DE60305058T2 - Imidazoquinoline derivate als adenosine a3 rezeptor liganden - Google Patents

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Mária BALOGH
Sándor BATORI
Lajos T. Nagy
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Zoltán Kapui
Endre Mikus
Katalin Gerber
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Adenosin-A3-Rezeptorliganden der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    innerhalb dieser vorzugsweise die Antagonisten sowie ihre Salze, Solvate und Isomere, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Solvate und Isomere sowie die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, Solvate und Isomere.
  • Adenosin ist eine bekannte Komponente mehrer endogener Moleküle (ATP, NAD+, Nukleinsäuren). Daneben spielt es eine wichtige regulatorische Rolle bei vielen physiologischen Vorgängen. Die Wirkung von Adenosin auf die Herzfunktion wurde bereits 1929 entdeckt. (Drury und Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). Die Identifikation einer zunehmenden Zahl an physiologischen Funktionen, die von Adenosin vermittelt werden, und die Entdeckung neuer Adenosinrezeptor-Subtypen liefert Möglichkeiten für eine therapeutische Anwendung spezifischer Liganden (Poulse, S.A. und Quinn, R.J. Bioorganic und Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
  • Heute werden die Rezeptoren für Adenosin in drei Hauptklassen eingeteilt: A1, A2 und A3. Der A1-Subtyp ist teilweise für die Hemmung der Adenylatcyclase durch Kopplung an Gi-Membranprotein verantwortlich, beeinflusst teilweise andere Second-Messenger-Systeme. Der A2-Rezeptor-Subtyp kann in zwei weitere Subtypen – A2a und A2b – unterteilt werden, die die Adenylatcyclase-Aktivität stimulieren. Die Sequenz von Adenosin-A3-Rezeptoren wurde vor kurzem aus einer Rattenhoden-cDNA-Bank identifiziert. Später wurde nachgewiesen, dass sie einem neuen, funktionellen Adenosinrezeptor entspricht. Die Aktivierung der A3-Rezeptoren ist ferner mit mehreren Second-Messenger-Systemen verbunden: Hemmung der Adenylatcyclase, Stimulation von Phospholipase C und D.
  • Die Adenosinrezeptoren findet man in mehreren Organen, und sie regulieren deren Funktionen. Sowohl A1- als auch A2a-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle im Zentralnervensystem und im Kardiovaskulärsystem. Im ZNS hemmt Adenosin die Freisetzung synaptischer Transmitter, und diese Wirkung wird von A1-Rezeptoren vermittelt. Im Herzen vermitteln ebenfalls die A1-Rezeptoren die negativ-inotropen, -chronotropen und -dromotropen Wirkungen von Adenosin. Die Adenosin-A2a-Rezeptoren, die sich in relativ großer Menge im Striatum befinden, zeigen eine funktionelle Wechselwirkung mit den Dopaminrezeptoren bei der Regulation der synaptischen Übertragung. Die A2a-Adenosinrezeptoren auf Endothel- und glatten Muskelzellen sind für die adenosininduzierte Vasodilatation verantwortlich.
  • Auf Basis von mRNA-Identifikation sind die A2b-Adenosinrezeptoren in verschiedenen Geweben weit verbreitet. Sie wurden in fast jedem Zelltyp identifiziert, aber ihre Expression ist im Darm und in der Blase am höchsten. Dieser Subtyp hat wahrscheinlich ebenfalls eine wichtige regulatorische Funktion bei der Regulation des Gefäßtonus und spielt bei der Funktion von Mastzellen eine Rolle.
  • Im Gegensatz zu A1- und A2a-Rezeptoren, bei denen die Gewebeverteilung auf Proteinebene ermittelt wurde, wurde das Vorliegen von A2b- und A3-Rezeptoren anhand ihres mRNA-Spiegels nachgewiesen. Die Expressionsspiegel für A3-Adenosinrezeptoren sind verglichen mit anderen Subtypen recht niedrig und stark speziesabhängig. A3-Adenosinrezeptoren werden hauptsächlich im Zentralnervensystem, in den Hoden und im Immunsystem exprimiert und scheinen an der Modulation der Mediatorfreisetzung aus Mastzellen und bei der unmittelbaren Hypersensitivitätsreaktion beteiligt zu sein.
  • Die bisher in der Literatur veröffentlichten A3-Antagonisten gehören zu den Gruppen der Flavonoide, 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Triazolochinazoline, Thiazolonaphthyridine und Thiazolopyrimidine. Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Typ wirksamer A3-Antagonisten mit der Aminochinolinstruktur.
  • Für eine therapeutische Verwendung ist es entscheidend zu gewährleisten, dass das Molekül nicht oder nur im Fall sehr hoher Konzentrationen an die A1-, A2a- und A2b-Subtypen des Adenosinrezeptors bindet. Unsere vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Isomere, die eine hohe Selektivität für den A3-Subtyp des Adenosinrezeptors besitzen.
