KR20160002896A - Ｈｃｖ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 화학식 (I)의 중수소화 뉴클레오시드 유사체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00093
(I)
가변 치환기(variable), 예를 들어, B1, Y, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 본 명세서에 설명된 정의를 수반한다. 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 위치에서 중수소화되며 각각의 중수소화 위치에서 중수소 농축은 적어도 50%이다. 화학식 (I)의 화합물 및 염은 HCV 감염을 포함하는 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다.

Description

ＨＣＶ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물{DEUTERATED NUCLEOSIDE PRODRUGS USEFUL FOR TREATING HCV}
본 출원은 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함되고 2013년 4월 12일자 출원된 미국 가출원 제61/811,464호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 HCV를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물을 제공한다.
세계 인구의 3%가 C형 간염 바이러스에 의해 감염되어 있는 것으로 추산된다. HCV에 노출된 사람들 중, 80% 내지 85%는 만성적으로 감염되고, 적어도 30%가 간경화로 발달하며 1-4%는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)으로 발달한다. C형 간염 바이러스(HCV)는 미국에서 만성 간 질환의 가장 일반적인 원인들 중 하나이고, 급성 바이러스성 간염(acute viral hepatitis)의 약 15%, 만성 간염의 60 내지 70%, 및 50% 이하의 간경화, 말기 간 질환(end-stage liver disease) 및 간암에 대하여 책임이 있는 것으로 보고되었다. 만성 HCV 감염은 미국, 호주 및 유럽 대부분에서 간 이식의 가장 보편적인 원인이다. C형 간염은 미국에서 연간 10,000 내지 12,000 명의 사망을 일으키는 것으로 추산된다. HCV 감염의 급성기는 보통 경증상과 관련이 있으나, 일부 증거는 감염된 사람들의 약 15% 내지 20% 만이 자발적으로 HCV를 치유할 것임을 시사한다.
HCV는 약 9.6kb의 양성 가닥 게놈을 함유하는 피막 있는 단일 가닥 RNA 바이러스이다. HCV는 플라비바이러스 과(family Flaviviridae)의 헤파시바이러스 속(Hepacivirus genus)의 구성원으로 분류된다. HCV의 적어도 4개 균주(strain), GT-1 ~ GT-4가 특성조사되어 있다.
HCV의 생활 주기는 숙주 세포로의 진입; HCV 게놈의 번역, 폴리프로테인의 프로세싱, 및 레플리카제 복합체 조립; RNA 복제, 비리온 조립 및 방출을 포함한다. RNA 복제 프로세스에서, 게놈 RNA의 상보적 음성 가닥 카피가 생성된다. 음성 가닥 카피는 번역, 복제, 패키징 또는 이들의 임의 조합에 관여할 수 있는 부가적인 양성 가닥 게놈 RNA를 합성하기 위한 주형으로서 사용되어 후대 바이러스를 생성한다.
C형 간염 바이러스에는 약물 요법에 대한 표적이 되어온 여러 가지 단백질이 있다. NS5A는 고유의 효소 활성이 없으며 특정의 비-뉴클레오티드 화합물에 의해 저해될 수 있는, 아연-결합 프롤린이 풍부한 친수성 포스포-단백질이다. NS5B는 바이러스의 양성 RNA 가닥을 주형으로 사용하여 HCV의 바이러스 RNA를 복제하는데 주요 역할을 수행하는 핵심 효소이며, 합성 뉴클레오시드 유도체에 의해 저해된다. NS2-3 프로테아제는 비-구조 단백질들인 NS2와 NS3 사이의 단백질 가수분해를 담당하는 효소이다. NS3 프로테아제는 다운스트림 비-구조 단백질의 분해를 담당한다. RNA 헬리카제는 ATP 가수분해를 사용하여 RNA를 권출(unwind)한다.
소포스부비르(Sofosbuvir; 소발디(Sovaldi), 하기 구조 참조)는 HCV의 치료용으로 2013년 12월에 승인된 뉴클레오시드 포스포라미데이트 NS5B 저해제이다. 승인된 설명서는 하기 투약을 권장한다: (i) 유전자형 2 및 3의 경우, 리바비린과 조합된 1일 1회 경구 정제 400 mg 및 (ii) 유전자형 1 및 4의 경우, 리바비린 및 페그 인터페론(pegylated interferon)과 함께 1일 1회 경구 정제 400 mg(3중 조합 요법). 소포스부비르 치료는 유전자형 1, 2 및 4의 경우 12주간 지속되며 유전자형 3의 경우 24주간 지속된다. 소포스부비르는 이식 후 HCV 감염을 예방하기 위해 48주 이하 동안 또는 간이식까지 간이식을 대기하는 간세포 암종을 동반하는 만성 C형 간염 환자의 치료에 리바비린과 함께 사용될 수도 있다. FDA는 50-90 퍼센트의 시험 참가자에서 12주의 지속적 바이러스 반응(sustained viral response; SVR)을 나타낸 여러 회의 대규모 임상시험 데이터를 기초로 하여 소발디의 우선심사 및 획기적 치료제 지정(Priority Review and Breakthrough Therapy designation)을 승인하였다. "SVR12"를 달성한 환자들은 종종 치료된 것으로 간주된다.
Figure pct00001
(소포스부비르)
알리오스 바이오파마 인코포레이티드(Alios BioPharma, Inc.)는 2011년 6월에 C형 간염 치료제를 개발하도록 베르텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals Inc.)에 ALS-2200의 실시권을 허용하였다. ALS-2200은 키랄 인 입체중심에서의 디아스테레오머의 혼합물이다. 베르텍스는 명칭을 VX-135로 변경하였고, 이는 현재 임상 II상 시험 중에 있다. 회사들이 VX-135의 화학 구조를 개시하지는 않았지만, 뉴클레오티드 유사체 전구약물이며 NS5B 저해제로 공개하였다. 2013년, FDA는 고투여량의 의약을 투여받은 3명의 환자가 간독성을 나타낸 후에 VX-135에 대해 부분적 임상 보류 결정을 내렸다. 독성을 피하기 위하여 뉴클리오시드 저해제 용량을 감소시키면 때때로 절충되거나 효능이 저하될 수도 있다. 베르텍스는 2014년 1월에 다클라스타비르(브리스톨-마이어스 스큅 NS5A 저해제)와 조합된 VX-135가 2a 상 시험을 완료하였다고 공표하였다. 치료 의도 분석(intent-to-treat analysis)에서, 치료 완료 후 4주의 지속적 바이러스 반응률(SVR4)은 치료경험이 없으며 유전자형 1에 의해 감염되고 다클라타스비르와 조합하여 VX-135 200 mg을 투여받은 개인들에서 83%(12 중의 10)였다. 1명의 환자는 구토/오심의 심각한 부작용을 나타내었다. 11명의 나머지 환자들은 12주의 치료를 완료하였으며, 치료 완료율((SVR4)은 91%였다.
이데닉스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Idenix Pharmaceuticals Inc.)는 C형 간염 치료용 IDX21437의 개발 중에 있으며, 이는 우리딘 뉴클레오시드 전구약물 NS5B 저해제이다. 구체적인 화학 구조는 아직 공개되지 않았다. 2014년 4월에, 이데닉스는 유전자형 1, 2 또는 3을 지닌 18명의 치료경험이 없는 환자에게 7일 동안 1일 1회 300 mg의 IDX21437를 투여한 결과 4.2-4.3 log10 IU/mL의 바이러스 로드(viral load)의 평균 최대 감소를 유발하였다고 발표하였다.
