KR100424991B1

KR100424991B1 - 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-d-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온염산염의제조방법

Info

Publication number: KR100424991B1
Application number: KR1019970703880A
Authority: KR
Inventors: 리차드 앨런 버그런드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-11-14
Publication date: 2004-05-20
Also published as: ZA959320B; NO972679L; CZ290941B6; CN1047177C; BR9509979A; NO306783B1; EP0719788A3; GR3030265T3; RU2154648C2; IL115852A0; IL115852A; CZ179897A3; ES2130542T3; YU70895A; DE69509624D1; DK0719788T3; ATE179986T1; BG62738B1; PL181732B1; UA48152C2

Abstract

본 발명은 본질적으로 물이 없는 환경내에서 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 촉매량의 알킬아민으로 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온을 탈보호시키고, 생성된 용액을 염산 및 반(反)용매로 처리하고, 생성된 고체 겜시타빈 염산염을 회수하는 것을 포함하는 겜시타빈 염산염의 제조 방법을 제공한다.

Description

1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 염산염의 제조 방법 {Process for Preparing 1-(2'-Deoxy-2', 2'-Difluoro-D-Ribofuranosyl)-4-Aminopyrimidin-2-One Hydrochloride}

1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 염산염(또한 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 염산염 또는 겜시타빈 염산염으로 공지됨, 하기 화학식 I를 참조)은 당분야에 공지된 2'-데옥시-2',2'-디플루오로뉴클레오시드 계열 중 하나이다. 그러한 화합물은 미국 특허 제 4,526,988호 및 제 4,808,614호에 개시되어 있고 항바이러스 활성을 갖는 것으로 교시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 제 184,365호에서는 이들 동일한 디플루오로뉴클레오시드 제제가 종양 세포 붕괴 활성을 갖는 것을 교시하였다. 겜시타빈 염산염은 췌장암과 같은 많은 암의 치료제로서의 유용성을 측정하기 위해 임상 평가되고 있다.

겜시타빈의 합성은 다단계 공정이다. 참조[미국 특허 제 4,526,988호, 제 4,808,614호 및 제 5,223,608호, 및 유럽 특허 출원 공개 제 577,303호, 제 577,304호 및 제 587,364호]. 대부분의 이들 합성 경로는 최종 생성물 전 중간물질 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온을 거치며, 이 중간물질을 탈보호시키고 염화시켜 원하는 최종 생성물을 염산염으로서 제공한다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,223,608호의 칼럼 10, 라인 14(이하 참조)에서는, 벤조일 보호기를 "강염기 또는 염기도가 중정도인 염기로 가수분해하여 제거하는" 것을 교시하였다. 여기에는 또한 "각각의 보호기에 대해 1몰 당량 이상의 염기가 필요함"이 교시되어 있다. 이 미국 특허의 실시예 7 및 실시예 11에서는 사용된 유기 용매에 불용성이며 물로 처리함으로써 제거되어야 하는 염화암모늄을 형성시키는, 이러한 탈보호를 수행하기 위해 메탄올 중의 무수 암모니아의 사용을 교시하고 있다.

겜시타빈 염산염의 제조는 또한 문헌[미국 특허 제 5,223,608호, 칼럼 11, 라인 22(이하 참조) 및 실시예 8]에 개시되어 있고, 여기에서는, 뜨거운 이소프로판올 및 진한 염산을 사용하여 결정성 겜시타빈 염산염을 생성한다.

본 발명은 과량의 염기의 사용과 물의 존재로 인한 생성물의 손실을 피할 수 있는, 더 경제적이고 수율이 더 우수한 겜시타빈 염산염의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은,

a) 본질적으로 물이 없는 환경내에서 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 촉매량의 알킬아민으로 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온을 탈보호시키는 단계;

b) 생성된 용액을 염산 및 반(反)용매로 처리하는 단계; 및

c) 생성된 고체 겜시타빈 염산염을 회수하는 단계를 포함하는 겜시타빈 염산염의 제조 방법을 제공한다.

<본 발명을 수행하기 위한 최선의 양식>

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온의 탈보호 중에, 사용된 양성자성 용매는 벤조일기를 공격하는 실제적인 친핵기이다. 이러한 공격은 염기에 의해 촉매되며, 화학량론적인 양의 염기가 필요하지 않다.

본 출원에서 사용된 용어 "알킬아민"은 1, 2 또는 3개의 알킬기를 갖는 유기 아민을 의미하며, 이는 반응 혼합물의 pH를 적어도 9.5로 조정할 수 있다. 그러한 시약의 예는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, N-메틸-N-에틸아민, N-메틸-N-프로필아민, N-메틸-N-부틸아민, N-에틸-N-프로필아민 등을 포함한다. 후술될 바와 같이, 본 발명에서는 알킬아민 염산염도 또한 반응 혼합물에 가용성이어야 한다. 또한, 효과적인 반응 조건을 위해, 알킬아민은 승온에서의 효과적인 반응을 허용하기 위해 충분히 비휘발성이어야 한다. 이러한 모든 이유로 인해, 디에틸아민이 본 반응에서 바람직한 알킬아민이지만, 기타의 알킬아민도 사용가능하다.

