DE2154032A1 - Verfahren zur Demethylierung von 3 Amino Makroliden - Google Patents

Verfahren zur Demethylierung von 3 Amino Makroliden

Info

Publication number
DE2154032A1
DE2154032A1 DE19712154032 DE2154032A DE2154032A1 DE 2154032 A1 DE2154032 A1 DE 2154032A1 DE 19712154032 DE19712154032 DE 19712154032 DE 2154032 A DE2154032 A DE 2154032A DE 2154032 A1 DE2154032 A1 DE 2154032A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reaction
mixture
chloroform
halogen
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712154032
Other languages
English (en)
Other versions
DE2154032C3 (de
DE2154032B2 (de
Inventor
Leslie Alan Waukegan IH Freiberg (V St A)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of DE2154032A1 publication Critical patent/DE2154032A1/de
Publication of DE2154032B2 publication Critical patent/DE2154032B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2154032C3 publication Critical patent/DE2154032C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

215A032
pc iTttrnvftJ Io
Dr. SM«;ior .·. ...-■·'
Dr. Hanr. - A. Γ ' "^ 2o Oktober I97I
München 66. FiciCi."''—' 2740 ' .
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois, V.St.A.
Verfahren zur Demethylierung von 3-Amino-Makroliden
Gemäß der Erfindung wird der 3-Dimethylaminosubstituent der Desosamin- und Mycaminoseanteile von Makrolidantibiotika durch Umsetzung mit Halogen, bevorzugt Jod, in Gegenwart einer Base bei einem geregelten pH-Wert mono- und didemethyliert. Die erhaltenen Verbindungen besitzen antibiotische Wirksamkeit und sind ferner als Zwischenprodukte zur Alkylierung und dergleichen geeignet.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Ent-
209819/1182
fernung von einer oder beiden Methylgruppen aus dem 3-Dimethylaminosubstituenten der 3-Aminozucker,Desosamin und Mycaminose, wenn sie in das Molekül eines Makrolidantibiotikums eingearbeitet sind.
Das Verfahren der Erfindung ist vorteilhaft, da das Verfahren rasch und direkt in der Ausführung ist und ferner allgemein auf Makrolidantibiotika, welche den notwendigen Zucker in ihrer Molekülstruktur aufweisen, anwendbar ist.
Makrolidantibiotika besitzen Moleküle, welche komplexe Zucker und makrocyclische Laktone aufweisen. Zu solchen mit eingebautem Desosamin und eingebauter Mycaminose innerhalb ihrer Molekülstruktur und die daher zur Verwendung in dem nachfolgend beschriebenen Umsetzungsverfahren geeignet sind, gehören beispielsweise Erythromycin A, B und C, Griesomycin, Methymycin, Narbomycin, Neomethymycin, Oleandomycin, Pikromycin, Plicacetin, Carbomycin A und B, Spriamycin I, II und III sowie Leucomycin.
Die mono- und didemethylierten Derivate der nach dem erfindungsgemäßen Verfanren hergestellten Makrolidantibiotika weisen selbst antibiotische Wirksamkeit auf, obgleich diese Wirksamkeit häufig weniger ausgeprägt als die Wirksamkeit des Ausgangsantibiotikums ist. Hoch -wichtiger eignet sich das Verfahren auch als Mittel zur Herstellung von Zwischenprodukten, die weiter beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung und dergleichen umgesetzt werden können, um Derivate des Antibiotikums zu liefern, die somit am 3-Aminostickstoff substituiert sind. Dies eignet sich insbe-
209819/1182
sondere zur Einführung von radioaktivem Kohlenstoff in den 3'-Aminosübstituenten, um in vivo den Verlauf des Antibiotikums zu untersuchen.
