JP5650643B2 - 5−アザシトシンヌクレオシド及びその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年8月8日に出願された米国仮特許出願第61/188,431号の優先権を主張する。この明細書の全体の内容は本願明細書に含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、1-グリコシル-5-アザシトシン(以後5-アザシトシンヌクレオシドと呼ぶ)の効率的な商業的合成に関する。本発明の方法は、5-アザシトシンヌクレオシド、例えば、5-アザシチジン(アザシチジン)、2'-デオキシ-5-アザシチジン(デシタビン)を調製するのに特に有効である。アザシチジン及びそのリボデオキシ誘導体デシタビンが疾患、特に骨髄異形成症候群(MDS)の治療に有効であることはよく知られている。
(1) J. A. Beisler, J. Med. Chem., 1978, 21, 204.
(2) US3350388 (1967) and DE1922702 (1969), Sorm and Piskala (Ceskosl Ovenska Akademieved); A. Piskala and F. Sorm, Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29, 2060.
(3) M. W. Winkley and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1970, 35, 491.
(4) A. Piskala and F. Sorm, Nucl. Acid Chem., 1978, 1, 435.
(5) DE2012888 (1971), Vorbrueggen and Niedballa (Schering AG).
(6) U. Niedballa and H. Vorbrueggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3672-3674.
(7) US7038038 (2006), Ionescu and Blumbergs (Pharmion Corporation).
(8) H. Vorbrueggen, K. Krolikiewicz and B. Bennua, Chem. Ber., 1981, 114, 1234-1255.
(9) US4082911 (1978), Vorbrueggen (Schering Aktiengesellschaft).
(10) US6887855 (2005), Ionescu and Blumbergs and Silvey (Pharmion Corporation, Ash Stevens, Inc.).
(11) US6943249 (2005), Ionescu and Blumbergs and Silvey (Ash Stevens, Inc., Pharmion Corporation).
(12) J. Ben-Hatter and J. Jiricny, J. Org. Chem., 1986, 51, 3211-3213.
(13) L. D. Kissinger and N. L. Stemm, J. Chromatography, 1986, 353, 309-318.
(14) U. Niedballa and H. Vorbrueggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3654-3660.
上記参考文献の各々の内容は全て、本願明細書に含まれるものとする。
により表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物の調製方法であって:
a) 5-アザシトシンとシリル化剤とを反応させて、下記式II:
により表されるシリル化5-アザシトシンを含有する反応混合物を得る工程;
b) 式IIにより表されるシリル化5-アザシトシンと、下記式III:
により表される保護D-リボフラノースとを、第一の有機溶媒中で、スルホン酸触媒の存在下にカップリングして、下記式IV:
により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを含む液体反応混合物を得る工程;及び
c) 式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを、式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシドに変換する工程
を含む。
好ましくは、上記方法は、触媒を急冷するか又は除去する水系後処理を含まない。
本出願の他の態様によれば、上記方法において、触媒はスルホン酸に限定されず、適切な触媒であってもよいが、方法は触媒を急冷するか又は除去する水系後処理を含まない。
本発明の更に他の態様によれば、上記のように、式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物の製造方法は:
i)極性非プロトン性溶媒中で、少なくとも極性非プロトン性溶媒及び式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを含む均質溶液を形成する工程; 及び
ii)均質溶液中で式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを、式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシドに変換する工程を含む。好ましくは、工程ii)の前に、この方法は、実質量の水、例えば、式(IV)により表される化合物の100質量%未満、より好ましくは式(IV)により表される化合物の10質量%未満、最も好ましくは式(IV)により表される化合物の1質量%未満の存在下に行われる工程を含まない。