용어 "촉매량"은 양성자성 용매의 벤조일 보호기에 대한 친핵성 공격을 촉진시킬 알킬아민의 양을 지칭한다. 전형적으로, 0.1 내지 0.5 몰 당량(사용된 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온에 대한 상대량)이 사용되고, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.4 당량이 사용되지만, 당업계의 기술자에게 이해될 바와 같이, 사용된 알킬아민의 최적량은 반응 혼합물의 pH가 9.5 이상으로 유지되는 한 알킬아민의 화학적 및 물리적 특성에 의존할 것이다.

용어 "본질적으로 물이 없는 환경내에서"는 물이 전혀 첨가되지 않은 채 반응을 수행하는 것을 나타낸다. 따라서, 본질적으로 물을 함유하지 않는 반응 물질 및 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 대기중의 습기로부터 보호할 수 있지만, 그러한 주의는 필수적이지는 않다. 그러한 제한은 탈보호 반응에 불가결하지는 않지만, 원하는 최종 겜시타빈 염산염이 물에 가용성이므로 물이 존재하면 결정화 공정으로부터 원하는 생성물의 분리 수율이 감소될 것이므로 그러한 제한이 바람직하다.

상기에서 지적된 바와 같이, β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온의 탈보호는 양성자성 친핵기가 염기에 의해 촉매되는 것이므로, 양성자성 반응제가 반응에 필수적이다. 가용매 분해를 일으키기 위해 이론적으로 임의의 양성자성 용매가 사용될 수 있지만, 알코올, 바람직하게는 에탄올, 및 가장 바람직하게는 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 선택이 몇 가지 이유로 바람직하다. 첫째, 물질 및 알킬아민 염산염이 메탄올에 가용성이며, 얻어지는 생성물도 가용성이다. 둘째, 얻어지는 부산물인 메틸 벤조에이트도 또한 메탄올 및 침전 용매인 이소프로판올 또는 아세톤에 가용성이다. 메탄올은 또한 반응 물질로서 및 용매로서 사용될 수 있다. 마지막으로, 상기에서 지적된 바와 같이, 반응 물질은 본질적으로 물을 함유하지 않아야 한다.

화학자들이 이해할 바와 같이, 이론상으로 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 이외의 물질이 사용될 수 있지만, 보호기는 반드시 전술된 바와 같이 가용성인 물질 및 부산물을 제공하여야 한다. 또한, 2개의 보호기는 동일할 필요가 없다. 따라서, 알킬아민 및 양성자성 용매가 현명하게 선택되면, 치환된 벤조일(예를 들면, 4-메틸벤조일)과 같은 기타 보호기에 의해 3'- 및(또는) 5'-히드록시기가 보호되는 물질을 사용할 수 있지만, 그러나, 이들은 이점을 제공하지 않으며, 실제로 사용 비용은 더 고가이다.

가용매 분해는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 가장 잘 수행되며; 승온이 바람직하다. 반응 혼합물의 환류 온도(메탄올 및 디에틸아민을 사용할 때 50 내지 60℃)가 가장 바람직하며; 이러한 조건하에서, 가용매 분해는 일반적으로 1 내지 8시간 내에 완결된다.

사용된 메탄올 또는 에탄올의 양이 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 출발 물질 1g에 대해 약 15 내지 25㎖인 것이 바람직하다. 최적의 비율은 상기 출발 물질 1g에 대해 메탄올 20㎖이다. 반용매의 양이 사용된 메탄올 또는 에탄올의 양에 대략 동일한 것이 또한 바람직하지만, 기타 비율도 사용가능하다. β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온이 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조일-D-리보푸라노실-1-메탄술포네이트와 사이토신으로부터 동일계내에서 생성되면(예를 들면, EPO 특허 출원 공개 제 577,303호에 기재된 바와 같이), β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온의 수율은 일반적으로 약 70%이며, 이 반응식이 본 방법에 적용되면, 사용된 메탄올 또는 에탄올의 양은 메실레이트 출발 물질 1g에 대해 약 10 내지 20㎖ 이며, 예를 들면, 하기의 실시예 3을 참조하라.