Nach dem Verfahren der Erfindung wird das den Desosamin- oder Mycaminoseanteil enthaltende Antibiotikum mit 1 bis 5 Äquivalenten eines Halogens bestehend aus Jod und/oder Brom in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
Als Base eignet sich eine solche, die die reaktive Spezies des Halogens weder reduziert noch in irgend einem merklichen Ausmaß mit dem Aglykonanteil des Makrolids reagiert. Zu Beispielen geeigneter Basen gehören Alkalihydroxid, Alkalimethoxid und die Alkalisalze von Carbonsäuren, wie beispielsweise Natriumacetat, -propionat und -benzoat. Obgleich sich Alkalimethoxid ebenso wie Alkali-tert.-butoxid als geeignete Base erwies, ist die Verwendung von Alkaliäthoxid nicht zu empfehlen, da es das Halogen leicht reduziert und von der Demethylierungsreaktion ableitet.
Der Lakton- oder Aglykonringanteil der Makrolidantibiotika ist als relativ stabil im pH-Bereich von 5 bis 9 bekannt, und unter den Bedingungen der hier beschrie-benen Reaktion ist er im pH-Bereich von 8 bis 9 stabil. Bei einem pH-Wert über 9 und insbesondere bei 10 oder höher kann jedoch Hydrolyse oder Alkoholyse als schwerwiegende Nebenreaktion einsetzen. Daher ist es bei starken Basen, wie beispielsweise Alkalimethoxid, zu empfehlen, daß eine Temperatur unterhalb -von 50C, eine Minimalmenge Base (2 bis 4 Äquivalente) und eine kurze Reaktionszeit angewendet werden.
- 3 -209819/1182
Die schwächeren Basen, wie beispielsweise Natriumacetat und -benzoat leiten, obgleich noch wirksam bei der DeBEthylierungsreaktion, weder vorzeitige Reduktion, des Halogens noch Abbau des Laktons durch das Lösungsmittel ein. Da sich jedoch im Verlauf der Demethylierung Säure bildet, muß ein großer Überschuß an schwacher Base (10 bis 20 Äquivalente) verwendet werden. Es können auch 3 bis 5 Äquivalente einer schwachen Base verwendet werden und durch periodische Zugaben entsprechender Menge einer starken Base regeneriert werden, um den pH-Wert im Bereich von 8 bis 9 zu halten. So kann also bei Natriumacetat, wenn der pH-Wert sich aus den gewünschten Grenzen aufgrund der Bildung von Produkten bewegt, auf den gewünschten Wert durch Zugabe von Natriumhydroxid zurückgebracht werden.
Die hier beschriebene Reaktion erzeugt das monodemethylierte oder didemethylierte Produkt vorwiegend in Abhängigkeit von der Menge an verwendetem Halogen. Ein Äquivalent Halogen neigt zur Erzeugung eines monodemethylierten Produktes, und zwei Äquivalente Halogen neigen zur Erzeugung eines didemethylierten Produktes. Ein komplizierender Faktor besteht darin, daß unter gewissen Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise die Anwendung einer starken Base oder hoher Temperatur, das Lösungsmittel ebenfalls mit dem Halogen reagieren kann. Daher ist in derartigen Fällen zur Herbeiführung einer vollständigen Reaktion Halogen im Überschuß über die theoretische Menge erforderlich. Dies stellt jedoch einen bedeutsamen Faktor lediglich bei starken Basen dar.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Der Ausdruck inertes Lösungsmittel umfaßt
- 4 -209819/1182
solche Lösungsmittel, -welche die Reaktionsteilnehmer wenigstens teilweise lösen und doch nicht mit ihnen reagieren. Zu einigen geeigneten Lösungsmitteln gehören Methanol, Dioxan, wäßriges Dioxan, Tetrahydrofuran, väßriges Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Es besteht eine Schwierigkeit hinsichtlich der Reaktion von Halogen mit dem Lösungsmittelsystem. Wegen der Möglichkeit dieser Reaktion wird .vorzugsweise kein Äthanol als Lösungsmittel verwendet. Für Reaktionen, die bei einem pH-Wert von 8 bis 9 durchgeführt werden, ist Methanol das bevorzugte Lösungsmittel. Bei dem niedrigeren pH-Wert kann Äthanol mit Erfolg verwendet werden, und selbst Aceton ergibt eine gewisse Menge Produkt.
