KR920001564B1

KR920001564B1 - 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR920001564B1
Application number: KR1019900007731A
Authority: KR
Inventors: 요시하루 모리따; 나오시 이마끼; 히사오 다까야나기; 다다시 시라사까; 테쓰우로 심뿌꾸; 유끼 다꾸마; 마리 오이시
Original assignee: 미쓰비시 케미칼 인더스트리스 아메리카 인코오포레이티드; 요꼬야마 쇼에이
Priority date: 1985-09-04
Filing date: 1990-05-25
Publication date: 1992-02-18
Also published as: EP0214905A3; US4760145A; KR910021202A; KR900004835B1; EP0214905A2; KR870003114A; CA1300147C

Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로이소퀴놀린 유도체

본 발명은 항 알레르기의 의약활성을 갖는 트리토쿠알린(Tritoqualine)의 제조시 주요 출발물질인 코타르닌(Cotarnine)합성용 중간물질로서 유용한 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체에 관한 것이다(참조 : 일본 특허공개번호 제59-44374호 및 제59-44382호). 지금까지, 코타르닌은 천연 알칼로이드인 노스카핀(Noscapine)의 산화에 의해 제조되어 왔다[참조 : 야꾸가꾸잣시, 50, 559(1930)]. 그러나 노스카핀은 천연물로부터 한정된 양만큼만 얻을 수 있는 것이어서 물질의 꾸준한 공급이 어려웠다.

현재에 이르러 본 발명자는 코타르닌 제조의 중간물질로서 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 사용하여 코타르닌을 공업적 규모로 편리하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 그러므로 본 발명의 목적은 코타르닌 제조의 중간물질로서 유용한 신규의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 제공하는데 있다.

본 발명의 화합물을 하기 일반식(Ⅰ)에 대하여 언급함으로써 상술할 수 있다.

상기식에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 X¹, X², Y¹및 Y²에 대한 정의는 다음과 같다 :

(1) X², Y¹및 Y²가 수소원자를 나타낼 때, X¹은 -OH,

, 또는 OR²(R²는 저급알킬기임)을 나타내고; (2) Y¹및 Y²가 수소원자를 나타낼 때, X¹및 X²는 함께 옥소기(=O)를 나타내거나, 또는 (3) X¹및 X²가 수소원자를 나타낼때, Y¹및 Y²는 함께 옥소기(=O)를 나타낸다.

이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.

상기 일반식(Ⅰ)에서, X¹이 OR²를 나타내고 X², Y¹및 Y²가 수소원자를 나타낼 때 R²는 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기이다.

본 발명에 따른 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 예를 하기와 같이 나타내었다.

4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4, 8-디메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-에톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-프로폭시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-아세톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4, 8-디하이드록시-2-메틸-6. 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-메톡시-8-하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-에톡시-8-하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-프로폭시-8-하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 4-아세톡시-8-하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린; 2, 3-디하이드로-8-히드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시- 4(1H)-이소퀴놀린; 2,3-디하이드로-8-히드록시-2-메틸-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-이소퀴놀릴; 1, 4-디하이드로-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-3(2H)-이소퀴놀린; 1, 4-디하이드로-8-히드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-3(2H)-이소퀴놀린.

본 발명의 화합물은 제조방법에 따라 염산염, 황산염등과 같은 임이 형태로 수득할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 하기와 같이 예시할 수 있다.

X², Y¹및 Y²가 수소원자를 나타내고 X¹이 -OH 또는 -OR²를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ´)으로 표시되는 화합물은 산의 존재하에서 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 N-메틸벤질아미노 아세탈의 고리화반응에 의해 수득될 수 있다 :

또는

상기식에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R²는 저급알킬기를 나타내며, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 저급알킬기를 나타낸다.

