Homolog (4-Nitrophenyl)chlorformiat etc.) für 1 bis 5 Stunden bei –10 bis 50°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Triethylamin oder dergleichen. Ferner können sie zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern unter Verwendung einer Crutius-Umlagerungsreaktion oder Schmidt-Umlagerungsreaktion nach der Umwandlung von Carboxylgruppe zu Säureazid in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, und durch die Anwendung der Hofmann-Umlagerungsreaktion in dem Fall, dass D eine Amidgruppe ist, umgewandelt werden. Außerdem ist es in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, möglich, zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern in einem Topf unter Verwendung von DPPA (Diphenylphosphorylazid) umzuwandeln.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (23)
worin A, Y, V, T und R wie oben beschrieben sind. mit Malonsäurediestern der allgemeinen Formel (24)
worin R⁴ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe steht, für 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kalium-ter-butoxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
worin A, R und R¹ wie oben beschrieben sind und Xb für ein Halogenatom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
worin Y, V und T wie oben beschrieben sind, während 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen, wobei T durch die allgemeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (3) angegeben wird, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (4) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
worin A, Y, V, R, R¹, R² und T¹ wie oben beschrieben sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
worin Z und Xa wie oben beschrieben sind, während 1 bis 15 Stunden bei 20 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder dergleichen.
Außerdem können sie ebenfalls synthetisiert werden durch die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
worin Z, A¹ und D wie oben beschrieben sind, zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern oder Carbaminsäurechloriden durch bereits bekannte Verfahren, anstelle der allgemeinen Formel (8), und dann Umsetzen mit der allgemeinen Formel (7) entsprechend zu der allgemeinen Formel (8).
Zum Beispiel können sie in dem Fall, dass D eine Aminogruppe ist, umgewandelt werden zu Carbaminsäurechloriden oder Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern durch die Umsetzung mit Phosgen (Thiophosgen), Phosgendimer (2,2,2-Trichlormethylchlorformiat) oder seinem Homolog (4-Nitrophenylchlorformiat etc.) für 1 bis 5 Stunden bei –10 bis 50°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Triethylamin oder dergleichen.
Ferner können sie umgewandelt werden zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern unter Verwendung einer Crutius-Umlagerungsreahtion oder Schmidt-Umlagerungsreaktion nach der Umwandlung von Carboxylgruppe zu Säureazid in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, und unter Anwendung einer Hofmann-Umlagerungsreaktion in dem Fall, dass D eine Amidgruppe ist. Außerdem ist es in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, möglich, zu Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern in einem Topf unter Verwendung von DPPA (Diphenylphosphorylazid) umzuwandeln.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (4) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
worin A, Xb, R, R¹ und R² wie oben beschrieben sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
worin Y, T und V wie oben beschrieben sind, während 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen.
Hierin können Verbindungen, bei denen A eine Einzelbindung ist unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (11), synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
worin A, Xb, R und R¹ wie oben beschrieben sind, mit Alkylhalogenid, zum Beispiel Methyliodid oder dergleichen, oder Aralkylhalogenid, zum Beispiel 4-Methoxybenzylchlorid oder dergleichen, für 2 bis 10 Stunden bei 20 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Silberkatalysators, zum Beispiel Silberoxid, Silbercarbonat oder dergleichen.
Außerdem können sie ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (25) während 2 bis 6 Stunden bei 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, und zwar unter Verwendung von Borat, zum Beispiel Tetramethyloxoniumborat oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen, wobei A Methylen (CH-) ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (11) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allemeinen Formel (26)
worin R, R¹ und R² wie oben beschrieben sind, für 1 bis 12 Stunden bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Essigsäure oder dergleichen, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, zum Beispiel N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS), Brom oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (5) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
worin A, R, R¹ und R² wie oben beschrieben sind, und R⁵ und R⁶ identisch oder unterschiedlich sind und für Wasserstoffatome oder Schutzgruppen von Aminogruppen stehen, für 3 bis 72 Stunden bei 20 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, gemischter Säure davon oder dergleichen.
Hierin können Verbindungen der allgemeinen Formel (27) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
worin A, R, R¹, R² und Xb wie oben beschrieben sind, mit der allgemeinen Formel (28)
worin R¹ und R⁶ wie oben beschrieben sind, 0,5 bis 48 Stunden lang bei 20 bis 160°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril. Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base zum Beispiel Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt werden.
Außerdem können Verbindungen (31), in denen A eine Einfachbindung ist und R eine Trifluormethylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (5) synthetisiert werden durch der Allgemeinheit bekannte Verfahren, die in Schema 1 gezeigt sind.
Schema 1 worin R¹ wie oben beschrieben ist.
Das heißt, Verbindungen (29) werden mit Malonsäureestern, zum Beispiel Diethylmalonat oder dergleichen, 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol wie Ethanol oder Methanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumethoxid, Kalium-ter-butoxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen umgesetzt, um zu Verbindungen (30) umzuwandeln, und dann werden diese einer Reduktion durch eine katalytische Hydrierung unterzogen, das heißt sie werden 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 80°C und bei einem Umgebungsdruck von 5 atm (507 KPa) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Essigsäure oder dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff. Platinoxid, Rhodium oder Aluminiumoxid oder dergleichen. hydriert, wodurch die Synthese der Verbindungen (31) ermöglicht wird. Sie können ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung der Verbindungen (30) für 1 bis 7 Stunden bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder einem gemischten Lösungsmittel davon in Gegenwart von Zinnchlorid, Zink, Eisen, Natriumhydrosulfit oder dergleichen.
Hierbei können Verbindungen der allgemeinen Formel (29) so synthetisiert werden, wie es in dem folgenden Schema 2 gezeigt ist.