  • Es war unser Ziel, A3-Liganden, innerhalb dieser vorzugsweise Antagonisten, in erster Linie mit Chinolinstruktur, herzustellen, die eine starke antagonistische Wirkung und eine hohe Selektivität für den A3-Rezeptor ausüben, d.h. sie hemmen den A3-Rezeptor in viel niedrigerer Konzentration als sie die A1-, A2a- und A2b-Rezeptoren hemmen. Weitere Aufgaben waren, Stabilität, Bioverfügbarkeit, einen therapeutischen Index und Toxizitätsdaten zu erhalten, die die Entwicklung dieser neuen Verbindungen zu Arzneistoffen gestatten, und dass die neuen Verbindungen eine vorteilhafte Magenabsorption für die orale Verabreichung besitzen.
  • Wir haben gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    wobei
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen 6- oder 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen oder R4 und R7 für ein Wasserstoffatom stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder für eine Cyanogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe steht;
    R9 und R10 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    X für eine Gruppe -CH2-, Gruppe -NH-, Gruppe -NR11- oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R11 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NH- oder eine Gruppe -NR12- steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
    n den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    o den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
    p den Wert 0 oder 1 hat;
    r den Wert 0 oder 1 hat, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste m und o von Null verschieden ist,
    und deren Salze, Solvate und Isomere sowie die Salze und Solvate davon die vorstehenden Kriterien erfüllen.
  • Die genauen Bedeutungen der vorstehend aufgelisteten Substituenten sind wie folgt:
    Unter einer geraden oder verzweigten C1-4-Alkylgruppe verstehen wir eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, vorzugsweise Ethyl- oder Methylgruppe.
  • Unter einer geraden oder verzweigten C1-4-Alkoxygruppe verstehen wir eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, vorzugsweise Ethoxy- oder Methoxygruppe.
  • Unter einer C3-6-Cycloalkylgruppe verstehen wir eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
  • Der heteroaromatische Ring, der ein oder zwei oder drei Stickstoffatome enthält, bedeutet einen Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-Triazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- und 1,3,4-Triazinring. Der Ring ist gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert.
  • Der heteroaromatische Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, bedeutet einen Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazolring. Der Ring ist gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert.
  • Die Gruppe -(CH2)m-Z-(CH2)o- bildet zusammen mit dem Stickstoffatom eine Oxaziridino-, Diaziridino-, 1,2-Diazetidino-, 1,3-Diazetidino-, Isoxazolidino-, Oxazolidino-, Imidazolidino-, Pirazolidino-, Thiazolidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe, die gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkylgruppe oder einer C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert ist.
  • Mit Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) meinen wir Salze, die mit anorganischen und organischen Säuren und Basen erhalten werden. Bevorzugte Salze sind die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Ethansulfonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, und mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ethanolamin, erhaltenen.
  • Mit Solvaten meinen wir die mit verschiedenen Lösungsmitteln, wie beispielsweise mit Wasser oder Ethanol, erhaltenen Solvate.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen geometrische und optische Isomerie, deshalb betrifft die Erfindung ferner Gemisch der geometrischen Isomere, racemische oder optisch aktive geometrische Isomere sowie deren Salze und Solvate.
  • Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00070001
    ist diejenige, wobei
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht;
    R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen oder R4 und R7 für ein Wasserstoffatom stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder für eine Cyanogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe steht;
    R9 und R10 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    X für eine Gruppe -CH2-, Gruppe -NH- oder Gruppe -NR11- oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R11 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NH- oder eine Gruppe -NR12- steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht;
    m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
    n den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    o den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
    p den Wert 0 oder 1 hat;
    r den Wert 0 oder 1 hat, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste m und o von Null verschieden ist,
    und deren Salze, Solvate und optisch aktiven Isomere sowie die Salze und Solvate davon.
  • Eine stärker bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00080001
    ist diejenige, wobei
    R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
    R3 für eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht;
    R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen, oder
    R4 und R7 für Wasserstoffatome stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe steht;
    R9 und R10 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Cyclopropylgruppe stehen;
    X für eine Gruppe -NH- oder ein Sauerstoffatom steht;
    Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NH- oder eine Gruppe -NR12- steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; und
    m den Wert 2 hat;
    n den Wert 1 hat;
    o den Wert 2 hat;
    p den Wert Null hat;
    r den Wert Null hat,
    und deren Salze, Solvate und Isomere sowie die Salze und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen, die die vorstehenden Kriterien erfüllen:
    1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin
    1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin
    1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin
    1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin
    1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin
    1-(9-Thienylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin
    1-(9-Thienylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin
    und deren Salze, Solvate und Isomere sowie die Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkprinzipien die Verbindungen der allgemeinem Formel (I) oder deren Isomere, Salze und Solvate enthalten, bei denen es sich vorzugsweise um orale Zusammensetzungen handelt, aber inhalierbare, parenterale und transdermale Formulierungen sind ebenfalls Gegenstände der Erfindung. Die vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, wie Tabletten, Pellets, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die festen Zusammensetzungen, in erster Linie Tabletten und Kapseln, sind bevorzugt.
  • Die vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Anwendung üblicher pharmazeutischer Hilfssubstanzen und unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pathologien, bei denen der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung spielt, verwendet werden.
  • Die Verbindungen mit selektiver Aktivität am A3-Rezeptor können zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Dysfunktionen des Herzens, der Niere, des Respirationssystems, des Zentralnervensystems verwendet werden. Sie blockieren die schützende Wirkung von Adenosin auf wachsende Tumorzellen, verhindern eine Degranulierung der Mastzellen, verhindern die Bildung von Cytokinen, Senken den Augeninnendruck, verhindern die TNFα-Freisetzung, verhindern die Migration der eosinophilen und neutrophilen Granulozyten und anderer Entzündungszellen, verhindern die Verengung der Luftröhre und verhindern die Infiltration von Blutplasma durch die Blutgefäßwand.