겜시타빈 염산염의 형성 및 분리는 일반적으로 가용매 분해 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2급-부탄올 또는 바람직하게는 이소프로판올과 같은 반용매를 첨가함으로써 수행된다. 겜시타빈 염기, 알킬아민, 알킬아민 염산염 및 메틸 벤조에이트는 모두 이 혼합물에 가용성이지만; 염화 수소를 도입하면, 원하는 겜시타빈 염산염은 결정으로 석출되고, 부산물 및 미반응된 시약은 용액 중에 남을 것이다. 염화 수소는 일반적으로 pH 1.5 내지 2.0이 되도록 가스상 염화 수소 또는 진한 염산으로서 첨가되고; 과량의 산, 특히 염산은 불필요하며, 수율에 악영향을 끼칠 수 있다. 진한 염산은 물을 함유하지만, 이러한 소량의 물은 수율에 실질적으로 해를 끼치지 않을 것이다.

이어서, 통상의 방법, 예를 들면, 여과, 원심 분리, 기울어 따르기 등에 의해 반응 혼합물로부터 생성된 겜시타빈 염산염을 분리한다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질 및 중간물질은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에서 공지된 기타의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 특정 문헌의 절차에 대한 참조는 실시예에 언급되며, 하기의 실시예 부분에 나열된다.

하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 더 설명한다. 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 실시예에서 사용된 용어 및 약자는 달리 지정되지 않으면 일반적인 의미를 가지며, 예를 들면, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "℃"는 섭씨 온도를 지칭하며; "mmol"은 밀리몰을 지칭하며; "g"는 그람을 지칭하며; "ℓ"은 리터를 지칭하며; "㎖"은 밀리리터를 지칭하며; "M"은 몰 또는 몰농도를 지칭하며; "eq."는 몰 당량을 지칭한다.

실시예 1

1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 염산염

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(0.24g, 0.51mmol, 1당량)을 메탄올(7㎖) 중에 슬러리화한 다음 디에틸아민(0.01㎖, 0.102mmol, 0.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 20분 동안 55℃로 가열하였다.

생성물을 분리하기 위해, 혼합물을 여과하고, 필터를 이소프로판올(3.5㎖)로세정하였다. 여액과 세정액을 합하고, 진한 염산(0.3㎖)을 첨가하여 pH를 1.5 내지 2.0으로 조정하였다. 1 내지 2분 내에 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 이소프로필 알코올(5㎖)로 세척한 다음 아세톤(5㎖)으로 세척하였다. HPLC 분석은 상기 생성물의 포텐시가 99%보다 큰 것을 나타내었다.

용액의 주성분의 정체를 확실한 참조 표준품으로 수행하는 HPLC 비교에 의해 특성화하였다. 50㎖ 플라스크에 반응 용액 0.6 내지 0.8g, 또는 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 10㎎ 내지 15㎎을 넣고, 물로 희석하여 용적을 채워 HPLC 분석 샘플을 제조하였다. 칼럼을 용출액(A= pH 5.0의 0.05M 아세테이트; B= 아세토니트릴)으로 1.5㎖/분의 유동 속도로 용출하였다. 용출액 프로파일은 5분 동안 97% A, 3% B로 유지되고, 10분에 걸쳐 30% A, 70% B로 농도 구배되며, 5분 동안 30% A, 70% B로 유지되며, 2분에 걸쳐 97% A, 3% B로 회복되어 13분 동안 유지된다. 사용된 칼럼은 25㎝ Zorbax RxC8 칼럼이다. 검출기의 파장은 275㎚이고, 칼럼 유동 속도는 1.5㎖/분이며, 주입 용적은 10㎕이다.

HPLC 분석으로 하기와 같은 보유 시간을 확정하였다:

a) 사이토신 및 기타 불순물, 2.4 내지 2.6분; b) α-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온, 5 내지 6분; c) β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온, 6 내지 7분; d) 벤조산, 10 내지 11분; e) 1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3' 또는5'-모노-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온, 14 내지 15분; f) 메틸 벤조에이트, 16.5 내지 17.5분; 및 g) β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온, 19 내지 20분.

실시예 2

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(0.24g, 0.51mmol, 1당량)을 메탄올(7㎖) 중에 슬러리화한 다음 프로필아민(0.0084㎖, 0.102mmol, 0.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열하였다.

생성물을 분리하기 위해, 혼합물을 여과하고, 필터를 이소프로판올(3.5㎖)로 세정하고, 여액과 세정액을 합하여 진한 염산(0.3㎖)을 첨가하여 pH를 1.5 내지 2.0으로 조정하였다. 1 내지 2분 내에 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 90분 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 이소프로필 알코올(5㎖)로 세척한 다음 아세톤(5㎖)으로 세척하였다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이 수행된 HPLC 분석은 분리된 고체의 포텐시가 98.9%인 것을 나타내었다.