Bei einem pH-Wert von 9 oder mehr ist Methanol das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch sind Äthanol und insbesondere Aceton ebenso wie andere Lösungsmittel, von denen bekannt ist, daß sie zu beträchtlichem Aufmaß mit Halogen bei diesem erhöhten pH-Wert reagieren, Jtu vermeiden.
Das bevorzugte Halogen ist Jod, insbesondere wegen seiner raschen Reaktion im Hinblick auf die mögliche Zersetzung des Aglykonrings^gleich welche Base auch immer verwendet wird.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -10 bis 5O3C unter Erzielung sehr guter Ausbeuten erfolgen. Wenn die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist sie in 10 bis 72 Stunden beendet.
Bei Durchführung der Reaktion werden die Reaktionsteil -
209819/1182 BADORiGiNAL
nehmer in dem Lösungsmittel vermischt, und man läßt die Reaktion bei einer geeigneten Temperatur während des gewünschten Zeitraums fortschreiten. Nachdem die Reaktion die gewünschte Zeit fortgeschritten ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt und auf einen alkalischen pH-Wert, vorzugsweise etwa pH 9, mit einer Base, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid, eingestellt. Die Produkte, die ein Ge-■i sch aus 3-Monodemethylaminomakrolid und 3-Didemethylaminomakrolld aufweisen, werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann gewaschen und das Extraktionslösungcmittel abgedampft. Der Produktrückstand kann dann weiter gereinigt werden, gegebenenfalls durch Itakristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Di· folgenden Β#1·ρέ·1· dienen zur weiteren ErlMuterung des erfiodunfageaMfien Verfahren«.
Beispiel 1 De-(N-methyl)-erythromycin A
Zu einer gerührten Lösung aus 5,00 g (6,81 χ 10"* Mol) W Erythromycin A und 4,68 g (5 Äquivalente) Natriumacetattrihydrat in 50 ml 80 #-igem Methanol/Wasser, wobei die Lösung auf 471C in einem ölbad erhitzt wurde, wurden 1,747 g (1»O Äquivalente) festes Jod zugegeben. Dann wurden,um die Lösung in dem pH-Bereich von 8 bis 9 zu halten, die folgenden Zugaben an wäßriger 1 n-Na0H zu den angegebenen Zeiten vorgenommen: 10 Minuten 2 ml; 30 Minuten 2,0 ml; 60 Minuten 1,0 ml. Nach 2 Stunden
BAD ORIGINAL
209819/1182
war das Gemisch farblos und wurde in 250 ml Wasser, das 5fO ml konzentriertes Ammoniumhydroxid enthielt, · gegossen. Das Produkt wurde mit vier 50 ml Portionen . Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 70 ml Wasser, das 5,0 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid enthielt, gewaschen. Das Chloroform wurde über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet und eingedampft, wobei nach Trocknung 4,744 g Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde in 12 ml Aceton gelöst und kristallisierte nach Zugabe von 0,7 ml konzentrierter NH^OH, wobei 3,35 g Produkt erhalten wurden; Fp 142 bis ; [ct]Jp -64,3° (c. 1,00; MeOH).
Beispiel 2 De-(N-methvl) -erythromycin B
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden 5»0 g (6,96 y 10~^;Mol) Erythromycin B in 4,800 g Produkt überführt. Das Produkt kristallisierte nach Lösen in 15 ml Methanol und Zugabe von 18 ml Wasser, das 1,0 ml konzentriertes NH.OH enthielt, wobei 3»286 g De-(N-methyl)-erythromycin B erhalten wurden, Fp 129 bis 132°; [a]Jp -89,0° (c. 1,00; MeOH).
Analyse
ber. für C36H65NO12 (703,919): C 61,43; H 9,31; N 1,99;
0 27,27. gef.: C 61,43; H 9,51; N 2,06;
0 27,20.