  • Auf Basis der vorstehenden Wirkungen können Adenosin-A3-Rezeptorantagonisten als entzündungshemmende, antiasthmatische, antiischämische, antidepressive, antiarrhythmische, die Nierenfunktion schützende, tumorverhindernde, gegen Parkinson-Krankheit wirkende oder die kognitive Funktion stimulierende Arzneistoffe verwendet werden. Sie können auch zur Behandlung oder Prävention der folgenden Krankheiten eingesetzt werden: Verletzung des Herzmuskels während einer Reperfusion, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), Schocklunge (adult respiratory distressed syndrom, ARDS) – einschließlich chronischer Bronchitis, Lungenemphysem oder Atemschwierigkeiten -, allergischen Reaktionen (z.B. Rhinitis, durch Giftefeu induzierte Reaktionen, Nesselausschlag, Skleroderm, Arthritis), anderen Autoimmunkrankheiten, entzündlicher Darmerkrankung, Addison-Krankheit, Morbus Crohn, Psoriasis, Gelenkerkrankungen, Bluthochdruck, anomalen neurologischen Funktionen, Glaukom und Diabetes (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi und P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhaft zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dysfunktionen, wie Asthma, COPD und ARDS, Glaukom, Tumor, allergischen und entzündlichen Erkrankungen, Ischämie, Hypoxie, Herzarrhythmie und Nierenerkrankungen, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der vorstehenden Pathologien. Die vorgeschlagene Tagesdosis beträgt 0,1-1000 mg Wirkstoff je nach der Art und Schwere der Erkrankung und dem Geschlecht, Gewicht usw. des Patienten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die Substituenten in den Formeln der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) haben die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    Figure 00120001
    mit den Säuren oder ihren reaktiven Derivaten der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00120002
    durch Anwendung eines in der organischen Chemie bekannten Acylierungsverfahrens acyliert. Im Hinblick auf das Acylierungsmittel werden vorzugsweise Säurehalogenide oder gemischte Anhydride verwendet. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00130001
    wird – wenn gewünscht – in eines ihrer Salze oder Solvate umgewandelt oder aus ihrem Salz oder Solvat freisetzt und in ihre geometrischen oder optischen Isomere aufgespalten.
  • Die Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch bekannte Verfahren ineinander umgewandelt werden.
  • Das für die Acylierungsreaktion eingesetzte gemischte Anhydrid kann mit Pivaloylchlorid, vorteilhafterweise unter Verwendung in Chloroform gelöster organischer Basen, vorzugsweise unter Verwendung von Triethylamin, hergestellt werden, aber andere, in der organischen Chemie bekannte Verfahren können ebenfalls eingesetzt werden. Die Acylierung kann in einem breiten Temperaturbereich, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00130002
    • – in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und n die vorstehend definierte Bedeutung haben – können durch mehrere bekannte Verfahren, zum Beispiel durch das im Schema 1 dargestellte, hergestellt werden.
      Figure 00140001
      ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00150001
      und unter Anwendung eines in der organischen Chemie bekannten Hydrolyseverfahrens. Hinsichtlich des Hydrolysemittels können Alkalihydroxide verwendet werden, aber andere, die Hydrolyse von Estern fördernde Verbindungen können ebenfalls eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00150002
    • – in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und n die vorstehend definierte Bedeutung haben und R13 für eine C1-4-Alkylgruppe steht, können aus den Verbindungen der (IV)
      Figure 00160001
    • – unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. (1. R. Ager und R. Westwood, J. Med. Chem. 31, 1098, 1988).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00160002
    • – in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und n die vorstehend definierte Bedeutung haben, können aus den Verbindungen der Formel (V)
      Figure 00160003
    • – unter Verwendung an sich bekannter Verfahren (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00170001
    • – in welcher R4, R5, R6, R7 und R8 die vorstehend definierte Bedeutung haben, können aus den Verbindungen der Formel (VI)
      Figure 00170002
    • – unter Verwendung an sich bekannter Verfahren (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00170003
    • – in welcher R4, R5, R6, R7 und R8 die vorstehend definierte Bedeutung haben, können unter Verwendung an sich bekannter Verfahren (Pfizer (Inc.) USP 4,175,193) hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V), ihre Herstellung und biologische Aktivität werden durch die folgenden Beispiele demonstriert, ohne die Patentansprüche auf die Beispiele zu beschränken.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methyl-piperazin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, R12 für eine Methylgruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für ein Stickstoffatom, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-chlorchinolin:
  • Das Gemisch von 10 g 2-Amino-3-cyano-4-hydroxychinolin und 15 ml Phosphorylchlorid wird unter Rühren auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 60 ml 10% Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 7,5 g der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 210°C.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 7, 21 ppm, (s, 2H, NH2), 7,35-7,40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7,53-7,57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7, 70-7, 75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7, 93-7, 98 ppm (d, 1H, 8-H)
  • b.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylaminochinolin
  • 5 g 2-Amino-3-cyano-4-chlorchinolin und 11 ml Benzylamin werden unter Rühren auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegossen, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen. Der blassgelbe Niederschlag wird aus 25 ml Dimethylformamid umkristallisiert, um 5,2 g der Titelverbindung zu erhalten. Schmp.: 206°C.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 5,02-5,03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6,22 ppm, (s, 2H, NH2), 7,14-7,16 ppm, (dd, 1H, 6- H), 7,24-7,26 ppm, (dd, 1H, 5-H), 7,30 ppm, (s, 5H, Ph), 7,50-7,52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8,16-8,19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8,30-8,33 ppm, (t, 1H, NH).