상기 기술한 고리화반응에 사용가능한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 삼플루오르화붕소, 클로로황산, 유기술폰산등이 있다. 유기술폰산에 관한 한, 가용성 및 불용성유기 술폰산 양쪽을 다 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 가용성 유기술폰산의 예는 벤젠 술폰산, 오르토-, 메타 - 및 파라-톨로엔 술폰산, 오르토-, 메타- 및 파라-크실렌 술폰산과 같은 방향족 술폰산과 메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 지방족 술폰산을 포함한다. 불용성유기 술폰산의 예는 산성 양이온 교환수지를 포함하며, 또한 이의 전형적인 예는 상업적으로 유용한 것으로서 DIAION SK-1B, DIAION PK-208, PK-216, EX-146H 및 PK-228L(다공성의 산성 양이온 교환수지) 그리고 DIAION HPK-55(높은 다공성의 산성양이온 교환수지)가 있다. DIAION은 미쓰비시 케미칼 인더스트리스 리미티드에 의해 제조된 겔형(gel type) 산성 양이온 교환수지의 등록상표이다.

이와같은 산은, 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 화합물에 대하여 과량으로 사용되며 일반식(Ⅱ)의 N-메틸벤질아미노아세탈 1몰당 1.0 내지 100몰 바람직하게는 2.0 내지 50몰의 양으로 사용된다.

본 발명의 반응에 사용되는 용매는, 특별히 제한되어 있지는 않으나, 수용성 용매를 산 1몰당 10 내지 100,000ml로, 바람직하게는 100 내지 1,000ml로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

반응온도는 0 내지 180℃의 범위이며, 50 내지 120℃의 범위가 바람직하다.

바람직하게는, 4-알콕시테트라하이드로이소퀴놀린 화합물과 같은 고리화반응이 부산물 생성을 억제하기 위해, 생성되는 알코올 중 적어도 일부를 반응계로부터 제거하면서 반응을 수행한다.

알코올은 예를들어, 질소가스와 같은 불활성가스를 반응용기에 장치된 유입관을 통하여 공급하고 생성된 알코올을 가스와 함께 증발제거시킴으로써 제거될 수 있고 또한, 반응계를 감압조건으로 하여 생성된 알코올을 감압하에서 증류제거 시킴으로써 제거될 수 있다.

반응 종료후, 과량의 산을 알카리로 중화시키고 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 콜로라이드와 같은 유기용매로 추출한다. 후속적으로 용매를 증류 제거하고 재결정하여 목적 화합물을 수득한다.

화합물(Ⅱ)는 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 벤즈알데히드 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 아미노아세탈 화합물과 반응시키고, NaBH₄또는 LiAlH₄와 같은 화학량론적 환원제를 사용하거나 수소를 이용한 촉매화 환원에 의하여 반응생성물을 환원시킴으로써 합성될 수 있다 :

상기식에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R⁵및 R⁶는 저급알킬기를 나타내며, X는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.

상기 방법에서 아미노아세탈 화합물(Ⅴ)의 양은 벤즈알데히드 화합물(Ⅳ)에 대하여 동량 또는 과량으로 사용하는 것이 바람직하며, 그 범위는 화합물(Ⅳ)의 몰당 1.0 내지 10몰이다. 화학량론적 환원제도 벤즈알데히드 화합물(Ⅳ)에 대하여 동량 또는 과량으로 하는 것이 바람직하다.

촉매 수소와 반응의 경우, 일반적으로 사용되는 PtO₂, Pt/C, Pt/알루미나, Pd블랙, Pd/C 및 pd/알루미나와 같은 어떠한 촉매도 수소화 촉매로 사용할 수 있다. 수소화 반응에 대한 이러한 촉매의 바람직한 사용량은, 벤즈알데히드 화합물(Ⅳ)에 대하여 0.0001 내지 10몰 %의 양이다. 수소는 상압 또는 가압 상태하에서 사용될 수 있다. 반응에 대하여 불활성인 어떤 종류의 용매도 본 반응에서 사용할 수 있다.

X², Y¹및 Y²가 수소원자를 나타내고 X¹이

인 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 아세톡시 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 전술한 하이드록실 화합물을 아세틸화제로 아세틸화시켜 합성될 수 있다 :

상기식에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.

