DE69509624T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Deoxy-2',2'-difluoro-D-ribofuranosyl)-4-amino-pyrimidin-2-on-hydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Deoxy-2',2'-difluoro-D-ribofuranosyl)-4-amino-pyrimidin-2-on-hydrochloridInfo
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Description
- 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onhydrochlorid (auch als 2'-Desoxy-2',2'- difluorcytidinhydrochlorid oder Gemcitabinhydrochlorid bekannt - siehe Formel I) ist eines einer Reihe an in der Technik bekannten 2'-Desoxy-2',2'-difluornukleosiden. Solche Verbindungen sind in US 4 526 988 A und 4 808 614 A beschrieben und dafür bekannt, daß sie eine antivirale Aktivität aufweisen. Die EP 0 184 365 A beschreibt, daß einige derselben Difluornukleoside eine onkolytische Aktivität aufweisen. Gemcitabinhydrochlorid befindet sich in klinischen Tests, um die Brauchbarkeit als Behandlung für eine Vielzahl an Krebsarten zu bestimmen, wie Pankreaskrebs.
- Die Synthese von Gemcitabin ist ein mehrstufiges Verfahren - siehe US 4 526 988 A und US 4 808 614 A und US 5 223 608 A und EP 0 577 303 A, EP 0 577 304 A und EP 0 587 364 A. Die meisten dieser Synthesewege gehen über das vorletzte Zwischenprodukt β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4- aminopyrimidin-2-on, von dem die Schutzgruppen abgespalten und ein Salz unter Bildung des gewünschten Endprodukts als Hydrochlorid gebildet wird. Beispielsweise ist in US 5 223 608 A in Spalte 10 Zeile 41 und folgende beschrieben, daß die Benzoylschutzgruppen "durch eine Hydrolyse mit einer starken oder mittelstarken Base entfernt werden". Es wird auch beschrieben, daß "zumindest ein Moläquivalent Base für jede Schutzgruppe benötigt wird". Die Beispiele 7 und 11 dieses Patents beschreiben die Verwendung von wasserfreiem Ammoniak in Methanol, um die Schutzgruppenabspaltung durchzuführen, was zur Bildung von Ammoniumchlorid führt, das in den verwendeten organischen Lösemitteln unlöslich ist und durch die Behandlung mit Wasser entfernt werden muß.
- Die Herstellung des Gemcitabinhydrochloridsalzes ist auch in der Literatur beschrieben. In US 5 223 608 A in Spalte 11 Zeile 22 und folgende und in Beispiel 8 werden heißes Isopropanol und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zur Erzeugung des kristallinen Gemcitabinhydrochlorids verwendet.
- Die Erfindung liefert ein ökonomischeres Verfahren mit höheren Ausbeuten zur Herstellung von Gemcitabinhydrochlorid, das die Verwendung von überschüssiger Base und den Produktverlust aufgrund der Anwesenheit von Wasser vermeidet.
- Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Gemcitabinhydrochlorid, das gekennzeichnet ist durch
- a) Schutzgruppenabspaltung von β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on mit einer katalytischen Menge eines Alkylamins in Gegenwart von Methanol oder Ethanol in einem im wesentlichen wasserfreien Umfeld,
- b) Behandlung der entstehenden Lösung mit Chlorwasserstoffsäure und einem Antilösemittel, und
- c) Gewinnung des entstehenden festen Gemcitabinhydrochlorids.
- Während der Schutzgruppenabspaltung von β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on ist das verwendete protische Lösemittel das vorkommende Nukleophil, das die Benzoylgruppe angreift. Dieser Angriff wird durch Base katalysiert und stöchiometrische Mengen an Base sind nicht erforderlich.
- Wenn er in der Erfindung verwendet wird, steht der Ausdruck "Alkylamin" für ein organisches Amin mit ein, zwei oder drei Alkylgruppen, das zur Einstellung des pH des Reaktionsgemisches auf mindestens 9,5 fähig ist. Beispiele für solche Reagenzien sind unter anderem Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, N-Methyl-N-ethylamin, N-Methyl-N-propylamin, N-Methyl-N-butylamin, N-Ethyl- N-propylamin und dergleichen. Wie später erwähnt, erfordert die Erfindung, daß das Alkylaminhydrochlorid auch im Reaktionsgemisch löslich sein muß. Ferner sollte das Alkylamin für effektive Reaktionsbedingungen ausreichend unwichtig sein, um die effektive Umsetzung bei erhöhten Temperaturen zu erlauben. Wegen all diesen Gründen ist Diethylamin das bevorzugte Alkylamin in dieser Umsetzung, obwohl andere Alkylamine funktionieren.
- Der Ausdruck "katalytische Menge" bezieht sich auf eine Menge an Alkylamin, die den nukleophilen Angriff an den Benzoylschutzgruppen durch das protische Lösemittel fördert. Typischerweise werden 0,1-0,5 Moläquivalente (relativ zum verwendeten β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4- aminopyrimidin-2-on) verwendet, vorzugsweise 0,2-0,4 Äquivalente, wobei jedoch die optimale Mengen an verwendetem Alkylamin von den chemischen und physikalischen Eigenschaften des Alkylamins abhängt, solange der pH des Reaktionsgemisches nicht weniger als 9,5 beträgt, wie dies der Fachmann erkennt.
- Der Ausdruck "in einem im wesentlichen wasserfreien Umfeld" zeigt an, daß die Reaktion ohne zugegebenem Wasser ausgeführt wird. Es ist daher bevorzugt, daß die verwendeten Reagenzien und Lösemittel im wesentlichen frei von Wasser sind. Das Reaktionsgemisch kann vor atmosphärischer Luftfeuchtigkeit geschützt werden, aber diese Vorkehrung ist nicht notwendig. Diese Beschränkung, die für die Schutzgruppenabspaltungsreaktion nicht kritisch ist, ist bevorzugt, da das schließlich gewünschte Gemcitabinhydrochlorid in Wasser löslich ist und daher die Anwesenheit von Wasser die isolierte Ausbeute des gewünschten Produkts aus dem Kristallisationsverfahren verringert.
- Wie oben erwähnt, ist die Schutzgruppenabspaltung von β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl- D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on eine, worin das protische Nuldeophil durch die Base katalysiert wird und daher ist es das protische Reagenz, das für die Reaktion entscheidend ist. Das für die stattfindende Solvolyse verwendete Lösemittel ist Ethanol und am bevorzugtesten Methanol. Diese Wahl ist aus mehreren Gründen bevorzugt - erstens sind das Substrat und das Alkylaminhydrochlorid in Methanol löslich, wie auch das entstehende Produkt. Zweitens ist das entstehende Nebenprodukt Methylbenzoat, das auch in Methanol und im Fällungslösemittel Isopropanol oder Aceton löslich ist. Die Verwendung von Methanol erlaubt auch sowohl die Verwendung als Reagenz als auch als Lösemittel. Schließlich sollte das Reagenz im wesentlichen wasserfrei sein, wie dies oben erwähnt ist.
- Die Solvolyse wird am besten bei Temperaturen von 0ºC-80ºC durchgeführt, wobei erhöhte Temperaturen bevorzugt sind. Die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches (50-60ºC wenn Methanol und Diethylamin verwendet werden) ist am meisten bevorzugt, wobei unter den Bedingungen die Solvolyse im allgemeinen in 1-8 Stunden vollständig ist.
- Es ist bevorzugt, daß die verwendete Menge an Methanol oder Ethanol etwa 15-25 Volumina relativ zum Ausgangsmaterial 13- 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (ml/g) ist. Das optimale Verhältnis sind 20 Volumina Methanol. Es ist auch bevorzugt, daß die Menge an Antilösemittel etwa gleich der verwendeten Menge an Methanol oder Ethanol ist, obwohl andere Verhältnisse auch funktionieren. Falls das β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyridin-2-on in situ aus 2-Desoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-1-methansulfonat und Cytosin erzeugt wird (wie dies beispielsweise in EP 0 577 303 A beschrieben ist), beträgt die Ausbeute an β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O- benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on gewöhnlich etwa 70%, falls das Reaktionsschema in das vorliegende Verfahren eingearbeitet wird, beträgt die Menge an verwendetem Methanol oder Ethanol etwa 10-20 Volumina relativ zum Mesylatausgangsmaterial - siehe beispielsweise späteres Beispiel 3.
- Die Bildung und Isolierung von Gemcitabinhydrochlorid wird gewöhnlich durch Kühlen des Solvolysereaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur und der Zugabe eines Antilösemittels ausgeführt, wie Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Propanol, Butanol, Isobutanol, sek-Butanol oder vorzugsweise Isopropanol. Gemcitabinbase, das Alkylamin, das Alkylaminhydrochlorid und das Methylbenzoat sind alle in diesem Gemisch löslich, wobei jedoch bei der Einbringung von Chlorwasserstoff das gewünschte Gemcitabinhydrochlorid auskristallisiert, während die Nebenprodukte und nicht umgesetzten Reagenzien in Lösung bleiben. Der Chlorwasserstoff wird im allgemeinen als gasförmiger Chlorwasserstoff oder konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 1,5 bis 2,0 zugegeben, wobei überschüssige Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, unnötig ist und die Ausbeute nachteilig beeinflussen kann. Obwohl konzentrierte Chlorwasserstoffsäure Wasser enthält, beeinflußt diese minimale Menge an Wasser die Ausbeute nicht wesentlich.