  • Unter Verwendung von 2-Aminomethylpyridin oder 3-Aminomethylpyridin oder 4-Aminomethylpyridin anstelle von Benzylamin können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden.
  • c.) Ethyl-9-benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylatmonohydrat:
  • Zu der Lösung von 2,74 g 2-Amino-3-cyano-4-benzylaminochinolin in 100 ml abs. Ethanol werden 2,14 g Ethylbrompyruvat unter Rühren bei 70°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Die weißen Kristalle werden aus 120 ml Acetonitril umkristallisiert. 1,1 g der Titelverbindung werden erhalten, Schmp.: 112-114°C.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 1,32 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4,30 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5,09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7,25-7,38 ppm (m,5H), 7,64-7,67 ppm (m, 1H), 7,85-7,88 ppm (m, 1H), 8,43-8, 53 ppm (m, 3H), 9,04 ppm (s, 1H, 3-H).
  • d.) 9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure:
  • Das Gemisch von 2,71 g Ethyl-9-benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylatmonohydrat, 42 ml Ethanol und 40 ml 10% Natriumhydroxid wird bei 25°C für 6 Stunden gerührt. Zu der dicken Suspension werden 100 ml Wasser hinzugefügt, und der pH des Gemischs wird mit 96% Essigsäure auf pH = 3 eingestellt. Die blassgelben Kristalle werden abfiltriert, 3 Mal mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet. 2,3 g Titelverbindung werden erhalten, Schmp.: 178-182°C.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 5,09 ppm (d, 2H, PhCH2), 7,22-7,40 ppm (m, 5H), 7,59-7,67 ppm (m, 1H), 7,81-7,89 ppm (m, 1H), 8,37-8,54 ppm (m, 3H), 8,90 ppm (s, 1H, 3-H).
  • e.) 1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin:
  • Zu der Lösung von 1,71 g 9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform wird tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 0,6 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,5 g N-Methylpiperazin, 10 ml Chloroform und 0,8 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 7 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, auf Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das blassgelbe kristalline Material wird aus 6 ml N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. 0,6 g der Titelverbindung werden erhalten, Schmp.: 217°C.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 2,17 ppm (s, 3H), 2, 24 ppm (m, 4H), 3, 57 ppm (m, 2H), 4, 11 ppm (m, 2H), 5, 08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7,23-7,38 ppm (m,5H), 7,62-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m,1H), 8,36-8,42 ppm (m, 2H), 8,50-8,52 ppm (m,1H), 8,80 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Beispiel 2
  • 1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für ein Sauerstoffatom, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • Zu dem Gemisch von 1,71 g 9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform wird die Lösung von 0,6 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,45 g Morpholin, 10 ml Chloroform und 1,6 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, dann wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben behandelt. Die erhaltenen blassgelben Kristalle werden aus 10 ml N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, um 0,55 g der Titelverbindung, Schmp.: 279°C, zu erhalten.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,08 ppm (d, 2H, PhCH2), 7,23-7,38 ppm (m, 5H), 7,62-7,65 ppm (m, 1H), 7,84-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,39 ppm (m, 2H), 8,50-8,53 ppm (m, 1H), 8,75 ppm (s, 1H, 3H).
  • Beispiel 3
  • 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Furylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, R12 für eine Methylgruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für ein Stickstoffatom, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-furfurylaminochinolin:
  • 10 g 2-Amino-3-cyano-4-chlorchinolin wird mit 19 g Furfurylamin bei 120°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und 6 Mal mit 50 ml Wasser gemischt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird aus 60 ml N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, um 5,8 g der Titelverbindung, Schmp.: 206°C, zu erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 4,98 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,29 ppm (s, 2H), 6,35-6,42 ppm (m, 2H), 7,10-7,18 ppm (m, 1H), 7,31-7,35 ppm (m, 1H), 7,47-7,60 ppm (m, 2H), 8,13-8,20 ppm (m, 2H).
  • b.) Ethyl-9-furfurylamino-10-cyanoimidazo-[1,2-a]chinolin-2-c arboxylatmonohydrat:
  • Zu der Lösung von 2,64 g 2-Amino-3-cyano-4-furfurylaminochinolin in 100 ml abs. Ethanol werden 2,14 g Ethylbrompyruvat bei 70°C unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, um 1,15 g der Titelverbindung zu erhalten. Schmp.: 242-245°C.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 1,33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4,31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5,05 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,40-6,43 ppm (m, 2H), 7,58-7,66 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,31 ppm (t, 1H), 8,41-8,45 ppm (m, 2H), 9,04 ppm (s, 1H, 3-H).