実施態様として、上述した形成する工程i)は、好ましくは、式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを含む、すでに存在する溶液及び式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを製造する反応の間に用いられる有機溶媒に、極性非プロトン性溶媒を添加することによって達成される。
本発明において用いられるシリル化剤は、適切な物質、例えば、ヘキサメチルジシリザン(HMDS)、トリメチルシリルクロライド(TMSCl)、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)、N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)又はトリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)であり得る。HMDSは、本発明のシリル化剤で最も好ましい実施態様である。
ヒドロキシル保護基R4は、D-リボフラノースに対するヒドロキシル基を不必要な反応から保護し得る適切な基であり得る。例えば、ヒドロキシル保護基R4は、置換されていてもよいC1-C20アルキルアシル又はアリールアシル基、特にベンゾイル基又はアセチル基であり得る。
b)の工程の前に、本出願の方法は、好ましくは、工程a)の反応混合物から固形のシリル化5-アザシトシン化合物を分離する工程を含む。例えば、分離工程は、シリル化5-アザシトシンを結晶化し(より好ましくは有効量のシリル化5-アザシトシン種晶を添加して結晶化を促進させ)、結晶化シリル化5-アザシトシンをろ別することによって達成され得る。あるいはまた、分離工程は、工程a)の反応混合物中の溶媒を蒸発させることによって達成され得る。結晶化を用いてシリル化化合物を分離することがより好ましい。
カップリングする工程b)は、好ましくは実質的な量を存在させずに、又はより好ましくはシリル化5-アザシトシン化合物のモル量に対して1モル%未満の量のシリル化剤の存在下に行われる。
本発明の一実施態様によれば、方法は、工程b)において得られる式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを含む液体反応混合物を第二の有機溶媒で希釈する工程を含む。好ましくは、第一の有機溶媒の少なくとも一部が第二の有機溶媒によって置き換えられるので、式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドは第二の有機溶媒に溶解されたままである。より好ましくは、工程b)に用いられる第一の有機溶媒の少なくとも60容積%は、その後、工程c)の前に除去される。好ましくは、第二の有機溶媒は、第一の有機溶媒より高い沸点を有する溶媒である。
第二の有機溶媒は、好ましくは極性非プロトン性溶媒、より好ましくはジメチルスルホキシドである。第二の有機溶媒は、第一の有機溶媒より高い沸点を有する。これは、また、c)の工程の間は安定でなければならない。好ましくは、第二の有機溶媒は、第一の有機溶媒と第二の有機溶媒の混合物を蒸発に供した場合に第一の有機溶媒の前に除去されないように充分高い沸点を有する(「溶媒交換/部分的溶媒交換」)。第二の有機溶媒は、また、好ましくは、c)の工程の前と間に溶解した式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを保持し得るように充分な極性である。すなわち、この高極性が好ましくは工程c)の反応を均質に保持し、これが我々が発見した1つの技術革新であった。工程c)が完全な均質溶液で行われない場合は、5-アザシトシンヌクレオシドを製造する方法を再現するのが比較的難しい。更に、不均一なスラリーにおける反応と比較して、工程c)を均質に保持することは、反応を非常に高速にした。更に、工程c)が高沸点極性溶媒の使用による均質媒体中で行われる場合、工程c)から固体として沈殿後の最終生成物の純度は優れていた。
好ましくは、式Iにより表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物は、アザシチジン
あるいはまた、好ましくは、式Iにより表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物は、デシタビン
好ましくは、工程b)における触媒、特にスルホン酸の量は、式IIIにより表される保護D-リボフラノースのモル量に対して、1モル当量未満、特に10-30モルパーセントである。
スルホン酸触媒は、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸である。
シリル化剤は、好ましくはヘキサメチルジシリザンである。
好ましくは、本出願の工程c)は、塩基性脱遮断剤の存在下に式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを脱保護する段階を含む。塩基性脱遮断剤は、好ましくは金属アルコキシド、特にメタノール中ナトリウムメトキシドである。工程c)は、好ましくは20℃〜30℃の温度で行われる。
好ましくは、カップリングする工程b)は、ジクロロメタン(DCM)のような水と混和しない溶媒を存在させずに行われる。
好ましくは、工程b)及びc)は、1つの反応容器内で行われる。
好ましい実施態様として、工程c)は、MeOH中で行われる。より好ましくは、工程c)は、MeCN、DMSO及びMeOHの混合物、特に約0-2容積のMeCN、3容積のDMSO、及び2-3容積のMeOH中で行われる。
好ましくは、本出願の方法は、液体混合物から式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを分離する工程を含まない。
工程c)の後、式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシドは、有機溶媒で沈殿し、続いてろ過することによって反応混合物から分離することができる。式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシドは、また、APIグレードの物質を与えるために、結晶化によって精製することができる。