Beispiel 3
De-(N-methyl)-narbomycin Ein Gemisch aus 0,068 Mol (1 äq.) Narbomycin und 1,02
209819/1182
Mol (15 äq.) Natriumacetat-trihydrat werden in 600 ml· absolutem Methanol bei 25 bis 300C gelöst. Dann werden 0,096 Mol (1,4 äq.) Jod zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist. Nach 44-stÜndigem Stehen bei 25 bis 3O3C wird die Lösung in 2500 ml Wasser gegossen, und das erhaltene Gemisch wird mit 20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 9 eingestellt. Das Produkt wird dann mit vier 250 ml Anteilen Chloroform extrahiert.
W Beispiel 4
De- ( N-methvl) -neomethymvcin
Zu 200 ml absolutem Methanol werden 0,90 g (0,0391 Mol) Natriummetall zur Herstellung von 0,039 Mol (2,9 äq.) Natriummethoxid zugegeben. Nachdem die Umsetzung beendet ist, wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit Stickstoff 30 Minuten durchgespült. Dann werden 0,0136 Mol (1 äq.) Neomethymycin und anschließend 3,85 g (0,015 Mol; 1,1 äq.) Jod zugegeben. Das Gemisch wird 5,5 Stunden bei 0 bis fflj unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegössen, das mit 5,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht worden war. Das Produkt wird mit vier 100 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100 ml Wasser, das mit 5,0 ml konzentriertem NH^OH basisch gemacht worden ist, gewaschen. Das Chloroform wird über wasserfreiem Na2 betrocknet und dann im Vakuum bei 65°C abgedampft. Das rohe Produkt wird dann gewonnen.
209819/1182
2154Ό32
Beispiel 5 De-(N-methyl)-pikromvcin
Ein Gemisch aus 0,0068 Mol Pikromycin und 0,0735 Mol (11 äq.) Natriumacetat-trihydrat wird in 75 ml absolutem Methanol bei 25 bis 3O0C gelöst. Dann werden 0,64 ml (0,0125 Moli 1,8 äq.) Brom unter Rühren zugegeben,und man läßt das Gemisch 1,5 Stunden bei 270C stehen. Nach dieser Zeit wird die Lösung in 350 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wird mit 2,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt, und das Produkt wird mit drei 70 ml Anteilen Chloroform extrahiert.
Beispiel 6 De- (N-methvl) -griesomvcin
Ein Gemisch aus 0,0298 Mol Natriumac.etat-trihydrat und 0,00273 Mol Griesomycin wird in einem Gemisch aus 32 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC) und 15 ml Wasser gelöst. Dann werden 0,00316 Mol Jod zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist. Die Lösung läßt man bei 25 bis 3O3C 48 Stunden stehen. Die Lösung wird dann mit 200 ml Wasser, das mit 2,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht worden ist, verdünnt. Das Produkt wird mit vier 30 ml Anteilen Chloroform extrahiert.
Beispiel 7 De- ( N-methvl) -4-hvdroxvervthromvcin A
Ein Gemisch aus 0,0295 Mol Natriumacetat-trihydrat und 0,00273 Mol 4-Hydroxyerythromycin A, das gemäß der U.S. Patentanmeldung 14 681 erhalten worden war,
209819/1182
wird in einem Gemisch aus 34 ml Dimethylacetamid und 14 ml Wasser gelöst. Dann werden 0,0033 Mol Brom unter Rühren zugegeben, und man läßt die Lösung 24 Stunden . bei 25 bis 3CPC stehen. Die Lösung wird dann in 200 ml Wasser gegossen, zu dem 2,0 ml konzentriertes .Ammoniumhydroxid zugegeben worden war. Das Produkt wird mit vier 30 ml Anteilen Chloroform extrahiert.und gereinigt.
