KR101660549B1 - ５―아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

５―아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

아자시티딘 및 데시타빈과 같은 5-아자시토신 뉴클레오시드를 합성하는 방법은 설폰산 촉매의 존재하에 실릴화된 5-아자시토신을 화학식의 보호된 D-리보푸라노스와 커플링시키는 단계를 포함한다.

Description

５―아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING ５―AZACYTOSINE NUCLEOSIDES AND THEIR DERIVATIVES}
본 출원은 2008년 8월 8일자 출원된 미국 가특허출원 제 61/188,431호의 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 1-글리코실-5-아자시토신(이하, 5-아자시토신 뉴클레오시드라함)의 효율적인 상업적 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 5-아자시티딘(아자시티딘), 2'-데옥시-5-아자시티딘(데시타빈)과 같은 5-아자시토신 뉴클레오시드를 제조하는데 특히 유용하다. 아자시티딘 및 이의 리보데옥시 유도체인 데시타빈은 특히 골수이형성 증후군(MDS) 등의 질병의 치료에 유용하다는 것이 잘 알려져 있다.
5-아자시토신의 예 및 이의 합성이 보고되어 왔다. 아자시티딘(5-아자시티딘, 5-AC 및 Vidaza™ 이라고도 알려짐) 및 이의 리보데옥시 유도체인 데시타빈(2'-데옥시-5-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, DAC, Dacogen® 이라고도 알려짐)은 처음에 암에 대한 가능한 화학요법제로 개발되었다. 이를 제조하기 위한 다수의 방법들이 개발되어 왔으나, 이들 방법들은 모두 비효율적이고 상업적인 제조에 덜 바람직하다. 한 가지 중요한 문제는 5-아자시토신 고리(s-트리아진 고리)가 탄수화물에 공액결합되는 때, 물에 의한 분해(중성, 염기성 및 산성 조건하에서)에 민감하고 실제로 수성 제제, 수성 에멀션, 수용액에서의 가수분해 및 상업적 합성 제조 동안 수성 작업시 습기에 노출되는 때 가수분해를 쉽게 받는다는 것이다.[1],[13] 따라서, 뉴클레오시드와 물의 접촉을 제한 또는 회피하는 제조 방법을 개발하는 것이 요구된다.
예를 들어, 하기의 문헌을 참조한다:
(1) J. A. Beisler, J. Med . Chem ., 1978, 21, 204.
(2) US3350388 (1967) 및 DEl922702 (1969), Sorm 및 Piskala (Ceskosl Ovenska Akademieved); A. Piskala 및 F. Sorm, Collect . Czech . Chem . Commun . 1964, 29, 2060.
(3) M. W. Winkley 및 R. K. Robins, J. Org . Chem ., 1970, 35, 491.
(4) A. Piskala 및 F. Sorm, Nucl . Acid Chem ., 1978, 1, 435.
(5) DE2012888 (1971), Vorbruggen 및 Niedballa (Schering AG).
(6) U. Niedballa 및 H. Vorbruggen, J. Org . Chem. 1974, 39, 3672-3674.
(7) US7038038 (2006), Ionescu 및 Blumbergs (Pharmion Corporation).
(8) H. Vorbruggen, K. Krolikiewicz 및 B. Bennua, Chem . Ber., 1981, 114, 1234-1255.
(9) US4082911 (1978), Vorbruggen (Schering Aktiengesellschaft).
(10) US6887855 (2005), Ionescu 및 Blumbergs 및 Silvey (Pharmion Corporation, Ash Stevens, Inc.).
(11) US6943249 (2005), Ionescu 및 Blumbergs 및 Silvey (Ash Stevens, Inc., Pharmion Corporation).
(12) J. Ben-Hatter 및 J. Jiricny, J. Org . Chem., 1986, 51, 3211-3213.
(13) L. D. Kissinger 및 N. L. Stemm, J. Chromatography , 1986, 353, 309-318.
(14) U. Niedballa 및 H. Vorbruggen, J. Org . Chem ., 1974, 39, 3654-3660.
상기 각각의 참고문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
Piskala 및 Sorm[2]은 1-β-배열을 갖는 반응성 N-글리코실이소시아네이트 중간체를 사용하는 것을 포함하는 아자시티딘 및 데시타빈의 합성을 위한 시간 소모적인 방법을 개시하고 있다. 상기 합성 방법(반응식 1)은 퍼아실글리코실 이소시아네이트를 S-알킬이소티오우레아와 반응시켜서 퍼아실글리코실이소티오우레아를 수득하고, 이를 고온(135℃)에서 지방족 산의 오르토에스테르와 반응시켜서 히드록시-보호된 글리코실-4-알킬머캅토-2-옥소-1,2-디히드로-1,3,5-트리아진을 수득된 다음, 밀폐 용기에서 12-24 시간 동안 메탄올(MeOH)에서 암모니아(NH3)로 보호기를 제거하는 것을 포함한다. 이소시아네이트를 기준으로 아자시티딘의 전체 수율은 43%이고, 데시타빈의 전체 수율은 33% 이지만, 이소사이네이트를 저장하는 것이 어려울 수 있고 이러한 이소시아네이트의 사용은 건강에 위험을 줄 수 있었다. 또한, 상기과정은 ICH I류의 발암성 용매인 벤젠을 사용하고, 탈보호 단계에서 압력 용기가 필요하다는 것을 비롯하여, 단계들을 증가시키는 다른 단점이 있다.