Schema 2
Das heißt, die verfügbare oder synthetisierbare Verbindung (32) wird 0,5 bis 2 Stunden lang bei –10 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Nitromethan, Essigsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, zum Beispiel konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Kaliumnitrat, Acetylnitrat oder dergleichen, umgesetzt, um zu der Verbindung (33) umzuwandeln, und diese wird einer Reduktion durch katalytische Hydrierung unterzogen, das heißt sie wird 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 80°C und bei atmosphärischem Druck bis 5 atm (507 KPa) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Essigsäure oder dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid, Rhodium-Aluminiumoxid oder dergleichen hydriert, ferner gefolgt von einer Acetylierung um zu der Verbindung (34) umzuwandeln. Diese wird 0,5 bis 2 Stunden lang bei –10 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Nitromethan, Essigsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, zum Beispiel konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Kaliumnitrat, Acetylnitrat oder dergleichen, umgesetzt, um zu der Verbindung (35) umzuwandeln, dann wird dieses 1 bis 15 Stunden bei 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Aceton oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, zum Beispiel Kaliumpermanganat, Natriumperiodat oder dergleichen umgesetzt, um zu der Verbindung (36) umzuwandeln, und danach wird diese 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol oder dergleichen oder einer gemischten Lösung davon, unter Verwendung einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, hydrolysiert, oder sie wird 1 bis 10 Stunden bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol oder dergleichen oder einer gemischten Lösung davon, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, hydrolysiert, um dadurch zu der Verbindung (37) umzuwandeln. Als nächstes wird die Verbindung (37) 1 bis 10 Stunden bei 20 bis 150°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Borankomplex wie Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Pyridin-Komplex oder dergleichen umgesetzt, um zu der Verbindung (38) umzuwandeln, und ferner wird dieses 1 bis 24 Stunden bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, oder derglei chen, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, zum Beispiel Mangandioxid oder dergleichen, umgesetzt, um dadurch die Umwandlung zu der Verbindung (29) zu gestatten.
Außerdem können Verbindungen, wobei A eine Einfachbindung ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (23) so synthetisiert werden, wie es in dem nachfolgenden Schema 3 gezeigt ist.
Schema 3 worin Y, V, T und R wie oben beschrieben sind.
Das heißt, verfügbare oder synthetisierbare Verbindungen der allgemeinen Formel (39) werden 1 bis 5 Stunden lang bei –78 bis 25°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ether, Tetrahydrofuran oder dergleichen, in Gegenwart von Chloroform unter Verwendung einer organischen Base, zum Beispiel Kalium-ter-butoxid oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (40) umzuwandeln, und diese werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
worin Y, T und V wie oben beschrieben sind, 0,5 bis 24 Stunden lang bei 20 bis 160°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol, Toluol oder dergleichen, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (41) umzuwandeln.
Diese werden 10 bis 30 Minuten lang bei 20 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, gemischtes Lösungsmittel davon oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Titantrichlorid oder dergleichen, umgesetzt und dann mit einer geeigneten Alkalie, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, alkalisch gemacht, wodurch die Umwandlung zu der allgemeinen Formel (23) ermöglicht wird. Außerdem können Verbindungen, wobei A eine Einfachbindung ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (25) synthetisiert werden durch ein der Öffentlichkeit bekanntes Verfahren (Schema 4).
Schema 4 worin R, R¹ und Xc wie oben beschrieben sind.
Das heißt, sie können synthetisiert werden durch die Umsetzung der allgemeinen Formel (42) mit Malonsäureestern, zum Beispiel Diethylmalonat oder dergleichen, während 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol wie Ethanol oder Methanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumethoxid, Kalium-ter-butoxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen.
Hierin können Verbindungen, wobei R eine Nitrogruppe ist unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (42), synthetisiert werden durch Verfahren die in dem folgenden Schema 5 geigt sind.
Schema 5 worin Xc wie oben beschrieben ist.
Das heißt, verfügbare oder synthetisierbare Verbindungen der allgemeinen Formel (43) werden mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert, um zu der allgemeinen Formel (44) umzuwandeln, diese werden 0,5 bis 2 Stunden lang bei –10 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, zum Beispiel in Nitromethan, Essigsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, zum Beispiel konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Kaliumnitrat, Acetylnitrat oder dergleichen, um zu der allgemeinen Formel (45) umzuwandeln, und diese werden 1 bis 15 Stunden lang bei 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Aceton oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, zum Beispiel Kaliumpermanganat, Natriumperiodat oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (46) umzuwandeln. Diese werden 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser Ethanol, Methanol, gemischter Lösung davon oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, hydrolysiert, oder sie werden 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol oder dergleichen oder einer gemischten Lösung davon hydrolysiert, und zwar unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, wodurch zu der allgemeinen Formel (47) umgewandelt wird. Als nächstes wird die allgemeine Formel (47) 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 150°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Borankomplex wie Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Pyridin-Komplex oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (48) umzuwandeln, und der Reihe nach werden diese 1 bis 24 lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, zum Beispiel Mangandioxid oder dergleichen, umgesetzt, wodurch die Umwandlung zu der allgemeinen Formel (42) möglich gemacht wird.
Außerdem können Verbindungen, worin R eine Nitrogruppe ist unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (26), durch Verfahren synthetisiert werden., die in dem folgenden Schema 6 gezeigt sind.
Schema 6 worin R¹ und R² wie oben beschrieben sind.
Das heißt, die verfügbare allgemeine Formel (49) wird mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert, um zu der allgemeinen Formel (50) umzuwandeln, diese wird 0,5 bis 2 Stunden lang bei –10 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Nitromethan, Essigsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, zum Beispiel konzentrierte Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Kaliumnitrat, Acetylnitrat oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (51) umzuwandeln, und diese wird 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol, gemischte Lösung davon oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, hydrolysiert, oder sei wird 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Methanol oder dergleichen oder einer gemischten Lösung davon, unter Verwendung einer geeigneten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, hydrolysiert, wodurch zu der allgemeinen Formel (52) umgewandelt wird. Als nächstes wird die allgemeine Formel (52) 1 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Wasser oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, zum Beispiel Mangandioxid oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (53) umzuwandeln. Diese allgemeine Formel (53) wird mit Malonsäureestern, zum Beispiel Diethylmalonat oder dergleichen 2 bis 24 Stunden lang bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol wie Ethanol oder Methanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumethoxid, Kalium-terbutoxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, umgesetzt, um zu der allgemeinen Formel (54) umzuwandeln, und dann werden diese mit Alkylhalogenid, zum Beispiel Methyliodid oder dergleichen, oder Aralhylhalogenid, zum Beispiel 4-Methoxybenzylchlorid oder dergleichen, 2 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Silberkatalysators, zum Beispiel Silberoxid, Silbercarbonat oder dergleichen, umgesetzt, wodurch die Umwandlung zu der allgemeinen Formel (26) möglich gemacht wird.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (54) ebenfalls 2 bis 6 Stunden lang bei 0 bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, unter Verwendung von Borat, zum Beispiel Tetramethyloxoniumborat oder dergleichen, umgesetzt werden, um zu der allgemeinen Formel (26) umzuwandeln.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (55), worin R Halogen ist, V Methylen ist und T¹ eine Hydroxylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (10) ebenfalls mittels Verfahren synthetisiert werden, welche in dem folgenden Schema 7 gezeigt sind.