바람직한 아세틸화제의 예로는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드가 있으며 바람직하게는 화합물(Ⅲ)에 대하여 과량으로 사용될 수 있다. 반응은, 반응에 대하여 불활성인 어떠한 용매중에서도 수행될 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하다.

반응 종료후, 물층을 알카리용액으로 염기성화하고, 유기용매(예를들어 메틸렌 클로라이드)로 추출한 다음 용매를 증류제거하여 목적화합물을 수득한다.

Y¹및 Y²가 수소원자를 나타내고, 또한 X¹및 X²가 함께 옥소기(=O)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 이소퀴놀린 화합물은 하기 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 하이드록시이소퀴놀린 화합물의 오펜아우어 산화(Oppenauer oxidation)로 수득할 수 있다.

여기에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; R⁵및 R⁶중 하나는 수소원자를 나타내는 한편 다른 하나는 하이드록실기를 나타내며; 이 산화반응에서, 수소 수용체의 존재하에 금속 알콕사이드를 촉매로 사용하여 하이드록시이소퀴놀린에 분자간 수소 전이 반응을 일으킨다(참조 : Org.React.6, 207, 1960).

이 반응에서 바람직한 수소 수용체로서 플루오레논 및 사이클로헥사논과 같은 케톤이 하이드록시이소퀴놀린 화합물(Ⅵ)에 대하여 과량으로 사용되는 것이 바람직하다. 촉매로서의 금속 알콕사이드는 Na, K, Al과 같은 금속의 저급알콕사이드 예를들면 이들의 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, 부톡사이드와 같은 것이 바람직하다. 이러한 촉매의 바람직한 양은 하이드록시이소퀴놀린 화합물(Ⅵ) 1몰당 0.5 내지 20몰의 양이다. 바람직하게는, 반응을 반응자체에 대하여 불활성인 적합한 용매중에서 실온 내지 150℃의 온도에서 수행한다.

이렇게 하여 수득된 본 발명의 화합물은 코타르닌 제조시 유용한 중간물질로 이용될 수 있다.

본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체로부터 코타르닌의 제조에 대한 과정을 하기에서 도해하였다.

상기식에서, X¹, X², Y¹및 Y²는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며 A^-는 음이온을 나타낸다.

상기 예시한 도식으로부터 알 수 있듯이, 일반식(Ⅰ)에서 R¹으로 메틸기를 갖는 화합물(Ⅰa)는 이것을 환원반응시켜 수득할 수 있는 화합물 A의 선구물질이다. 이 환원반응은 산성조건하에서, 환원 촉매의 존재중에 수소를 사용하여 일으킬 수 있다. 이 반응의 바람직한 촉매로는 Pt블랙, PtO₂, Pt/C, Pt/알루미나, Pd블랙, Pd/C 및 Pd/알루미나 등을 언급할 수 있으며, 일반적으로 수소화 촉매로 사용되는 어떠한 환원촉매도 이 반응에 사용할 수 있다. 반응은 0.0001 내지 10몰 %의 촉매를 사용하여, 바람직하게는 예를들어 황산 및 염산과 같은 무기산이나 또는 아세트산 및 술폰산과 같은 유기산의 양성자성 산성 용매중에서 진행시킬 수 있다. 수소는 상압 또는 가압으로 사용할 수 있다. 반응온도는 바람직하게는 실온 내지 180℃의 범위이다.

반응 종료후, 촉매를 제거하고, 과량의 산을 알카리로 중화시킨 다음 반응 생성물을 추출하고 용매를 증류제거하여 목적화합물을 수득한다.

R¹이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 디아조메탄과 같은 적합한 메틸화제로 메틸화함으로써, R¹으로 메틸기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉, 화합물(Ⅰa)로 용이하게 전환시킬 수 있다. 바람직하게는 디아조메탄을 R¹이 수소인 출발화합물(Ⅰ)에 대하여 과량으로 사용한다. 반응은 예를들어 에틸에테르와 같이 반응자체에 대하여 불활성인 용매중에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃의 온도에서 실시될 수 있다.

상기 나타낸 제조과정에서, 화합물 A는 할로겐 형의 산화제를 사용한 산화반응에 의해 화합물 V로 전환시킬 수 있고, 또한 화합물 B를 알카리 수용액내에서 가수분해시켜 코타르닌을 수득할 수 있다. 할로겐형의 산화제로는 I₂, Br₂, Cl₂, NaOCl, NaOBr, NaOI등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올을 산화반응에 대한 용매로서 사용한다.

이 반응과정에서, 화합물 A를 현장에서 코타르닌으로 전환시키거나, 그렇지 않으면 일단 화합물 B로 수득하여 코타르닌으로 만들수도 있다.

본 발명을 이하에서 하기와 같은 구체적인 실시예에 의하여 더욱 상세하게 예시하겠으나, 실시예로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니며 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 다양한 수정안도 제기될 수 있다.

[참고실시예 1]

에탄올 100ml에 산화백금 1g을 가하고, 30분간 교반하면서 용액내로 수소를 통과시킨다. 이 용액에 에탄올 100ml중의 2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 54.06g(0.3몰) 및 아미노아세트 알데히드 디에틸아세탈(2)(순도 : 98%) 40.78g(0,3몰)의 용액을 가하고, 실온에서 8.5시간동안 교반하면서 수소화반응을 수행한다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증류제거하여 오일(oil)로서 N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시 벤질)아미노아세트 알데히드 디에틸아세탈(2) 89.43g을 100%의 수율로 수득한다.

생성된 화합물은 하기와 같은 IR스펙트럼 및 NMR스펙트럼을 갖는다.

[참고실시예 2]

에탄올 15ml 및 아세트산 2ml의 용액에 산화백금 200mg을 가하고 30분간 교반하면서 용액내로 수소를 통과시킨다. 이 용액에 N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(2) 5.95g(20밀리몰) 및 35% 포르말린 1.89g(22밀리몰)을 가하고 이 용액을 실온에서 1시간 45분동안 교반하면서 수소화 반응을 수행한다. 촉매를 여과하여 제거한후, 용액을 감압하에서 농축시켜, 잔류 오일에 에틸렌클로라이드 30ml 및 물 15ml를 가한다음 여기에 또 25%의 수산화나트륨 용액을 서서히 가하여 염기성의 수성층을 형성한다. 층들을 분리한 후, 메틸렌 클로라이드 층을 15ml의 물로 세척한 다음 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그후, 층을 여과하고 감압하에서 농축시켜 오일로서 N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노알데히드 디에틸아세탈(3) 6.15g을 99%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 3]

메탄올 20ml에 0.2g의 산화백금을 가하고 이어서 용액내로 수소를 통과시켜 촉매를 활성화시킨다. 이 용액에, 에탄올 20ml중의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(99%순도) 6.37g(60밀리몰) 및 2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤즈알데히드(1) 10.81g(60밀리몰)의 용액을 부가하고 3.5시간동안 수소화반응을 수행한다. 35% 포르말린 5.24ml(66밀리몰)를 가하여 9시간동안 추가로 수소화반응을 수행한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켜 오일로서 N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(5) 16.85g을 99%의 수율로 수득한다.

[실시예 1]

N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(3) 62.29g(0.2몰)을 6N황산 400ml중에 용해시키고, 이 용액을 1.5시간 동안 76℃ 내지 78℃에서 가열하면서 교반한다. 용액을 냉각시키고, 30℃이하의 온도에서 25%의 수산화나트륨 수용액을 가하여 용액의 pH를 약 11로 조정한다. 그다음 200ml 및 100ml의 메틸렌클로라이드로 용액을 연속 추출한다. 추출액을 합하여 물 100ml로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 염을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류분에 120ml의 에탄올을 가하고 가열용해시킨다. 이어서 이 용액을 5℃로 냉각하여 결정화시킨다. 결정을 여과하여 30ml의 냉에탄올로 세척하고 감압하에서 건조시켜 융점이 151 내지 153℃인 4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 38.09g을 80.3%의 수율로 수득한다.

[실시예 2]

N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(5) 5.67g(20밀리몰)을 6N황산 40ml에 용해시키고 이 용액을 1.5시간 동안 76 내지 77에서 가열하면서 교반한다. 이 용액을 냉각하고 30℃이하의 온도에서 25%의 수산화나트륨 수용액을 가하여 용액의 pH를 약 11로 조정한다. 35ml 및 이어서 10ml의 메틸렌클로라이드로 이 용액을 연속 추출하고 추출액을 합하여 20ml의 물로 세척한후 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하며, 잔류분에 에탄올 12ml를 첨가하고 가열 용해시킨다. 이어서 용액을 5℃로 냉각하여 결정화시킨다. 결정을 여과하여 3ml의 냉에탄올로 세척하고, 이어서 감압하에서 건조시켜 융점이 152 내지 153℃인 4-히드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(6) 3.71g을 78%의 수율로 수득한다.

재결정의 모액을 감압하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제 : 3% 메탄올/클로로포름)에 의해 분리 및 정제함으로써 오일로서 4, 8-디메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린(7) 0.48g을 9.6%의 수율로 수득한다.

[실시예 3]

N-(2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노아세트알데히드 디에틸아세탈(3) 780mg(2.5밀리몰)을 1.6ml의 에탄올에 용해시킨다. 이 용액에 6N 황산 5ml를 가하고 2시간 45분동안 가열하여 환류시킨다. 냉각시킨 후, 25%의 수산화나트륨 수용액을 가하여 용액을 염기성화하고 5ml 및 이어서 2ml의 메틸렌 클로라이드로 용액을 연속 추출한다. 추출액을 합하여 2ml의 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과한후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(6) 360mg을 61%의 수율로 그리고 4-에톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(8) 110mg을 17%의 수율로 수득한다.

[화합물(6)]

융점 : 153 내지 154℃(에탄올로부터 재결정함.)

[화합물(8)]

융점 : 52 내지 53℃(n-헥산으로부터 재결정함).

[실시예 4]

4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린(6) 4.74g(20밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 70ml에 용해시키고, 여기에 1.71ml의 아세틸 클로라이드를 실온에서 적가한다. 이 용액을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 30ml를 부가한 다음 추가로 25%의 수산화나트륨 수용액을 부가하여 염기성의 물층을 형성시킨다. 층들을 분리한 후, 물층을 20ml의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층들을 합하여 30ml의 물로 세척한다.

무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 결정형태로서 4-아세톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 5.53g을 99%의 수율로 수득한다. 이어서 이들을 에탄올/n-헥산으로부터 재결정한다. 융점 : 109 내지 110℃.

[실시예 5]

6N 염산 35ml에 N-(2-하이드록시-3, 4-메틸렌디옥시벤질)-N-메틸아미노 아세트알데히드 디메틸아세탈(10) 1.2g을 가하고, 이 용액을 실온에서 24시간 동안 방치시키면, 그후, 백색의 침성 결정으로서 융점이 164 내지 166℃인 4, 8-디하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(11)가 분리된다.

[실시예 6]

질소 분위기 하에서 무수벤젠 중의 4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(6) 593mg(2.5밀리몰) 및 플루오레논 2.25g(12.5밀리몰)의 용액 20ml에 칼륨-t-부톡사이드 673mg(6밀리몰)을 가하고 10분동안 가열하에 환류시킨다. 이어서 15ml의 빙냉수를 용액에 가하여 반응을 정지시킨다. 용액을 에틸에테르로 추출하고 이어서 유기층을 5% 염산용액으로 추출한다. 수성층을 염기성화하고 에테르로 추출하여 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이렇게 하여 생성된 잔류분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 4% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 융점이 116 내지 119℃인 2, 3-디하이드로-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-4(1H)-이소퀴놀린(12) 48.1mg을 8%의 수율로 수득한다.

[비교실시예 1]

[테트라하이드로-4-하이드로시이소퀴놀린 유도체의 제조방법]

2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노디메틸아세탈 850mg을 6N황산 6ml에 용해시키고, 유조내에서, 3시간동안 60℃로 가열하면서 교반한다. 반응 종료후, 반응혼합물을 알카리용액으로 처리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층의 액체 크로마토그래피 분석으로 측정한 목적하는 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 수득량은 558.6mg(78.5%)이다. 한편, 부산물인 메톡시화합물의 수득량은 65.6mg(8.7%)이다.

[실시예 7]

[반응중 생성되는 알코올을 제거시키면서 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법]

생성된 메탄올이 질소 송풍관으로부터 반응계내로 질소를 도입함으로써 반응계에서 제거되는 작업을 제외하고는 비교실시예 1의 과정을 반복한다. 그 결과 목적하는 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체가 93%의 수율로 생성되며 부산물인 메톡시 화합물은 실제로 거의 생성되지 않는다.

하기 실시예 8, 9 및 비교실시예 2는 유기술폰산을 사용하여 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

[실시예 8]

2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시-N-메틸 벤질 아미노 디메틸 아세탈 0.85g(3밀리몰) 및 p-톨로엔술폰산 5.71g(30밀리몰)을 6ml의 물과 혼합하고 80℃의 유조내에서 3시간동안 교반한다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 묽은 NaOH용액으로 반응용액의 pH를 14로 조정한후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적하는 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 수득량을 0.626g(88%)이다. 부산물인 테트라하이드로-4-메톡시이소퀴놀린 유도체의 수득량은 0.057g(8%)이다.

[실시예 9]

2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노디메틸아세탈 0.85g(3밀리몰) 및 25ml의 양이온 교환수지 DIAION PK 208(1.2meq/ml-R의 작용기를 일정량 가지며 2N HCl로 예비처리됨)을 물 12ml와 혼합하고 유조내에서 3시간동안 80℃에서 가열하며 교반한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 14로 조정한후 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응용액에 메틸렌클로라이드를 가하여 추출하고 여과한 후 메틸렌클로라이드 층을 액체 크로마토그래피로 분석한다. 이렇게 하여 목적하는 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체를 73%에 상응하는 수율로 0.517g 수득한다. 부산물인 테트라하이드로-4-메톡시이소퀴놀린 유도체 0.0119g을 2%에 상응하는 수율로 수득한다.

[비교실시예 2]

2-메톡시-3, 4-메틸렌디옥시-N-메틸벤질아미노디메틸아세탈 0.85g(3밀리몰)을 6N의 HCl(6ml)과 혼합하고, 유조내에서, 3시간동안 60℃에서 가열하여 교반한다. 반응용액을 실온으로 냉각하고, 묽은 NaOH용액을 사용하여 용액의 pH를 14로 조정한후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 이 메틸렌 클로라이드 층을 액체크로마토그래피로 분석한 결과 목적하는 테트라하이드로-4-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 수득량은 0.567g이며 이는 80%의 수율에 상응한다. 부산물인 테트라하이드로-4-메톡시이소퀴놀린 유도체 0.074g을 10%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 4]

4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(6) 1.19g(5밀리몰)을 15ml의 아세트산에 용해시키고, 이 용액에 97% 황산 0.33ml(6밀리몰) 및 5%의 팔라듐 탄소(Pd/C) 500mg을 첨가하여 75℃에서 2시간 동안 환원 촉매반응을 진행시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여액에 25%의 수산화나트륨 수용액 2ml 및 물 5ml를 가한 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류분에 10ml의 물을 가하고, 빙냉하에 25%의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성화 한 다음 10ml 및 이어서 5ml의 메틸렌 클로라이드로 연속추출한다. 추출한 층을 5ml의 물로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.03g을 93%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 5]

4-아세톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(9) 0.28g(1밀리몰)을 4ml의 에탄올에 가하고, 이 용액에 5% 팔라듐 탄소(Pd/C) 100mg을 가하고 실온에서 수소화를 진행시킨다. 반응종료후 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 감압하여 증류제거한다. 잔류분에 5ml의 물을 가하고 수산화나트륨 수용액으로 용액을 염기성화한다. 이렇게 하여 생성된 용액을 5ml의 메틸렌클로라이드로 2회 추출하고, 추출액을 물로 세척하여 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 결정형으로 8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(13) 0,19g을 86%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 6]

4-에톡시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(8) 0.27g(1.02밀리몰)을 아세트산 15ml에 용해시키고, 이 용액에 5% 팔라듐 탄소(Pd/C) 200mg 및 97% 황산 0.1ml를 가하고 75℃에서 1시간 40분동안 수소화를 진행시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액에 수산화나트륨 수용액을 소량 가하여 감압하에서 농축시킨다. 잔류분에 10ml의 물을 가하고 수산화나트륨 수용액으로 용액을 염기성화한다. 이렇게 하여 생성된 용액을 5ml의 메틸렌클로라이드로 2회 추출하고, 추출액을 물로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 결정형으로서 8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(13) 0.20g을 89%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 7]

8-하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(14) 70.0mg을 28% 암모니아수에 가한다. 언급한 하이드로클로라이드를 일단 용해시키고 즉시 재결정한다. 결정을 여과하여 세척하고(28% 암모니아수로) 건조시킨 다음, 실온에서 디아조메탄을 과량으로 함유하는 에틸에테르 4ml와 교반하여 반응을 촉진시킨다. 이렇게 하여 결정을 용해시키고, 5시간 후, 에테르를 증류제거시켜 8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(13) 51mg을 80.0%의 수율로 수득한다.

[참고실시예 8]

8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(13) 221mg(1밀리몰) 및 칼륨 아세테이트 108mg(1.1밀리몰)을 에탄올 2ml에 용해시킨다. 용액을 약 75℃로 가열하면서 이 용액에 에탄올 2.4ml중의 요오드 254mg(1밀리몰)의 용액을 85분에 걸쳐 적가한다. 혼합용액을 75℃에서 100분 동안 가열한 다음, 감압하에서 에탄올을 증류제거한다. 잔류분에 6ml의 물을 부가한 다음 빙냉하에 25% 수산화나트륨 수용액 0.6ml을 추가로 가한다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반한후, 생성된 결정을 여과하여 0.6ml의 물로 2회 세척하고 건조시켜 코타르닌 217mg을 91%의 수율로 수득한다.

Claims

일반식(Ⅰ)로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체.

상기식에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기를 나타내며, X¹, X², Y¹및 Y²에 대한 정의는 다음과 같다 : (1) X², Y¹및 Y²가 수소원자를 나타낼 때, X¹은 -OH,
, 또는 OR²(R²는 저급알킬기임)를 나타내고; (2) Y¹및 Y²가 수소원자를 나타낼 때, X¹및 X²가 함께 옥소기(=O)를 나타내거나; 또는 (3) X¹및 X²가 수소원자를 나타낼 때, Y¹, 및 Y²가 함께 옥소기(=O)를 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹이 H 또는 메틸기이고, X², Y¹및 Y²가 각각 H이며, X¹이 -OH,,
또는 OR²(R²는 저급알킬기임)인 화합물.
제2항에 있어서, R²가 탄소원자수 1 내지 5의 저급알킬기를 나타내는 화합물.
제3항에 있어서, R²가 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기를 나타내는 화합물.
제2항에 있어서, X¹이 OH인 화합물.
제1항에 있어서, 4, 8-디하이드록시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린.
제1항에 있어서, 4-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린.
제2항에 있어서, X¹이
인 화합물.
제1항에 있어서, 4-아세톡시-메톡시-2-메틸-6, 7-메틸렌디옥시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린.
제1항에 있어서, R¹이 H 또는 메틸기이고, Y¹및 Y²각각은 H이며, X¹및 X²가 함께 옥소기(=O)를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 H 또는 메틸기이고, X¹및 X²각각은 H이며 Y¹및 Y²가 함께 옥소기(=O)를 나타내는 화합물.