KR920004932B1 - 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것으로써, 더욱 상세하게는 2-메틸피리딘 유도체로부터 4단계의 간단한 공정으로 순도가 높은 다음 일반식(Ⅰ)의 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 2-히드록시메틸피리딘 유도체는 위산억제제로 쓰이는 화합물을 제조하는데 필요한 중간체이다.
종래의 2-히드록시메틸피리딘 유도제를 제조하는 방법은 유럽특허 제 103,553호와 독일특허 제 3,240,248호 등에 개시되어 있다.
일반적으로 2-히드록시메틸피리딘 유도체의 제조방법으로는 다음 반응식으로 나타내었듯이 2-히드록시메틸피리딘의 유도체로부터 피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조한 후 이를 니트로화하고 다시 메톡시화하여 4위치에 메톡시기를 도입한 다음, 2-아세톡시메틸피리딘 유도체를 제조한 후 이를 가수분해하여 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조하는 방법(국내특허 공고 제88-91호)과
Figure kpo00002
상기 반응식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
다음 반응식으로 나타내었듯이 2위치에 치환되지 않은 피리딘으로부터 N-옥사이드 유도체를 제조하고 이를 니트로화와 메톡시화 공정을 거쳐 2위치에 치환되지 않은 피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조한 후 O-메틸화된 화합물을 제조하고, 이를 유리라디칼 존재하에서 반응시켜 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조하는 방법(국내특허 공고 제88-91호)이 공지되어 있다.
Figure kpo00003
상기 반응식에서 R은 상기한 바와 같다.
그러나, 상기의 두방법은 모두 5단계공정을 거쳐야하고 특히 니트로화 공정의 수율이 낮아 목적화합물의 수율은 낮고, 제조공정이 복잡하여 산업적으로 활용하는데는 지극히 비경제적인 방법으로 지적되고 있다.
따라서, 본 발명은 2-메틸피리딘 유도체로부터 4단계공정을 거쳐 순도가 높은 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 고수율로 제조하는 새로운 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 2-메틸피리딘 유도체로부터 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 2-메틸피리딘 유도체로부터 N-옥사이드 유도체를 제조하고, 이를 니트로화하여 니트로피리딘 유도체를 제조한후, 무수초산에서 반응시켜 2-아세톡시메틸피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조한 다음, 이를 메탄올용액중에서 메톡시화 및 가수분해하여 상기 일반식(Ⅰ)로 표시된는 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조하는 것을 그 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00004
상기 반응식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-메틸피리딘 유도체로부터 공지된 방법으로 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 N-옥사이드 유도체를 제조하고, 이를 역시 일반적인 방법을 이용하여 질산과 같은 니트로화제와 반응시켜 니트로화하여 4-니트로피리딘 유도체를 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서 R은 상기한 바와 같다.
이 경우 니트로화는, 예컨대 진한황산 및 질산들로 이루어진 혼합물과 같은 통상의 조건에서 반응시킨다. 다만, 반응종결후 추출 및 정제과정에서는 일칼리용액으로 처리하고 알콜을 넣어주어 결정을 석출시킨 다음, 그 석출된 결정을 제거하고 여액을 유기용매로 추출, 탈수, 농축하여 다음 일반식(Ⅳ)로 표시되는 4-니트로피리딘 유도체를 90% 이상의 고수율로 제조한다.
Figure kpo00006
상기식에서 R은 상기한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 아세틱 언하이드라이드와 초산용매 또는 아세틱 언하이드라이드 자체를 용매로 70℃∼100℃에서 1∼3시간 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 2-아세톡시메틸피리딘 유도체를 제조한다. 이때 바람직한 반응온도는 85℃∼90℃이다.
Figure kpo00007
상기식에서 R은 상기한 바와 같다.
위에서 얻은 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 메탄올에 녹이고, 이 용액에 메탄올을 녹인 수산화나트륨 용액을 서서히 가한후 60℃∼80℃에서 반응시켜 가수분해 및 메톡시화를 동시에 시켜서 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조한다.
상술한 바와같이 본 발명의 방법은 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 기존의 알려진 방법보다 높은 수율로 산업적으로 유용하게 생산 할수 있으며, 또한 목적화합물의 순도가 높아 매우 경제적인 방법이라 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세히 설명하겠는 바, 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2, 3, 5-트리메틸피리딘-N-옥사이드의 제조
2, 3, 5-트리메틸피리딘 10.0g을 빙초산 40ml 에 녹이고 30%의 과산화수소 14ml를 가한 후 80℃∼85℃에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에서 농축하고 수산화나트륨용액으로 pH를 8∼10으로 조정한 후 디클로로메탄으로 추출하여 망초(Na2SO4·10H2O)로 탈수, 농축하여서 2, 3, 5-트리메틸피리딘-N-옥사이드 10.5g(93%)을 얻는다.
Figure kpo00008
녹는점 : 42℃∼44℃
[실시예 2]
2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드의 제조
발연질산 11.6ml, 진한황산 22.0ml에 2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드 10.8g을 5℃ 이하에서 가한다.
실온에서 5시간 교반한후 10N 수산화나트륨용액 100ml과 메탄올100ml를 가하여 생긴 결정(황산나트륨)을 제거하고 남은 여액을 감압하에서 농축한 다음 디클로로메탄으로 추출, 탈수, 농축하여 2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드13.0g(91%)을 얻는다
Figure kpo00009
H NMR : δ(CDCl3), 2.2(s, 6H), 2.3(s, 3H), 2.6(s, 3H), 8.2(s, 1H).
[실시예 3]
2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드의 제조
발연질산 11.6ml, 진한황산 22.0ml에 2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드 10.8g을 5℃ 이하에서 가한다. 실온에서 5시간 교반한후 10N 수산화나트륨용액 100ml를 가하고 디클로로메탄으로 추출, 탈수, 농축하여 2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드 10.7g(75%)을 얻는다.
[실시예 4]
(4-니트로-3, 5-디메틸-2-피리딜)에틸아세테이트의 제조
무수초산 30ml에 2, 3, 5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드 10g을 넣고 85℃∼90℃에서 4시간 반응시킨 다음 감압농축하여 잔류용매를 제거하고 아세트산에틸로 추출하고 포화탄산수소나트륨용액으로 세척한다. 망초로 탈수하고 농축하여(4-니트로-3, 5-디메틸-2-피리딜)에틸아세테이트 12.1g(91.0%)을 얻는다.
Figure kpo00010
H NMR : δ(CDCl3), 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 5.2(s, 2H), 8.4(s, 1H).
[실시예 5]
4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딘메탄올의 제조
(4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딘)에틸아세테이트 55.0g을 메탄올 200ml에 녹이고 이용액에 수산화나트륨10g을 메탄올 250ml에 녹인 용액을 적가한 다음 60℃∼80℃에서 10시간 반응시키다.
반응이 종결되면감압증류하에 잔류용매를 제거하고 산으로 pH를 8∼9로 조정하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출된 용액을 망초로 탈수하고 농축하여서 목적화합물인 4-메톡시-3, 5-디메틸-2-피리딘메탄올32.2g(85%)을 얻는다.
Figure kpo00011
녹는점 : 47℃∼50℃
Figure kpo00012
H NMR : δ(CDCl3), 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.6(s, 1H), 4.7(s, 2H), 8.1(s, 1H).

Claims (2)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-메틸피리딘 유도체로부터 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-히드록시메틸피리딘 유도체를 제조함에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 2-메틸피리딘 유도체로부터 다음 일반식(Ⅲ)의 N-옥사이드유도체를 제조하고 이를 니트로화하여 다음 일반식(Ⅳ)의 (니트로피리딘유도체를 제조한후, 이를 무수초산에서 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의)2-아세톡시메틸피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조한다음, 이를 메탄올용액중에서 메톡시화 및 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 피리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기일반식(Ⅲ)의 N-옥사이드 유도체를 니트로화시킨 후에는 그 추출, 정제과정으로 알콜용액을 사용하여 부산물을 제거하고 추출함으로써, 다음 일반식(Ⅳ)의 4-니트로피리딘 유도체를 제조한후, 상기 일반식(Ⅴ)의 2-아세톡시메틸피리딘 N-옥사이드 유도체를 제조하는 것을 특징으로하는 피리딘 유도체의 제조방법.
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