[반응식 1] 5-아자시티딘의 합성을 위한 이소시아네이트 방법
Figure 112016037086735-pct00001
아자시티딘 및 데시타빈의 제조를 위한 또 다른 가능한 방법이 Winkley 및 Robins[3]에 의해 보고되었다(반응식 2). 이 방법은 아마도 SN2 기작을 통해 진행되는 1-할로슈거(halosugar)와 2-[(트리메틸실릴)아미노]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-s-트리아진 (실릴 5-아자시토신)의 비촉매적 커플링을 이용한다. 또한, Plskala 및 Sorm[4]는 아자시티딘의 합성을 위한 1-클로로슈거를 이용하는 유사한 방법(반응식 2)을 보고하였는데, 상기 방법은 1-클로로슈거의 합성에 기체상 염화수소가 필요하고, 전체 수율이 매우 낮고(아자시티딘의 전체 수율은 11%이고, 데시타빈의 전체 수율은 7%임[3]), 반응 시간이 길고(3-7 일), 탈보호 단계에서 압력 용기가 필요하고, 할로슈거가 불안정하고, 칼럼 크로마토그래피가 복잡하고, 후처리 및 분리 과정이 시간 소모적이라는 단점이 있다.
[반응식 2] 아지시티딘 및 데시타빈의 합성시 1-할로슈거의 사용
Figure 112016037086735-pct00002
Niedballa 및 Vorbruggen[5,6]은 아자시티딘 및 데시타빈을 비롯한 보호된(블로킹된) 뉴클레오시드의 합성법을 개시하고 있는데, 상기 합성법은 5-아자시토신 및 보호된 슈거(sugar) 부분의 커플링을 촉진하기 위해 디콜로로에탄(DCE) 또는 아세토니트릴(MeCN)에서 다량의 염화 주석을 이용한다(반응식 3). Ionescu 및 Blumbergs[7]에 따르면, 상기 방법에는 다수의 주요한 결점이 있는데, 첫째, API로부터 주석의 제거가 어렵고, 둘째, 커플링 혼합물의 후처리 동안 에멀션이 전개되고, 셋째, 불용성 주석염을 분리하기 위해 어려운 여과 단계가 수행될 필요가 있다는 것이다. 이러한 이유로, 상기 방법은 아자시티딘의 상업적 제조에 적합하지 않은 것으로 판단된다.[7].
[반응식 3] Vorbruggen의 방법을 이용한 보호된 아자시티딘 및 데시타빈의 합성
Figure 112016037086735-pct00003
Vorbruggen[9]는 실릴화된 염기 및 뉴클레오티드 염기(5-아자시토신을 제외한 시토신, 피리딘, 트리아졸 및 피리미딘을 포함)를 벤젠, DCE 또는 MeCN에서 보호된 1-O-아실, 1-O-알킬 또는 1-할로슈거(즉, 리보스, 데옥시리보스, 아라비노스 및 글루코스 유도체)와 커플링시켜 보호된 뉴클레오시드를 제조하는 일반적인 방법을 개시하고 있다(반응식 4). 상기 커플링은 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf), TMSOClO3 및 TMSOSO2F를 비롯한 에스테르화 가능한 무기산 또는 강한 설폰산의 트리메틸실릴(TMS) 에스테르에 의해 촉진된다. 수성 후처리의 요건으로 인해, 이러한 방법은 아자시티딘 및 데시타빈의 합성에 덜 바람직하다.
[반응식 4] 강산의 트리메틸실릴 에스테르를 이용한 Vorbruggen의 커플링 방법
Figure 112016037086735-pct00004
Ionescu 및 Blumbergs[7]은 Vorbruggen이 발명한 일반적인 트리메틸실릴 에스테르 촉진 커플링 방법에 기반하는 아자시티딘의 합성을 위한 제조 방법(반응식 5)을 개시하고 있다.[9] 5-아자시토신의 실릴화는 과량의 헥사메틸디실리잔(HMDS) 및 촉매량의 황산암모늄을 이용하여 수행된다. 1-0-아실-탄수화물 및 실릴화된 뉴클레오시드 염기 커플링 반응은 화학양론적 양 이상의 비금속 루이스산 촉매인 TMSOTf의 존재하에서 디클로로메탄(DCM)과 같은 "낮은 수용해도를 갖는 용매"에서 수행된다. 수성 후처리가 이용되고, 유해한 물을 제거하고 용매를 탈보호 단계에 적당한 조건에서 사용하기 위하여 다수의 값비싼 단계들이 필요하다.
[반응식 5] 아자시티딘 제조 방법
Figure 112016037086735-pct00005
따라서, 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물을 대규모로 제조하기 위한 더욱 효율적인 방법이 필요하다.
[발명의 요약]
본 발명의 한 양태에 따라, 하기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법은
a) 5-아자시토신을 실릴화제와 반응시켜서 하기 화학식 II의 실릴화된 5-아자시토신을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고;
b) 상기 화학식 II의 실릴화된 5-아자시토신을 하기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스와 제 1 유기용매에서 설폰산 촉매의 존재하에 커플링시켜서 하기 화학식 IV의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 포함하는 액상 반응 혼합물을 수득하고,
c) 상기 화학식 IV의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드로 전환하는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112011016816581-pct00006
[화학식 II]
Figure 112011016816581-pct00007
[화학식 III]
Figure 112011016816581-pct00008
[화학식 IV]
Figure 112011016816581-pct00009

