DE68912721T2 - Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon. - Google Patents
Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Hydrochloriddihydrat-Kristalle von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6- O-ethyliden-2-dimethylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosid) [nachstehend als "Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung" bezeichnet] mit einer starken carcinastischen Aktivität. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung der Hydrochloriddihydrat-Kristalle der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung.
- Die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und ihr Hydrochlorid sind in EP-A-0 196 618 [offengelegte japanische Patentanineldung Kokai Nr. 61-227 590] beschrieben. Die Verbindung weist eine starke carcinostatische Aktivität auf und stellt ein wirksames carcinostatisches Agens dar.
- Die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und ihr Hydrochlorid sind jedoch hygroskopisch. Im Falle des Hydrochlorids besteht der Nachteil, daß organische Lösungsinittel, wie Aceton, Methanol oder dgl., die zur Bildung des Hydrochlorids verwendet werden, in den Kristallen zurückbleiben (0,3 bis 5 %)
- Die zurückbleibenden organischen Lösungsmittel werden zu einem Problem, wenn die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung als Arzneimittel verwendet wird. Die hygroskopischen Eigenschaften sind ebenfalls problematisch bei der Herstellung von medizinischen Präparaten.
- Als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen in bezug auf die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung, die weder organische Lösungsmittel-Kontaminanten enthält noch hygroskopische Eigenschaften hat, so daß sie für medizinische Präparate geeignet ist, wurde die vorliegende Erfindung gefunden.
- Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Hydrochloirddihydrat-Kristalle der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung zu schaffen, die keine organischen Lösungsmittel enthalten, nicht hygoskopisch sind und für medizinische Präparate geeignet sind.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Herstellung der Etoposid-2- dimethylamino-Verbindung oder ihres Salzes anzugeben.
- Die Fig. 1 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von Hydrochloriddihydrat-Kristallen vom γ-Typ der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung. Die Fig. 2 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm von Hydrochloriddihydrat-Kristallen vom β- Typ der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung Die Fig. 3 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm des wasserfreien Hydrochloirds der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung
- Die erfindungsgemäßen Hydrochloriddihydrat-Kristalle der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung können wie folgt hergestellt werden.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß durch Suspendieren der im wesentlichen wasserfreien Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung, die organische Lösungsmittel enthält, in Wasser und Umwandeln derselben in Kristalle des Hydrochloriddihydrats der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung der folgenden Formel (I):
- hochreine Kristalle, die im wesentlichen frei von organischen Lösungsmitteln sind, erhalten werden können, und darauf beruht die vorliegende Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend näher beschrieben. Im allgemeinen kann das Hydrochlorid der Etoposid-2- dimethylamino-Verbindung in Form von Kristallen erhalten werden durch Auflösen der freien Etoposid-2-dimethylamino- Verbindung in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol oder dgl., und Einblasen von Chlorwasserstoffgas in die Lösung. Das Hydrochlorid enthält auch noch nach dem Trocknen die organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, die zur Bildung des Hydrochlorids verwendet worden sind. Die organischen Lösungsmittel können nach irgendeinem üblichen Trocknungsverfahren, beispielsweise durch Erhöhen der Trocknungstemperatur, durch Verlängern der Trocknungszeit, durch Mahlen der Kristalle zu Pulvern und erneutes Trocknen der Pulver und dgl., nicht entfernt werden. Außerdern ist es schwierig, den Gehalt an der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung genau zu bestimmen, weil das Hydrochlorid hygroskopisch ist. Dies sind Probleme bei der Verwendung als Ausgangsmaterial für medizinische Präparate. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol und dgl., enthaltenden Kristalle in mindestens der etwa zweifachen Menge (Volumen/Gewicht), vorzugsweise der etwa 3- bis 30-fachen Menge (V/W), besonders bevorzugt der etwa 5- bis 10-fachen Menge (V/W), Wasser bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40ºC, vorzugsweise von etwa 5 bis 35ºC, mindestens mehrere Minuten lang, vorzugsweise etwa 0,2 bis ei nige Stunden lang, besonders bevorzugt etwa 0,3 bis etwa 1,6 Stunden lang, suspendiert.
- Durch diese Behandlung wird ein Typ der Hydrochloriddihydrat-Kristalle (Kristalle vom β-Typ) gebildet. Die Kristalle werden unter leichten Schwierigkeiten abfiltriert. Deshalb können die Kristalle, falls erforderlich und erwünscht, der folgenden Behandlung unterworfen werden zur Bildung eines anderen Typs der Hydrochloriddihydrat-Kristalle (der Kristalle vom γ-Typ). Das heißt, die Kristalle vom β-Typ können in Hydrochloriddihydrat-Kristalle vom Typ der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung überführt werden, die leicht abfiltriert werden können, indem man die Suspension der Kristalle vom β-Typ unter Erhitzen auf eine Temperatur von höher als 20ºC, vorzugsweise auf etwa 30 bis etwa 80ºC, insbesondere auf etwa 40 bis etwa 60ºC, etwa 0,5 bis etwa 5, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Stunden lang, rührt, die Suspension auf etwa 5 bis etwa 10ºC wieder abkühlt und anschließend die Kristalle abfiltriert und die Kristalle im Vakuum (25 bis 30ºC, 5 h lang) trocknet.
- Bei dem konventionellen Verfahren verbleiben die in der Schlußstufe verwendeten organischen Lösungsmittel in beträchtlichen Mengen in den Kristallen zurück; auch wenn die Trocknungsbedingungen variiert werden, können die restlichen organischen Lösungsmittel nicht entfernt werden (Tabelle 1) und die resultierenden Kristalle neigen dazu, an der Luft hygroskopisch zu sein (Tabelle 2). Daher sind die nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Kristalle für medizinische Präparate nicht geeignet. Erfindungsgemäß kann jedoch das organische Lösungsmittel enthaltende Hydrochlorid der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung durch Suspendieren des Hydrochlorids in Wasser leicht in die Dihydrat-Kristalle umgewandelt werden. Die resultierenden Dihydrat-Kristalle sind am besten geeignet für medizinische Präparate, da die Dihydrat-Kristalie nicht hygroskopisch sind und einen minimalen Gehalt an restlichen Lösungsmitteln aufweisen. Tabelle 1: Restliches Lösungsmittel in den Kristallen In der Schlußstufe verwendetes Lösungsmittel Trocknungsbedingungen (ºC/mmHg/h) Restliche Menge an Lösungsmittel (ppm)/zurückbleibendes Lösungsmittel Bemerkungen Methanol* Aceton Nr. wurde erneut bei hoher Temperatur getrocknet Nr. wurde zu einem Pulver gemahlen und erneut getrocknet
- * Die freie Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung wurde in Methanol gelöst, es wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeblasen und die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Tabelle 2: Ergebnisse des Feuchtigkeitstests Gewichtszunahme (%) bei der Lagerung in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 93 % bei 25ºC Zeit (h) Kontrolle* erfindungsgemäße Kristalle (Kristalle vom β-Typ und Kristalle vom γ-Typ) * Es wurden die in der Tabelle 1 angegebenen Kristalle Nr. 13 verwendet.
- Nachdem 20,0 g Hydrochlorid-Kristalle der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung* (die etwa 5000 ppm Aceton enthielten) und 100 ml destilliertes Wasser in einen 200 ml-Vier- Hals-Kolben eingeführt worden waren, wurde die Mischung 1 h lang bei einer Innentemperatur von 5ºC gerührt unter Bildung der Hydrochloriddihydrat-Kristalle (Kristalle vom β-Typ) der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung. Danach wurde die Innentemperatur auf 60ºC erhöht. Nach 1-stündigern Rühren wurde die Mischung wieder auf 10ºC abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Absaugen abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet (30ºC/2 mm Hg/5 h), wobei man 19,7 g (Ausbeute 93,5 %) der Hydrochloriddihydrat-Kristalle (Kristalle vom γ-Typ) der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung erhielt.
- Die Analyse der so erhaltenen Kristalle vom β-Typ und der Kristalle vom γ-Typ durch Gaschromatographie zeigte, daß das restliche Aceton 27 pprn bzw. 25 ppm betrug.
- * Die freie Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung wurde in Aceton gelöst, es wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung geblasen und die ausgefallenen Hydrochloridkristalle wurden abgetrennt und getrocknet.
- Schmelzpunkt: 194ºC (Zersetzung)
- optische Drehung: [α]:D²&sup0; = -90,3º [C=0,5 (berechnet als dehydratisiertes Produkt), Methanol]
- IR: 3420, 3350, 3270, 3000, 2950, 2900, 1775, 1110 (cm&supmin;¹) Feuchtigkeitsgehalt: 5,70 %
- NMR: identisch mit demjenigen des getrennt synthetisierten Produkts.
- Schmelzpunkt 217-220ºC (Zersetzung)
- optische Drehung: [α]:D²&sup0; -90º [C=0,5 (berechnet als dehydratisiertes Produkt), Methanol]
- IR: 3650, 3550, 3430, 3200, 1775, 1110 (cm&supmin;¹)
- Feuchtigkeitsgehalt: 5,30 %
- NMR: identisch mit demjenigen des getrennt synthetisierten Produkts.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch Untersuchungen durchgeführt in bezug auf das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung.
- Für die Herstellung der Etoposid-2-dimethylamino-Verbin dung ist bereits ein Verfahren bekannt, das umfaßt die Umsetzung von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2-amino-2- deoxy-4,6-O-ethyliden-glucopyranosid) (nachstehend als Etoposid-2-amino-Verbindung bezeichnet) der Formel (II):
- mit einem Aldehyd der Formel (III):
- und Natriumborhydridcyanid in einem inerten Lösungsmittel (EP-A-0 196 618) [offengelegte japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 61-227 590].
- Das Verfahren hat jedoch die Nachteile, daß
- (1) die Mengen der Nebenprodukte steigen, wenn nicht Natriumborhydridcyanid innerhalb eines kurzen Zeitraums zugegeben wird;
- (2) eine Vergrößerung des Produktionsmaßstabs zu einer heftigen Wärmeentwicklung und Schaumbildung führt, so daß es schwierig ist, Natriumborhydridcyanid innerhalb eines kurzen Zeitraums zuzugeben;
- (3) eine Neigung zur Bildung von Zersetzungsprodukten besteht, da Natriumborhydridcyanid stark alkalisch ist, so daß es erforderlich ist, den pH-Wert der Reaktionslösung einzustellen und vorher eine Säure zuzugeben, wobei in diesem Falle Zersetzungsprodukte gebildet werden wegen der Säure, wodurch die Ausbeute in dem erwarteten Umfang vermindert wird;
- (4) Probleme auftreten in bezug auf die industrielle Hygiene bei der industriellen Herstellung, da die Gefahr besteht, daß Natriumborhydridcyanid sehr giftigen Cyanwasserstoff bilden könnte, so daß es erwünscht ist, falls möglich, seine Verwendung zu vermeiden;
- (5) Natriumborhydridcyanid zwar in Reagens-Qualität zur Verfügung steht, es jedoch unmöglich ist, die Reagens-Qualität in den für die Herstellung in industriellem Maßstab und dgl. erforderlichen Mengen zu beschatfen.
- Daher ist das Verfahren vom industriellen Standpunkt aus betrachtet problematisch.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun umfangreiche Untersuchungen in bezug auf ein Verfahren zur industriellen Herstellung von Hydrochloriddihydrat-Kristallen der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung der nachstehend angegebenen Formel oder ihres Salzes durchgeführt, bei dem keine Probleme in bezug auf die industrielle Hygiene und keine Beschränkung bezüglich der Ausgangsmaterialien bestehen und die in hoher Qualität und hoher Ausbeute hergestellt werden können. Als Ergebnis wurde gefunden, daß das folgende Verfahren für die industrielle Produktion geeignet ist.
- Das heißt, die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung der Formel (I')
- kann in guter Ausbeute erhalten werden durch Umsetzung der Etoposid-2-amino-Verbindung der oben angegebenen Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (III):
- HCHO (III)
- und anschließendes Hydrieren des resultierenden Produkts in Gegenwart eines Metallkatalysators.
- Das obengenannte Verfahren bietet den großen Vorteil, daß die Verbindung der Formel (I') quantitativ hergestellt werden kann und daher das gewünschte Produkt in hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten werden kann nur durch Entfernung des Katalysators aus der Reaktionslösung und anschließendes Einengen zur Trockne.
- Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist bekannt (japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 60-32 799). Der Aldehyd der Formel (III) ist Formaldehyd. Alternativ können auch Verbindungen, die bei der Reaktion Aldehyd freisetzen, als Aldehyd verwendet werden.
- Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Aldehyd der Formel (III) wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es ist auch möglich, die Reaktion zur gleichen Zeit durchzuführen wie die Reduktion fortschreitet. In diesem Falle wird die Reaktion bei der für die Reduktion erforderlichen Temperatur durchgeführt.
- Es kann ausreichend sein, den Aldehyd der Formel (III) in mindestens der zweifachen molaren Menge, vorzugsweise der zwei- bis vierfachen molaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), zu verwenden. Es ist jeder beliebige Metallkatalysator verwendbar, so lange er allgemein für die Reduktion verwendet wird. Zu Beispielen für den Katalysator gehören Edelmetallkatalysatoren (Platin, Palladium, Rhodium und dgl. und Raney-Nickel und dgl.), unter denen Palladium bevorzugt ist. Als Palladiumkatalysator können Palladiummohr und Palladiumkohlenstoff verwendet werden. So reicht es beispielsweise aus, etwa 1 bis etwa 50 %, im allgemeinen etwa 5 bis etwa 20 %, Palladium, berechnet als Metall, bezogen auf die Verbindung der Formel II, zu verwenden. Die Reduktion kann in einem Autoklaven bei etwa 0 bis etwa 150ºC, im allgemeinen bei etwa 5 bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 60ºC, durchgeführt werden. Als Wasserstoff ist die theoretische Menge des für die Reaktion erforderlichen Wasserstoffs nötig. Die Reaktion kann unter Normaldruck durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie unter Druck durchgeführt. Der Anfangsdruck wird im allgemeinen auf den Bereich von etwa 1 kg/cm² (Manometerdruck, das gilt auch für die nachstehenden Angaben) bis etwa 20 kg/cm², vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 kg/cm², eingestellt. Wenn die Peaktion fortschreitet, kann der Wasserstoff ergänzt werden
- Als Lösungsmittel für die Reaktion ist jedes beliebige Lösungsmittel verwendbar, so lange es in der Lage ist, die als Ausgangsmaterial verwendete Etoposid-2-amino-Verbindung der Formel (II) oder ihr Salz zu lösen. Das Lösungsmittel kann irgendeines der polaren Lösungsmittel und nicht-polaren Lösungsmittel sein. Zu spezifischen Beispielen für das Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dgl.; Acetonitril, Essigsäure, Wasser und dgl.
- Die bei der Reaktion verwendete Verbindung der Formel (II) können Salze mit anorganischen Säuren oder mit organischen Säuren sein. Zu spezifischen Beispielen für die Säure gehören anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl., und zu spezifischen Beispielen für organische Säuren gehören Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure und dgl.
- Erfindungsgemäß wird kein Nebenprodukt gebildet, sondern es wird als Zwischenprodukt eine Schiff'sche Base gebildet. Das Zwischenprodukt kann quantitativ in die Verbindung der Formel (I') überführt werden. Deshalb ist nur die Verbindung der Formel (I') in der Reaktionslösung enthalten, nachdem die Reaktion beendet ist.
- Es ist daher extrem einfach, die Kristalle aus der Reaktionslösung zu isolieren. Es reicht aus, daß nach dem Abfiltrieren des Katalysators das Filtrat lediglich zur Trockne eingeengt wird. Die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung der Formel (I') oder ihr Salz kann somit quantitativ in hoher Reinheit erhalten werden.
- Die Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung der Formel (I') oder ihr Salz ist ein Derivat von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-4,6-O-ethyliden-glucopyranosid (genereller Name Etoposid) und es handelt sich dabei um eine kostspielige Verbindung, aus der ein Arzneimittel entwickelt werden kann,
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verwendung eines Ausgangsmaterials, das zu einem Problem für die industrielle Hygiene wird, vermieden werden und die komplizierte Reinigung durch Silicagel-Chromatographie oder dgl., die bisher erforderlich war, ist nicht nötig. Außerdem können nach dem Verfahren reine Kristalle der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung quantitativ gebildet werden, was zur Verminderung der Produktionskosten führt. Deshalb ist das erfindungsgeinäße Verfahren extrem wirksam als industrielles Verfahren.
- Ein Vergleich zwischen dem erfindungsgemäßen Verfahren und dem Verfahren des Standes der Technik [EP-A-0 196 618 (offengelegte japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 61-227 590)] ist in der Tabelle 3 angegeben, Tabelle 3 Produkt Verfahren Verbindung [I'] Art des Nebenprodukts Reinigung Ausbeute (%) Erfindung (Beispiel(a)) Kontrolle nicht erforderlich Silicagel-Chromatographie
- In 20 ml Methanol wurden 2,0 g (3,4 mmol) der Etoposid-2- amino-Verbindung suspendiert und zu der Suspension wurden 1,2 g einer 35 %igen wäßrigen Formalinlösung zugegeben. Nach etwa 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle zu der Reaktionsmsichung zugegeben, danach wurde in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 10 kg/cm² bei 50ºC gerührt.
- Zwei Stunden später wurde der Katalysator aus der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,0 g der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung in Form von weißen Kristallen erhielt (Ausbeute 97,5 %).
- Der Schmelzpunkt, die optische Drehung, die NMR- und MS (Massenspektrometrie)-Daten der resultierenden Kristalle waren identisch mit denjenigen der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung, die nach dem in EP-A-(J 196 618 (offengelegte japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 61-227 590) beschriebenen Verfahren erhalten worden war.
- In 500 ml Acetonitril wurden 42,0 g (0,071 mol) der Etoposid-2-amino-Verbindung suspendiert und zu der Suspension wurden 24,4 g einer 35 %igen wäßrigen Formalinlösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 10,0 g Palladiummohr zu der Reaktionsmischung zugegeben.
- Die Mischung wurde in einem Autoklaven etwa 4 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 8 bis 10 kg/cm² bei 55ºC reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel (a) behandelt, wobei man 43,4 g der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung (Ausbeute 99,2 %) erhielt. Der Schmelzpunkt, die optische Drehung und die NMR- Daten der resultierenden Kristalle waren identisch mit denjenigen der in Beispiel (a) erhaltenen Kristalle. Beispiel (c)
- In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 l Methanol und 50 l Methylenchlorid wurden 5,12 kg (7,91 mol) des Acetals der Etoposid-2-amino-Verbindung suspendiert und zu der Suspension wurden 680 g einer 35 %igen wäßrigen Formalinlösung zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 3,9 kg Palladium auf Kohle zu der Reaktionsmischung zugegeben.
- Die Mischung wurde in einem Autoklaven etwa 3 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 10 kg/cm² bei 45ºC reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumhdrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Waschen wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,73 g der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung in Form von weißen Kristallen erhielt (Ausbeute 97,1 %).
- Der Schmelzpunkt, die optische Drehung und die NMR-Daten der resultierenden Kristalle waren identisch mit denjenigen der in Beispiel (a) erhaltenen Kristalle.