C형 간염 치료 분야에서의 진전에도 불구하고, 다수의 풀기어려운 난제들이 또한 존재한다. C형 간염용의 구아닌계 포스포라미데이트인 BMS-986094는 환자가 심부전으로 인하여 사망한 후 임상시험이 취소되었다. 그 후, BMS는 2013년에 C형 간염 리서치 분야에서 철수한다고 발표하였다. BMS의 약물 철회 후에 이데닉스 파마슈티칼즈의 유사한 포스포라미데이트 NS5B 저해제인 IDX 19368이 임상 보류되었고 결국 중단되었다. 이는 동일한 적응증에 대한 포스포라미데이트 IDX184의 기존 임상 보류 및 개발 중단의 뒤를 이었다.
단일 요법 중의 바이러스 저항성의 개시로 인하여 C형 간염에 대한 효과적인 치료는 병용 요법을 포함한다는 것이 공지되어 있다. 최상의 C형 간염 제제를 개발하는 문서화된 과제 및 효과적인 요법을 위해서는 다중의 최적의 제제가 필요하다는 사실을 고려할 때, 추가의 C형 간염 제제에 대한 강력한 필요가 존재한다.
뉴클레오시드 유사체는 일부 경우에 항-HCV 활성을 포함하는 공지의 항-바이러스 활성을 나타내는 화합물 부류이다. 뉴클레오시드 유사체는 다른 직접-작용성 항-HCV 화합물과 조합하는 경우 특히 유용하다.
본 명세서는 새로운 부류의 화학식 (I)의 중수소화 뉴클레오시드 유사체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
(I)
화학식 (I)의 범위 내에서 가변 치환기(variable), 예를 들어, B1, Y, A, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 하기 정의를 수반한다.
Y는 NH 또는 O이고, Z는 CH2 또는 O이다.
R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고, R2는 수소 또는 중수소이거나 R2는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이며; 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된다.
또는, R1 및 R2는 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R3는 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -N3이거나; R3는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며; R3'는 하이드록실이다.
또는, R3 및 R3'는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R4는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며; R5는 수소, 중수소, 또는 할로겐이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된다.
또는, R4 및 R5는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R6는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이고; 각각의 R6는 임의로 치환된다.
R7은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고; 이들 각각은 임의로 치환되며; R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
또는, R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
R9은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, (3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
B1은 하기 중에서 선택된 염기이다:
Figure pct00003
R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 중수소이다.
R12, R13, 및 R13'은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 및 -CD3이다.
R14은 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노; C1-C4알콕시, 중수소화 C1-C4알콕시, C1-C4알킬에스테르, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트이다.
여기에서 D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 50%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 50%인 적어도 하나의 위치를 가진 중수소화 기이다. 본 명세서는 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 유일한 활성 제제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 염을 함유할 수 있거나, 하나 이상의 부가적인 활성 제제, 예컨대 HCV HS3 프로테아제 저해제 및 HCV NS5a 저해제를 함유할 수 있다.
본 명세서는 또한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, C형 간염의 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
[화학적 설명 및 전문 용어]
화합물은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 다른 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 나타낸다. 문맥에 의해 명확하게 금지되지 않는 한, 각 화합물의 이름은 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 염뿐만 아니라 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 포함한다.
용어 "화학식 (I)"은 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 염뿐만 아니라 임의의 에난티오머, 라세미체 및 입체이성체를 포함하는, 화학식 (I)을 만족하는 모든 화합물을 포괄한다. "화학식 (I)"은 화학식 (I)의 모든 하위 개념 그룹, 예컨대 화학식 (II)를 포함한다. 화학식 (III) 및 화학식 (IV)도 이 문구가 사용된 곳에서 문맥에 의해 명확하게 금지되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "하나" 및 "하나의"는 양의 한정을 의미한다기 보다는, 언급된 항목의 적어도 하나의 존재를 의미한다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 개방-말단형 연결구 "포함하는"은 중간 연결구 "필수적으로 구성되는" 및 폐쇄-말단형 연결구 "구성되는"을 포괄한다. 이들 세 가지 연결구 중 하나를 인용하거나 "함유하는" 또는 "내포하는"과 같은 대안적인 연결구를 동반하는 청구항들은 문맥이나 기술적으로 명확하게 배제되지 않는 한 임의의 다른 연결구와 함께 작성될 수 있다. 수치 범위의 언급은, 본 명세서에서 달리 표시되지 않는 한, 이 범위에 속하는 각각의 분리된 수치를 개별적으로 지칭하는 속기법으로 작용하고자 할 뿐이며, 마치 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 각각의 분리된 수치가 상세한 설명에 통합된다. 모든 범위의 종점들은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본 명세서에 설명된 모든 방법들은, 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한 또는 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한 적합한 순서로 실행될 수 있다. 임의의 그리고 모든 실시예들, 또는 예시적 언어(예를 들어 "와 같은")의 사용은 단순히 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이고, 달리 청구되지 않는 한, 발명의 범위를 한정하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 임의의 청구되지 않은 구성 요소가 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 실시에 필수적임을 표시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 위치에서 동위원소 치환을 나타내는 화학식의 화합물을 포함한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 상이한 질량수를 나타내는 원자들을 포함한다. 일반적인 예시로서, 제한없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물이 확인된 위치에서 중수소의 중간 또는 고농축(수소가 중수소로 치환됨)을 필요로 하기는 하지만, 화학식 (I)은 다른 위치들이 동위원소 농축된 구체예들을 포함한다.
"활성 제제"는 단독, 또는 다른 화합물, 구성 요소, 또는 혼합물과 조합하여 환자에게 투여되는 경우, 환자에게 직접적으로 또는 간접적으로 생리학적 효과를 부여하는 화합물(본 명세서에 개시된 화합물을 포함), 구성 요소, 또는 혼합물을 의미한다. 간접적인 생리학적 효과는 대사 산물 또는 다른 간접적인 메카니즘을 통해 일어날 수 있다.
두 개의 문자 또는 기호들 사이에 있지 않은 대쉬 ("-")는 치환기의 결합 위치를 표시하기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토(C=O)기의 탄소를 통해 결합된다.
"알킬"은 특정된 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소기이다. 본 명세서에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 다른 구체예는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 C1-C8알킬, C1-C4알킬, 및 C1-C2알킬을 포함한다. C0-Cn 알킬이 다른 기와 결합하여 본 명세서에서 사용되는 경우, 예를 들어, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4 알킬의 경우, 표시된 기, 여기서의 사이클로알킬은 직접적으로 단일 공유 결합(C0알킬)에 의해 결합되거나, 특정된 수의 탄소 원자, 여기서는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬쇄에 의해 결합된다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 sec-펜틸을 들 수 있다.
"알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지며, 쇄를 따라 임의의 안정한 포인트에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 일케닐의 비제한적인 예로는 에테닐 및 프로페닐을 들 수 있다.
"알키닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지며, 쇄를 따라 임의의 안정한 포인트에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소기이다. 일키닐의 비제한적인 예로는 에티닐 및 프로피닐을 들 수 있다.
"알레닐"은 2개의 연속적인 이중 결합을 갖는 알케닐기, 즉, 화학식 -C=C=CH2 기이다.
"알콕시"는 치환하는 기에 산소 브릿지(-O-)에 의해 공유적으로 결합된, 표시된 개수의 탄소 원자를 동반하는 상기 정의된 알킬기이다. 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 들 수 있다.
"알카노일"은 치환하는 기에 카보닐(C=O) 브릿지를 통해 공유적으로 결합된, 표시된 개수의 탄소 원자를 동반하는 상기 정의된 알킬기이다. 카보닐 탄소는 탄소 개수에 포함된다. 즉, C2알카노일은 CH3(C=O)- 기이다.
"알킬에스테르"는 치환하는 기에 에스테르 연결(linkage)에 의해 공유적으로 결합된 본 명세서에 정의된 알킬기이다. 에스테르 연결은, 예를 들어, 화학식 -O(C=O)알킬기 또는 화학식 -(C=O)O알킬기 중 어느 하나의 배향일 수 있다.
"사이클로알킬"은 특정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소환 기이다. 모노사이클릭 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 탄소 환 원자 또는 3 내지 7개(3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 탄소 환 원자를 갖는다. 사이클로알킬 치환기는 치환된 질소 또는 탄소 원자로부터의 펜던트이거나, 2개의 치환기를 가질 수 있는 치환된 탄소원자는 스피로기로서 결합된 사이클로알킬기를 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 들 수 있다.
"할로알킬"은, 하나 이상이며 최대로 허용되는 개수의 할로겐 원자에 의해 치환된, 특정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 알킬기 양자 모두를 가리킨다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 산소 브릿지(알콜 라디칼의 산소)를 통해 결합된, 본 명세서에 정의된 할로알킬기를 가리킨다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 임의의 것을 가리킨다.
"아릴"은 방향족 환 또는 환들에서 탄소만을 함유하는 방향족기를 가리킨다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3의 분리된, 융합된, 또는 펜던트 환 및 6 내지 약 18개의 환원자를 함유하며, 환원자로서 헤테로원자는 포함하지 않는다. 표시되는 경우, 이러한 아릴기는 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 치환은, 예를 들어, 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하기 위하여 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 사이클릭기와의 융합을 포함할 수 있다. 아릴기로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개, 또는 일부 구체예에서는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 나머지 환 원자는 탄소인, 표시된 개수의 환 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭 방향족환이거나, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개, 또는 일부 구체예에서는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며 나머지 환 원자는 탄소인 적어도 하나의 5- 내지 7-원 방향족환을 함유하는 안정한 비사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 가리킨다. 모노사이클릭 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 비사이클릭 헤테로아릴기는 9- 내지 10-원 헤테로아릴기, 즉, 9 또는 10개의 환 원자를 함유하며 여기에서 하나의 5- 내지 7-원 방향족환이 제2의 방향족 또는 비방향족환에 융합되는 기이다. 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수가 2 보다 많지 않은 것이 바람직하다. 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 보다 많지 않은 것이 특히 바람직하다. 헤테로아릴기의 비제한적 예로는 옥사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐피라졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 및 이속사졸릴을 들 수 있다. "헤테로아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 치환된 기에 결합된, 상기 설명된 헤테로아릴기이다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, S, 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소인 포화환 기이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 환 원자 또는 4 내지 6개의 환 원자를 가진다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 몰폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리닐을 들 수 있다.
"카브하이드릴"은 표시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 지방족 기이다. "카브하이드릴"은 "(아릴)카브하이드릴"에서와 같이 다른 기, 예컨대 아릴과 연계하여 사용될 수 있다.
용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 2차 또는 3차 알킬아미노기를 가리키며, 여기서 알킬기는 본 명세서에 정의된 알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 결합 포인트는 질소 상에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노를 들 수 있다.
"모노- 및/또는 디-알킬카바메이트"는 화학식 (알킬1)O(C=O)NH-의 모노-알킬카바메이트기 또는 화학식 (알킬1)O(C=O)N(알킬2)-의 디알킬카복사미드기를 포함하며, 여기에서 치환하는 분자에 대한 모노- 또는 디알킬카복사미드 치환기의 결합 포인트는 카바메이트 아미노의 질소 상에 있다. 용어 "모노- 및/또는 디-알킬카바메이트"는 화학식 (알킬1)NH(C=O)O- 및 (알킬1)N(알킬2)(C=O)O-의 기들을 또한 포함하고, 여기에서 카바메이트는 비-케토 산소 원자에 의해 치환하는 기에 공유적으로 결합된다. 알킬1 및 알킬2 기는 독립적으로 선택된 알킬기이고, 본 명세서에 설명된 알킬 정의를 따르며 표시된 개수의 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 임의 수소가, 나열된 기로부터 선택한 것에 의해 대체되는 것을 의미하며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다. 치환기가 옥소(즉, =O)일 때는 원자 상의 2개 수소가 대체된다. 옥소기가 방향족 부위를 치환하는 경우에는 상응하는 부분적으로 불포화된 환이 방향족 환을 대체한다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜기는 피리돈이다. 치환기(substituent) 및/또는 가변 치환기(variable)의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 초래하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리 및 후속의 효과적인 치료제로의 제형화에서 살아남기에 충분할 정도로 튼튼한 화합물을 내포함을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽으로 명명된다. 예를 들어, 아미노알킬이 가능한 치환기로서 나열될 때 코어 구조에 대한 이 치환기의 결합 포인트는 알킬부에 있는 것으로 이해된다.
"치환된" 또는 "임의로 치환된" 위치에 존재할 수 있는 적합한 기는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 예를 들어, 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일(예컨대, C2-C6 알카노일기); 카복사미드; 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기(사이클로알킬기 포함); 2 내지 약 8개, 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 불포화 연결을 갖는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 산소 연결을 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 1 내지 약 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 티오에테르 연결을 갖는 것들을 포함하는 알킬티오기; 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 설피닐 연결을 갖는 것들을 포함하는 알킬설피닐기; 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 설포닐 연결을 갖는 것들을 포함하는 알킬설포닐기; 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 N 원자를 갖는 기들을 포함하는 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소 및 하나 이상의 환을 갖는 아릴(예를 들어, 페닐, 비페닐, 나프틸 등, 각 환은 치환 또는 비치환된 방향족임); 벤질이 예시적인 아릴알킬기인, 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 환과 6 내지 약 18개의 환 탄소 원자를 갖는 아릴알킬; 벤질옥시가 예시적인 아릴알콕시기인, 1 내지 3의 분리 또는 융합된 환을 갖고 6 내지 약 18개의 환 탄소 원자를 갖는 아릴알콕시; 또는, 환 당 3 내지 약 8원이고 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 가지며 1 내지 3개의 분리 또는 융합환을 갖는 포화, 불포화, 또는 방향족 헤테로사이클릭기, 예를 들어, 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐. 이러한 헤테로사이클릭기는, 예를 들어, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서 "임의로 치환된"은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함한다.
"중수소화" 및 "중수소화된"은 특정 위치에서 수소가 중수소로 대체됨을 의미한다. 일 위치가 중수소화된 화학식 (I) 화합물의 임의 샘플에서 화학식 (I) 화합물의 일부 분리된 분자들은 특정 위치에서 중수소 대신에 수소를 가질 수 있다. 그러나, 샘플에서 특정 위치에 중수소를 갖는 화학식 (I) 화합물의 분자 퍼센트는 자연적으로 발생하는 것보다 훨씬 클 것이다. 중수소화 위치에서의 중수소는 농축되어 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "농축된"은 당해 위치에서 다른 수소종에 대한 중수소의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에서 한 위치가 50% 중수소 농축을 함유한다고 말한다면, 이는 특정 위치에서 수소 대신에 중수소 함량이 50%임을 의미한다. 명확을 기하기 위하여, 본 명세서에서 사용된 용어 "농축된"은 자연존재비(natural abundance)에 대해 농축된 퍼센트를 의미하지 않는 것으로 확인된다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 중수소화 화합물은 임의의 중수소화 위치에서 적어도 10% 중수소 농축을 나타낼 것이다. 다른 구체예에서, 특정 중수소화 위치 또는 위치들에서 적어도 50%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 중수소 농축이 존재할 것이다. "중수소화 치환기"는 특정 퍼센트 농축으로 적어도 하나의 수소가 중수소에 의해 대체된 치환기이다. "임의로 중수소화된"은 당해 위치가 수소이고 당해 위치에서의 중수소 양이 단지 자연발생 수준의 중수소이거나 당해 위치가 자연적으로 발생하는 중수소 수준을 초과하는 중수소로 농축되어 있을 수 있음을 의미한다.
