JP2639709B2

JP2639709B2 - ４’−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体の新規製造法

Info

Publication number: JP2639709B2
Application number: JP28781188A
Authority: JP
Inventors: 孝夫伊沢; 正藤井
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1997-08-13
Anticipated expiration: 2012-08-13
Also published as: JPH02134392A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、優れた制癌活性を有する４′−デメチルエ
ピポドフイロトキシン−β−Ｄ−4,6−０−エチリデン
グルコピラノシド（一般名：エトポシド）誘導体の新規
製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−デメチルエピポドフ
イロトキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デ
オキシ−4,6−０−エチリデン−グルコピラノシドの製
造法としては、式〔II〕で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−２−アミノ−２−デオキシ−4,6−エチリデン
−グルコピラノシドに不活性溶媒中で一般式〔III〕 R₁CHO 〔III〕〔式中R₁は水素あるいはC₁〜C₃の低級アルキル基を示
す。〕で示されるアルデヒド及びシアン化水素化ホウ素
ナトリウムを反応させる方法（特開昭61−227590）が知
られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、上記方法では、シアン化水素化ホウ素ナトリウムを短時間に加えない
と副生成物の生産量が増えてしまう。製造量が増える
と発熱及び発泡が激しくなるため、短時間に加えること
は困難であるシアン化水素化ホウ素ナトリウムが強ア
ルカリであるため分解物が生成し易いので、反応液のPH
調整が必要であるがその場合、予め酸を入れておくと酸
による分解物が生じるためやはり収率が低下するシア
ン化水素化ホウ素ナトリウムは猛毒のシアン化水素を発
生させるおそれがあるので、工業的製造においては労働
衛生上問題があり、できればその使用を避けたいシア
ン化水素化ホウ素ナトリウムは試薬として入手はできる
が工業的規模となると不可能であるなどの欠点を有して
いるため、工業的製造法とするには問題があった。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、労働衛生上問題なく、原料的
制約も受けず高品質かつ高収率で得られる一般式〔Ｉ〕
で示される４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
−Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デオキシン−4,6−
０−エチリデン−グルコピラノシドの工業的製造法につ
いて鋭意検討した結果、本発明を完成した。

即ち本発明は式〔II〕で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−２−アミノ−２−デオキシ4,6−０−エチリデ
ン−グルコピラノシドに一般式〔III〕 R₁CHO 〔III〕〔式中R₁は水素あるいはC₁〜C₃低級アルキル基を示
す。〕で表わされるアルデヒドを反応させ、次いで金属
触媒存在下で水素還元することを特徴とする一般式
〔Ｉ〕〔式中R₂はC₁〜C₄の低級アルキル基を示す。〕で表わさ
れる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−
２−ジアルキルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチ
リデン−グルコピラノシドの新規製造法に関するもので
ある。

本発明によれば一般式〔Ｉ〕の化合物が定量的に生成
すること、それゆえ反応液から触媒を除去した後濃縮乾
固するだけで目的とする化合物を高純度高収率で得られ
ることなどの大きなメリットがある。

本発明を更に詳しく説明すると、原料として用いる式
〔II〕で表わされる化合物は公知の化合物（特開昭60−
32799）であり、一般式〔III〕で表わされるアルデヒド
としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒト、プロ
ピオンアルデヒド、ブチルアルデヒドが具体例としてあ
げられる。

式〔II〕の化合物と一般式〔III〕のアルデヒドとの
反応は、通常室温で行なわれるが、還元と同時に進行さ
せることも可能であり、その場合は、還元の反応温度で
行なわれる。

一般式〔III〕のアルデヒドの量は、式〔II〕の化合
物に対して２当量以上あればよく、好ましくは３乃至４
当量である。還元に使用される触媒は、通常使用される
金属触媒なら何でもよく貴金属触媒（白金、パラジウ
ム、ロジウム等およびラネーニッケル等が挙げられるが
パラジウムが好ましい。パラジウムは、パラジウム黒あ
るいはパラジウム炭素のどちらでもよく、式〔II〕の化
合物に対して、パラジウム金属量として例えば約１〜約
50％通常約５〜約20％程度用いればよい。還元は、オー
トクレーブ中で約０゜〜約150℃通常約５〜約100℃、好
ましくは約40〜約60℃で行なうのがよい。また、水素
は、反応に必要な理論上の水素量が必要であり、常圧下
でもよいが、通常は加圧下で行うのが好ましく、当初圧
を通常約1kg/cm²（ゲージ圧、以下同じ）以上、好まし
くは約５〜約10kg/cm²の圧力で行ない、反応の進行に従
い水素を補給すればよい。

反応に使用する溶媒は、通常、原料である式〔II〕の
化合物４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ
−２−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン−
グルコピラノシドを溶かすものなら何でもよく、極性溶
媒、非極性溶媒のいずれでもよい。溶媒の具体例として
は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、クロロホルム、塩化メチレン1,2−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、酢
酸あるいは水などがあげられる。

本反応に用いられる式〔II〕の化合物は、無機酸また
は有機酸との塩であってもよい。その場合、酸の具体例
としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸あるいは、
酢酸、ギ酸、シュウ酸などの有機酸があげられる。