Schema 7 worin R¹ und R² wie oben beschrieben sind und hal. für ein Halogenatom steht.
Das heißt, Verbindungen der allgemeinen Formel (56) werden mit einem geeigneten Nitrit, zum Beispiel Natriumnitrit, Ester der salpetrigen Säure, zum Beispiel t-Butylnitrit oder dergleichen und Halogenid, zum Beispiel Kaliumchlorid oder Kaliumbromid oder Kupfer (I oder II)-Halogenid, zum Beispiel Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferiodid, 1 bis 8 Stunden lang bei 20 bis 50°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril Essigsäure, Wasser, gemischtes Lösungsmittel davon oder dergleichen, umgesetzt, um zu der Verbindungen der allgemeinen Formel (57) umzuwandeln, und diese werden bei 0 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Isopropanol, Wasser, gemischte Lösung davon oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumborhydrid oder dergleichen, reduziert, wodurch die Synthese ermöglicht wird.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (55) ebenfalls direkt erhalten werden, durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (56) mit einem geeigneten Nitrit, zum Beispiel Natriumnitrit, Ester der salpetrigen Säure, zum Beispiel t-Butylnitrit oder dergleichen, und Halogenid, zum Beispiel Kaliumchlorid oder Kaliumbromid oder Kupfer (I oder II)-Halogenid, zum Beispiel Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferiodid, für 0,5 bis 2 Stunden bei 0 bis 50°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigsäure, Wasser, gemischtes Lösungsmittel davon oder dergleichen.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (56) erhalten werden durch Hydrieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (58), wobei R eine Nitrogruppe ist, V Methylen ist und T¹ eine Hydroxylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (10), während 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 80°C und bei atmosphärischem Druck bis 5 atm (507 KPa) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Essigsäure, gemischte Lösung davon oder dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder dergleichen (Schema 8).
Schema 8 worin A, Y, R¹ und R² wie oben beschrieben sind.
Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (56) ebenfalls erhalten werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (58) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, zum Beispiel reduzierendes Eisen, Zinn, Zinnchlorid (II), Titantrichlorid oder dergleichen, während 2 bis 24 Stunden bei 25 bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Methanol, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gemischte Lösung davon oder dergleichen.
Durch die Beschreibung der Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Erfindung detaillierter veranschaulicht.
(Beispiel 1) Ethyl-2-ethoxy-6-(4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-7-nitrochinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Ethyl-2-ethoλy-6-fluor-7-nitrochinolin-3-carboxylat (1,00 g, 324 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurden 4-(Hydroxymethyl)imidazolhydrochlorid (2,18 g, 16,2 mMol) und anschließend Triethylamin (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei 120°C in einem verschlossenen Röhrchen unter Beschattung gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie [Dichlormethan-Methanol (50:1 → 20:1)] unter Beschattung unterzogen, um 583 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver zu erhalten. Ausbeute: 47%. ¹H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,42 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,58 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,05 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,87 (1H, s).
(Beispiel 2) 1,2-Dihydro-7-nitro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (50,0 mg, 129 μMol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Phenylisocyanat (46,2 mg, 388 μMol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylether wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und luftgetrocknet. Diese wurden in Essigsäure (5 ml) gelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde hinzugesetzt, was über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 41,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 71 %.
Schmp. > 300°C.
HR-FAB+: 450,1034 (–1,6 mmu).
(Beispiele 3 bis 14)
Durch das zu Beispiel 2 entsprechende Verfahren wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
Tabelle 1
(Beispiel 3)
Schmp. > 300°C.
HR-FAB+: 528,0127 (–2,8 mmu).
(Beispiel 4)
Schmp. 182–184°C
Analyse berechnet für C₂₁H₁₄BrN₅O₆·H₂O:
C, 46,17; H, 2,95; N, 12,82.
Gefunden: C, 46,08: H, 2,72, N, 12,59.
HR-FAB+: 528,0176 (+2,1 mmu).
(Beispiel 5)
Schmp. 281–283°C (Zersetzung).
HR-FAB+: 528,0181 (+2,6 mmu).
(Beispiel 6)
Schmp. 226–228°C.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₄FN₅O₇·HCl:
C, 50,06; H, 3,00; N, 13,90.
Gefunden: C, 49,68: H, 2,96; N, 13,77.
HR-FAB–: 466,0777 (–2,2 mmu).
(Beispiel 7)
Schmp. 218–220°C.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₄FN₅O₇·H₂O:
C, 51,97; H, 3,32; N, 14,43.
Gefunden: C, 51,92: H, 3,01; N, 14,45.
HR-FAB+: 468,0977 (+2,1 mmu).
(Beispiel 8)
Schmp. > 300°C.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₃F₂N₅O₇:
C, 51,97; H, 2,70; N, 14,43.
Gefunden: C, 51,74: H, 2,66; N, 14,27.
HR-FAB+: 484,0733 (+2,8 mmu).
(Beispiel 9)
Schmp. 195–197°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇N₅O₈·7/5H₂O:
C, 52,36; H, 3,95; N, 13,88.
Gefunden: C, 52,66: H, 3,78; N, 13,72.
HR-FAB+: 480,1167 (+1,2 mmu).
(Beispiel 10)
Schmp. 209–211°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇N₅O₇·HCl:
C, 52,86; H, 3,63; N, 14,01.
Gefunden: C, 53,21: H, 3,79; N, 14,03.
HR-FAB+: 464,1227 (+2,1 mmu).
(Beispiel 11)
Schmp. 176–178°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇F₃N₅O₇·HCl·5/2H₂O:
C, 44,12; H, 3,19; N, 11,69.
Gefunden: C, 44,19: H, 2,91; N, 11,58.
HR-FAB+: 516,0767 (0,0 mmu).
(Beispiel 12)
Schmp. 173–175°C.
HR-FAB+: 520,1155 (+5,0 mmu).
(Beispiel 13)
Schmp. 260–262°C (Zersetzung).
HR-FAB+: 520,1120 (+1,5 mmu).
(Beispiel 14)
Schmp. 213–215°C.
HR-FAB+: 464,1232 (+2,6 mmu).
(Beispiel 15) 6-(4-(((3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 12 (8,00 mg, 15,3 μMol) in Wasser (1 ml) wurde eine wässrige 1 Mol/L-Lösung (1 ml) von Lithiumhydroxid gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 80°C gerührt. Nach dem kühlen mit Eis wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von 4 mit 3 Mol/L Chlorwasserstoffsäure gebracht. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 5,00 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 66%.
Schmp. > 300°C.
HR-FAB–: 492,0802 (+1,0 mmu).
(Beispiel 16) 6-(4-(((4-Carboayphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 13 (17,0 mg, 32,6 μMol) und durch das dem Beispiel 15 ähnliche Verfahren wurden 12,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten. Ausbeute: 75%.
Schmp. > 300°C.
HR-FAB-: 492,0793 (+0,1 mmu).
(Beispiel 17) Ethyl-1,2-dihydro-6-(4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Diethylmalonat (2,47 g, 15,4 mMol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise 1,4 Mol/L Natriumethoxid-Ethanol-Lösung (15,4 ml, 21,6 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese wurden zu einer Lösung von 5-(4-Hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-4-trifluormethylanthranylaldehyd (1,46 g, 5,12 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem statisch über Nacht stehen gelassen wurde, wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde auf 4 mit 3 Mol/L Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis gebracht. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 768 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt. Ausbeute: 39%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H,t, J=7,3 Hz), 4,30 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,42 (2H, d, 3=7,3 Hz), 5,02 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,20 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,49 (1H, brs.).
(Beispiel 18) Ethyl-1,2-dihydro-6-(4-(((4-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 17 (768 mg, 2,01 mMol) in Ethylacetat (3C ml) wurde Ethyl-4-isocyanatobenzoat (769 mg, 4,02 mMol) gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen mit Eis wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 1,13 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt. Ausbeute: 98%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,28 (2H, q, T=7,3 Hz), 4,30 (3H, q, J=7,3 Hz), 5,11 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,61 (2H, d, T=8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,56 (1H,s), 10,21 (1H, s), 12,49 (1H, brs.).
(Beispiel 19) 6-(4-(((4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-12-dihydro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 18 (1,13 g, 1,97 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde eine wässrige 1 Mol/L-Lösung von Lithiumhydroxid (9,26 ml, 9,26 mMol) und anschließend Wasser (15 ml) gegeben, und nach dem Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung statisch über Nacht stehen gelassen. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei 30°C wurde Eiswasser der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Dann wurde der pH-Wert auf 4 mit 3 Mol/L Chlorwasserstoffsäure gebracht; und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Nachdem das erhaltene Pulver in Wasser (40 ml) suspendiert worden war, wurde eine wässrige 1 Mol/L-Lösung von Lithiumhydroxid (9,26 ml, 9,26 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 50°C gerührt. Eiswasser wurde dann der Reaktionsmischung hinzugesetzt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, dann wurde der pH-Wert auf 4 mit 3 Mol/L Chlorwasserstoffsäure gebracht, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 757 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt.
Ausbeute: 71 %.
Schmp. 218–220°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₁₅F₃N₄O₇·3/2H₂O:
C, 50,84; H, 3,33; N, 10,31.
Gefunden: C, 50,59: H, 3,22; N, 10,13.
HR-FAB+: 517,0961 (–1,0 mmu).
(Beispiel 20) Ethyl-1,2-dihydro-6-(3-formylpyrrol-1-yl)-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Ethyl-6-amino-1,2-dihydro-2-oxo-7-trifluor-methylchinolin-3-carboxylat (93,0 mg, 310 μMol) in Essigsäure (6 ml) wurde tropfenweise 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-aldehyd (52,8 μl, 372 μMol) bei 50°C gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (60 ml) gegossen, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Eine kleine Menge an Ethylacetat wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Trennung mittels Dünnschichtchromatographie [Ethylacetat-Hexan=2:1] unterzogen, wodurch man 14,5 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 12%.
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,48 (2H, q, 3=7,3 Hz), 6,82 (1H, q, J=1,5 Hz), 6,86 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,87 (1H, s), 12,33 (1H, brs.).
(Beispiel 21) Ethyl-1,2-dihydro-6-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 20 (25,6 mg, 67,7 μmol) in Ethanol (2 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (9,38 mg, 135 μMol) und sukzessive Natriumacetat (11,1 mg, 135 μMol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol (6 ml) gelöst, und dann wurden 10% Palladium-Kohlenstoff (3,00 mg) und sukzessiv konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) hinzugesetzt, welches 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (4 atm, 392 KPa) gerührt wurde. Katalysator wurde unter Verwendung von Celite filtriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nachdem der erhaltene Rückstand in N,N-Dimethylformaldehyd (2 ml) gelöst worden war, wurden Ethyl-4-isocyanatobenzoat (15,5 mg, 81,2 μMol) und sukzessive Triethylamin (14,2 μl, 102 μMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Wasser wurde dem Rückstand, der durch Abdestillieren vom Lösungsmittel erhalten worden war, hinzugesetzt, was mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Eine kleine Menge an Ethylacetat wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 23,2 mg der Titelverbindung als grünlichgelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 60%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (6H, t, J=6,8 Hz), 4,19 (2H, d, 7=4,9 Hz), 4,26 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,30 (2H, q, J=6,9 Hz), 6,23 (1H,t, J=2,0 Hz), 6,50 (1H, brs.), 6,88 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,91 (1H, s).
(Beispiel 22) 6-(3-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrro1-1-yl)-1,2-dihydro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 21 (21,7 mg, 38,0 μmol) in Ethanol (1 ml) wurde eine wässrige 1 Mol/L-Lösung von Kaliumhydroxid (152 μl, 152 μMol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer kleinen Menge an Wasser gelöst, dann wurde der pH-Wert auf 4 mit 4 Mol/L Chlorwasserstoffsäure gebracht. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 6,20 mg der Titelverbindung als gelblichbraunes Pulver erhielt. Ausbeute: 32%.
Schmp. 218–220°C
HR-FAB-: 513,1024 (+0,2 mmu).
(Beispiel 23) Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 17 (200 mg, 525 μMol) und Phenylisocyanat (93,9 mg, 0,788 mMol) und durch das zu Beispiel 18 entsprechende Verfahren wurden 234 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten. Ausbeute: 89%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,30 (2H, q, 3=7,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,98 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,47 (2H,d, J=7,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,76 (1H,s), 12,48 (1H, brs.).