- Das entstehende Gemcitabinhydrochlorid wird dann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Mittel isoliert, beispielsweise durch Filtration, Zentrifugation, Dekantieren usw.
- Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können durch andere in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden. Literaturangaben zu bestimmten Literaturverfahren sind in den Beispielen zitiert und nach dem folgenden Beispielteil aufgeführt.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzumfang in keiner Weise beschränken.
- Die in den vorliegenden Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normale Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist, beispielsweise steht "HPLC" für Hochleistungsflüssigchromatographie, "ºC" steht für Grad Celsius, "mmol" steht für Millimol, "g" steht für Gramm, "l" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "M" steht für molar oder Molarität, "Äqu" steht für molare Äquivalente.
- β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (0,24 g, 0,51 mmol, 1 Äquivalent) wird in Methanol (7 ml) aufgeschlämmt und dann wird Diethylamin (0,01 ml, 0,102 mmol, 0,2 Äquivalente) zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden und 20 Minuten auf 55ºC erhitzt.
- Um das Produkt zu isolieren, wird das Gemisch filtriert und das Filter wird mit Isopropanol (3,5 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwas serstoffsäure (0,3 ml) auf einen pH von 1,5 bis 2,0 eingestellt. Innerhalb von 1 bis 2 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit Isopropylalkohol (5 ml) und dann mit Aceton (5 ml) gewaschen. Eine HPLC Analyse zeigt eine Reinheit für das obige Produkt von mehr als 99 Prozent.
- Die Identität der Hauptkomponenten der Lösung wird durch einen HPLC Vergleich mit authentischen Referenzstandards charakterisiert. Die HPLC Testprobe wird durch Einbringen von 0,6-0,8 g der Reaktionslösung oder 10 mg bis 15 mg 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on in einen 50 ml Kolben und eine anschließende Verdünnung mit Wasser hergestellt. Die Säule wird mit Eluent eluiert: A = 0,05 M Acetat bei pH von 5,0, B = Acetonitril, Flußrate bei 1,5 ml/min. Das Eluentenprofil besteht aus 97% A, 3% B für 5 Minuten, Gradient bis 30% A, 70% B für 10 Minuten, Halten bei 30% A und 70% B für 5 Minuten, Zurückkehren auf 97% A, 3% B über 2 Minuten und Halten für 13 Minuten. Die verwendete Säule ist eine 25 cm Zorbax RxC8 Säule. Der Detektor hat eine Wellenlänge von 275 nm, die Säulenflußrate beträgt 1,5 ml/min und das Injektionsvolumen beträgt 10 ul.
- Der HPLC Test ergibt folgende Retentionszeiten: a) Cytosin und andere Verunreinigungen bei 2,4 bis 2,6 Minuten, b) a-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on bei 5 bis 6 Minuten, c) β-1-(2'- Desoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on bei 6 bis 7 Minuten, d) Benzoesäure bei 10 bis 11 Minuten, e) 1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3' oder 5'-mono-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on bei 14 bis 15 Minuten, f) Methylbenzoat bei 16,5 bis 17,5 Minuten und g) β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl- D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on bei 19 bis 20 Minuten.
- β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (0,24 g, 0,51 mmol, 1 Äquivalent) wird in Methanol (7 ml) aufgeschlämmt und Propylamin (0,0084 ml, 0,102 mmol, 0,2 Äquivalente) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden auf 55ºC erhitzt.
- Um das Produkt zu isolieren, wird das Gemisch filtriert und das Filter wird mit Isopropanol (3,5 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschlösung werden durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,3 ml) auf einen pH von 1,5 bis 2,0 eingestellt. Innerhalb von 1 bis 2 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird dann bei 0ºC bis 5ºC für 90 Minuten gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit Isopropylalkohol (5 ml) und dann mit Aceton (5 ml) gewaschen. Eine wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführte HPLC Analyse zeigt eine Reinheit des isolierten Feststoffs von 98,9 Prozent.
- β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (erhalten aus der Umsetzung von 3,836 g 2-Desoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-1-methansulfonat (8,4 mmol) und 20,0 g (180 mmol) Cytosin, wie dies in EP 0 577 303 A beschrieben ist) wird in Methanol (54 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50ºC erhitzt und durch die Zugabe von Diethylamin (0,3 ml, 2,9 mmol, 0,34 Äquivalente) auf einen pH von 10 gebracht. Das Rühren wird fortgesetzt und das Gemisch wird für 14 Stunden auf 55ºC bis 60ºC erhitzt.