상기 식에서, R1은 수소, 히드록시 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 할로겐이고; 각각의 R3는 임의로 치환된 C1 -C20 알킬기 또는 아릴기이고; R1'은 수소, 할로겐 또는 OR4(여기서, R4는 히드록시 보호기를 나타냄); R5 및 R6는 각각 수소 또는 Si(R3)3 이다.
바람직하게, 상기 방법은 촉매를 급냉(quench) 또는 제거하기 위한 수성 후처리 단계를 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 전술한 방법에서, 상기 촉매는 설폰산으로 제한되지 않고 어떤 적당한 촉매일 수 있으나, 상기 방법은 상기 촉매를 급냉 또는 제거하기 위한 수성 후처리 단계를 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 전술한 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물을 제조하는 방법은 i) 극성 비양성자성 용매에서 적어도 극성 비양성자성 용매 및 전술한 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 포함하는 균질 용액을 형성하고, ii) 상기 균질 용액에서 상기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드로 전환하는 것을 포함한다. 바람직하게, 단계 ii) 이전에, 상기 방법은 실질적인 양의 물의 존재하에서 수행되는 단계를 포함하지 않고, 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물은 100 중량% 미만이고, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만이고, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만이다.
일 구현예로서, 전술한 형성 단계 i)은 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 제조하는 단계 동안에 사용된 유기 용매 및 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 포함하는 이미 존재하는 용액에 극성 비양성자성 용매를 첨가함으로써 달성되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 C1-C2O 알킬기는 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기, 또는 고리형 알킬기, 바람직하게는 메틸일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 실릴화제는 헥사메틸디실리잔(HMDS), 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA) 및 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)와 같은 어떤 적당한 실릴화제일 수 있다. HMDS가 본 발명의 실릴화제의 가장 바람직한 예이다.
히드록시 보호기인 R4는 D-리보푸라노스 상의 히드록시기를 원치않는 반응으로부터 보호할 수 있는 어떤 적당한 기일 수 있다. 예를 들어, 히드록시 보호기인 R4는 임의로 치환된 C1-C20 알킬 아실 또는 아릴 아실기, 특히 벤조일 또는 아세틸기일 수 있다.
단계 b) 이전에, 본 발명의 방법은 단계 a)의 반응 혼합물로부터 고체 형태의 실릴화된 5-아자시토신 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 분리 단계는 실릴화된 5-아자시토신을 결정화하고(더욱 바람직하게는 결정화를 촉진하기 위해 유효량의 실릴화된 5-아자시토신 시드 결정을 첨가하여), 상기 결정화된 실릴화 5-아자시토신을 여과함으로써 달성될 수 있다. 택일적으로, 상기 분리 단계는 단계 a)의 반응 혼합물에서 용매를 증발시켜서 달성될 수 있다. 결정화를 이용하여 실릴화 화합물을 분리하는 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게, 상기 커플링 단계 b)는 실질적인 양의 실릴화제의 부재하에서,더욱 바람직하게는 실릴화된 5-아자시토신 화합물의 몰량에 대하여 1% 미만의 몰량의 실릴화제의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 방법은 상기 단계 b)에서 수득된 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 포함하는 액상 반응 혼합물을 제 2 유기 용매로 희석하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 제 1 유기 용매의 적어도 일부분은 제 2 유기 용매로 대체되어 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드가 제 2 유기 용매에 용해된 상태로 남도록 한다. 더욱 바람직하게, 상기 단계 b)에서 사용되는 제 1 유기 용매의 적어도 60 부피%는 단계 c) 이전에 제거된다. 바람직하게, 상기 제 2 유기 용매는 제 1 유기 용매보다 더욱 높은 비등점을 갖는 용매이다.
상기 제 1 유기 용매는 극성 수용성 용매, 특히 아세토니트릴이다. 바람직하게, 상기 제 1 유기 용매는 비반응성이고, 단계 b)에서 사용된 촉매의 존재하에 안정하고 단계 c) 동안에 안정해야 한다. 전술한 바와 같이 제 1 유기 용매는 단계 b) 이후 및 단계 c) 이전에 증발에 의해 대부분 제거될 수 있으므로, 이의 비등점은 너무 높지 않아야 한다. 다른 한편으로, 단계 b)의 반응은 적당히 높은 온도에서 수행될 수 있으므로, 상기 제 1 유기 용매는 제 1 유기 용매를 증발시키지 않고 반응 혼합물을 필요한 반응 온도까지 가열시키기에 적당한 높은 비등점을 가져야 한다.
상기 제 2 유기 용매는 극성 비양성자성 용매인 것이 바람직하고, 디메틸설폭사이드가 더욱 바람직하다. 상기 제 2 유기 용매는 상기 제 1 유기 용매보다 높은 비등점을 갖는다. 또한, 이는 단계 c) 동안에 안정해야 한다. 바람직하게, 상기 제 2 유기 용매는 상기 제 1 및 제 2 유기 용매의 혼합물이 증발("용매 교환(solvent swap)/부분적 용매 교환")되는 때 제 2 유기 용매가 제 1 유기 용매보다 먼저 제거되도록 하기에 충분히 높은 비등점을 갖는다. 또한, 상기 제 2 유기 용매는 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 단계 c) 이전 또는 동안에 용해된 상태로 유지할 수 있도록 충분히 극성인 것이 바람직하다. 즉, 이의 극성은 단계 c)의 반응을 균일하게 유지하는 것이 바람직한데, 이는 본 발명자들이 개발한 하나의 혁신이다. 단계 c)가 완전히 균일한 용액에서 수행되지 않는 경우, 5-아자시토신 제조 방법을 재현하는 것은 비교적 어렵다. 또한, 불균일 슬러리에서의 반응과 비교하여, 단계 c)를 균일하게 유지하는 것이 그 반응을 더욱 빠르게 하였다. 또한, 단계 c)로부터 고체로서의 침전후 최종 생성물의 순도는 단계 c)가 극성의 고비점 용매의 사용으로 인해 균일한 매질에서 수행되는 경우에 우수했다.
바람직하게, 상기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물은 아자시티딘
Figure 112011016816581-pct00010
이고, 상기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스는
Figure 112011016816581-pct00011
및
Figure 112011016816581-pct00012
로 이루어진 군에서 선택된다.
택일적으로 그리고 바람직하게, 상기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물은 데시타빈
Figure 112011016816581-pct00013
이고, 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스는 아래에 도시된 2-데옥시-D-리보푸라노스이다:
Figure 112011016816581-pct00014

바람직하게, 단계 b)에서 촉매, 특히 설폰산의 양은 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스의 몰량에 대하여 1 몰당량 미만, 특히 10-30 몰%이다.
상기 설폰산 촉매는 트리플루오로메탄 설폰산인 것이 바람직하다.
상기 실릴화제는 헥사메틸디실리잔인 것이 바람직하다.
바람직하게, 본 발명의 단계 c)는 염기성 탈블로킹제(basic deblocking agent)의 존재하에 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 탈보호하는 단계를 포함한다. 상기 염기성 탈블로킹제는 금속 알콕사이드, 특히 메탄올에 용해된 메톡시화 나트륨인 것이 바람직하다. 상기 단계 c)는 20 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
바람직하게, 상기 커플링 단계 b)는 디클로로메탄(DCM)과 같은 수 비혼화성 용매의 부재하에 수행된다.
바람직하게, 상기 단계 b) 및 c)는 하나의 반응 용기에서 수행된다.
바람직한 구현예로서, 상기 단계 c)는 MeOH에서 수행된다. 더욱 바람직하게, 상기 단계 c)는 MeCN, DMSO 및 MeOH의 혼합물, 특히 0-2 부피의 MeCN, 3 부피의 DMSO 및 2-3 부피의 MeOH 에서 수행된다.
상기 커플링 단계 b)는 화학식 (III)의 보호된 D-리보푸라노스가 l-0-아세틸-2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보푸라노스인 경우 바람직하게는 400 내지 800℃, 더욱 바람직하게는 5O0 내지 6O0℃에서 수행된다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 액상 혼합물로부터 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 분리하는 단계를 포함하지 않는다.
단계 c) 이후, 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드는 유기 용매를 이용한 침전을 통해 반응 혼합물로부터 분리된 다음, 여과될 수 있다. 상기 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드는 API 등급 물질을 제공하기 위해 결정화를 통해 정제될 수도 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명에 따른 방법은 1) 수성 후처리를 필요로 하지 않고, 2) 다량의 촉매의 첨가를 필요로 하지 않고, 3) 단계 b) 및 c) 는 하나의 반응 용기에서 더욱 효율적으로 수행될 수 있고, 4) 시간을 절감하고, 및/또는 5) 제조 규모의 합성을 수행할 수 있다.
본 발명을 특징지우는 신규성의 여러 가지 특징은 여기에 첨부되고 개시내용의 일부분을 이루는 특허청구범위에서 기재된다. 본 발명, 이의 후처리의 이점 및 이의 사용을 통해 달성되는 특정 목적의 보다 용이한 이해를 위하여, 본 발명의 바람직한 구현예들이 예시 및 기재되어 있는 도면 및 설명을 참조하기로 한다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기로 하며, 이들 구현예는 본 발명의 범위를 제한하기 위해 사용되는 것이 아니다.
본 발명은 아주 효율적이고 고수율 및 고순도를 나타내는 아자시토신 뉴클레오시드의 제조 방법을 입증한다. 본 발명의 핵심 양태는 바람직하게는 화학양론적 양(실릴 5-아자시토신 및 보호된 슈거에 대하여)의 설폰산을 실릴 5-아자시토신과 보호된 1-O-아실-리보푸라노스 또는 l-O-아실-2-데옥시-리보푸라노스 슈거와의 커플링에서 촉매로 사용하기 위한 예상치못한 능력에 관한 것이다. 이는 5-아자시토신 유래 뉴클레오시드의 제조에 대하여 예전에 설명되지 않았고, 1 당량 미만의 설폰산의 사용은 궁극적으로, 수성 후처리 단계를 생략할 수 있는 것 및 반응 용기의 더욱 효율적인 사용과 같은, 종래 방법과 비교하여 일련의 주요한 공정 개선으로 이어진다. 상기 신규 방법은 산업적으로 적용가능하고 종래 기술에서 보고된 것보다 상당히 더 높은 수율의 아자시티딘을 수득하는 제조 장치의 규모를 갖는다.[2,3,7].
본 발명의 구현예에 따라, 하기 화학식의 5-아자시토신 뉴클레오시드 및 이의 유도체의 제조 방법이 입증된다:
Figure 112011016816581-pct00015

상기 식에서, R1은 수소, 히드록시 또는 불소이고, R2는 수소 또는 불소이다. 실릴 5-아자시토신이 바람직하게 1 당량 미만의 설폰산의 촉매작용하에서 보호된(블로킹된) D-리보스 슈거와 커플링된다. 상기 커플링의 종료시, 그 반응 혼합물은 5-아지시토신 부분에 유해한 물 또는 수성계 용액을 첨가하지 않고 다음 합성 단게에서 사용된다. 더욱 높은 비등점의 용매가 첨가되어 상기 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드가 균일 용액에 남도록 하고 메탄올에 용해된 메톡시화나트륨과 같은 탈블로킹제가 탈보호된 생성물을 형성하고 강산 촉매를 제거하기 위해 첨가될 수 있도록 한다. 침전 후, 상기 생성물은 여과를 통해 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다. 이런 방식으로, 5-아자시토신 뉴클레오시드의 대규모 제조를 위한 매우 효율적인 상업적 방법이 유도될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명자들은 실릴화된 5-아자시토신을 화학양론적 양의 트리플루오로메탄 설폰산(TfOH)의 존재하에 히드록시-보호된 β-D-리보푸라노스, 2-데옥시-β,β-D-리보푸라노스, 2-데옥시-2-플루오로-β-D-리보푸라노스 또는 2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-리보푸라노스와 반응시키는 방법을 특별히 개발했다. 상기 방법은 화학양론적 양의 TfOH의 사용으로 제한되지 않지만, 화학양론적 양의 TfOH의 사용은 다른 방법들에서 사용되는 표준 수성 후처리의 완전한 생략을 가능하게 한다.[6,7,8,9,12] 상기 촉매는 탈보호 단계에서 적절히 급냉되고 여액중의 침전 생성물로부터 제거된다. 이는 커플링 반응, 촉매의 급냉 및 탈보호 반응이 하나의 반응기에서 수행될 수 있도록 하여 수분 민감성 생성물의 물에의 노출이 회피되도록 한다. 따라서, 화학양론적 양의 커플링 촉매의 사용은 전체 공정에 큰 영향을 미치는 것이 명백하다. 수성 후처리의 완전한 생략은 처리 기간이 실험실 규모와 비교하여 아주 긴 제조 규모의 다른 방법들과 비교하여 유의적인 개선이다. 수성 후처리 동안 수분 민감성 글리코실화 5-아자시토신 고리의 가수분해로 인해 발생할 수 있는 수율 손실이 회피되어 전체 량 및 수율이 좋아진다.
본 발명자들은 커플링 반응 후 DMSO와 같은 극성 용매를 첨가하면, MeOH에 용해된 NaOMe의 용액에서 바람직하게 수행되는 탈보호(탈보호) 반응이 균일 용액으로서 신속히 진행된다는 것을 발견했다. 이러한 균일 용액은 MeCN, DMSO 및 MeOH의 혼합물이다. 탈보호 반응이 종료되는 때, 다량의 MeOH를 첨가하면, 미정제 뉴클레오시드 API 생성물이 침전되어 직접 회수될 수 있다. API 등급(99.0% 이상 HPLC 순도, 불순물 0.1% 이하)의 아자시티딘이 단일 정제 단계후 85%-90% 회수율로 수득되었다. 커플링 단계에서 반응 용매로서 MeCN의 사용 및 수성 후처리의 배제는 다른 문헌에서 제공되는 것과 같은 수비혼화성 용매로의 값비싼 용매 교환의 필요성을 제거시켰다. [7,14]
본 발명의 구현예에 따른 방법은 다른 방법과 비교하여 몇 가지 중요한 개선을 포함한다. 염화주석 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(TMS-Triflate, TMSOTf 라고도 알려짐)을 사용하면, 실릴 5-아자시토신과 보호된 슈거의 효과적인 커플링이 가능하다. 다수의 알킬 또는 아릴 설폰산이 이용될 수 있지만, 트리플루오로메탄 설폰산을 이용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 촉매는 상기 보호된 D-리보푸라노스의 몰량에 대하여 10% 내지 100% 범위, 가장 바람직하게는 20% 의 1 당량에 대하여 1 몰당량 미만의 양으로 이용될 수 있다. 상기 실릴 5-아자시토신은 어떤 적당한 실릴기를 함유할 수 있지만, 가장 바람직한 것은 트리메틸실릴이다. 상기 블로킹된 슈거는 알킬 또는 아릴 아실기와 같은 어떤 적당한 히드록시 블로킹 기를 함유할 수 있다. 상기 용매는 어떤 적당한 유기 용매, 바람직하게는 수혼화성 유기 용매, 가장 바람직하게는 아세토니트릴이다.
상기 커플링 반응의 종료시, 수성 조건이 이용되지 않는 것이 바람직하며, 대신에 고비점 극성 용매가 첨가되어 반응기의 내용물이 가용성화된 상태로 유지되도록 하며 상기 용매는 탈블로킹 조건에 대하여 안정하도록 한다. 적당한 용매는 설폭사이드, 아미드, 글리콜 등일 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 용매는 DMSO 이다. 끝으로, 상기 공정은 탈블로킹제를 첨가하고, 여과를 통해 회수될 수 있는 생성물의 침전을 통해 종료된다. 상기 블로킹기가 아실인 경우, 알콕사이드가 바람직한 탈블로킹제이고 일반적으로 알콜 용액으로 첨가된다. 메탄올에 용해된 메톡시화나트륨이 대표적으로 사용된다. 이러한 단계의 종료시, 그 생성물은 메탄올과 같은 항-용매의 첨가를 통해 침전되고 여과를 통해 고수율 및 고순도로 회수될 수 있다. 이러한 방법을 통해 다수의 유용한 뉴클레오시드가 합성될 수 있지만, 아자시티딘의 합성이 가장 적당하다.
이하, 본 발명을 더욱 예시하기 위한 목적으로 하기의 실시예들이 제공되지만, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
2-[(트리메틸실릴)아미노]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-s-트리아진(실릴 5-아자시토신)의 제조
Figure 112011016816581-pct00016
5-아자시토신(7.33 Kg), HMDS (33.9 Kg) 및 황산암모늄(0.44 Kg)의 혼합물을 환류 가열(약 115℃-135℃)하고 16 시간 동안 교반했다. 그 반응을 종료한 후, 그 슬러리를 118℃까지 냉각한 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하고 HMDS (5.6 Kg)를 이용하여 세척했다. 그 실릴화된 5-아자시토신 용액을 35℃까지 냉각하고, 그 용액을 18℃에서 6.5 시간 미만동안 교반한 다음 여과했다. 그 고체를 HMDS(각각 5.6 Kg)를 이용하여 2회 세척하고 70℃ 미만에서 9.5 시간 동안 진공하에 건조하여 14.19 Kg의 백색 실릴 5-아자시토신을 수득하였다(87%) .
실시예 2
슈거에 실릴 5-아자시토신의 커플링 및 탈보호
Figure 112011016816581-pct00017
2-[(트리메틸실릴)아미노] -4-[(트리메틸실릴)옥시]-s-트리아진(4.5 Kg), 1-0-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보푸라노스(8.8 Kg), 무수 MeCN(34.6 Kg) 및 TfOH(600g)의 혼합물을 55℃에서 12.5 시간 동안 가열했다. 그 반응 혼합물을 45℃까지 가열하고 DMSO(29 Kg)를 첨가하고, MeCN을 진공하에 50℃ 미만의 내부 온도에서 54 L의 용액이 될 때까지 증발시켰다. 그 용액을 23℃까지 냉각했다. MeOH(13.9 Kg)를 첨가한 다음, MeOH (7.0 Kg)로 미리 희석한 MeOH 용액(2.5 Kg)에 용해된 30% NaOMe의 용액을 첨가했다. 그 용액을 23℃에서 35 분간 교반했다. 그 반응이 종료된 때, MeOH(90.4 Kg)를 첨가하고, 그 슬러리를 22℃에서 3 시간 10 분간 교반한 다음, 여과하고 MeOH(각각 7.0 Kg)를 이용하여 3회 세척했다. 그 케이크를 70℃ 아래에서 9 시간 20분간 진공 건조하여 3.2 Kg의 98.89% 순도 미정제 아자시티딘(l-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보푸라노스를 기준으로 71% 수율)을 수득하였다.
실시예 3
미정제 아자시티딘의 정제
미정제 아자시티딘(3.2 Kg)을 20-40℃에서 DMSO(11.8 Kg)에 용해시키고, 여과하고, 회수한 고체를 DMSO(10.1 Kg)으로 헹구었다. 그 여액을 20℃-25℃까지 냉각하고, MeOH(9.7 Kg)을 30분에 걸쳐서 첨가한 다음, 아자시티딘 시드 결정(30.6g)을 첨가하고, 그 혼합물을 23℃에서 약 1 시간 동안 교반했다. 추가의 MeOH를 4 시간 13분에 걸쳐서 첨가하고, 그 혼합물을 20℃-25℃에서 적어도 10 시간 동안 교반하고, MeOH(각각 10 Kg)를 이용하여 3회 세척했다. 그 필터 케이크를 70℃ 미만에서 33 시간 동안 진공 건조시켜서 2.6 Kg의 API 등급 아자시티딘(미정제 아자시티딘을 기준으로 86% 수율)을 수득하였다.
실시예 4
미정제 데시타빈의 제조를 위한 원-포트 공정
Figure 112011016816581-pct00018