(Beispiel 24) 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 23 (100 mg, 200 μMol) und durch das dem Beispiel 19 entsprechende Verfahren wurden 87,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 92%.
Schmp. 178–180°C.
HR-FAB-: 471.0926 (+1,0 mmu).
(Beispiel 25) 6-(4-(((2-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-1,2-dihydro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carbonsäure
Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 17 (100 mg, 262 μMol) in Ethylacetat (3 ml) wurde 2-Bromphenylisocyanat (104 mg, 524 μMol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden präzipitierte Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Diese wurden in Ethanol (3 ml) suspendiert, wässrige 1 Mol/L-Lösung von Lithiumhydroxid (903 μl) und sukzessiv Wasser (3 ml) wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 75 Minuten lang bei 50°C gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, dann wurde der pH-Wert auf 4 mit 3 Mol/L Chlorwasserstoffsäure gebracht. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 55,0 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt. Ausbeute: 34%.
Schmp. 14–147°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₄BrF₃N₄O₅·H₂O:
C, 46,41; H, 2,83; N, 9,84.
Gefunden: C, 46,20: H, 2,57; N, 9,57.
HR-FAB-: 549,0064 (+4,3 mmu).
(Beispiele 26 bis 32)
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 17 und durch das Verfahren von Beispiel 25 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
Tabelle 2
(Beispiel 26)
Schmp. 161–163°C.
HR-FAB-: 549,0026 (+0,5 mmu).
(Beispiel 27)
Schmp. 175–177°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₄BrF₃N₄O₅·1,2H₂O:
C, 46,12; H, 2,89; N, 9,78.
Gefunden: C, 45,82: H, 2,59; N, 9,53.
HR-FAB-: 549,0029 (+0,8 mmu).
(Beispiel 28)
Schmp. 155–157°C.
HR-FAB-: 489,0822 (+0,0 mmu).
(Beispiel 29)
Schmp. 156–158°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₁₄F₆N₄O₅·1,2H₂O:
C, 49,15; H, 2,94; N, 9,97.
Gefunden: C, 49,06: H, 2,73; N, 9,92.
HR-FAB–: 538,0809 (+1,9 mmu).
(Beispiel 30)
Schmp. 168–170°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₁₇F₃N₄O₅·1,5H₂O:
C 53,81; H, 3,93; N, 10,91.
Gefunden: C, 53,99: H, 3,64; N, 10,90.
HR-FAB–: 485,1058 (–1,5 mmu).
(Beispiel 31)
Schmp. 176–178°C.
HR-FAB-: 501,1055 (+3,3 mmu).
(Beispiel 32)
Schmp. 169–171°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₁₇F₃N₄O₅·1,5H₂O:
C, 53,81; H, 3,93; N,10,91.
Gefunden: C, 53,57: H, 3,80; N, 10,79.
HR-FAB–: 485,1086 (+1,4 mmu).
(Beispiel 33)
Schmp. 282–284°C.
HR-FAB-: 515,0836 (+2,2 mmu).
(Beispiel 34) Ethyl-7-chlor-2-ethoxy-6-(4-formylimidazol-1-yl)chinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (2,06 g, 5,3 mMol)in Ethanol(30 ml) wurden Essigsäure (30 ml) und sukzessiv 10% Palladium-Kohlenstoff (206 mg) hinzugegeben, um eine Hydrierungsreaktion bei Umgebungstemperatur unter Umgebungsdruck durchzuführen. Nach Beendigung der Reaktion wurde Katalysator unter Verwendung von Celite abfiltriert, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Pulver wurde in Acetonitril (30 ml) suspendiert und zu einer Lösung von Kupfer (I)-Chlorid (1,23 g, 9,18 mMol) und t-Butylnitrit (947 mg, 9,18 mMol) in Acetonitril (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 8 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan:Ethylacetat=1:3 → 1:5] unterzogen. wodurch man 2,11 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 92%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,36 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,55 (2H, q, J=6,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,47 (1H,s), 8,81 (1H, s), 9,86 (1H, s).
(Beispiel 35) Ethyl-7-chlor-2-ethoxy-6-(4-hydroxymethyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 34 (1,91 g, 5,11 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde Natriumborhydrid (96,8 mg, 2,56 mMol), und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentrierung der Reaktionsmischung wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 740 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt. Ausbeute: 39%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,34 (3H, t, 1=6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,35 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,44 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,54 (2H, q, J=6,8 Hz), 5,03 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,33 (1H, s), 7,88 (1H,s), 8,80 (1H,s), 8,26 (1H, s), 8,80 (1H, s).
(Beispiel 36) Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro-6-(4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-2-oxochinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 35 (740 mg, 1,97 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluss gehalten, wobei eine Dean-Stark-Rückflussvorrichtung, die mit Molekularsieben 4A ausgestattet war, angeschlossen wurde. Nach dem Kühlen wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 994 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt. Die Ausbeute war quantitativ.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H,t, J=7,3 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,56 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,03 (1H, brs.), 12,45 (1H, s).
(Beispiel 37) Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carboxylat
Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 36 (100 mg, 288 μMol) in Ethylacetat (5 ml) wurden Phenylisocyanat (68,6 mg, 576 μMol) und sukzessiv Triethylamin (58,3 mg, 576 μMol) gegeben und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und Wasser der Reihe nach gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch man 44,0 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt. Ausbeute: 33%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,08 (2H, s), 6,98 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,76 (1H, s), 12,31 (1H, brs.).
(Beispiele 38 bis 40)
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 36 und durch das zu Beispiel 37 entsprechende Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle 3 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
Tabelle 3
(Beispiel 38)
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 7,15–7,24 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,63–7,67 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,44 (1H, s), 12,32 (1H, s).
(Beispiel 39)
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,26–4,33 (4H, m), 5,11 (2H, s), 7,43 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,54–7,60 (3H, m), 7,69 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,92 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,53 (1H, s), 10,03 (1H, s), 12,34 (1H, s).
(Beispiel 40)
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,295 (34H, t, J=6,8 Hz), 1,301 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,25–4,31 (4H, m), 5,12 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (1H. s), 8,09 (1H, s), 8,53 (1H, s), 10,20 (1H, s), 12,31 (1H, s).