- Um das Produkt zu isolieren, werden entfärbende Aktivkohle (0,17 g) und Isopropylalkohol (40 ml) zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde bei 20ºC bis 25ºC gerührt. Das Gemisch wird auf 0ºC bis 5ºC abgekühlt, für 30 Minuten gerührt, und dann durch ein Filterhilfekissen filtriert. Der Filterkuchen wird mit Isopropylalkohol gewaschen (14 ml). Das vereinigte Filtrat wird durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,95 ml) auf einen pH von 1,5 bis 1,8 eingestellt. Es bildet sich ein Niederschlag und das Gemisch wird bei 0ºC bis 5ºC für 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Isopropylalkohol (2 · 15 ml) und dann mit Aceon (1 · 15 ml) gewaschen. Eine wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführte HPLC Analyse zeigt eine Reinheit des isolierten Feststoffs von 99,4 Prozent. Die Gesamtausbeute des Produkts beträgt 57,6 Gewichtsprozent (basierend auf Mesylat).
- β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (2,58 g, 5,48 mmol) wird in Methanol (56 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 40ºC bis 45ºC erhitzt und der pH wird durch die Zugabe von Diethylamin (0,1 ml, 0,97 mmol, 0,2 Äquivalente) auf 10 eingestellt. Das Rühren wird fortgesetzt und das Gemisch wird für 6,5 Stunden auf 50ºC bis 60ºC erhitzt. Das Gemisch wird dann bei 20-25ºC über Nacht (15 Stunden) gerührt.
- Um das Produkt zu isolieren, werden entfärbende Aktivkohle (0,2 g) und Isopropylalkohol (42 ml) zugegeben und das Gemisch wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird durch ein Filterhilfekissen filtriert und der Filterkuchen wird mit Isopropylalkohol gewaschen (14 ml). Methanol wird zum vereinigten Filtrat gegeben, um das Gesamtvolumen der Lösung auf 112 ml einzustellen. Die Lösung wird dann in zwei gleiche Volumina aufgeteilt. Eine Lösung wird durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1,5 und die andere auf einen pH von 2,5 eingestellt. Beide Lösungen werden auf 0ºC bis 5ºC gekühlt, für 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Filterkuchen von jeder Lösung wird mit Isopropylalkohol (5 ml) und dann mit Aceton (5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man eine Produktausbeute von 89,6 Gewichtsprozent aus der Lösung mit dem pH von 1,5 und 82,8 Gewichtsprozent aus der Lösung mit dem pH von 2,5. Eine HPLC Analyse, die wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt wird, zeigt eine Produktreinheit des bei einem pH von 1,5 erhaltenen Materials von 99,1%, wobei die Reinheit des bei pH 2,5 erhaltenen Materials 99,6% beträgt.
- β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (0,24 g, 0,51 mmol) wird in Methanol (7 ml) aufgeschlämmt, worin 0,03 ml Diethylamin (0,26 mmol, 0,5 Äquivalente) enthalten sind. Das Gemisch wird unter Rühren für 6 Stunden auf 50ºC bis 60ºC erhitzt.
- Um das Produkt zu isolieren, wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Isopropylalkohol (7 ml) wird zugegeben. Der pH des Gemisches wird durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,30 ml) auf pH 1,5 eingestellt. Nach dem Rühren für 2-3 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Das Rühren wird für 1 Stunde bei 0ºC bis 5ºC fortgesetzt, wonach das Gemisch filtriert wird. Die gebildete Produktausbeute (0,15 g) beträgt 98 Gewichtsprozent.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Gemcitabinhydrochlorid, gekennzeichnet durch
a) Schutzgruppenabspaltung von
β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on mit einer katalytischen Menge eines Alkylamins in Gegenwart von Methanol oder Ethanol in einem
im wesentlichen wasserfreien Umfeld,
b) Behandlung der entstehenden Lösung mit Chlorwasserstoffsäure und einem Antilösemittel, und
c) Gewinnung des entstehenden festen Gemcitabinhydrochlorids.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkylamin Diethylamin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösemittel von Schritt (a) Methanol ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Antilösemittel von Schritt (b) ausgewählt ist aus Aceton, Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Propanol, Butanol, Isobutanol, sek-Butanol und Isopropanol.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Antilösemittel Isopropanol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Verhältnis von Methanol zu Isopropanol 1 : 1 ist.
7. Verfahren nach Anspruch 3, worin 15-25 ml Methanol pro Gramm β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-
benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin 20 ml Methanol pro Gramm β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-
D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin das β-1-(2'-Desoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-
aminopyrimidin-2-on in situ aus 2-Desoxy-2,2-diffuor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-1-methansulfonat und
Cytosin erzeugt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin 10-20 ml Methanol pro Gramm 2-Desoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-
ribofuranosyl-1-methansulfonat verwendet werden.
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