Beispiel 8 De-(N-methyl)-erythromycin B
Zu einem gerührten Gemisch aus 5,00 g (0,007 Mol) Erythromycin B und 14,0 g (0,103 Mol) Natriumacetattrihydrat in 75 ml Methanol wurden 2,5 g (0,01 Mol) Jod zugegeben. Das Gemisch wurde einige Stunden gerührt, und man ließ es dann 5 Tage bei 25 bis 3O0C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen, zu dem 3,0 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben worden war. Das Produkt wurde mit drei 50 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 50 ml 2 96-iger Natriumthiosulfatlösung, dann mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 650C im Vakuum abgedampft, wobei ein Rückstand aus rohem De-(N-methyl)-erythromycin B zurückblieb.
Die Abtrennung des Produktes von nicht -umgesetztem Erythromycin B erfolgte durch Chromatographie unter Verwendung von 70 g Florisil, das in einer Kolonne von 3 x 20 cm angeordnet wurde. Die Kolonne wurde mit 1 1 Benzol/O13 % Triäthylamin vor Zugabe der Probe eluiert.
- 10 -
209819/1 182
2740 Ai 215A032
Sämtliche Eluiermittel enthielten 0,3 % Triäthylamin, und es wurden Fraktionen bei 125 ml geschnitten. Die folgenden Fraktionen wurden gesammelt: 1 bis 12 (Eluiermittel Benzol); 13 bis 20 (Eluiermittel Benzol/1 % Methanol); 21 bis 24 (Eluiermittel Benzol/2 % Methanol); 25 bis 28 (Eluiermittel Benzol/4 % Methanol); 29 bis (Eluiermittel Benzol/6 % Methanol). Die Fraktionen 21 bis 28 wurden kombiniert, in 20 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 g Norite A behandelt. Das Norite A wurde entfernt und das Äthanol abgedampft, wobei 1,23 g De-(N-methyl)-erythromycin B zurUckblieben, [a]^ -89,0° (c. 1,00; MeOH).
Beispiel 9 Bis-Γ de-(N-methvl)1-erythromycin A
In einen 500 ml Kolben wurden 300 ml absolutes Methanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde mit Stickstoff 20 Minuten durchgespült. Dann wurden 0,648 g Natriummetall züge· geben, und man ließ das Gemisch reagieren. Nachdem das Natrium verbraucht war, wurde die Lösung auf 0 bis 50C in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden 4,00 g De-(N-methyl)-erythromycin A zugegeben, und nach Auflösung wurden auch 7,08 g Jod zugegeben. Die Lösung wurde bei 0 bis 5PC unter Stickstoff 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann in 1500 ml Wasser, zu dem 12 g Natriumthiosu]f at und 10 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben worden waren, gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit zwei 100 ml und zwei 50 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Wasser, das mit 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht worden war, gewaschen. Das Chloroform wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
- 11 209819/1182
getrocknet und im Vakuum bei 650C eingedampft. Das Produkt Bis-[de-(N-methyl)]-erythromycin A wog 3,40 g. Dünnschichtchromatographie ergab eine Reinheit von > Vor der Elemtaranalyse wurde die Probe zweimal in Äthanol gelöst und zur Trockene eingedampft, um zurückgehal tenes Chloroform zu entfernen. Kristalle wurden in 25 #-iger Ausbeute aus absolutem Äthanol erhalten, Fp 223 bis 225^; O]Jp -72,9° (c 1,00; MeOH) Analyse
ber. für C35H63NO13 (705,891): C 59,55; H 9,00; N 1,98;
0 29,47
gef.: C 59,40; H 9,00; N 1,88;
* 0 29,65.
Beispiel 10 De-(N-methyl)-oleandomycin
Ein Gemisch aus 0,06 Mol Natriumacetat-trihydrat und 0,006 Mol Oleandomycin wird in einem Gemisch aus 66 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 32 ml Wasser gelöst. Dann werden 0,006 Mol Jod zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist. Die Lösung läßt man dann 40 Stunden bei 25 bis 30PC stehen. Während dieser P Zeit wird der pH-Wert durch Zugabe von weiterem Natriumhydroxid, falls erforderlich, zwischen 8 und 9 gehalten.