MeCN(45 mL), l-O-아세틸-3,5-디-O-(4-클로로벤조일)-2-데옥시-D-리보푸라노스(3.0g), 2-[(트리메틸실릴)아미노]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-s-트리아진(1.78g) 및 TfOH(0.5g)의 혼합물을 약 0℃에서 24 시간 동안 교반했다. DMSO(6 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 감압하에 30℃~50℃에서 증발시켜서 MeCN를 제거했다. MeOH (1.8g, 9.9 mmol, 1.5 당량)에 용해된 MeONa의 29% 용액을 20~25℃에서 교반하면서 첨가했다. 그 반응의 종료 후, MeOH를 첨가하여 침전을 실시하고, 그 고체를 여과하고, 세척 및 건조시켜서 미정제 데시타빈을 수득하였다. MeOH로부터 미정제 데시타빈을 재결정화하여 API 등급 데시타빈(99.0 이상 HPLC 순도)을 제조한 다음, MeOH로 3회 세척하고 40℃에서 진공 건조했다.
본 발명은 이의 특정 구현예를 기준으로 설명 및 예시하였으나, 당업자는 상기 과정 및 방법의 여러 가지 개조, 변경, 수정, 치환, 삭제 또는 부가가 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 특정 조건 이외의 반응 조건이 전술한 본 발명의 방법의 화합물을 제조하기 위한 시약 또는 방법을 변화시킨 결과로서 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 후술하는 특허청구범위에 의해 정의되고 이러한 특허청구범위는 합당하게 광범위하게 해석되는 것으로 판단된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은,
    a) 5-아자시토신을 실릴화제와 반응시켜서 하기 화학식 II의 실릴화된 5-아자시토신을 함유하는 반응 혼합물을 생성하는 단계,
    b) 상기 화학식 II의 실릴화된 5-아자시토신을 하기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스 또는 2-데옥시-D-리보푸라노스와 제 1 유기용매에서 설폰산 촉매의 존재하에 커플링시켜서 하기 화학식 IV의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드의 용액을 수득하는 단계, 및
    c) 상기 화학식 IV의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112016037086735-pct00019

    [화학식 II]
    Figure 112016037086735-pct00020

    [화학식 III]
    Figure 112016037086735-pct00021

    [화학식 IV]
    Figure 112016037086735-pct00022

    상기 화학식 I 내지 화학식 IV에서,
    R1은 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬기 또는 아릴기이고;
    R1'은 수소, 할로겐 또는 OR4이고;
    R4는 히드록시 보호기를 나타내고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 Si(R3)3으로서, 여기서 R3는 C1-C20 알킬 또는 아릴기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 실릴화된 5-아자시토신 화합물은 상기 단계 b) 이전에 상기 단계 a)의 반응 혼합물로부터 고체 형태로 분리되는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 커플링 단계 b)는 상기 실릴화된 5-아자시토신 화합물의 몰량에 대하여 1% 몰량 미만의 실릴화제의 존재하에 수행되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 제조 방법은 상기 단계 b)에서 수득된 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드의 용액을 제 2 유기 용매로 희석하는 단계를 포함하고, 상기 제 2 유기 용매는 상기 제 1 유기 용매보다 높은 비등점을 갖는 용매인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제 2 유기 용매는 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)인, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 제 2 유기 용매는 디메틸설폭사이드인, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스는
    Figure 112016037086735-pct00023
    및
    Figure 112016037086735-pct00024
    로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오티드 화합물은
    Figure 112016037086735-pct00025
    의 아자시티딘인, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스는
    Figure 112016037086735-pct00026
    의 2-데옥시-D-리보푸라노스이고, 상기 화학식 I의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물은
    Figure 112016037086735-pct00027
    의 데시타빈인, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 유기 용매는 극성 수용성 용매인, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 설폰산의 양은 상기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스 또는 2-데옥시-D-리보푸라노스에 대하여 1 몰당량 미만인, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 설폰산의 양은 상기 화학식 III의 보호된 D-리보푸라노스의 몰량의 10-30 몰%인, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 설폰산은 트리플루오로메탄 설폰산인, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 실릴화제는 헥사메틸디실리잔인, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 c)는 염기성 탈블로킹제의 존재하에 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 탈보호하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 염기성 탈블로킹제는 금속 알콕사이드인, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 금속 알콕사이드는 메탄올 중의 메톡시화나트륨인, 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 커플링 단계 b)는 수 비혼화성 용매(water immiscible solvent)의 부재하에 수행되는, 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 b) 및 c)는 하나의 반응 용기에서 수행되는, 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 제조 방법은 액상 혼합물로부터 상기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신을 분리하는 단계를 포함하지 않는, 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 제조 방법은 상기 설폰산 촉매를 급냉(quench) 또는 제거하기 위한 수성 후처리 단계(aqueous work-up)를 포함하지 않는, 방법.
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 히드록시 보호기는 C1-C20 알킬 아실 또는 아릴 아실기인, 방법.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 c)는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  24. 하기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은 실릴화된 5-아자시토신을 하기 화학식 (III)의 보호된 β-D-리보푸라노스 또는 2-데옥시-D-리보푸라노스와 유기 용매에서 유효량의 촉매의 존재하에 커플링시켜 하기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 수득하는 단계를 포함하고, 상기 촉매를 급냉 또는 제거하기 위한 수성 후처리 단계(aqueous work-up)를 포함하지 않는 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드의 제조 방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112016037086735-pct00028

    [화학식 III]
    Figure 112016037086735-pct00029

    상기 화학식 III 및 화학식 IV에서,
    R1'은 수소, 할로겐 또는 OR4이고;
    R4는 히드록시 보호기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 Si(R3)3으로서, 여기서 R3는 C1-C20 알킬기 또는 아릴기이다.
  25. 하기 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드의 제조 방법으로, 상기 방법은 청구항 24에 따른 상기 화학식 (IV)의 보호된 5-아지시토신 뉴클레오시드를 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드로 더 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112016037086735-pct00030

    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이다.
  26. 하기 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 제조 방법은,
    i) 적어도 극성 비양성자성 용매 및 하기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 포함하는 균질 용액을 형성하는 단계, 및
    ii) 하기 화학식 (IV)의 보호된 5-아자시토신 뉴클레오시드를 상기 균질 용액에서 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 5-아자시토신 뉴클레오시드 화합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112016037086735-pct00031

    [화학식 IV]
    Figure 112016037086735-pct00032

    상기 화학식 I 및 화학식 IV에서,
    R1은 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 Si(R3)3으로서, 여기서 R3는 C1-C20 알킬기 또는 아릴기이고;
    R1' 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 제조 방법은, 상기 단계 ii) 이전에, 상기 화학식 (IV)의 화합물의 중량을 기준으로 1% 미만의 물의 존재하에 수행되는 것인, 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) * 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
EP4327888A3 (en) 2008-05-15 2024-05-22 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
IT1399195B1 (it) * 2010-03-30 2013-04-11 Chemi Spa Processo per la sintesi di azacitidina e decitabina
KR101241321B1 (ko) * 2010-08-05 2013-03-11 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법
CN101974051B (zh) * 2010-10-08 2012-08-08 重庆泰濠制药有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
WO2012135405A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Pharmion Llc Systhesis of 5-azacytidine
CN102702292B (zh) * 2012-05-20 2015-04-29 湖州展望药业有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法
CN103524584A (zh) * 2012-07-05 2014-01-22 天津九海医药科技有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN102911229B (zh) * 2012-10-30 2014-01-29 浙江先锋科技有限公司 一种1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶的制备方法
KR20160002896A (ko) 2013-04-12 2016-01-08 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물
CN103193842A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 济宁高新技术开发区永丰化工厂 卡培他滨的合成方法
CN103275158A (zh) * 2013-06-17 2013-09-04 江苏红豆杉药业有限公司 一种制备地西他滨的方法
CN104672289A (zh) * 2013-11-29 2015-06-03 南京圣和药业股份有限公司 一种阿扎胞苷杂质的制备方法
CN106117290A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 青岛云天生物技术有限公司 一种抗癌药物地西他滨的制备方法
CN108226309B (zh) 2016-12-13 2020-06-16 江苏奥赛康药业有限公司 一种右丙亚胺的分析方法
CN106831917B (zh) * 2016-12-21 2020-05-19 连云港恒运药业有限公司 地西他滨中间体的制备方法
CN108239128B (zh) * 2016-12-23 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 β-核苷类化合物的制备方法
CN112279881A (zh) * 2020-10-12 2021-01-29 福建南方制药股份有限公司 一种制备抗肿瘤药物阿扎胞苷的方法
CN113201039B (zh) * 2021-05-19 2022-04-29 南京德克瑞医药化工有限公司 一种医药中间体2’,3’,5’-三乙酰阿扎胞苷的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247432A1 (en) 2003-03-17 2006-11-02 Dumitru Ionescu Synthesis of 5-Azacytidine

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050899A (ko) 1963-12-22
CH527207A (de) 1968-05-08 1972-08-31 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung von 1-Glycosyl-5-azacytosinen
DE2012888C3 (de) 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2757365A1 (de) 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
EP2048151A1 (en) 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
CN101148465A (zh) * 2007-11-01 2008-03-26 上海交通大学 3-苄基-l-尿嘧啶核苷及其制备方法
WO2010014883A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Azacitidine process and polymorphs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247432A1 (en) 2003-03-17 2006-11-02 Dumitru Ionescu Synthesis of 5-Azacytidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetradedron Letters, Vol. 32, No. 30, pp. 3627-3630(1991).

Also Published As

Publication number Publication date
CN102216315B (zh) 2016-06-29
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IL211100A0 (en) 2011-04-28
CA2733591A1 (en) 2010-02-11

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