(Beispiel 41) 7-Chlor-1,2-dihydro-2-oxo-6-(4-((phenylcarbamoyloxyl)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 37 (44,0 mg, 94,2 μMol) und das zu Beispiel 19 entsprechende Verfahren wurden 36,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 82%.
Schmp. 180–182°C.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₅ClN₄O₅·1,5HCl:
C 54,14; H, 3,89; N, 12,03.
Gefunden: C, 54,27; H, 3,77; N, 11,93.
HR-FAB-: 437,0652 (–0,1 mmu).
(Beispiel 42) 7-Chlor-1,2-dihydro-2-oxo-6-((((2-trifluormethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)chinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 38 (49,0 mg, 91,6 μMol) und durch das zu Beispiel 19 entsprechende Verfahren wurden 21,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 45%.
Schmp. > 300°C.
HR-FAB-: 505,0526 (–0,1 mmu).
(Beispiel 43) 6-((((3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oxochinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 39 (81,0 mg, 150 μMol) und durch das zu Beispiel 19 entsprechende Verfahren wurden 23,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 30%.
Schmp. 263–265°C (Zersetzung).
Analyse berechnet für C₂₂H₁₅ClN₄O₇·1,8HCl:
C, 51,28; H, 3,64; N, 10,87.
Gefunden: C, 51,27; H, 3,55; N, 10,70.
HR-FAB-: 481,0549 (–0,2 mmu).
(Beispiel 44) 6-((((4-Carboayphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-7-chlor-1,2-dihydro-2-oλochinolin-3-carbonsäure
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 40 (50,0 mg, 92,8 μMol) und durch das zu Beispiel 19 entsprechende Verfahren wurden 33,6 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 69%.
Schmp. 249–251°C.
Analyse berechnet für C₂₂H₁₅ClN₄O₇·2,2HCl:
C, 50,58; H, 3,74; N, 10,72.
Gefunden: C, 50,87; H, 3,89; N, 10,47.
HR-FAB-: 481,0573 (+2,1 mmu).
(Beispiele 45 und 46)
Unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 36 und durch das zu Beispiel 25 entsprechende Verfahren wurden die in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
(Referenzbeispiel 1) 4-Fluor-2-methyl-5-nitroacetanilid
Zu einer Lösung von 4-Fluor-2-methylacetanilid (46,5 g, 278 mMol) in konzentrierter Schwefelsäure (500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Kaliumnitrat (141 g, 1,39 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (500 ml) über 2 Stunden bei Raumtemperatur gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet. Dadurch wurden 44,5 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten. Ausbeute: 75%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 7,50 (1H, d, J=12,7 Hz), 8,34 (1H, d, J=7,3 Hz), 9,56 (1H, brs.).
(Referenzbeispiel 2) N-Acetyl-5-fluor-4-nitroanthranilinsäure
Zu einer Lösung von Kaliumpermanganat (44,7 g, 283 mMol) und Magnesiumsulfat (17,0 g, 141 mMol) in Wasser (400 ml) wurde die Verbindung vom Referenzbeispiel 1 (20,0 g, 94,3 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluss gehalten. Ferner wurde eine Lösung von Kaliumpermanganat (44,7 g, 283 mMol) und Magnesiumsulfat (17,0 g, 141 mMol) in Wasser (100 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Während sie noch heiß war, wurden die unlöslichen Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert, und nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert vom Filtrat auf 4 unter Verwendung von 10% Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Nach dem Kühlen mit Eis wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 4,03 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. Ausbeute: 19%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ) 2,15 (3H, s), 7,99 (1H, d, J=11,2 Hz), 9,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 10,99 (1H, brs.).
(Referenzbeispiel 3) 5-Fluor-4-nitroanthranilinsäure
Zu der Verbindung von Referenzbeispiel 2 (8,00 g, 33,0 mMol) wurden 4 Mol/L Chlorwasserstoffsäure (170 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen mit Eis wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 5,44 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt. Ausbeute: 82%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 7,50 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,70 (1H, d, J=12,2 Hz).
(Referenzbeispiel 4) 5-Fluor-4-nitroanthranilaldehyd
Zu einer Lösung vom Referenzbeispiel 3 (13,2 g, 66,0 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Boran-Dimethylsulfid-Komplex (15,7 ml, 165 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen mit Eis wurde Wasser (60 ml) hinzugesetzt, welches gerührt wurde, bis das Sprudeln aufhörte. Ferner wurde konzentrierte Chlorwasserstoff säure (60 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Salzlösung hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, welche dann unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Chloroform (100 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und Mangandioxid (23,9 g, 275 mMol) wurde hinzugegeben, welches 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nachdem die Reaktionsmischung unter Verwendung von Celite und Silicagel abfiltriert worden war, wurde Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 10,8 g der Titelverbindung als oranges Pulver erhielt. Ausbeute: 89%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 7,33 (2H, brs.), 7,49 (1H,d, J=5,9 Hz), 7,84 (1H,d, J=11,2 Hz), 9,91 (1H, s).
(Referenzbeispiel 5) Ethyl-6-fluor-1,2-dihydro-7-nitro-2-oxochinolin-3-carboxylat
Nachdem metallisches Natrium (805 mg, 35,0 mMol) in absolutem Ethanol (55 ml) aufgelöst worden war, wurde Diethylmalonat (7,93 ml, 52,5 mMol) tropfenweise hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Dieses wurde zu einer Lösung vom Referenzbeispiel 4 (3,23 g, 17,5 mMol) in absolutem Ethanol (55 ml) gegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden gerührt. Nach der Verdünnung mit Ethanol wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Essigsäure unter Kühlung mit Eis neutralisiert. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 3,87 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 79%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,27 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=11,7 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,84 (1H, s).
(Referenzbeispiel 6) Ethyl-2-ethoxy-6-fluor-7-nitrochinolin-3-carboxylat
Zu einer Suspension vom Referenzbeispiel 5 (11,5 g, 41,0 mMol) in Toluol (400 ml) wurde Silberoxid (I) (19,0 g, 82,1 mMol) und Ethylbromid (7,67 ml, 103 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Ethylbromid (7,67 ml, 103 mMol) wurde ferner hinzugesetzt, die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten, sukzessiv wurde Ethylbromid (925 ml, 123 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Celite filtriert, und Celite wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat=7:1 → 3:1] und dann aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 10,2 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 81 %.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,54 (2H, q, J=6,8 Hz), 8,24 (1H, d, 3=11,7 Hz), 8,48 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,79 (1H, s).
(Referenzbeispiel 7) 4-(Dichlormethyl)-2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid
Zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (1,25 g, 11,1 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam tropfenweise eine Lösung von 2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (1,00 g, 4,78 mMol) und Chloroform (599 mg, 5,02 mMol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) bei –78°C gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei der gleichen Temperatur wurde Essigsäure-Methanol (1:1, 5 ml) hinzugesetzt, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. Ethylacetat und gesättigte Salzlösung wurden der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen mit Salzlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen [Hexan → Hexan-Ethylacetat (300:1)], wodurch man 714 mg der Titelverbindung als blassgelbe Flüssigkeit erhielt. Ausbeute: 51%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 7,73 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=10,7 Hz), 8,50 (1H, d, J=6,3 Hz).
(Referenzbeispiel 8) 4-Dichlormethyl)-2-(4-(Hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-5-nitro-benzotrifluorid
Zu einer Lösung der Verbindung vom Referenzbeispiel 7 (5,31 g, 18,2 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurden 4-(Hydroxymethyl)imidazol-hydrochlorid (4,90 g, 36,4 mMol) und Triethylamin (7,37 g, 72,8 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat der Reaktionsmischung hinzugesetzt, mit Salzlö sung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan (3:1)→Ethylacetat] unterzogen, wodurch man 5,15 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 76%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 4,44 (2H, d, J=4,4 Hz), 5,09 (1H, t, J=4,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,59 (1H, s).
(Referenzbeispiel 9) 5-(4-(Hydroaymethyl)imidazol-1-yl)-4-trifluormethyl)anthranil-aldehyd
Zu einer Lösung der Verbindung vom Referenzbeispiel 8 (500 mg, 1,35 mMol) in Essigsäure (10 ml) wurde Wasser (1 ml) hinzugesetzt, und eine 24%ige wässrige Lösung von Titantrichlorid (4,34 g, 6,75 mMol) wurde langsam tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach dem Rühren während 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und unter Verwendung einer 20%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Wasser und Ethylacetat wurden hinzugegeben, und die unlöslichen Stoffe wurden unter Verwendung von Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 138 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt. Nach der Konzentrierung wurde das Filtrat einer Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Ethylacetat-Methanol (10:1)] unterzogen, wodurch man 126 mg zusätzlich erhielt. Gesamt-Ausbeute: 264 mg. Ausbeute: 69%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 4,39 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,97 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,67 (2H, s), 7,79 (1H, s), 9,91 (1H, s).
(Referenzbeispiel 10) 4-Methyl-3-nitrobenzotrifluorid
Zu einer Lösung von 4-Methylbenzotrifluorid (18,6 g, 116 mMol) in konzentrierter Schwefelsäure (120 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Kaliumnitrat (12,9 g, 128 mMol) in konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) bei Raumtemperatur über 15 Minuten hinzugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat=8:1] unterzogen, wodurch man 22,8 g der Titelverbindung als blassgelbe Flüssigkeit erhielt. Ausbeute: 96%.
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 2,69 (3H, s), 7,52 (1H,d, J=8,3 Hz), 7,76 (1H, d, 3=8,3 Hz), 8,25 (1H, s).
(Referernzbeispiel 11) 2-Methyl-5-trifluormethylacetanilid
Zu einer Lösung der Verbindung vom Referenzbeispiel 10 (22,8 g, 111 mMol) in Methanol (300 ml) wurde 10% Palladium-Kohlenstoff (enthaltend 51,1 % Feuchtigkeit, 2,28 g) gegeben, und die Mischung wurde einer Hydrierungsreaktion bei Umgebungstemperatur und unter Umgebungsdruck unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurde Katalysator unter Verwendung von Celite abfiltriert, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reakionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Dann wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 19,4 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt. Ausbeute: 80%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 7,39 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, s), 9,46 (1H, s).
(Referenzbeispiel 12) 2-Methyl-4-nitro-5-trifluormethylacetanilid
Unter Verwendung der Verbindung vom Referenzbeispiel 11 (19,4 g, 89,3 mMol) und durch das dem Referenzbeispiel 1 ähnliche Verfahren wurden 9,77 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten. Ausbeute: 42%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 2,18 (3H, s), 2,40 (3H, s), 8,11 (1H, s), 8,39 (1H, d, s), 9,74 (1H, s).
(Referenzbeispiel 13) 5-Nitro-4-trifluormethylanthranilinsäure
Zu einer Suspension der Verbindung vom Referenzbeispiel 12 (9,70 g, 37,0 mMol Wasser (200 ml) wurde Stück für Stück eine Mischung von Kaliumpermanganat (35,1 g, 222 mMol) und Magnesiumsulfat (13,4 g, 111 mMol) bei 100°C hinzugegeben, und die Mischung wurde so lange am Rückfluss gehalten, bis das Kaliumpermanganat sich abschwächte. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert, und der pH-Wert wurde auf 9 unter Verwendung von Natriumcarbonat gebracht, was dann mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1 unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 4 Mol/L Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde dieses mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 2,09 g der Titelverbindung als gelblich-weißes Pulver erhielt. Ausbeute: 23%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 7,36 (1H, s), 8,06 (2H, brs.), 8,58 (1H, s).
(Referenzbeispiel 14) 5-Nitro-4-trifluormethylanthranilaldehyd
Unter Verwendung der Verbindung vom Referenzbeispiel 13 (1,00 g, 4,00 mMol) und durch ein dem Referenzbeispiel 4 ähnlichen Verfahren wurden 244 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhalten. Ausbeute: 26%.
¹H-NMR(CDCl₃, δ): 7,09 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s).
(Referenzbeispiel 15) Ethyl-1,2-dihydro-6-nitro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Unter Verwendung der Verbindung vom Referenzbeispiel 14 (186 mg, 794 μMol) und durch ein dem Referenzbeispiel 5 ähnlichen Verfahren wurden 121 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten. Ausbeute: 46%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,3] (3H, t, J=6,8 Hz), 4,31 (2H, g, J=6,9 Hz), 7,80 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,50–13,00 (1H, br.).
(Referenzbeispiel 16) Ethyl-6-amino-1,2-dihydro-2-oxo-7-trifluormethylchinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung der Verbindung vom Referenzbeispiel 15 (224 mg, 678 μMol) in Ethanol (10 ml) wurden 10% Palladium-Kohlenstoff (20,0 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die präzipitierten Kristalle durch Zugabe von N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurde Katalysator unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Ethylacetat wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 197 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt. Ausbeute: 97%.
¹H-NMR(DMSO-d6, δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,25 (1H, s), 11,82 (1H, s).
[Biologische Aktivität]
Bindungsexperiment gegen den AMPA-Rezeptor
Zu einer rohen Präparation von synaptischen Membranen, hergestellt vom zerebralen Cortex der Ratte, wurde [3H]-AMPA (Endkonzentration: 5 nMol/L), welches selektiv an AMPA-Rezeptoren bindet, Kaliumthiocyanat (Endkonzentration: 100 mMol/L) und Testverbindung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C inkubiert. Nachdem die Reaktion durch Saugfiltration gestoppt worden war, wurde die Radioaktivität auf dem Filter mittels eines Flüssigkeits-Szintilisations-Zählgerätes gemessen. Das spezifische Bindungsniveau von [³H]-AMPA wurde bestimmt, indem das nicht spezifische Bindungsniveau in Gegenwart von Glutaminsäure (0,1 mMol/L) von dem Gesamtbindungsniveau abgezogen wurde. Die [³H]-AMPA-Bindung in Abwesenheit der Testverbindung wurde mit 100 festgelegt, und die Konzentration der Verbindung zur Senkung um 50% (IC₅₀-Wert) wurde bestimmt, was zum Ki-Wert umgewandelt wurde, um die Bindungskapazität jeder Verbindung am AMPA-Rezeptor zu berechnen (Eur. J. Pharmacol., 1993, 246, 195–204).
Aktivitätstabelle-A
Aktivitätstabelle-B
[Ergebnis]
Aus den obigen Ergebnissen sind die 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivate der Erfindung neue Verbindungen mit ausgezeichnetem Antagonismus gegenüber exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, insbesondere AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor.
Da diese erfindungsgemäßen Verbindungen die Bindung vom exzitatorischen Aminosäurerezeptor, welche den Tod von Nervenzellen verursacht, zum AMPA-Rezeptor inhibieren, sind sie wirksam für die Therapien von Störungen der zerebralen Nervenzellen aufgrund von vorstehend erwähnter eazitatorischer Aminosäure etc., und es kann gesagt werden, dass sie brauchbare Verbindungen sind, die keine Nebenwirkungen zeigen, welche die Arzneistoffe mit Antagonismus gegen NMDA-Rezeptor aufweisen.

Claims

6-Substituierte Heterochinolincarbonsäure-Derivate, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (1)
(worin A eine Einfachbindung oder Methylen (CH₂) bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder =CH- bedeutet, V eine Einfachbindung oder Methylen (CH₂) bedeutet, T eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, Aldehydgruppe, allgemeine Formel (2)
(worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und dessen Benzol-kondensierten Ring (diese können einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus aufweisen, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, ^die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, die substituiert sein kann mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-plkylgruppe), geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet) oder allgemeine Formel (3)
(worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und dessen Benzol-kondensierten Ring (diese können einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus aufweisen, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkokygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, die substituiert sein kann mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe), geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Akylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet), R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Halogenatom bedeutet, und R¹ eine Hydroxylgruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet), und Additionssalze hiervon.
6-Substituierte Heterochinolincarbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1)
(worin A eine Einfachbindung bedeutet, V ein Methylen (CH₂) bedeutet, und T die allgemeine Formel (2) oder allgemeine Formel (3) bedeutet, und Additionssalze hiervon.
Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivaten und deren Additionssalzen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
(worin A, Y, V, T, R und R¹ wie in Anspruch definiert sind und R₂ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, oder Aralkylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, die mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe).
Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivaten und deren Additionssalzen nach Anspruch 1, worin Y in Formel (1) durch =CH- wiedergegeben ist, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
(worin A, R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind) mit Verbindungen der allge
(worin V und T wie in Anspruch 1 definiert sind und R₃ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom meinen Formel (6) substituiert sein kann oder Aralkylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, die mit Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe substituiert sein kann; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe).
Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivaten und deren Additionssalzen nach Anspruch 1, worin T in Formel (1) durch die allgemeine Formel (2) oder allgemeine Formel (3) wiedergegeben ist, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
(worin A, Y, V, R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, und T¹ eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe bedeutet), mit Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern der allgemeinen Formel (8)
(worin Z eine Aralkylgruppe, Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und dessen Benzol-kondensierten Ring (diese können einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring oder Heterocyclus aufweisen, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatom; Hydroxylgruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxygruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylthiogruppe; geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe; Nitrogruppe; Aminogruppe, die substituiert sein kann durch Acylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C₁-C₆-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Aralkylgruppe; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; Aldehydgruppe und Carboxy-C₁-C₆-Alkylgruppe), geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, oder C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet, und Xa ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet), oder mit Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern, hergestellt aus Vorläufern von Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern der allgemeinen Formel (9)
(worin Z die obige Bedeutung hat, A₁ eine Einfachbindung bedeutet, und D eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Amidgruppe oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet).
Synthetische Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (4)
(worin A, Y, V, T, R, R¹ und R² wie in Anspruch 3 definiert sind).
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6, wobei T die allgemeine Formel (2) oder allgemeine Formel (3) bedeutet, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
(worin A, Y, V, T¹, R und R¹ wie in Anspruch 5 definiert sind, und R² wie in Anspruch 6 definiert ist) mit Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern der allgemeinen Formel (8)
(worin Z und Xa wie in Anspruch 5 definiert sind), oder mt Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern, hergestellt aus Vorläufern von Isocyansäure (Isothiocyansäure)-Estern der allgemeinen Formel (9)
(worin Z, A₁ und D wie in Anspruch 5 definiert sind).
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
(worin A, R, R¹ und R² wie in Anspruch 6 definiert sind, und Xb ein Halogenatom bedeutet), mit Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
(worin Y, V und T wie in Anspruch 6 definiert sind).
Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Arten von 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivaten und deren Additionssalzen der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, als Wirkstoffbestandteile.
Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Arten an 6-substituierten Heterochinolincarbonsäure-Derivaten und deren Additionssalzen der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, (worin A eine Einfachbindung bedeutet, V ein Methylen (CH₂) bedeutet, und T die allgemeine Formel (2) oder allgemeine Formel (3) bedeutet), als Wirkstoffbestandteile.