  • c.) 9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure:
  • Das Gemisch von 2,52 g Ethyl-9-furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylatmonohydrat, 40 ml Ethanol und 33 ml 10% Natriumhydroxid wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Zu der dicken Suspension werden 80 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wird mit 96% Essigsäure auf pH = 3 angesäuert. Die blassgelben Kristalle werden abfiltriert, 3 Mal mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet. 2,32 g der Titelverbindung, Schmp.: 180-185°C, werden erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 5, 05 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,39-6,42 ppm (m, 2H), 7,56-7,64 ppm (m, 2H), 7,79-7,87 ppm (m, 1H), 8,27 ppm (t, 1H), 8,36-8,46 ppm (m, 2H), 8,93 ppm (s, 1H, 3-H).
  • d.) 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin:
  • Zu dem Gemisch von 1,79 g 9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform wird die Lösung von 0,6 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,46 g N-Methylpiperazin, 10 ml Chloroform und 0,8 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das blassgelbe kristalline Material wird aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. 0,18 g der Titelverbindung, Schmp.: 237°C, werden erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 2,17 ppm (s, 3H), 2,24 ppm (m, 4H), 3,57 ppm (m, 2H), 4,11 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7,57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7, 88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Beispiel 4
  • 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Furylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für eine Gruppe -NH-, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • Zu dem Gemisch von 1,79 g – wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltener – 9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform wird die Lösung von 0,6 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,46 g Piperazin, 10 ml Chloroform und 0,8 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml of 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das blassgelbe kristalline Material wird aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. 0,14 g der Titelverbindung, Schmp.: 239°C, werden erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 2,7 ppm (m, 4H), 3,5 ppm (m, 2H), 4,05 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7,57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Beispiel 5
  • 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonylmorpholin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Furylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für ein Sauerstoffatom, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • Zu dem Gemisch von 1,79 g – wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltener – 9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 0,8 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform wird die Lösung von 0,6 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,66 g Morpholin, 10 ml Chloroform und 0,8 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml of 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das blassgelbe kristalline Material wird aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. 0,18 g der Titelverbindung, Schmp.: 267°C, werden erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,05 ppm (d, 2H, Furyl-CH2), 6,40-6,44 ppm (m, 2H), 7,57-7,65 ppm (m, 2H), 7,80-7,88 ppm (m, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,39-8,46 ppm (m, 2H), 8,81 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Beispiel 6
  • 1-(9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin:
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Thienylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für ein Sauerstoffatom, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • a.) 2-Amino-3-cyano-4-thenylaminochinolin:
  • 10 g 2-Amino-3-cyano-4-chlorchinolin werden mit 19 g Thienylmethylamin bei 115°C für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und 6 Mal mit 50 ml Wasser gemischt. Die Kristalle werden abfiltriert, 2 Mal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird aus 60 ml N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, um 6,8 g der blassgelben Titelverbindung, Schmp.: 208-209°C, zu erhalten.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 5,18 ppm (d, 2H, Thienyl-CH2), 6,28 ppm (s, 2H), 6,96-7,00 ppm (m,1H), 7,07-,19 ppm (m, 2H), 7,31-7,42 ppm (m, 2H), 7,48-7,56 ppm (m, 1H), 8,09-8,13 ppm (m, 1H), 8,30 ppm (t, 1H).
  • b.) Ethyl-9-thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylat:
  • Zu der Lösung von 5,61 g 2-Amino-3-cyano-4-thenylaminochinolin in 200 ml abs. Ethanol werden 4,29 g Ethylbrompyruvat bei 70°C unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, um 2,54 g der Titelverbindung zu erhalten. Schmp.: 255-256°C.
    NMR, δH (200 MHz, DMSO-d6): 1,33 ppm (t, 3H, COOCH2CH3), 4,31 ppm (q, 2H, COOCH2CH3), 5,24 ppm (d, 2H, Thienyl-CH2), 6,96-7,00 ppm (m, 1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,40-7,43 ppm (m, 1H), 7,61-7,68 ppm (m, 1H), 7,82-7,90 ppm (m, 1H), 8,42-8,46 ppm (m, 3H), 9,05 ppm (s, 1H, 3-H).
  • c.) 9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure:
  • Das Gemisch von 2,54 g Ethyl-9-thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylat, 40 ml Ethanol und 33 ml 10% Natriumhydroxid wird bei 25°C für 6 Stunden gerührt. Zu der dicken Suspension werden 80 ml Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wird mit 96% Essigsäure auf pH = 3 angesäuert. Die blassgelben Kristalle werden abfiltriert, 5 Mal mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet. 2,18 g der Titelverbindung werden erhalten, Schmp.: 209-217°C unter Zersetzung.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 5,24 ppm (d, 2H, Thienyl-CH2), 8,88 ppm (s, 1H, 3-H).
  • d.) 1-(9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin:
  • Zu dem Gemisch von 1,80 g 9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 1,1 ml Triethylamin in 10 ml Chloroform wird die Lösung von 0,87 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,61 g Morpholin, 10 ml Chloroform und 1,1 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml of 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das gelbe kristalline Material wird aus 200 ml Ethanol umkristallisiert. 0,19 g der Titelverbindung, Schmp.: 315°C, werden erhalten.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 3,6 ppm (m, 6H), 4,2 ppm (m, 2H), 5,24 ppm (d, 2H, Thienyl-CH2), 6,97-7,00 ppm (m,1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,41 ppm (m,1H), 7,61-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,45 ppm (m, 3H), 8,82 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Beispiel 7
  • 1-(9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin
  • In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine 2-Thienylgruppe, R4, R5, R6 und R7 für ein Wasserstoffatom, R8 für eine Cyanogruppe, X steht für eine Gruppe -NH-, Z steht für eine Gruppe -NH-, der Wert von n ist 1, der Wert von m und o ist 2 und der Wert von r und p ist 0.