"투여형(dosage form)"은 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 투여형의 예는 정제, 캡슐, 주사제, 현탁액, 액제, 에멀젼, 크림, 연고, 좌제, 흡입제, 경피제 등을 포함한다.
"약제학적 조성물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 염과 같은 적어도 하나의 활성 제제, 및 담체와 같은 적어도 하나의 다른 물질을 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 부가적인 활성 제제를 임의로 함유한다. 명시하자면, 약제학적 조성물은 인간 또는 비인간 약물에 대한 U.S. FDA's GMP(good manufactuing practice) 표준을 충족시킨다. "약제학적 배합물"은 적어도 2가지 활성 제제들의 배합물이고 단일 투여형으로 배합되거나, 분리된 투여형으로 함께 제공되면서 이 활성 제제들이 C형 간염과 같은 장애를 치료하기 위하여 함께 사용되고자 한다는 설명서가 첨부될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 포함하고, 여기에서 모 화합물(parent compound)은 그의 무기 및 유기, 무독성, 산 또는 염기 부가염을 제조함에 의해 변형된다. 본 발명 화합물의 염은 관용적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부위를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학당량의 적당한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록시드, 카보네이트, 비카보네이트, 등)와 반응시키거나, 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학당량의 적당한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로 실행가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 본 발명 화합물의 염은 화합물 및 그 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 비제한적 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 들 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 관용적인 무독성 염 및 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 관용적인 무독성 산염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서 n은 0-4임) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염들을 포함한다. 부가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985))에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물/배합물에 적용된 용어 "담체"는 이와 함께 활성 화합물이 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 못한 것이 아닌 약제학적 조성물/배합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 그러한 부형제를 하나 또는 하나를 초과하여 포함한다.
"환자"는 의학적 치료가 필요한 인간 또는 비인간 동물이다. 의학적 치료는 질환 또는 장애와 같은 기존 병태의 치료, 예방 또는 방어적 치료, 또는 진단적 치료를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 환자는 인간 환자이다.
"제공"은 주는 것, 투여하는 것, 판매하는 것, 분배하는 것, 이송하는 것(영리 또는 비영리), 제조하는 것, 배합하는 것 또는 조제하는 것을 의미한다.
"적어도 하나의 부가적인 활성 제제와 함께 화학식 (I) 화합물의 제공"은 화학식 (I)의 화합물 및 부가적인 활성 제제(들)가 단일 투여형으로 동시에 제공되거나, 분리된 투여형으로 수반하여 제공되거나, 화학식 (I)의 화합물과 적어도 하나의 부가적인 활성 제제가 양자 모두 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 내의 일정 시간 간격으로 분리하여 투여하기 위해 분리된 투여형으로 제공되는 것을 의미한다. 특정 구체예에서 화학식 (I)의 화합물 및 부가적인 활성 제제는 동일한 의료 작업자에 의해 환자에게 처방될 필요는 없다. 특정 구체예에서 부가적인 활성 제제 또는 제제들은 처방전을 필요로 하지 않는다. 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 하나의 부가적인 활성 제제의 투여는 임의의 적당한 경로, 예를 들어, 경구 정제, 경구 캡슐, 경구 액제, 흡입, 주사제, 좌제 또는 국소 접촉을 통해 일어날 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료"는 다음을 달성하기에 충분하도록 유일한 활성 제제로서 또는 적어도 하나의 부가적인 활성 제제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 제공함을 포함한다: (a) 질환(예를 들어, 만성 HCV 감염과 관련하여 생길 수 있는 간 섬유증에서와 같이 일차적인 질환에 의해 유발되거나 이와 관련될 수 있는 질환을 포함)이 있는 것으로 아직 진단받지는 않았지만 질환에 걸릴 성향이 있는 환자의 질환 또는 질환의 증상이 발생하는 것을 예방하고; (b) 질환의 저해, 즉 질환의 전개를 막으며; (c) 질환의 완화, 즉 질환의 퇴행을 유발한다. "치료하는" 및 "치료"는 또한 C형 간염 감염을 갖고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 유일한 활성 제제로서 또는 적어도 하나의 부가적인 활성 제제와 함께 제공함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물/배합물의 "치료적 유효량"은 환자에게 투여되는 경우, 증상의 개선과 같은 치료적 이득을 제공하는데 효과적인 양, 예를 들어, C형 간염 감염의 증상을 줄이는데 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, C형 간염 바이러스에 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함하는 특정 간 효소의 상승된 수준을 제시할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 상승된 AST 및 ALT 수준을 유의하게 감소시키기에 충분한 양 또는 AST 및 ALT 수준을 정상 범위로 복귀시키기에 충분한 양이다. 치료적 유효량은 또한 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서 바이러스 또는 바이러스성 항체의 검출가능한 수준이 유의하게 증가하거나 유의하게 감소하는 것을 방지하기에 충분한 양이다. 치료 효능을 결정하는 하나의 방법은 로슈 태퀴먼 어세이(Roche TaqMan assay)와 같이 바이러스 RNA 수준을 결정하는 관용적인 방법으로 HCV RNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정의 바람직한 구체예에서, 치료는 HCV RNA 수준을 정량 한계(30 IU/mL, 로슈 태퀴먼(R) 어세이에 의해 측정됨) 미만으로 또는 보다 바람직하게는 검출 한계(10 IU/mL, 로슈 태퀴먼) 미만으로 줄인다.
바이러스 또는 바이러스성 항체의 검출 가능한 수준에 있어서의 유의한 증가 또는 감소는 스튜던트 T-테스트(여기에서 p < 0.05)와 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 테스트에서 통계적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화이다.
[화학적 설명]
화학식 (I)은 그의 모든 하부 화학식들을 포함한다. 특정 상황에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체 중심(stereogenic center), 입체 엑스(stereogenic axe) 등과 같은 하나 이상의 비대칭 요소, 예를 들어, 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 화합물은 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 라세미체 또는 광학적 활성 형태일 수 있다. 2개 이상의 비대칭 요소를 갖는 화합물의 경우, 이들 화합물은 추가로 디아스테레오머의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 입체화학이 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 광학 이성체 및 그의 혼합물이 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 발생할 수 있으며, 화합물의 모든 이성체 형태가 본 명세서에 포함된다. 이러한 상황에서, 단일 에난티오머, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해 얻어지거나, 라세미체의 광학분할에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체의 광학분할은, 예를 들어, 분할 시약 존재하의 결정화와 같은 관용적인 방법, 또는 예를 들어 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수도 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 특정 토토머들 중 어느 하나로 제한되는 것이 아니라, 오히려 모든 토토머 형태를 포함한다.
특정 화합물은 본 명세서에서 가변 치환기, 예를 들어, B1, R1-R9을 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 달리 특정되지 않는 한, 이러한 화학식 (I) 내의 각 가변 치환기들은 다른 가변 치환기들과 독립적으로 정의된다. 따라서, 하나의 기가, 예를 들어, 0-2개의 R*에 의해 치환된 것으로 언급되면, 그 기는 최대 2개의 R* 기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우 R*는 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변 치환기들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용가능하다.
해결하려는 과제 섹션에서 논의된 화학식 (I)의 화합물 및 염에 부가하여, 본 명세서는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00004
다른 구체예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 뉴클레오시드 유도체는 인의 R 또는 S 입체이성체로 투여되며, 이는 적어도 90% 순수 형태, 및 전형적으로 95, 98 또는 99% 순수 형태이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 염은 인의 키랄 중심에서 입체이성체의 50/50 혼합물로서 공급된다.
중수소화
화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 50%의 중수소 농축을 나타낸다. 화학식 (I)-(III)의 화합물에서 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14 중의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소화 치환기이다.
화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 90%의 중수소 농축을 나타낸다. 화학식 (I)-(III)의 화합물에서 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14 중의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소화 치환기이다.
화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 90%의 중수소 농축을 나타낸다. R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14 중의 적어도 2개는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소화 치환기이다. 화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 95%의 중수소 농축을 나타낸다. R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14 중의 2 또는 3개는 중수소 농축이 적어도 95%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 95%인 중수소화 치환기이다.
화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 90%의 중수소 농축을 나타낸다. R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' 및 R14 중의 3개는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소화 치환기이다.
화학식 (I)-(III)에서 D에 의해 나타내는 각 위치는 적어도 90%의 중수소 농축을 나타낸다. 적어도 R4, R5 및 R12 및 R13 중의 하나는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소이거나 중수소화 치환기에서 적어도 한 위치의 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소화 치환기이다.
놀랍게도, R4 및 R5가 양자 모두 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소인 화학식 (I)-(III)의 화합물이 특히 효과적인 NS5B 저해제이므로 C형 간염의 치료에 유용한 것으로 발견되었다. 특정 구체예에서는, R2가 메틸이고 R1이 하이드록실인 것이 또한 바람직하다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 환자에게 투여하면, 먼저 뉴클레오시드 모노포스페이트로 변환된 다음 추가로 포스포릴화되어 활성종인 뉴클레오시드 트리포스페이트로 된다. 대안적으로 뉴클레오시드 모노포스페이트는 탈포스포릴화되어 유리 뉴클레오시드가 될 수 있다. 유리 뉴클레오시드는 NS5B 저해제로서 불활성이다. 뉴클레오시드 트리포스페이트(NTP)는 간세포에서의 바이러스 복제를 저해하는 활성종이며 그의 수준 및 고유의 역가가 치료 효과를 이끈다.
놀랍게도, 뉴클레오시드의 5'-위치의 중수소화가 목적하지 않는 5'-OH, 5'-중수소화 뉴클레오시드로의 탈포스포릴화로부터 뉴클레오시드 유도체를 안정화시키는 것으로 발견되었다. 중수소 원자(들)가 탈포스포릴화 중에 분해되지 않으며 탈포스포릴화 중에 분해되는 원자에 결합되어 있지 않으므로 이는 놀라운 일이다. 본 명세서는 대사에 대한 유의한 효과 및 원격의 예기치 않게 중요한 2차 중수소 동위원소 효과를 통한 효능을 얻는데 대한 5'-중수소의 용도를 포함한다. 5'-위치에서의 탈-모노포스포릴화에 대한 2차 중수소 동위원소의 이와 같이 중요한 효과는 이전에 보고된 바 없다. 뉴클레오시드의 5'-모노포스페이트의 탈포스포릴화에 대한 안정성을 증가시킴으로써 뉴클레오시드의 활성 5'-트리포스페이트 풀(pool)의 증가가 달성되며, 이는 소정의 경구 투여량에서의 효능 증가 또는 더 낮은 용량의 뉴클레오시드를 사용한 균등한 효능을 초래할 수 있다. 이는 약물의 반감기, 및 이에 따른 약동력학에 대한 유의한 효과를 나타낼 수도 있다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 명세서는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드를 사용하여 치료가능한 장애를 겪고 있는 숙주의 치료 방법을 포함하며, 개선점은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 5'-위치 수소의 하나 또는 양자 모두를 프로튬에 대해 적어도 90% 농축으로 중수소에 의해 치환시킴(즉, 10% 미만의 1H 수소)(및 다른 구체예에서는 50, 95, 98 또는 99% 농축)을 포함한다. 5'-중수소화는 뉴클레오시드 모노포스페이트의 풀을 증가시키므로, 활성 대사물이 뉴클레오시드의 모노, 디 또는 트리포스페이트인 경우 임의의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드의 치료 효과는 뉴클레오시드의 5' 중수소화에 의해 증진될 수 있다. 뉴클레오시드 모노포스페이트는 상응하는 뉴클레오시드 디포스페이트 키나제 다음에 뉴클레오시드 트리포스페이트 키나제에 의해 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트로 대사된다. 이 방법은 쉽게 모노포스포릴화되지 않아 뉴클레오티다제의 존재하에 실질적 활성을 잃게되며, 뉴클레오시드 모노포스페이트 키나제의 작용에 의해 쉽게 회복될 수 없는 뉴클레오시드, 예컨대 분지형 또는 고도로 유도체화된 뉴클레오시드의 경우에 특히 유용하다.
뉴클레오시드 유도체(A)는 다음과 같이 뉴클레오시드 모노포스페이트(B)로 변환되며, 이는 그 후 불활성 뉴클레오시드(C) 또는 활성 트리포스페이트(D)로 변환될 수 있다:
Figure pct00005
중수소화의 효능은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 중수소화 화합물에 의해 제공되는 뉴클레오시드 모노포스페이트 및 탈포스포릴화 뉴클레오시드의 수준을 결정하고 이를 중수소화되지 않은 뉴클레오시드 모노포스페이트에 의해 제공되는 뉴클레오시드 모노포스페이트 및 탈포스포릴화 뉴클레오시드의 수준과 비교함으로써 간접적으로 밝힐 수 있다. 탈포스포릴화 뉴클레오시드에 대한 뉴클레오시드 모노포스페이트의 더 큰 비율이 바람직한데, 왜냐하면 더 높은 퍼센트의 뉴클레오시드 모노포스페이트가 잔류하며 활성 뉴클레오시드 트리포스페이트로 변환될 수 있기 때문이다. 인간 간세포에서의 유리 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 모노포스페이트의 수준은 LC/MS 어세이, 예컨대 실시예 16의 인간 간세포 LCMS 어세이에 의해 결정될 수 있다.
중수소화의 효능은 트리-포스포릴화 뉴클레오시드의 수준을 결정하여 이를 중수소화되지 않은 뉴클레오시드 전구약물에 의해 제공되는 트리포스포릴화 뉴클레오시드의 수준과 비교함으로써 직접적으로 결정될 수 있다. 실시예 16의 간세포 LCMS 어세이를 사용하여 뉴클레오시드 트리포스페이트 수준을 결정할 수도 있다.
본 명세서는 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물 및 그의 염을 포함하며, 여기에서 가변 치환기는 임의의 하기 조건을 충족시킨다. 안정한 화합물이 얻어지는 한, 가변 치환기의 임의 조합은 본 명세서의 범위 내에 있다.
가변 치환기 Y
Y는 NH이다.
Y는 O이다.
가변 치환기 R 1 및 R 2
R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고; R2는 수소 또는 중수소이거나; R2는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이며; 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된다.
R1은 하이드록실 또는 플루오로이고; R2는 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, 또는 C2-C4알키닐이며; 이들 각각은 임의로 중수소화된다.
R1은 하이드록실 또는 플루오로이고; R2는 메틸 또는 -CD3이다.
R1 및 R2는 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R1 및 R2는 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R1 및 R2는 연결되어 사이클로프로필기를 형성한다.
R1은 하이드록실이고 R2는 메틸이다.
R1은 플루오로이고 R2는 메틸이다.
R 3 가변 치환기
R3는 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -N3이고 R3'는 하이드록실이다.
R3는 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, (C3-C6사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)에티닐이고; R3'는 하이드록실이다.
R3 및 R3'는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R3 및 R3'는 양자 모두 수소이다.
R3는 -N3이고 R3'는 수소이다.
R 4 및 R 5 가변 치환기
R4는 수소, 중수소, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R4는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며; R5는 수소 또는 중수소이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된다.
R4는 수소, 또는 중수소이거나 R4는 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 또는 C1-C4알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고; R5는 수소 또는 중수소이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화된다.