本反応に従えば、副生成物は全く生成せず、中間体に
シッフ塩基が生成され、水素還元により定量的に一般式
〔Ｉ〕の化合物に変換することから、反応終了後の反応
液中には、目的とする一般式〔Ｉ〕の化合物のみが含ま
れる。

したがって、反応液からの結晶の単離は非常に簡便で
あり、触媒を過した後に、その液を濃縮乾固するだ
けでよく、一般式〔Ｉ〕の４′−デメチルエピポドフイ
ロトキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デオ
キシ−4,6−０−エチリデン−グルコピラノシドが定量
的かつ高純度に得られる。

〔発明の効果〕

一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−デメチルエピポドフ
イロトキシン−β−Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デ
オキシ−4,6−０−エチリデン−グルコピラノシドは、
既存の制癌剤４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−4,6−０−エチリデン−グルコピラノシド（一
般名：エトポシド）の誘導体であり、医薬品としての開
発を期待される高価な化合物である。

本発明によれば労働衛生上問題となる原料を使用しな
いでよく、従来必要であった繁雑なシリカゲルクロマト
などによる精製は不要であり、簡便に一般式〔Ｉ〕で表
わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−２−ジアルキルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−
エチリデン−グルコピラノシドの純粋な結晶を定量的に
得ることができることから、製造原価の低減にもつなが
り工業的製造法としてその効果は非常に大きい。

以下に本発明方法と対照（特開昭61−227590）との比
較を示す。

実施例１４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２
−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン−グル
コピラノシド2.0g（3.4ミリモル）をメタノール20mlに
懸濁し、35％ホルマリン水溶液1.2g加え、室温下で約30
分間撹拌後10％パラジウム炭素1.5gを加え、オートクレ
ーブ中にて水素圧５〜10kg/cm²、50℃で撹拌した。

２時間後、反応液中の触媒を過し、液を減圧下に
濃縮を行い、４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０
−エチリデン−グルコピラノシドの白色結晶2.0gを得
た。（収率97.5％）。

得られた結晶の融点、旋光度、NMR、MSは、特開昭61
−227590の方法により得られた４′−デメチルエピポド
フイロトキシン−β−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デ
オキシ−4,6−０−エチリデン−グルコピラノシドのそ
れと同一であった。

実施例２４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２
−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン−グル
コピラノシド42.0g（0.071モル）をアセトニトリル500m
lに懸濁し、35％ホルマリン水溶液24.4gを加え、室温下
で１時間撹拌後、パラジウム黒10.0gを加えた。

オートクレーブ中にて、水素圧８〜10kg/cm²下55℃で
約４時間反応させて、実施例１と同様な操作を行ない、
４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２−
ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン
−グルコピラノシド43.4gを得た（収率99.2％）。得ら
れた結晶の融点、旋光度、NMRは実施例１より得られた
結晶のそれと一致した。

実施例３４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−
エチリデン−グルコピラノシドの製造４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２
−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン−グル
コピラノシド酢酸塩5.12kg（7.91モル）をメタノール50
及び塩化メチレン50の混合溶媒に懸濁し、35％ホル
マリン水溶液680gを加え、室温下で30分間撹拌後、パラ
ジウム炭素3.9kgを加えた。

オートクレーブ中にて、水素圧５〜10kg/cm²下45℃で
約３時間反応させ、冷却後触媒を過し、液を炭酸水
素ナトリウム水溶液で抽出洗浄後有機層を減圧下に濃縮
を行ない、４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
−Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−Ｄ−
エチリデン−グルコピラノシド4.73kgを得た（収率97.1
％）。

得られた結晶の融点、旋光度、NMRは実施例１より得
られた結晶のそれと一致した。

対照例４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−
Ｄ−２−ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−エ
チリデン−グルコピラノシドの製造４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２
−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン−グル
コピラノシド338g（0.576モル）をメタノール3.5に懸
濁し、35％ホルマリン200ml及び酢酸30mlを加え室温下
にて30分間撹拌した。さらに、シアン化水素化ホウ素ナ
トリウム36g（0.576モル）のメタノール溶液を室温下で
滴下し、反応終了後クロロホルム、水及び炭酸ナトリウ
ムを加え抽出、さらに水洗を行なった後、有機層を減圧
下に濃縮を行ない残渣を得た。得られた残渣をメタノー
ルで結晶化し次いでシリカゲルクロマト精製を行ない、
４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２−
ジメチルアミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリデン
−グルコピラノシド124.6gを得た（収率:35.3％）。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔II〕で表わされる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−２−アミノ−２−デオキシ−4,6−０−エチリ
デン−グルコピラノシドに一般式〔III〕 R₁CHO 〔III〕〔式中R₁は水素あるいはC₁〜C₃の低級アルキル基を示
す。〕で表わされるアルデヒドを反応させ、次いで金属
触媒存在下で水素還元することを特徴とする一般式
〔Ｉ〕〔式中R₂はC₁〜C₄の低級アルキル基を示す。〕で表わさ
れる４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−
２−ジアルキルアミノ−２−デキオシ−4,6−０−エチ
リデン−グルコピラノシドの新規製造法。