  • Zu dem Gemisch von 1,80 g – wie im Beispiel 6 beschrieben erhaltener – 9-Thenylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und 1,1 ml Triethylamin in 10 ml Chloroform wird die Lösung von 0,87 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren bei 5°C in einem Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C für 1 Stunde gerührt, dann wird das Gemisch von 0,61 g Piperazin, 10 ml Chloroform und 1,1 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 25°C für 3 Stunden gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das blassgelbe kristalline Material wird aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. 0,19 g der Titelverbindung, Schmp.: 269°C, werden erhalten.
    NMR, δH (400 MHz, DMSO-d6): 2,7 ppm (m, 4H), 3,5 ppm (m, 2H), 4,05 ppm (m, 2H), 5,24 ppm (d, 2H, Thienyl-CH2), 6,97-7,00 ppm (m, 1H), 7,14 ppm (m, 1H), 7,41 ppm (m, 1H), 7,61-7,65 ppm (m, 1H), 7,83-7,87 ppm (m, 1H), 8,37-8,45 ppm (m, 3H), 8,82 ppm (s, 1H, 3-H).
  • Struktur und physikalische Parameter der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen der Formel (III) sind in Tabelle I dargestellt.
  • TABELLE I.
    Figure 00280001
  • Fortsetzg. Tabelle
    Figure 00290001
  • Struktur und physikalische Parameter der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen der Formel (IV) sind in Tabelle II dargestellt.
  • TABELLE II
    Figure 00290002
  • Fortsetzg. Tabelle
    Figure 00300001
  • Fortsetzg. Tabelle
    Figure 00310001
  • Struktur und physikalische Parameter der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen der Formel (V) sind in Tabelle III dargestellt.
  • TABELLE III
    Figure 00320001
  • Beispiel 51
  • Die Tablette der folgenden Zusammensetzung wird durch bekannte Verfahren hergestellt:
    Wirkstoff: 25 mg
    Lactose 50 mg
    Avicel 21 mg
    Crospovidon 3 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Biologie
  • Verfahren
  • Bindung an den humanen Adenosin-A3-Rezeptor
  • Herstellung einer Membransuspension: Ovarzellen von kloniertem Goldhamster, die den humanen A3-Rezeptor exprimieren, (im Weiteren: CHO-hA3) werden angemessen kultiviert und vermehrt. Nach Erreichen einer konfluenten Schicht wird die Kulturflüssigkeit von den Zellen entfernt, indem diese mit 37°C-PBS gewaschen werden, dann werden die Zellen in eiskaltem PBS suspendiert, zentrifugiert (1000 × g 10 perc) (Sigma 3K30) und unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators (B. Braun Potter S) bei 1500/min Rotationsgeschwindigkeit für 15 s im folgenden Puffer homogenisiert: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8,0. Das Homogenat wird zentrifugiert (43000 g, 10 min). Der Niederschlag wird im obigen Puffer suspendiert, Proteinkonzentration 0,1 mg/ml (Bradford-Verfahren). Aliquote der Membranpräparation werden bei –80°C aufbewahrt.
  • Bindungsprotokoll: Inkubiere die CHO-hA3-Membranpräparation (2 μg Proteingehalt) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/ml Adenosindesaminase, pH 8,0) in Gegenwart von 0,5 nM [125I]AB-MECA (p-Amino-3-iodbenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosin) (100000 cpm) und 100 μM R-PIA (N6-[L-2-Phenylisopropyl]adenosin), um die unspezifische Bindung der Testverbindung zu definieren, in einem Gesamtvolumen von 50 μl für 1 Std. bei Raumtemperatur. Filtriere über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5% Polyethylenimin für 3 Stunden vorgetränkt), wasche 4× mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8,0) auf einem Brandel-Cell-Harvester mit 96 Vertiefungen. Nachweis der Aktivität: im Gamma-Zähler (1470 Wizard, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart der Testverbindung – unspezifische Aktivität)/ (Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100
  • Bindung an den humanen Adenosin-A1-Rezeptor
  • Herstellung einer Membransuspension: Ovarzellen von kloniertem Goldhamster, die den humanen A1-Rezeptor exprimieren, (im Weiteren: CHO-hA1) werden angemessen kultiviert und vermehrt. Nach Erreichen einer konfluenten Schicht wird die Kulturflüssigkeit von den Zellen entfernt, indem diese mit 37°C-PBS gewaschen werden, dann werden die Zellen in eiskaltem PBS suspendiert, 3 Mal mit eiskaltem PBS gewaschen, zentrifugiert (1000 × g 10 perc) (Sigma 3K30) und unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators (B. Braun Potter S) bei 1500/min Rotationsgeschwindigkeit für 15 s im folgenden Puffer homogenisiert: 50 mM Tris, 10 mM HCl, pH 7,4. Das Homogenat wird zentrifugiert (43000 g, 10 min). Der Niederschlag wird im obigen Puffer suspendiert, Proteinkonzentration 5 mg/ml (Bradford-Verfahren). Aliquote der Membranpräparation werden bei –80°C aufbewahrt.