R4 및 R5는 양자 모두 중수소이다.
R4 및 R5는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R 6 가변 치환기
R6는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R6는 (아릴)C0-C2알킬, N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이고, 각각의 R6는 임의로 치환된다.
R6는 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R6는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
R6는 비치환된 페닐이다.
R6는 비치환된 나프틸이다.
R 7 및 R 8 가변 치환기
R7은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고; 이들 각각은 임의로 치환되며; R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R7 및 R8은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R7은 C1-C6알킬이고 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다.
R7은 메틸이고 R8은 수소이다.
R 9 가변 치환기
R9은 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (페닐)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R9은 C1-C6알킬이다.
R9은 (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
B 1 가변 치환기
B1은 하기 중에서 선택되는 피리미딘 염기이다:
Figure pct00006
본 명세서는 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 포함하며, 여기에서 B1은 상기 그룹 중에서 선택되고 임의의 하기 조건을 충족시킨다.
R12는 수소이고 R13은 중수소이다.
R12는 중수소이고 R12는 수소이다.
R12 및 R13은 양자 모두 수소이다.
R12 및 R13은 양자 모두 중수소이다.
R12는 CD3이고 R13은 중수소이다.
R12는 CD3이고 R12는 수소이다.
R12는 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 아미노이다.
R12는 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 하이드록실이다.
R12 및 R13은 양자 모두 중수소이고 R14은 하이드록실이다.
R12 및 R13은 양자 모두 수소이고 R14은 하이드록실이다.
R12 및 R13은 양자 모두 수소이고 R14은 아미노이다.
R12 및 R13은 양자 모두 중수소이고 R14은 아미노이다.
R12는 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 하이드록실이다.
다른 구체예
본 명세서는 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 포함하며, 하기 조건을 충족시킨다.
R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고; R2는 수소, -CH3, 또는 -CD3이다.
또는, R1 및 R2는 연결되어 사이클로프로필을 형성한다.
R3는 수소 또는 -N3이다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 또는 -CD3이다.
R6는 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고; R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
또는, R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환을 형성한다.
R9은 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
B1은 하기 중에서 선택되는 염기이다:
Figure pct00007
B1의 경우, 하기 조건들을 충족시킨다:
R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 중수소이다.
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 중수소, 및 메틸이다.
R14은 하이드록실, 아미노; C1-C4알콕시, C1-C4알킬에스테르, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트이고; 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에서 D로 나타내는 각 위치는 중수소 농축이 적어도 50%이다. R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, 및 R14 중의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 50%인 적어도 하나의 위치를 가진 중수소화 치환기이다.
본 명세서는 또한, B1이 우리딘 또는 사이토신:
Figure pct00008
인 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 및 염을 포함한다. B1이 우리딘인 특정 구체예에서, R12 및 R13는 양자 모두 중수소이거나; R12는 중수소이고 R13은 수소이거나; R12는 수소이고 R13은 중수소이거나; R12 및 R13은 양자 모두 수소이다. B1이 사이토신인 특정 구체예에서, R12는 CD3이고 R13은 중수소이다.
R12 및 R13은 양자 모두 중수소이고 R14은 하이드록실이다.
R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고; R2는 수소, -CH3, 또는 -CD3이다.
또는, R1 및 R2가 연결되어 사이클로프로필을 형성한다.
R3는 수소 또는 -N3이다.
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 또는 -CD3이다.
R6는 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R7은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고; R8은 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환을 형성한다.
R9은 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서는
R6가 페닐, 나프틸, 또는 인돌릴이고;
R7이 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬이며;
R8이 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이고;
R9이 C1-C6알킬인 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물 및 염을 포함한다.
본 명세서는 화학식 (IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다:
Figure pct00009
화학식 (IV)의 특정 화합물 및 염에서 B1은
Figure pct00010
이다.
화학식 (IV)의 특정 화합물 및 염은 하기 조건들을 충족시킨다.
R4 및 R5는 양자 모두 중수소이고; R12 및 R13 중의 하나는 중수소이며 다른 하나는 수소이거나, R12는 CD3이고 R13은 수소 또는 중수소이다.
R1은 하이드록실이고 R2는 메틸이다.
R1은 하이드록실이고 R2는 -CD3이다.
R1 및 R2는 연결되어 사이클로프로필기를 형성한다.
R1은 플루오로이고 R2는 메틸 또는 -CD3이다.
본 명세서는 하기 중에서 선택되는 제1항의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
[약제학적 조성물]
본 명세서는 또한 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 부가적인 활성 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 배합물과 함께, C형 간염에 감염된 환자에게 이러한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 부가적인 활성 제제는 HCV HS3 프로테아제 저해제 또는 HCV NS5a 저해제이다.
예를 들어, 일부 구체예에서, 부가적인 활성 제제는 소바프레비르 또는 ACH-2684(HCV NS3 프로테아제 저해제) 및/또는 (NS5a 저해제)이다.
본 명세서는 부가적인 활성 제제가 NS3 저해제, 예컨대 소바프레비르 또는 ACH-2684인 조성물을 포함한다:
Figure pct00021
본 명세서는 또한 부가적인 활성 제제, 예컨대 하기 중에서 선택되는 NS5A 저해제를 함유하는 조성물을 포함한다:
Figure pct00022
본 명세서에 설명된 약제학적 조성물 및 배합물에서 유용한 NS3 프로테아제 저해제는 기존에, 예를 들어, 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 관련된 교시에 대하여, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함되고 2011년 3월 15일자 등록된 미국 특허 제7,906,619호에 개시되어 있다. '619 특허는 특히, 칼럼 50에서 시작하여 칼럼 85까지의 실시예 섹션에서 원용에 의해 포함되며, 이는 본 명세서에 설명된 화학식 (I) 화합물을 동반하는 조성물/배합물에 유용한 화합물들을 개시하고 있다.
2010년 8월 26일자 공개된 미국 특허 출원 제2010-0216725호는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 관련한 교시에 대하여 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. '725 출원은 특히, 페이지 22에서 시작하여 페이지 100 까지의 실시예 섹션에서 원용에 의해 포함되며, 이는 본 명세서에 설명된 화학식 (I) 화합물을 동반하는 조성물/배합물에 유용한 화합물들을 개시하고 있다.
2010년 6월 17일자 공개된 미국 특허 출원 제2010-0152103호는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 사이클릭 유사체와 관련한 교시에 대하여 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. '103 출원은 특히, 페이지 19에서 시작하여 페이지 60 까지의 실시예 섹션에서 원용에 의해 포함되며, 이는 본 명세서에 설명된 화학식 (I) 화합물을 동반하는 조성물/배합물에 유용한 화합물들을 개시하고 있다. 특히 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 NS3 프로테아제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 설명된 약제학적 조성물 및 배합물에 유용한 NS5a 저해제는 기존에 개시되어 있다. 2012년 11월 29일자 공개된 미국 특허 공개 제US-2012-0302528호는 Ns5a 저해제와 관련한 교시에 대하여 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 특히, 본 명세서의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 NS5a 저해제는 화학식 T-R-J1-W-A-W-J1-R-T; T-R-J1-A-J1-R-T; T-R-J2-A-J2-R-T; 또는 T-R-J1-W-A-J1-R-T의 화합물을 포함한다.
상기 화학식에서, T는 각 경우에 독립적으로 선택되며 Tk이고 여기에서 k는 1 내지 2의 정수이다.