Das Produkt wird aus dem basischen Gemisch mit 30 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit 20 ml 10 %-igem wäßrigen Natriumthiosulfat und dann mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 2,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natrium-
- 12 -
209819/1 182
sulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand gesammelt, in Aceton wieder aufgelöst und dann durch Zugabe von 0,4 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid kristallisiert.
Beispiel 11 Bis-de-(N-methvl)-oleandomycin
Zu 0,028 Mol Natriummethoxid, hergestellt gemäß Beispiel 9f werden 0,0055 Mol De-(N-methyl)-oleandomycin zugegeben. Nach Auflösung werden 0,028 Mol Jod zugegeben. Die Lösung wird bei 0 bis 50C unter Stickstoff 4 Stunden gerührt. Das ReaktionsgemJEch wird dann in 1,5 Wasser gegossen, zu dem 12 g Natriumthiosulfat und 10 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben worden waren. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird dann aus den Extrakten im Vakuum bei 650C abgedampft.
- 13 -209819/1182

Claims (6)

29-0ktOber 1^ 54032 Patentansprüche
1. Verfahren zur Demethylierung des 3-Dimethylaminosubstituenten von Mycaminose oder Desosamin wenn jeder Zucker ein Anteil eines Makrolidantibiotikums darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß das Makrolidantibiotikum mit einem Halogen, bestehend aus Jod und/oder Brom in Gegenwart einer ausreichenden Menge Base, um den pH-Wert während des Reaktionsverlaufs bei etwa 8 bis etwa 10
™ zu halten, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriummethoxid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumacetat verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert im Bereich von etwa pH 8 bis 9 durch Zugabe von Teilmengen Base während des Reaktionsverlaufs beibehalten wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogen Jod verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 5 Äquivalente Halogen je Äquivalent Makrolidantibiotikum verwendet werden.
- 14 209819/1182
DE2154032A 1970-11-02 1971-10-29 Verfahren zur Demethylierung des Dimethylaminorestes in Erythromycin-Antibiotika Expired DE2154032C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8631470A 1970-11-02 1970-11-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2154032A1 true DE2154032A1 (de) 1972-05-04
DE2154032B2 DE2154032B2 (de) 1979-05-10
DE2154032C3 DE2154032C3 (de) 1980-01-03

Family

ID=22197754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2154032A Expired DE2154032C3 (de) 1970-11-02 1971-10-29 Verfahren zur Demethylierung des Dimethylaminorestes in Erythromycin-Antibiotika

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3725385A (de)
CA (1) CA960654A (de)
DE (1) DE2154032C3 (de)
FR (1) FR2113423A5 (de)
GB (1) GB1334964A (de)
ZA (1) ZA716324B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX3676E (es) * 1975-07-15 1981-04-23 Abbott Lab Procedimiento para obtener derivados del antibiotico xk-62-2
MA21697A1 (fr) * 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
DE4200145A1 (de) * 1992-01-07 1993-07-08 Kali Chemie Pharma Gmbh 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
CA2156194C (en) * 1993-03-12 2008-01-08 Jon S. Mynderse New a83543 compounds and process for production thereof
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19644195A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Solvay Pharm Gmbh 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5922849A (en) * 1996-11-22 1999-07-13 Abbott Laboratories Process for preparation of N-demethyl-4"-deoxy-erthromycins A and B
US5883236A (en) * 1997-11-19 1999-03-16 Abbott Laboratories Process for N-desmethylating erythromycins and derivatives thereof
US6084079A (en) * 1998-05-15 2000-07-04 Keyes; Robert F. Process for preparing N-demethyl-N-alkyl erythromycin derivatives
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
US7348309B2 (en) 2001-03-30 2008-03-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Glycorandomization and production of novel vancomycin analogs
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