- In 100 ml Methanol wurden 65 g des Hydrochlorids der Etoposid-2-amino-Verbindung suspendiert und zu der Suspension wurden 50 g einer 35 %igen wäßrigen Formalinlösung zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei einer Plüssigkeitstempe ratur von 40ºC wurden 37 g von 10 % Palladium auf Kohle und 60 ml Methanol zu der Mischung zugegeben, danach wurde die Mischung in einem Autoklaven etwa 3 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 10 kg/cm² bei etwa 45ºC reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man das Hydrochlorid der Etoposid-2-dimethylamino- Verbindung erhielt.
- Herstellung der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung nach einem bekannten Verfahren:
- In 3,5 l Methanol wurden 338 g (0,576 mol) der Etoposid-2- amino-Verbindung suspendiert und es wurden 200 ml einer 35 %igen wäßrigen Formalinlösung und 30 ml Essigsäure zu der Suspension zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 36 g (0,576 mol) Natriumborhydridcyanid in 350 ml Methanol zu der Mischung zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurden Chloroform, Wasser und Natriumcarbonat zu der Reaktionsmischung zugegeben zur Durchführung der Extraktion. Nach dem weiteren Waschen des Extrakts mit Wasser wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei man 124,6 g (Ausbeute 35,3 %) 4'-Demethylepipodophyllotoxin-etoposid- 2-dimethylamino-Verbindung erhielt.
- Die freie Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton oder dgl., gelöst. Nach dem Abkühlen auf vorzugsweise etwa 0 bis etwa 10ºC wird Chlorwasserstoff zu der Lösung zugegeben. Vorzugsweise wird der Chlorwasserstoff im allgemeinen in Form einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Form einer methanolischen Lösung und dgl., zugegeben. Alternativ kann auch Chlorwasserstoff in gasförmigem Zustand in das System eingeblasen werden.
- Die Mischung wird etwa 0,5 bis etwa 2 h lang unter Rühren reagieren gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man das Hydrochlorid der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung erhält.
- Wenn das Hydrochlorid in der obigen Stufe (B) erhalten wird, kann das Hydrochlorid im allgemeinen so wie es ist verwendet werden; erforderlichenfalls und gewünschtenfalls kann das Hydrochlorid mit einem Alkali in den freien Zustand überführt werden und die freie Verbindung kann mit Chlorwasserstoff wieder in das Hydrochlorid überführt werden.
- 7 g der freien Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung werden in 160 ml Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen auf eine Flüssigkeitstemperatur unter etwa 5ºC wird eine Lösung von etwa 0,4 g Chlorwasserstoff in 20 ml Methanol zu der Mischung zugegeben, dann wird 1 h lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man das wasserfreie Hydrochlorid der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung in Form von Kristallen erhält.
Claims (3)
1. Kristalle des Hydrochloriddihydrats von 4'-
Demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6-O-ethyliden-2-dimethylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosid) [nachstehend als
"Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung" bezeichnet) der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriddihydrat-
Kristallen der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung, das
umfaßt das Suspendieren des Hydrochlorids der Etoposid-2-
dimethylamino-Verbindung in Wasser.
3. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriddihydrat-
Kristallen der Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung, das
umfaßt
die Umsetzung von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-β-D-2-
amino-2-deoxy-4,6-O-ethyliden-glucopyranosid der Formel
(II):
oder eines Salzes derselben mit einem Aldehyd der Formel
(III)
HCHO (III)
und anschließendes Hydrieren des resultierenden Produkts
in Gegenwart eines Metallkatalysators zur Herstellung der
Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung oder eines Salzes
derselben;
a) die Umwandlung der resultierenden
Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung in das Hydrochlorid in einem
organischen Lösungsmittel nach der Herstellung des freien Salzes
für den Fall, daß die resultierende
Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung ein anderes Salz als das Hydrochlorid
ist, und der Verbindung selbst, für den Fall, daß die
Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung in freiem Zustand
vorliegt; und
b) das Suspendieren des Hydrochlorids in Wasser, für den
Fall, daß die resultierende
Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung das Hydrochlorid ist.
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