T1은 -Y-Z이고, 여기에서 Y는 R에 공유적으로 결합되며 Y는 결합 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬렌이고; Z는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기이며, 각각의 T1은 (i) -(C=O)OH, -(C=O)NH2, -(C=O)H, -C1-C4알콕시, C2-C4알카노일, C1-C4알킬에스테르, C1-C4알케닐에스테르, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬카복사미드 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환되고, (ii) 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
T2는 각 경우에 C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, C1-C6알케닐에스테르, C1-C6알킬설폰아미드, C1-C6알킬설포닐, 모노- 또는 디-C1-C6하이드로카빌카바메이트에 의해 치환된 C2-C6알카노일, 우레아 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬우레아에 의해 치환된 C2-C6알카노일, 및 모노- 또는 디-C1-C6알킬카복사미드에 의해 치환된 C2-C6알카노일 중에서 독립적으로 선택되고, 각각의 T2는 아미노, 시아노, 하이드록실, 할로겐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, C1-C6알킬, (C1-C4티오알킬)C0-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
R은 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 4- 내지 6-원 환(이때 R은 포화되거나 1개의 불포화 결합을 함유하며 메틸렌 또는 에틸렌 브릿지에 의해 임의로 브릿지되거나 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 환에 융합된다); 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 6- 내지 10-원 융합 또는 스피로 비사이클릭 환 시스템(이때, 6- 내지 10-원 비사이클릭 환은 포화되거나 1개의 불포화 결합을 함유한다) 중에서 독립적으로 선택된다.
각각의 R은 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알킬렌, 및 C1-C2알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
J1은 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기, 예컨대
Figure pct00023
기이고, 여기에서 각각의 J1은 아미노, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
J2는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴기, 예컨대 벤즈이미다졸기이며, 여기에서 J2는 아미노, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
W는 각 경우에 독립적으로 선택되며, 아미노, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 알키닐기이다.
A는 [2.2]-사이클로판이고, 여기에서 [2.2]-사이클로판의 각각 2개 원자 링커는 N, O, 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개의 옥소기, 및 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
A는 화학식
Figure pct00024
의 기이고, 여기에서 Q는 중성 또는 양이온성 금속이며, 각각의 A는 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
A는 화학식
Figure pct00025
의 기이고, 이때 A는 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다
본 명세서는 특히, 화학식 (I)의 중수소화 뉴클레오시드 전구약물 하나, NS3 프로테아제 저해제 하나, 및 NS5a 저해제 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서 중수소화 뉴클레오시드 전구약물은
Figure pct00026
이다.
NS3 프로테아제 저해제는 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00027
및
Figure pct00028
NS5a 저해제는 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
[합성 방법 및 중간체]
본 명세서는 화학식 (I) 화합물의 제조 방법을 포함하며:
Figure pct00031
(I)
이 방법은
(i) 아미노 에스테르(1)를 디클로로포스페이트(2)와 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계;
Figure pct00032
(ii) (i)의 반응 혼합물에 아릴 하이드록실, 아릴 설프하이드릴, 또는 하이드록실이미드, Ar-LH(여기에서 L은 S 또는 O이고, Ar-LH는 하기와 같다:
Figure pct00033
)를 첨가하여 중간체(3)
Figure pct00034
를 형성하는 단계; 및
(iii) 중간체(3)를 뉴클레오시드
Figure pct00035
와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 가변 치환기 B1, R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9은 해결하고자 하는 과제 섹션에 설명된 정의 또는 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 임의 구체예의 정의에 따를 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서는 화학식 (I) 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00036
이고,
이 방법은
(i) 아미노 에스테르(1)(여기에서 아미노 에스테르는 L-알라닌 이소프로필 에스테르이다)를 디클로로포스페이트(2)(여기에서 디클로로포스페이트는 페녹시디클로로포스페이트이다)와 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계;
Figure pct00037
(ii) (i)의 반응 혼합물에 아릴 하이드록실, 아릴 설프하이드릴, 또는 하이드록실이미드, Ar-LH(여기에서 L은 S 또는 O이고, 아릴은 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기, 예컨대 페닐, 피롤, 피리딜 또는 인돌이며, 특정 구체예에서 Ar-LH는 하기와 같다:
Figure pct00038
)를 첨가하여 중간체(3)
Figure pct00039
를 형성하는 단계; 및
(iii) 중간체(3)를 뉴클레오시드(14)
Figure pct00040
와 반응시켜
Figure pct00041
을 형성하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서 아미노 에스테르(1) 및 디클로로포스페이트(2)는 -20 ℃ 미만의 온도, 더욱 바람직하게 약 -40 ℃ 내지 약 -60 ℃의 온도에서 배합된다.
특정 구체예에서 트리에틸아민 또는 다른 염기가 아미노 에스테르(1) 및 디클로로포스페이트(2)의 혼합물에 첨가된다. 특정 구체예에서 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 또는 다른 유기 용매, 예컨대 1-프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 테트라하이드로푸란에서 첨가가 이루어진다.
아미노 에스테르(1) 및 디클로로포스페이트(2)의 배합에 의해 형성된 반응 혼합물에 아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴을 가한다. 특정 구체예에서 아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴은 트리클로로티오페놀이지만, 다른 기, 예컨대 니트로티오페놀, 브로모티오페놀, N-하이드록시숙신아미드, N-하이드록시프탈이미드, 또는 니트로하이드록시피리딘에 의해 대체될 수도 있다. 특정 구체예에서 아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴은 디클로로메탄 또는 다른 유기 용매, 예컨대 1-프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 테트라하이드로푸란 중의 용액으로 첨가된다. 특정 구체예에서 아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴을 함유하는 용액은 또한 트리에틸아민 또는 다른 염기를 함유한다. 아미노 에스테르(1) 및 디클로로포스페이트(2)의 배합에 의해 형성된 반응 혼합물에 아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴을 가한 후, 생성된 용액을 0 ℃ 초과, 15 ℃ 초과, 및 바람직하게 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도로 승온시킬 수 있으며, 동 온도에서 약 5 시간 내지 약 30 시간 및 더욱 바람직하게 약 10 시간 내지 약 20 시간 또는 약 15 시간의 기간 동안 교반할 수 있다.
아릴 하이드록실 또는 아릴 설프하이드릴을 아미노 에스테르(1) 및 디클로로포스페이트(2)에 첨가하여 형성된 반응 혼합물을 중탄산나트륨 또는 황산암모늄과 같은 염에 의해 임의로 포화된 물로 추출할 수 있다. 유기 분획을 건조시켜 얻어진 조 중간체(3)를 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 또는 다른 적합한 정제 방법에 의해 정제할 수 있다. 중간체(3)의 목적하는 이성체는 바람직하게 정제 후에 중간체를 에틸 아세테이트/헵탄 또는 다른 무극성/극성 비양성자성 용매의 다른 혼합물, 예컨대 헵탄, 사이클로헥산, 벤젠(무극성 용매) 및 THF, DMF, 또는 DCM(극성 비양성자성 용매)의 혼합물에 용해시키고 소량의 중간체(3)의 목적하는 이성체를 사용하여 용액에 씨딩(seeding)함에 의해 얻을 수 있다(이러한 (3)의 씨드량은 다른 방법에 의해 얻을 수 있었다).
뉴클레오시드(14)를 용매, 바람직하게 무극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF, DCM, 또는 DMF에 현탁시킬 수 있다. 용매중 뉴클레오시드(14)의 현탁액은 0 ℃ 미만, 바람직하게 -10 ℃ 미만 내지 약 -40 ℃, 및 바람직하게 약 -20 ℃로 냉각될 수 있다.