실시예 3

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(EPO 특허 출원 공개 제 577,303호에 기재된 바와 같이 3.863g의2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조일-D-리보푸라노실-1-메탄술포네이트(8.4mmol)와 20.0g(180mmol)의 사이토신과의 반응으로부터 수득됨)을 메탄올(54㎖) 중에 슬러리화하였다. 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하고, 디에틸아민(0.3㎖, 2.9mmol, 0.34당량)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 교반을 유지하고, 혼합물을 14시간 동안 55℃ 내지 60℃로 가열하였다.

생성물을 분리하기 위해, 탈색 목탄(0.17g) 및 이소프로필 알코올(40㎖)을 첨가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켜, 30분 동안 교반한 다음, 필터 보조제 층을 통하여 여과시켰다. 필터 케이크를 이소프로필 알코올(14㎖)로 세정하였다. 여액을 합하여 진한 염산(0.95㎖)을 첨가하여 pH를 1.5 내지 1.8로 조정하였다. 침전물이 형성되며, 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 이소프로필 알코올(2×15㎖)로 세척한 다음 아세톤(1×15㎖)으로 세척하였다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이 수행된 HPLC 분석은 분리된 고체의 포텐시가 99.4%인 것을 나타내었다. 생성물의 총 수율은 57.6 중량%(메실레이트를 기준)이었다.

실시예 4

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(2.58g, 5.48mmol)을 메탄올(56㎖) 중에 슬러리화하였다. 혼합물을 교반하면서 40℃ 내지 45℃로 가열하고, 디에틸아민(0.1㎖, 0.97mmol, 0.2당량)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 교반을 유지하고, 혼합물을 6.5시간 동안 50℃ 내지 60℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 밤새(15시간) 교반하였다.

생성물을 분리하기 위해, 탈색 목탄(0.2g) 및 이소프로필 알코올(42㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 필터 보조제 층을 통하여 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 알코올(14㎖)로 세척하였다. 여액을 합하고 메탄올을 첨가하여 용액의 총용적을 112㎖로 맞추었다. 이어서 용액을 2개의 동일 용적으로 분배하였다. 진한 염산을 첨가하여 한 용액을 pH 1.5로 조정하고, 다른 한 용액을 pH 2.5로 조정하였다. 두 용액을 모두 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 각각의 용액으로부터의 고체 필터 케이크를 이소프로필 알코올(5㎖)로 세척한 다음 아세톤(5㎖)으로 세척하였다. 건조한 후에, pH 1.5인 용액으로부터 89.6 중량%의 생성 수율, pH 2.5인 용액으로부터 82.8 중량%의 생성 수율이 성취되었다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이 수행된 HPLC 분석은 pH 1.5에서 수득된 물질의 포텐시가 99.1%이고; pH 2.5에서 수득된 물질의 포텐시가 99.6%인 것을 나타내었다.

실시예 5

β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온(0.24g, 0.51mmol)을 0.03㎖의 디에틸아민(0.26mmol, 0.5당량)을 포함하는 메탄올(7㎖) 중에 슬러리화하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 50℃ 내지 60℃로 가열하였다.

생성물을 분리하기 위해, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이소프로필 알코올(7㎖)을 첨가하였다. 진한 염산(0.30㎖)을 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 1.5로 조정하였다. 2 내지 3분 동안 교반한 후에, 침전물이 형성되었다. 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 유지한 다음; 혼합물을 여과하였다. 형성된 생성물(0.15g)의 수율은 98 중량%이었다.

Claims

a) 본질적으로 물이 없는 환경내에서 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 촉매량의 알킬아민으로 β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온을 탈보호시키는 단계;

b) 생성된 용액을 염산 및 반(反)용매로 처리하는 단계; 및

c) 생성된 고체 겜시타빈 염산염을 회수하는 단계를 포함하는 겜시타빈 염산염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 알킬아민이 디에틸아민인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (a)의 용매가 메탄올인 방법.
제 3 항에 있어서, 단계 (b)의 반용매가 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2급-부탄올 및 이소프로판올 중에서 선택되는 방법.
제 4 항에 있어서, 반용매가 이소프로판올인 방법.
제 5 항에 있어서, 메탄올 : 이소프로판올의 비가 1:1인 방법.
제 3 항에 있어서, β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 1g 당 15 내지 25㎖의 메탄올을 사용하는 방법.
제 7 항에 있어서, β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 1g 당 20㎖의 메탄올을 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서, β-1-(2'-데옥시-2',2'-디플루오로-3',5'-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온이 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조일-D-리보푸라노실-1-메탄술포네이트와 사이토신으로부터 동일계내에서 생성되는 방법.
제 9 항에 있어서, 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조일-D-리보푸라노실-1-메탄술포네이트 1g 당 10 내지 20㎖의 메탄올을 사용하는 방법.
제 10 항에 있어서, 반용매가 이소프로판올인 방법.
제 11 항에 있어서, 메탄올 : 이소프로판올의 비가 약 1:1인 방법.