  • Bindungsprotokoll: Inkubiere die CHO-hA1-Membranpräparation (50 μg Proteingehalt) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 3 U/ml Adenosindesaminase, pH 7,4), 10 nM [3H]CCPA (2-Chlor-N6-cyclopentyladenosin) (80000 dpm) und 10 μM R-PIA (N6-[L-2-Phenylisopropyl]adenosin), um die unspezifische Bindung zu definieren, oder Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 100 μl für 3 Std. bei Raumtemperatur. Filtriere über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5% Polyethylenimin für 3 Stunden vorgetränkt), wasche 4× mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris (pH 7,4) auf einem Brandel-Cell-Harvester mit 96 Vertiefungen. Nachweis der Aktivität: in Gegenwart von 200 μl HiSafe-3-Cocktail im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart der Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100
  • Bindung an den humanen Adenosin-A2a-Rezeptor
  • Bindungsprotokoll: Inkubiere 7 μg Membranen (in HEK-293-Zellen transfizierter humaner Adenosin-A2a-Rezeptor, Quelle: Receptor Biology, Inc.), Puffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 U/ml Adenosindesaminase, pH 7,4), 20 nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-Carbonylethyl)phenylethylamino]-5'-N-ethylcarboxamidoadenosin) (200000 dpm) und 50 μM NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin), um die unspezifische Bindung der Testverbindung zu definieren, in einem Gesamtvolumen von 100 μl für 90 min bei Raumtemperatur. Filtriere über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (für 3 Stunden in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkt), wasche 4× mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,9% NaCl, (pH 7,4) auf einem Brandel-Cell-Harvester mit 96 Vertiefungen. Nachweis der Aktivität: im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac) in Gegenwart von 200 μl HiSafe-3-Cocktail. Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart der Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100
  • Bindung an den humanen Adenosin-A2b-Rezeptor
  • Bindungsprotokoll: Inkubiere 20,8 μg Membranen (in HEK-293-Zellen transfizierter humaner Adenosin-A2b-Rezeptor, Quelle: Receptor Biology, Inc.), Puffer (50 mM Tris-HCl, 19 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,1 mM Benzamidin, 2 U/ml Adenosindesaminase, pH 6,5), 32,4 nM [3H]DPCPX (8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin) (800000 dpm) und 100 μM NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin), um die unspezifische Bindung zu definieren, oder Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 100 μl für 30 min bei Raumtemperatur. Filtriere unter 25 mm Hg Vakuum über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (in 0,5% Polyethylenimin für 3 Stunden vorgetränkt), wasche 4× mit 1 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 6,5) auf einem Brandel-Cell-Harvester mit 96 Vertiefungen. Nachweis der Aktivität: in Gegenwart von 200 μl HiSafe-3-Cocktail im Beta-Zähler (1450 Microbeta, Wallac). Hemmung [%] = 100 – ((Aktivität in Gegenwart der Testverbindung – unspezifische Aktivität)/(Gesamtaktivität – unspezifische Aktivität))·100
  • Ergebnisse
  • Wir betrachten die Verbindungen als biologisch Aktive, wenn sie die Bindung des radioaktiv markierten Liganden an humane Adenosin-A3-Rezeptoren mit einer Aktivität von mehr als 80% bei 1 μM unter unseren experimentellen Bedingungen hemmen.
  • Die Dissoziationskonstante (Kd) von [125I]AB-MECA an der CHO-hA3-Membranpräparation wird mittels Isotopensättigungsstudien mithilfe von Scatchard-Analyse bestimmt (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). Die IC50 wird durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung (Y.J. Cheng und W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) in eine Affinitätskonstante (Ki) umgewandelt.
  • Mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV) und (V) zeigen bemerkenswerte biologische Wirkungen. Die wichtigsten Aktivitäten werden von den in den Patentansprüchen 1-3 definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt. Besonders vorteilhaft sind die in den Beispielen angegebenen Verbindungen, ihre Ki-Werte liegen im Bereich von 0,8 nM und 700 nM. Die Ki-Werte der am stärksten vorteilhaften Verbindungen betragen 0,8 und 15 nM.
  • Die Verbindungen besitzen eine geeignete Bioverfügbarkeit und eine Selektivität von mindestens 3 Größenordnungen im Hinblick auf die humanen Adenosin- A1-, A2a- und A2b-Rezeptorsubtypen.
  • Ferner ist die Dauer ihrer Wirkung bei intravenöser und oraler Verabreichung lang, ihre ED50-Werte sind niedrig, ihre toxikologischen und Nebenwirkungsprofile sind vorteilhaft.