CA2521462A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Sandoz Ag Derivatives of azithromycin
US7531695B2 (en) * 2003-06-23 2009-05-12 Auspex Pharmaceutical, Inc Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
JP2009506066A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
BRPI0619556A2 (pt) * 2005-12-08 2011-10-04 Pfizer processo para desmetilação de grupo 3' -dimetil amino de compostos eritromicina
WO2007143507A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EA017878B1 (ru) * 2006-12-12 2013-03-29 Замбон С.П.А. Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью
US8871728B2 (en) 2007-06-29 2014-10-28 Georgia Tech Research Corporation Non-peptide macrocyclic histone deacetylese (HDAC) inhibitors and methods of making and using thereof
WO2009006403A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Georgia Tech Research Corporation Non-peptide macrocyclic histone deacetylase (hdac) inhibitors and methods of making and using thereof
EA201101139A1 (ru) 2009-01-30 2012-03-30 Глэксо Груп Лимитед Противовоспалительный макролид
US20110281812A1 (en) 2009-01-30 2011-11-17 Sulejman Alihodzic Compounds
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
GB201520419D0 (en) 2015-11-19 2016-01-06 Epi Endo Pharmaceuticals Ehf Compounds
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN108727445B (zh) * 2018-06-29 2021-06-11 宜昌东阳光生化制药有限公司 一种阿奇霉素杂质f的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2812323A (en) * 1954-11-03 1957-11-05 Lilly Co Eli Des-n-methyl erythromycin
US3583972A (en) * 1969-06-11 1971-06-08 Upjohn Co N-dealkylation of cyclic tertiary amines

Also Published As

Publication number Publication date
AU3385571A (en) 1973-03-29
DE2154032C3 (de) 1980-01-03
DE2154032B2 (de) 1979-05-10
US3725385A (en) 1973-04-03
CA960654A (en) 1975-01-07
FR2113423A5 (de) 1972-06-23
GB1334964A (en) 1973-10-24
ZA716324B (en) 1972-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2154032A1 (de) Verfahren zur Demethylierung von 3 Amino Makroliden
DE2953878C2 (de) Verfahren zur Herstellung von durch Schutzgruppen N-acylierten Aminoglycosiden
DD202437A5 (de) Neue erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der neuen verbindungen zur kontrolle von bakterien
DE2432644A1 (de) Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
EP0121777A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Heptakis-(2.6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin
DE2515629C3 (de) 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2740950A1 (de) Verfahren zur herstellung von flavonen
AT392922B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen stabilen homogenen rhodium-hydrierungs-katalysators und dessen anwendung
DE69824590T2 (de) Solvate von erythromycin a oxim
DD295164A5 (de) Verfahren zur herstellung von tigogenin-beta-cellobiosid
DE2752533B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydttiydrolysergol- S'-bromnocotinsäureester
CH615197A5 (en) Process for the preparation of antibiotic compounds
DE2638555A1 (de) Verfahren zur herstellung von pantethin
DE1951012A1 (de) Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure
EP0152856A2 (de) N-acylierte 1-Alkylamino-1-desoxy-ketose-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung
DE3102984A1 (de) Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten
DE2832857A1 (de) Verfahren zur herstellung wasserloeslicher hydroxy-flavonaether
DE3431009C2 (de)
DE1293762B (de) Adamantansaeureester von Testosteron bzw. Testosteronderivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1196650B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-desoxy-6-desmethyl-5-oxytetracyclin
DD284878A5 (de) Verfahren zur herstellung eines pseudoprimycin-komplexs seiner saeureadditionssalze
DE2647807A1 (de) Verfahren zur herstellung von garamin und garaminderivaten
DE1593807C (de) alpha Äscinmethyl- bzw. -äthy(ester, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE3324845C1 (de) Verfahren zur Herstellung von S,S-Diphenylsulfoximin
DE2160673C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Cyanoimidazol-5-carboxyamid bzw. S-Cyanoimidazol-4-carboxyamid

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee