CZ290941B6 - Způsob přípravy hydrochloridu 1-(2´-deoxy-2´,2´-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu - Google Patents
Způsob přípravy hydrochloridu 1-(2´-deoxy-2´,2´-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290941B6 CZ290941B6 CZ19971798A CZ179897A CZ290941B6 CZ 290941 B6 CZ290941 B6 CZ 290941B6 CZ 19971798 A CZ19971798 A CZ 19971798A CZ 179897 A CZ179897 A CZ 179897A CZ 290941 B6 CZ290941 B6 CZ 290941B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- difluoro
- ribofuranosyl
- aminopyrimidin
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Podle zp sobu se (a) odstran chr nic skupina z .beta.-1-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu katalytick²m mno stv m alkylaminu v p° tomnosti methanolu nebo ethanolu v prost°ed , kter je v podstat zbaveno vody, (b) uprav se pH na hodnotu 1,5 a 2,0 p°id n m kyseliny chlorovod kov v p° tomnosti p° pravku zabra uj c ho p n n a (c) izoluje se v²sledn² tuh² hydrochlorid 1-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-onu).\
Description
(57) Anotace:
Podle způsobu se (a) odstraní chránící skupina z β-1-(2'deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4aminopyrimidin-2-onu katalytickým množstvím alkylaminu v přítomnosti methanolu nebo ethanolu v prostředí, které je v podstatě zbaveno vody, (b) upraví se pH na hodnotu 1,5 až 2,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti přípravku zabraňujícího pěnění a (c) izoluje se výsledný tuhý hydrochlorid l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofijranosyl-4aminopyrimidin-2-onu).
ω CO
Tf O) o σ> CM
N O
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2-,2'-difluor-D-ribofuranosyl)-
4-aminopyrimidin-2-onu.
Dosavadní stav techniky
Hydrochlorid l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu (také známý jako hydrochlorid 2'-deoxy-2',2'-difluorcytidinu neboli gemcitabin-hydrochlorid) vzorce I
je jedním z řady 2'-deoxy-2',2'-difluornukleosidů, které jsou známy v oboru. Takové sloučeniny jsou popsány v patentech US 4 526 988 a 4 808 614 a uvádí se, že mají antivirovou aktivitu. Evropská publikovaná patentová přihláška č. 184 365 se zmirňuje o tom, že stejné difluornukleosidové přípravky mají onkolytickou aktivitu. Gemcitabin-hydrochlorid byl podroben klinickému hodnocení ke stanovení jeho vhodnosti pro ošetřování různých rakovin, jako je pankreatická rakovina.
Syntéza gemcitabinu spočívá ve vícestupňovém procesu, jak se popisuje v patentech US 4 526 988, 4 808 614 a 5 223 608 a v evropských publikovaných patentových přihláškách č. 577 303, 577 304 a 587 364. Většina z těchto syntetických cest vede přes předpokládaný meziprodukt, R-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on, který se zbaví chránící skupiny a vysolí, aby se dostal požadovaný konečný produkt, jakým je hydrochloridová sůl. Například v patentu US 5 223 608, sloupec 10, řádka 41 a násl. se uvádí, že benzoylem chráněné skupiny „se odstraňují hydrolýzou se silnou nebo středné silnou bází“. Také se uvádí, že „alespoň jeden molární ekvivalent báze je zapotřebí pro každou chránící skupinu.“ Příklady 7 a 11 tohoto patentu popisují použití bezvodého amoniaku v methanolu k tomu, aby se dosáhlo odstranění této chránící skupiny, jehož výsledkem, je vznik chloridu amonného, který je nerozpustný v použitých organických rozpouštědlech a musí se odstraňovat zpracováním s vodou.
Příprava gemcitabin-hydrochloridové soli je také uvedena v literatuře. Patent US 5 223 608, sloupec 11, řádka 22 a násl. a příklad 8 se zmiňují o řešení, kdy horký isopropanol a koncentrovaná kyselina chlorovodíková se používají k přípravě krystalického gemcitabin-hydrochloridu.
Tento vynález poskytuje hospodárnější způsob s vyššími výtěžky pro přípravu gemcitabinhydrochloridu, který se vyhne použití nadbytku báze a ztrátě produktu v důsledky přítomnosti vody.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-Dribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-onu), jehož podstata spočívá v tom, že
a) odstraní se chránící skupina z a-l-(2'-deoxy-2',2'-di- fluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)—4-aminopyrimidin-2-onu katalytickým množstvím alkylaminu v přítomnosti methanolu nebo ethanolu v prostředí, které je v podstatě zbaveno vody,
b) upraví se pH na hodnotu 1,5 až 2,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti přípravku zabraňujícího pěnění a
c) izoluje se výsledný tuhý hydrochlorid l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl-4aminopyrimidin-2-onu).
Podle výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu alkylaminem je diethylamin.
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu rozpouštědlem ve stupni a) je methanol.
Přitom podle výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu přípravkem zabraňujícím pěnění je aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, propanol, butanol, isobutanol, sek.-butanol a isopropanol, zvláště výhodně tímto přípravkem je isopropanol nebo směs methanolu k isopropanolu v poměru činícím 1:1.
Přitom zvláště výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu se použije 15 až 25 ml methanolu na 1 gram a-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4aminopyrimidin-2-onu, účelně se použije 20 ml methanolu na 1 gram P-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu.
Při způsobu podle tohoto vynálezu se účelně se použije [3-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-Obenzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on připravený in šitu z 2-deoxy-2,2-difluor-
3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methansulfonátu acytosinu. Přitom je výhodné, pokud se použije 10 až 20 ml methanolu na 1 gram 2-deoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl40 1-methansulfonátu a/nebo pokud přípravkem zabraňujícím pěnění je isopropanol nebo jeho směs s methanolem, kde poměr isopropanolu k methanolu činí přibližně 1:1.
Nyní se popisuje způsob podle tohoto vynálezu podrobněji a v širších souvislostech.
Během odstraňování chránící skupiny z p-l-(2'-deoxy-2',2'-di-fluor-3',5'-di-O-benzoyl-Dribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu je použitým protickým rozpouštědlem skutečné nukleofilní činidlo, které působí na benzoylovou skupinu. Toto působení je katalyzováno bází, přitom se však nevyžadují stechiometrická množství báze.
Pokud se v tomto popisu používá výrazu „alkylamin“, jde o organický amin, který obsahuje jednu, dvě nebo tři alkylové skupiny, který je schopen upravit hodnotu pH reakční směsi na alespoň 9,5. Příklady takových reakčních činidel zahrnují methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutylamin, ethanolamin, trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, N-methyl-N-ethylamin,
-2CZ 290941 Β6
N-methyl-N-propylamin, N-methyl-N-butylamin, N-ethyl-N-propylamin a podobně. Jak je rozebráno dále, tento vynález vyžaduje, aby hydrochlorid alkylaminu byl také rozpustný v reakční směsi. Kromě toho pro účinné reakční podmínky alkylamin má být dostatečně netěkavý, aby dovolil účinnou reakci při zvýšených teplotách. Při všech těchto reakcích je pro tuto reakci výhodným alkylaminem diethylamin, třebaže i jiné alkylaminy jsou použitelné.
Výraz „katalytické množství“ se vztahuje k množství alkylaminu, které pomáhá nukleofilnímu napadení benzoylových chránících skupin protickým rozpouštědlem. Obvykle se používá 0,1 až 0,5 molámích ekvivalentů (vztaženo na použitý a-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on), avšak výhodněji se používá od 0,2 do 0,4 ekvivalentů. Jak bude zřejmé odborníkovi v oboru, optimální množství použitého alkylaminu bude záviset na chemických a fyzikálních vlastnostech alkylaminu, pokud se hodnota pH reakční směsi udržuje ne menší než 9,5.
Fráze „prostředí, které je v podstatě zbaveno vody“ označuje prostředí v podstatě neobsahující vodu. V prostředí tedy není přítomna voda zavedená z libovolného zdroje a tak se reakce provádí za prakticky bezvodých podmínek, bez jakéhokoli přídavku vody. Pro předmětný způsob je proto výhodné, aby použitá reakční činidla a rozpouštědla byla v podstatě zbavena vody. Reakční směs může být chráněna před atmosférickou vlhkostí, ale toto opatření není nezbytné. Takové omezení, které není rozhodující pro reakci odstraňující chránící skupinu, je výhodné, protože konečný požadovaný gemcitabin-hydrochlorid je rozpustný ve vodě, a proto přítomnost vody bude snižovat výtěžek izolace požadované sloučeniny z kiystalizačního procesu.
Jak již bylo uvedeno výše, odstranění chránící skupiny z [3-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-diO-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu je opatřením, při kterém působení protického nukleofilního činidla je katalyzováno bází, a proto to je protické reakční činidlo, které rozhoduje o reakci. Třebaže se může teoreticky použít jakékoli protického rozpouštědla k provedení solvolýzy, dává se přednost použití alkoholu, výhodně ethanolu a nejvýhodněji methanolu. Tato volba je výhodná z několika příčin. Předně výchozí látka a hydrochlorid alkylaminu jsou rozpustné v methanolu, stejně jako výsledná reakční sloučenina. Za druhé, výsledný vedlejší produkt je methylbenzoát, který je také rozpustný v methanolu a v rozpouštědle používaném ke srážení, isopropanolu a acetonu. Použití methanolu rovněž dovoluje, aby byl používán jak jako reakční činidlo, tak také jako rozpouštědlo. Konečně jak již bylo uvedeno výše, reakční činidlo má být v podstatě bezvodé.
Odborníkovi blízkému této části chemie bude zřejmé, že se teoreticky mohou použít jiné výchozí sloučeniny než f3-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-I>-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on, avšak chránící skupiny musí poskytnout sloučeninu a vedlejší produkt, které jsou rozpustné, jak je uvedeno výše. Kromě toho obě chránící skupiny nemusí být stejné. Tak výchozí sloučeniny, ve kterých 3'- a/nebo 5'-hydroxyskupiny jsou chráněny jinými chránícími skupinami, jako je substituovaný benzoyl (například 4-methylbenzoyl) budou použitelné, pokud se použije uvážlivé volby alkylaminu a protického rozpouštědla, avšak nenabízejí žádné výhody a ve skutečnosti jejich použití je nákladnější.
Solvolýza se nejlépe provádí za teplot od 0 do 80 °C, přičemž zvýšené teploty jsou výhodné. Teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem (za teploty 50 až 60 °C, pokud se použije methanolu a diethalaminu) je výhodná a za těchto podmínek je solvolýza obvykle ukončena během 1 až 8 hodin.
Je výhodné, když množství použitého methanolu nebo ethanolu činí přibližně 15 až 25 objemů vzhledem k |3-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu jako výchozí látce (ml/g). Optimální poměr odpovídá 20 objemům methanolu. Je také výhodné, pokud množství přípravku zabraňujícího pěnění je přibližně rovno množství použitého methanolu nebo ethanolu, třebaže jiné poměry mohou být také použitelné. Jestliže
-3CZ 290941 B6 p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on se tvoří in šitu z 2-deoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methansulfonátu a cytosinu (například jak popisuje zveřejněná evropská patentová přihláška č. 577 303), výtěžek β-1(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu je 5 obvykle 70%, a pokud se tohoto reakční schéma zahrne do přítomného procesu, množství použitého methanolu nebo ethanolu odpovídá přibližně 10 až,20 objemům vzhledem k mesylátové výchozí sloučenině, viz například příklad 3 uvedený dále.
Tvorba a izolace gemcitabin-hydrochloridu se obvykle provádí ochlazením a solvolýzou reakční 10 směsi na teplotu místnosti a přidáním přípravku zabraňujícího pěnění, jako je aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, propanol, butanol, isobutanol, sek.-butanol nebo výhodně isopropanol. Báze gemcitabinu, alkylamin, hydrochlorid alkylaminu a methylbenzoát jsou všechny rozpustné v této směsi, avšak po zavedení chlorovodíku požadovaný gemcitabin-hydrochlorid vykrystaluje, zatímco vedlejší produkty a nezreagovaná reakční činidla zůstanou v roztoku. Chlorovodík se 15 obvykle přidává jako plyn nebo jako koncentrovaná kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 1,5 až 2,0, přičemž přebytek kyseliny, obzvláště ve formě kyseliny chlorovodíkové, není nezbytný a může nepříznivé působit na výtěžek. Třebaže koncentrovaná kyselina chlorovodíková obsahuje vodu, toto minimální množství vody nebude materiálně poškozovat výtěžek.
Výsledný gemcitabin-hydrochlorid se potom izoluje z reakční směsi obvyklými způsoby, například filtrací, odstřeďováním, dekantací a podobně.
Výchozí sloučeniny a meziprodukty pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit jinými způsoby, které jsou známé z literatury odkazy 25 na zvláštní postupy popsané v literatuře se uvádějí v příkladech ajejich soupis následuje příkladovou část, uvedenou zde dále.
Příklady provedení vynálezu
V dále zařazených příkladech se blíže ilustruje příprava sloučenin podle tohoto vynálezu. Příklady jsou uvedeny toliko pro ilustrativní účely a nejsou jakýmkoli způsobem zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Výrazy a zkratky používané v těchto příkladech mají své obvyklé významy, pokud není uvedeno jinak. Například „HPLC“ se vztahuje k vysoko účinné kapalinové chromatografíi, „°C“ se týká stupňů celsia, „mmol“ označuje milimol, „g“ se týká gramů, „ml“ označuje mililitr, „M“ se týká molámího množství nebo molarity a „ekv.“ se vztahuje k molámím ekvivalentům.
Příklad 1
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu (0,24 g, 0,51 mmol, 1 ekv.) se suspenduje v methanolu (7 ml) a potom se k suspenzi přidá diethylamin (0,01 ml, 0,102 mmol, 0,2 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 2 hodin 20 minut.
K izolaci připravené sloučeniny se směs filtruje a filtrát se propláchne isopropanolem (3,5 ml). Filtrát a promývací kapalina se spojí a upraví na hodnotu pH 1,5 až 2,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,3 ml). Sraženina se vytvoří během 1 až 2 minut. Směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a filtruje. Tuhá látka se promyje isopropanolem
-4CZ 290941 B6 (5 ml) a potom acetonem (5 ml). HPLC analýza ukazuje obsah výše uvedené sloučeniny, který je větší než 99 %.
Identita hlavních složek roztoku je charakterizována HPLC srovnáním s autentickými referenčními standardy. HPLC zkušební vzorek se připraví tím, že se umístí 0,6 až 0,8 g reakčního roztoku nebo 10 až 15 mg l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2onu do baňky 0 objemu 50 ml a potom se zředí na příslušný objem vodou. Kolona se potom eluuje těmto elučními činidly: a = 0,05M acetát, hodnota pH 5,0, B = acetonitril, rychlost průtoku 1,5 ml/min. Profil eluantu je 97 % A a 3 % B, udržováno po dobu 5 minut, gradient 30% A a 70 % B, udržováno během 10 minut, při 30 % A a 70 % B během 5 minut, a znovu 97 % A a 3 % B během 2 minut a udržováno po dobu 13 minut. Použitou kolonou je kolona 25 cm Zorbax RxCB. Detektor má vlnovou délku 275 nm, rychlost průtoku sloupcem činí 1,5 ml/min a injekční objem odpovídá 10 μ|.
HPLC zkouškou se stanoví doba retence takto:
a) cytosin a jiné nečistoty, 2,4 až 2,6 min,
b) a-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)—4-aminopyrimidin-2-on, 5 až 6 minut,
c) p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on, 6 až 7 minut,
d) kyselina benzoová, 10 až 11 minut,
e) l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3' nebo 5'-mono-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on, 14 až 15 minut,
f) methylbenzoát, 16,5 až 17,5 minut a
g) fl-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)—4-aminopyrimidin-2on, 19 až 20 minut.
Příklad 2
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (0,24 g, 0,51 mmol, 1 ekv.) se suspenduje v methanolu (7 ml) a k suspenzi se přidá propylamin (0,0084 ml, 0,102 mmol, 0,2 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 3 hodin.
K izolaci připravené sloučeniny se směs filtruje, filtr se propláchne isopropanolem (3,5 ml) a nato se filtrát a promývací kapalina spojí a upraví na hodnotu pH 1,5 až 2,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,3 ml). Sraženina se vytvoří během 1 až 2 minut. Směs se potom míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu 90 minut a filtruje. Tuhá látka se promyje isopropanolem (5 ml) a potom acetonem (5 ml). HPLC analýza, provedená jak je popsáno v příkladu 1, ukazuje obsah izolované tuhé látky, který je větší než 98,9 %.
Příklad 3
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu (3-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu [získán reakcí 3,836 g 2-deoxy-2,2-difiuor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l~methansulfonátu (8,4 mmol) a 20,0 g (180 mmol) cytosinu, jak je popsáno ve zveřejněné publikaci evropské patentové přihlášky č. 577 303] se suspenduje v methanolu (54 ml). Suspenze se zahřeje na teplotu 50 °C za míchání a hodnota pH se upraví na 10 přidáním diethylaminu (0,3 ml,
-5CZ 290941 B6
2,9 mmol, 0,34 ekv.). V míchání se pokračuje a směs se zahřívá na teplotu 55 až 60 °C po dobu 14 hodin.
K izolaci připravované sloučeniny se ke směsi přidá aktivní uhlí (0,17 g) pro odbarvení a iso5 propylalkohol (40 ml). Směs se míchá za teploty 20 až 25 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu 0 až 5 °C, míchá po dobu 30 minut a potom filtruje přes vrstvu pomocné filtrační látky. Filtrační koláč se promyje isopropylalkoholem (14 ml). Spojené filtráty se upraví na hodnotu pH 1,5 až 1,8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,95 ml). Vznikne sraženina a směs se míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu 2 hodin a potom filtruje. Tuhá látka se ío promyje isopropylalkoholem (2 x 15 ml) a potom acetonem (1 x 15 ml). HPLC analýza, provedená jak je popsáno v příkladu 1, ukazuje na obsah izolované tuhé látky, která je větší než
99,4 %. Celkový výtěžek sloučeniny činí 57,6 % hmotnostních (vztaženo na mesylát).
Příklad 4
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu
P-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu (2,58 g, 5,48 mmol) se suspenduje v methanolu (56 ml). Směs se zahřeje na teplotu na 40 až 45 °C za míchání a hodnota pH se upraví na 10 přidáním diethylaminu (0,1 ml, 0,97 mmol, 0,2 ekv.). V míchání se pokračuje a směs se zahřívá na teplotu 50 až 60 °C po dobu 6,5 hodiny. Směs se potom míchá za teploty 20 až 25 °C přes noc (15 hodin).
K izolaci připravované sloučeniny se ke směsi přidá aktivní uhlí pro odbarvení (0,2 g) a isopropylalkohol (42 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje přes vrstvu pomocné filtrační látky. Filtrační koláč se promyje isopropylalkoholem (14 ml). Ke spojeným filtrátům se přidá methanol, k úpravě celkového objemu roztoku na 30 112 ml. Roztok se potom rozdělí na dva stejné objemy. Jeden roztok se upraví na hodnotu pH 1,5 a druhý roztok se upraví na hodnotu pH 2,5, vždy přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oba roztoky se ochladí na teplotu 0 až 5 °C, míchají po dobu 2 hodin a potom filtrují. Tuhý filtrační koláč z každého roztoku se promyje isopropylalkoholem (5 ml) a potom acetonem (5 ml). Po vysušení se dostane připravovaná sloučenina ve výtěžku 89,6 % z roztoku o hodnotě 35 pH 1,5 a 82,8 % z roztoku o hodnotě pH 2,5. HPLC analýza, provedená jak je popsáno v příkladu
1, ukazuje obsah izolované sloučeniny, který je větší než 99,1 % z roztoku o hodnotě pH 1,5 a obsah izolované sloučeniny, který je 99,6 % z roztoku o hodnotě pH 2,5.
Příklad 5
Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu [J-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on (0,24 g, 0,51 mmol) se suspenduje v methanolu (7 ml), který obsahuje diethylamin (0,03 ml, 0,26 mmol, 0,5 ekv.). Směs se zahřívá na teplotu 50 až 60 °C po dobu 6 hodin.
K izolaci připravované sloučeniny se směs ochladí na teplotu místnosti a k ochlazené směsi se 50 přidá isopropylalkohol (7 ml), hodnota pH směsi se upraví na 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,30 ml). Poté co se reakční směs míchá 2 až 3 minuty, vznikne sraženina. V míchání se pokračuje za teploty 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny a potom se směs filtruje. Výtěžek připravené sloučeniny (0,15 g) odpovídá 98 % hmotnostním.
Claims (5)
1. Způsob přípravy hydrochloridu l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-onu), v y z n a č u j í c í se tím, že
a) odstraní se chránící skupina z p-l-(2'-deoxy-2',2'-di-fluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-amino-pyrimidin-2-onu katalytickým množstvím alkylaminu v přítomnosti methanolu nebo ethanolu v prostředí, které je v podstatě zbaveno vody,
b) upraví se pH na hodnotu 1,5 až 2,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti přípravku zabraňujícího pěnění a
c) izoluje se výsledný tuhý hydrochlorid l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl-4aminopyrimidin-2-onu).
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že alkylaminem je diethylamin.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem ve stupni a) je methanol.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že přípravkem zabraňujícím pěnění je aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, propanol, butanol, isobutanol, sek.-butanol a isopropanol.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že přípravkem zabraňujícím pěnění je isopropanol.
6. Způsob podle nároku 5, vy z n a č uj í c í se t í m , že poměr methanolu k isopropanolu činí 1:1.
7. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že se použije 15 až 25 ml methanolu na 1 gram p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije 20ml methanolu na 1 gram p-l-(2'-deoxy-2',2'-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin2-onu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije p-l-(2'-deoxy-2',2'difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on připravený in šitu z 2deoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methansulfonátu a cytosinu.
10. Způsob podle nároku 9, vyznaču j í cí se tí m , že se použije 10 až 20 ml methanolu na 1 gram 2-deoxy-2,2-difluor-3,5-dibenzoyl-D-ribofuranosyl-l-methansulfonátu.
-7CZ 290941 B6
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že přípravkem zabraňujícím pěnění je isopropanol.
5 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že poměr methanolu k isopropanolu činí přibližně 1:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/355,372 US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| PCT/US1995/014864 WO1996018637A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ179897A3 CZ179897A3 (en) | 1997-09-17 |
| CZ290941B6 true CZ290941B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=23397211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971798A CZ290941B6 (cs) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Způsob přípravy hydrochloridu 1-(2´-deoxy-2´,2´-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5637688A (cs) |
| EP (1) | EP0719788B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10510806A (cs) |
| KR (1) | KR100424991B1 (cs) |
| CN (1) | CN1047177C (cs) |
| AR (1) | AR001041A1 (cs) |
| AT (1) | ATE179986T1 (cs) |
| AU (1) | AU689674B2 (cs) |
| BG (1) | BG62738B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509979A (cs) |
| CO (1) | CO4520286A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290941B6 (cs) |
| DE (1) | DE69509624T2 (cs) |
| DK (1) | DK0719788T3 (cs) |
| ES (1) | ES2130542T3 (cs) |
| GR (1) | GR3030265T3 (cs) |
| HU (1) | HU219021B (cs) |
| IL (1) | IL115852A (cs) |
| MY (1) | MY112488A (cs) |
| NO (1) | NO306783B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ296476A (cs) |
| PE (1) | PE49296A1 (cs) |
| PL (1) | PL181732B1 (cs) |
| RO (1) | RO117327B1 (cs) |
| RU (1) | RU2154648C2 (cs) |
| SI (1) | SI0719788T1 (cs) |
| TW (1) | TW379226B (cs) |
| UA (1) | UA48152C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996018637A1 (cs) |
| YU (1) | YU49314B (cs) |
| ZA (1) | ZA959320B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| EP0870506A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-14 | Eli Lilly And Company | Compositions comprising a cryptophycin compound in combination with a synchronizing or activating agent for treating cancer |
| TW581763B (en) * | 1997-12-22 | 2004-04-01 | Schering Corp | Combination and pharmaceutical composition comprising FPT inhibitor for treating proliferative diseases |
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| WO2002028387A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Oncopharmaceutical, Inc. | Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration |
| WO2005014010A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| EP1812457A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-08-01 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES |
| WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| KR20070112774A (ko) * | 2005-03-04 | 2007-11-27 | 다브르 파마 리미티드 | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 |
| WO2006095359A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Sms Pharmaceuticals Limited | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof |
| US7485716B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-02-03 | Pharmaessentia Corp. | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
| CN100391966C (zh) * | 2005-06-17 | 2008-06-04 | 华东师范大学 | 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法 |
| EP1940859A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride |
| KR101259637B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2013-04-30 | 주식회사종근당 | 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법 |
| US20090069354A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gemcitabine |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
| CN101883570B (zh) * | 2007-11-06 | 2013-06-19 | 药华医药股份有限公司 | β-核苷的新颖合成 |
| IT1393062B1 (it) * | 2008-10-23 | 2012-04-11 | Prime Europ Therapeuticals | Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato |
| US8329666B2 (en) * | 2009-04-06 | 2012-12-11 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2757745C (en) * | 2009-04-06 | 2018-02-13 | Eisai Inc. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2757743C (en) * | 2009-04-06 | 2017-10-10 | Eisai Inc. | (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3) diazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| CN101525361B (zh) * | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
| RU2538593C2 (ru) * | 2009-05-15 | 2015-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА |
| CN101628927B (zh) * | 2009-08-07 | 2012-10-10 | 卡硼瑞（北京）科技有限公司 | 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法 |
| CN102453064B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-07-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| CN102659884B (zh) * | 2012-04-23 | 2014-07-02 | 南京臣功制药股份有限公司 | 盐酸吉西他滨的提纯方法 |
| CN103224541B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-07-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
| CN104402945A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817978A (en) * | 1971-06-16 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing |
| JPS5924999B2 (ja) * | 1978-06-10 | 1984-06-13 | 富山化学工業株式会社 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| AU4134793A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Eli Lilly And Company | 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates |
| FI932871A (fi) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Lilly Co Eli | Stereoselektiv anjonglykosylationsprocess |
| KR100252451B1 (ko) * | 1992-09-01 | 2000-04-15 | 피터 지. 스트링거 | 뉴클레오사이드의아노머화방법 |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
-
1994
- 1994-12-13 US US08/355,372 patent/US5637688A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-01 AR AR33407495A patent/AR001041A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585295A patent/IL115852A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 PE PE1995283631A patent/PE49296A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ZA ZA959320A patent/ZA959320B/xx unknown
- 1995-11-09 DE DE69509624T patent/DE69509624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 SI SI9530272T patent/SI0719788T1/xx unknown
- 1995-11-09 ES ES95308030T patent/ES2130542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95308030T patent/ATE179986T1/de active
- 1995-11-09 EP EP95308030A patent/EP0719788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308030T patent/DK0719788T3/da active
- 1995-11-10 CO CO95053319A patent/CO4520286A1/es unknown
- 1995-11-13 YU YU70895A patent/YU49314B/sh unknown
- 1995-11-14 TW TW084112041A patent/TW379226B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 JP JP8518835A patent/JPH10510806A/ja active Pending
- 1995-11-14 RU RU97111801/04A patent/RU2154648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 BR BR9509979A patent/BR9509979A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-14 RO RO97-01060A patent/RO117327B1/ro unknown
- 1995-11-14 CN CN95196792A patent/CN1047177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-14 PL PL95321046A patent/PL181732B1/pl unknown
- 1995-11-14 UA UA97062781A patent/UA48152C2/uk unknown
- 1995-11-14 WO PCT/US1995/014864 patent/WO1996018637A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-14 KR KR1019970703880A patent/KR100424991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 CZ CZ19971798A patent/CZ290941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 HU HU9800673A patent/HU219021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 NZ NZ296476A patent/NZ296476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 AU AU41101/96A patent/AU689674B2/en not_active Ceased
- 1995-11-16 MY MYPI95003490A patent/MY112488A/en unknown
-
1997
- 1997-04-11 US US08/837,071 patent/US5808048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 BG BG101591A patent/BG62738B1/bg unknown
- 1997-06-11 NO NO972679A patent/NO306783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-19 GR GR990401358T patent/GR3030265T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290941B6 (cs) | Způsob přípravy hydrochloridu 1-(2´-deoxy-2´,2´-difluor-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-onu | |
| KR101660549B1 (ko) | ５―아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법 | |
| KR100252451B1 (ko) | 뉴클레오사이드의아노머화방법 | |
| AU2005328519B2 (en) | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides | |
| US8193354B2 (en) | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride | |
| EP3134537B1 (en) | Method for the synthesis of clofarabine | |
| CA2282789A1 (en) | Protected aminosugars | |
| Holý | Synthesis of 1-[3-deoxy-β-D-psicofuranosyl] uracil and related compounds | |
| AU2010291893A8 (en) | Synthesis of decitabine | |
| US6750335B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| CA2207617C (en) | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride | |
| Adachi et al. | Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses | |
| EP0495225A1 (en) | Process for the preparation of 3'fluoropyrimidine nucleosides | |
| Pískala et al. | Synthesis of N 4-Alkyl-5-azacytidines and Their Base-Pairing with Carbamoylguanidines-A Contribution to Explanation of the Mutagenicity of 2'-Deoxy-5-azacytidine | |
| WO2016097989A1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine hydrochloride | |
| US7968521B2 (en) | Stable cystal of protected pseudouridine | |
| JPH0967391A (ja) | 新規修飾ヌクレオシドおよびその製造法 さらにはそれを用いたオリゴヌクレオチ ド類の製造法 | |
| MXPA97004322A (en) | Procedure for the preparation of chlorhydrate 1- (2'-desoxy-2 ', 2'-difluoro-d-ribofuranosyl) -4-aminopyrimidin-2- |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141114 |