  • Diese vorstehenden Daten unterstützen die therapeutische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Claims (15)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00370001
    wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; einen 6- oder 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Stickstoffatomen oder einen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom oder einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome, steht; R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen oder R4 und R7 für ein Wasserstoffatom stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder für eine Cyanogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe steht; R9 und R10 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; X für eine -CH2-Gruppe, -NH-Gruppe oder -NR11-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R11 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -NH-Gruppe oder eine -NR12-Gruppe steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; n den Wert 0, 1 oder 2 hat; m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat; o den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat; p den Wert 0 oder 1 hat; r den Wert 0 oder 1 hat, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste m und o von Null verschieden ist, und deren Salze, Solvate und Isomere sowie die Salze und Solvate davon.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00390001
    nach Anspruch 1, wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatome; R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen oder R4 und R7 für ein Wasserstoffatom stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder für eine Cyanogruppe, Aminocarbonylgruppe, C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe steht; R9 und R10 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; X für eine -CH2-Gruppe, -NH-Gruppe oder -NR11-Gruppe oder ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Sulfogruppe oder eine Sulfoxygruppe steht, wobei R11 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -NH-Gruppe oder eine -NR12-Gruppe steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; n den Wert 0, 1 oder 2 hat; m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat; o den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat; p den Wert 0 oder 1 hat; r den Wert 0 oder 1 hat, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste m und o von Null verschieden ist, und deren Salze, Solvate und Isomere sowie die Salze und Solvate davon.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00400001
    nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R3 für eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht; R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen, oder R4 und R7 für Wasserstoffatome stehen und R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe steht; R9 und R10 für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Cyclopropylgruppe stehen; X für eine -NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht; Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -NH-Gruppe oder eine -NR12-Gruppe steht, wobei R12 für eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe steht; und n den Wert 1 hat; m den Wert 2 hat; o den Wert 2 hat; p den Wert 0 hat; r den Wert 0 hat, und deren Salze, Solvate und Isomere, sowie die Salze und Solvate davon.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, wie folgt: 1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin 1-(9-Benzylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)-4-methylpiperazin 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin 1-(9-Furfurylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin 1-(9-Thienylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)morpholin 1-(9-Thienylamino-10-cyanoimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonyl)piperazin und deren Salze, Solvate und Isomere, sowie die Salze und Solvate davon.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00420001
    und von deren Salzen, Solvaten und Isomeren, wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    Figure 00420002
    in welcher R9, R10, Z, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einer Säure oder einem reaktiven Säurederivat der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00430001
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und n die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, acyliert, und, falls gewünscht, die Substituenten der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren ineinander umwandelt, und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz oder Solvat davon umwandelt, oder die Verbindung aus einem Salz oder Solvat davon freisetzt, und/oder sie in ihre optisch aktiven Isomere spaltet, oder das optisch aktive Isomer in die racemische Verbindung umwandelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem reaktiven Derivat der Säure der allgemeinen Formel (II) um das entsprechende Säurehalogenid oder gemischte Anhydrid handelt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem organischen Lösungsmittel um einen halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, handelt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um eine organische Base, vorzugsweise Triethylamin, handelt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00440001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und/oder deren Salze, Solvate, Isomere, die Salze, Solvate davon, und einen oder mehrere herkömmlicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendete Hilfsstoffe enthält.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff einen oder mehrere der in Anspruch 3 definierten Verbindung enthält.
  12. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00450001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pathologien, bei denen der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Entwicklung der Krankheit spielt.
  13. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00450002
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, als A3-Rezeptorlignaden zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen und/oder protektiven Behandlung von Erkrankungen des Herzens, der Nieren, des Atemsystems und des zentralen Nervensystems, zum Blockieren der schützenden Wirkung von Adenosin auf die wachsenden Tumorzellen, zur Prävention der Degranulierung von Mastzellen, zum Verhindern der Bildung von Cytokinen, zum Absenken des Augeninnendrucks, zum Verhindern der Freisetzung von TNFα, zum Verhindern der Migration der eosinophilen und neutrophilen Granulocyten und anderer an einer Entzündung beteiligten Zellen, zum Verhindern der Verengung der Luftröhre und zum Verhindern der Infiltration von Blutplasma durch die Blutgefäße.
  14. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00460001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, als A3-Rezeptorantagonisten als Wirkstoffe für die Herstellung entzündungshemmender, antiasthmatischer, antiischämischer, antidepressiver, antiarrhythmischer, die Nierenfunktion schützender, tumorverhindernder, gegen Parkinson-Krankheit wirkender oder die kognitive Funktion stimulierender Medikamente und als Wirkstoffe zur Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung oder Prävention der folgenden Krankheiten eingesetzt werden kann: Verletzung des Herzmuskels während einer Reperfusion, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), Schocklunge (adult respiratory distressed syndrom, ARDS) – einschließlich chronischer Bronchitis, Lungenemphysem oder Atemschwierigkeiten-, allergischen Reaktionen (z.B. Rhinitis, durch Giftefeu induzierte Reaktionen, Nesselausschlag, Skleroderm, Arthritis), andere Autoimmunkrankheiten, entzündliche Darmerkrankung, Addison-Krankheit, Morbus Crohn, Psoriasis, Gelenkerkrankungen, Bluthochdruck, anormale neurologische Funktionen, Glaukom und Diabetes.
  15. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00470001
    wobei in der Formel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Z, n, m, o, p und r die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, als Wirkstoffe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Disfunktionen wie Asthma, COPD und ARDS, Glaukom, Tumoren, allergischen und entzündlichen Krankheiten, Ischämie, Hypoxie, Herzrhythmusstörungen und Nierenerkrankungen.
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