先行技術と比較して、本発明の方法は、1)水系後処理を必要としない; 2)多量の触媒の添加を必要としない; 3)工程b)及びc)は、より効率的に基本的には1つのリアクタ容器(「ワンポット」)内で行われ得る; 4)時間を節約する; 及び/又は5)製造規模合成に適している。
本発明を特徴づける新規性の種々の特徴は、開示内容に添付され且つその一部をなしている特許請求の範囲に詳細に指摘されている。本発明、その作用効果及び使用によって達成される個々の物体をより良く理解するために、本発明の好ましい実施態様に図示され説明されている図面及び記述内容を参照しなければならない。
本発明は、非常に効率的であり且つ高収量高純度を生じるアザシトシンヌクレオシドの製造方法を示すものである。本発明の鍵となる態様は、シリル5-アザシトシンと保護1-O-アシルリボフラノース又は1-O-アシル-2-デオキシリボフラノース糖類のカップリングにおける触媒として、スルホン酸を好ましくは化学量論量未満で(シリル5-アザシトシンと保護糖に対して)用いる予想外の能力に関する。このことは、5-アザシトシン誘導ヌクレオシドの製造の前には記載されてなく、1当量未満のスルホン酸の使用が最終的に先行技術の方法におけるものより一連の主要プロセスの改善、例えば、水系後処理を省略することができることや反応容器のより効率的な使用につながる。新規な方法は、工業的に適用でき、先行技術で報告されたものより著しく高い収率のアザシチジンを得る製造装置へ拡大されている。[2,3,7]
本発明の実施態様によれば、下記式:
により表される5-アザシトシンヌクレオシド及びその誘導体の調製方法が示される。シリル5-アザシトシンと保護(遮断)D-リボース糖類とが、好ましくは1当量未満のスルホン酸の触媒下でカップリングされる。カップリングが完了したときに、反応混合物は、5-アザシトシン部分に有害である水あるいは水溶液を添加せずに次の合成工程において用いられる。保護5-アザシトシンヌクレオシドが均質溶液中に残るようにより高い沸点溶媒が添加され、脱保護生成物を形成するとともに強酸触媒を除去するためにメタノール中ナトリウムメトキシドのような脱遮断剤が添加され得る。沈殿後、次に、生成物をろ過によって高収率高純度で集めることができる。この方法において、5-アザシトシンヌクレオチドの非常に効率的な大規模な商業的調製方法が誘導され得る。
本発明の一実施態様において、本発明者らは、特に、シリル化5-アザシトシンとヒドロキシ保護β-D-リボフラノース、2-デオキシ-□,□-D-リボフラノース、2-デオキシ-2-フルオロ-□-D-リボフラノース又は2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-□-D-リボフラノースとを化学量論量未満のトリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)の存在下に反応させる方法を開発した。該方法は、化学量論量未満のTfOHの使用に限定される必要はないが、影響が大きく、化学量論量未満のTfOHの使用は、他の方法に用いられる標準の水系後処理の完全な省略を可能にする。[6,7,8,9,12] 触媒は、脱保護工程自体で都合よく急冷され、ろ液中の沈殿した生成物から除去される。これにより、水感受性のある生成物を水にさらすことが完全に避けられるように、カップリング反応、触媒の急冷及び脱保護反応が1つのリアクタ内ですべて行うことができる。したがって、カップリング触媒の化学量論量未満の使用が方法全体に大きな影響を有することは明らかである。水系後処理の完全な省略は、特に処理持続時間が研究室規模より非常に長い製造規模に対して他の方法より著しく改善される。水系後処理の間に水感受性のあるグリコシル化5-アザシトシン環の加水分解のために生じ得る収率低下が避けられ、より良好な全体の品質及び収率が可能である。
本発明の実施態様の方法は、他の方法に対していくつかの鍵となる改善を包含する。塩化スズ又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMS-トリフレート、TMSOTfとしても知られる)の代わりに触媒として強いスルホン酸の使用は、シリル5-アザシトシンと保護糖類との有効なカップリングを可能にする。多くのアルキル又はアリールスルホン酸が使うことができるが、最も好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が提唱される。触媒は、保護D-リボフラノースのモル量に対して10%〜100%、最も好ましくは20%の範囲で、1モル当量未満から1当量まで使うことができる。シリル5-アザシトシンは、適切なシリル基を含有することができるが、トリメチルシリルが最も好ましい。遮断された糖は、適切なヒドロキシ遮断基、例えば、アルキル基又はアリールアシル基を含有することができる。溶媒は、適切な有機溶媒、好ましくは水混和性有機溶媒、最も好ましくはアセトニトリルである。
以下の実施例は、更に例示するために提供され、開示された本発明に対して限定するものではないない。
2-[(トリメチルシリル)アミノ]-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-s-トリアジン(シリル5-アザシトシン)の調製
シリル5-アザシトシンと糖とのカップリング及び脱保護
粗アザシチジンの精製
粗アザシチジン(3.2Kg)を20-40℃でDMSO(11.8Kg)に溶解し、ろ過し、集めた固形物をDMSO(10.1Kg)ですすいだ。ろ液を20-25℃に冷却し、MeOH(9.7Kg)を30分かけて添加し、次に、アザシチジン種結晶(30.6g)を添加し、混合物を23℃で約1時間撹拌した。更にMeOHを4時間13分かけて添加し、混合物を20-25℃で少なくとも10時間撹拌し、ろ過し、MeOH(それぞれ10Kg)で3回洗浄した。フィルタケークを≦70℃未満で33時間減圧下で乾燥して、2.6KgのAPIグレードアザシチジン(粗アザシチジンに基づく収率86%)を得た。
粗デシタビンのワンポット調製方法
本発明をそのある種の具体的な実施態様に関して記載し説明してきたが、当業者は手順及びプロトコールの種々の適応、変更、修正、置換、削除、又は追加が本発明の真意と範囲から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。例えば、上記本明細書に示される具体的な条件以外の反応条件も、上述した本発明の方法から化合物を調製する試薬又は方法における変化の結果として適用され得る。それ故、本発明が以下の特許請求の範囲によって限定され且つこの特許請求の範囲が合理的である限り広く解釈されることを意図する。
Claims (27)
- 下記式I:
により表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物の調製方法であって:
a. 5-アザシトシンとシリル化剤とを反応させて、下記式II:
により表されるシリル化5-アザシトシンを含有する反応混合物を得る工程;
b. 式IIにより表されるシリル化5-アザシトシンと、下記式III:
により表される保護D-リボフラノース又は2-デオキシ-D-リボフラノースとを、第一の有機溶媒中で、スルホン酸触媒の存在下にカップリングして、下記式IV:
により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドの溶液を得る工程; 及び
c. 式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを、式(I)の5-アザシトシンヌクレオシドに変換する工程
を含む、前記方法。 - b)工程の前に、シリル化5-アザシトシン化合物が、工程a)の反応混合物から、固形状の形態で分離される、請求項1に記載の方法。
- カップリングする工程b)が、シリル化5-アザシトシン化合物のモル量に対して1モル%未満の量のシリル化剤の存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において得られた式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドの溶液を第二の有機溶媒で希釈する工程を含み、第二の有機溶媒が、第一の有機溶媒より沸点が高い溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 第二の有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項4に記載の方法。
- 第二の有機溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項4に記載の方法。
- 第一の有機溶媒が、水溶性極性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 第一の有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項1に記載の方法。
- スルホン酸の量が、式IIIにより表される保護D-リボフラノース又は2-デオキシ-D-リボフラノースに対して1モル当量未満である、請求項1に記載の方法。
- スルホン酸の量が、式IIIにより表される保護D-リボフラノース又は2-デオキシ-D-リボフラノースのモル量の10-30モルパーセントである、請求項1に記載の方法。
- スルホン酸が、トリフルオロメタンスルホン酸である、請求項1に記載の方法。
- シリル化剤が、ヘキサメチルジシリザンである、請求項1に記載の方法。
- 工程c)が、塩基性脱遮断剤の存在下に式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを脱保護する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 塩基性脱遮断剤が、金属アルコキシドである、請求項15に記載の方法。
- 金属アルコキシドが、メタノール中のナトリウムメトキシドである、請求項16に記載の方法。
- カップリングする工程b)が、水と混和しない溶媒を存在させずに行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程b)及び工程c)が、1つの反応容器内で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを液体混合物から分離する工程を含まない、請求項1に記載の方法。
- スルホン酸触媒を急冷するか又は除去する水系後処理工程を含まない、請求項1に記載の方法。
- ヒドロキシル保護基が、置換されていてもよいC1-C20アルキルアシル基又はアリールアシル基である、請求項1に記載の方法。
- 工程c)が、20℃〜30℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 下記式(IV):
により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドの調製方法であって、シリル化5-アザシトシンと、下記式(III):
により表される保護β-D-リボフラノース又は2-デオキシ-D-リボフラノースとを、有機溶媒中で、有効量の触媒の存在下にカップリングして、式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを得る工程を含み; 触媒を急冷するか又は除去する水系後処理工程を含まない、前記方法。 - 下記式(I):
により表される5-アザシトシンヌクレオシド化合物の調製方法であって;
i) 少なくとも極性非プロトン性溶媒及び下記式(IV):
により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを含む均質溶液を形成する工程; 及び
ii)均質溶液中で式(IV)により表される保護5-アザシトシンヌクレオシドを、式(I)により表される5-アザシトシンヌクレオシドに変換する工程
を含む、前記方法。 - 工程ii)の前に、式IVの化合物の質量に基づいて1%未満の水の存在下に行われる工程を含む、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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