용매중 뉴클레오시드(14)의 현탁액을 0 ℃ 미만, 바람직하게 -10 ℃ 미만 내지 약 -40 ℃, 및 바람직하게 약 -20 ℃의 온도에서 알킬화제, 예컨대 그리냐 시약, 예를 들어, tert-부틸 MgCl, 또는 다른 알킬금속 할라이드에 첨가할 수 있다. 용매중 뉴클레오시드(14) 및 알킬화제의 반응 혼합물을 0 ℃ 초과, 바람직하게 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃로 승온시키고, 약 1 내지 약 5 시간, 바람직하게 약 2 내지 약 3 시간 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 다시금 0 ℃ 미만, 바람직하게 -5 ℃ 미만 내지 약 -20 ℃, 및 바람직하게 약 -10 ℃로 냉각시킬 수 있다. 임의로 광학적으로 순수할 수 있는 중간체(3)를 뉴클레오시드(14)를 함유하는 반응 혼합물에 첨가한다. 중간체(3)와 뉴클레오시드(14)의 반응 혼합물을 0 ℃ 초과, 바람직하게 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃로 승온시키고, 적어도 5 시간, 바람직하게 약 10 내지 약 20 시간, 또는 바람직하게 약 15 시간 동안 교반한다. 반응액을 약 0 ℃로 냉각시키고, 대략 1 내지 3 또는 바람직하게 약 2의 pH를 제공할 수 있는 산, 예컨대 HCl 또는 다른 산으로 켄칭할 수 있다. 그 후, 생성된 산물인 화학식 (I)의 화합물을 유기상 추출, 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 결정화 또는 임의의 다른 적합한 정제 방법으로 정제할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 부가하여, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 하기 화학식의 중간체를 제공한다:
Figure pct00042
상기 식에서 가변 치환기 Ar, L, R6, R7, R8, 및 R9는 본 섹션의 앞에서 이들 가변 치환기기 대해 설명된 정의에 따르거나, R6, R7, R8, 및 R9는 본 명세서에서 R6, R7, R8, 및 R9에 대해 설명한 임의의 수치에 따를 수 있다. 특정 구체예에서 중간체는
Figure pct00043
이다.
다른 구체예에서 중간체는
Figure pct00044
이다.
본 명세서의 화합물은 반응식 I에 나타낸 방법으로도 제조할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00045
반응식 I에서 3개 이하의 치환기를 가지며 중수소를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 피리미딘 염기 ii를 테트라벤조일 슈거 i와 반응시켜 뉴클레오시드 iii을 얻는다. 그 후, 뉴클레오시드 iii을 2,2-디메톡시프로판 및 p-톨루엔설폰산(p-TSA)으로 처리하여 아세토니드 iv를 얻는다. 아세토니드 iv를 t-부탄올 중에서 피리디늄 디크로메이트(PDC)로 처리하여 산화 및 에스테르화를 수행하여 t-부틸 에스테르 v를 얻는다. 화합물 v를 듀테로에탄올 중에서 소듐 보로듀테라이드와 반응시켜 이중수소화 화합물 vi을 제공한 다음, 이를 염산으로 처리하여 아세토니드를 제거하고 트리올 vii을 제공한다. 화합물 vii을 t-부틸 마그네슘 할라이드와 같은 염기로 처리한 다음 활성화 포스페이트 유도체 viii를 첨가하여 최종 생성물로서 중수소화 뉴클레오시드 포스포라미데이트 ix를 얻는다.
[약제학적 제제]
본 명세서에 개시된 화합물은 아무것도 섞지 않은 화합물로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 약제학적 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물/배합물은 유일한 활성 제제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 염을 함유할 수 있으나, 바람직하게는 적어도 하나의 부가적인 활성 제제를 함유한다. 특정 구체예에서 부가적인 활성 제제는 NS3 프로테아제 저해제 또는 NS5a 저해제인 것이 바람직하다. 특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 단위 투여형 내에 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 부가적인 활성 제제를 함유하는 투여형이다. 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 부가적인 활성 제제를 몰비로 포함할 수도 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1 몰비의 NS3 프로테아제 저해제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 관용적인 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로서 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 스프레이, 설하, 경피, 볼점막 투여(buccal administration)를 통해, 직장, 안과용 용액(ophthalmic solution)으로서, 또는 다른 수단으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 유용한 형태, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 캡슐, 정제, 시럽, 경피용 패치, 또는 안약용 용액으로 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 투여형은 적당한 양의 활성 성분, 예를 들어, 원하는 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적당한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료받을 환자에게 투여하기에 적합하게끔 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 나타내어야 한다. 담체는 불활성이거나 그 자신의 약제학적 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 채용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 실제적인 양의 투여 물질을 제공하기에 충분하다.
담체의 범주에는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제(disintegrant agent), 유화제, 향료, 활택제(glident), 윤활제, 방부제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제, 및 습윤제가 포함되지만 이로 제한되지는 않는다. 일부 담체는 하나 초과의 범주에서 열거될 수 있으며, 예를 들어, 식물성 오일은 일부 제형에서 윤활제로 사용될 수 있고 다른 곳에서는 희석제로 사용될 수 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체로는 설탕, 전분, 셀룰로오스, 트래거캔스 분말(powdered tragacanth), 맥아, 젤라틴; 활석, 및 식물성 오일을 들 수 있다. 임의의 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 발명 화합물의 활성과 실질적으로 간섭하지 않는다.
약제학적 조성물/배합물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량%(wt.%)의 화학식 (I)의 화합물 및 보통 적어도 약 5 wt.%의 화학식의 화합물을 함유한다. 일부 구체예는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화학식의 화합물을 함유한다.
[치료 방법]
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물/배합물은 환자의 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이지만 감염은 또한 RNA 바이러스 감염, 예컨대 토가바이러스과, 피코르나바이러스과, 코로나바이러스과, 또는 플라비바이러스과의 바이러스 감염일 수도 있다. 본 명세서는 토가바이러스, 피코르나바이러스, 코로나바이러스, 또는 플라비바이러스에 의해 감염된 대상에 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 토가바이러스과, 피코르나바이러스과, 코로나바이러스과, 또는 플라비바이러스과의 바이러스 감염의 치료 방법을 포함한다. 플라비바이러스과의 바이러스 감염은 Flavivirus, Pestivirus, 및 Hepacivirus 속의 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 플라비바이러스 감염은 황열병, 뎅구열, 웨스트 나일 바이러스, 뇌염, 예컨대 세인트루이스 뇌염, 일본 B형 뇌염, 캘리포니아 뇌염, 중부 유럽 뇌염, 러시아 춘하뇌염, 및 머레이 밸리 뇌염, 베셀스브론병, 및 포와산병을 포함한다. 페스티바이러스 감염은 주된 가축병, 예컨대 돼지에서의 돼지콜레라, 소에서의 BVDV(소의 바이러스성 설사 바이러스), 및 보더병 바이러스 감염을 포함한다. 헤파시바이러스 감염은 C형 간염 및 개의 헤파시바이러스를 포함한다. 토가바이러스 감염은 신드비스 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 로스리버 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 및 루벨라 바이러스를 포함한다. 피코르나바이러스 감염은 Aphthovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus, 및 Tremovirus 속의 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 코로나바이러스 감염은 Alphacoronavirus, Betacoronavirus(중증 급성 호흡기 코로나바이러스(SARS)), Gammacoronavirus, 및 Deltacoronavirus 속의 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 명세서는 특히, 뎅구열, 웨스트 나일 열병, 황열병, 또는 BVDV(소의 바이러스성 설사 바이러스) 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물, 및 바이러스에 감염된 환자에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 이들 감염의 치료 방법을 포함한다.
본 명세서는 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 제공하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염 감염의 치료 방법을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 유일한 활성 제제로서 제공되거나 하나 이상의 부가적인 활성 제제와 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예에서 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 NS3 프로테아제 저해제 및/또는 NS5a 저해제와 함께 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물/배합물의 유효량은 (a) C형 간염의 진행을 저해하거나; (b) C형 간염 감염의 퇴행을 유발하거나; (c) HCV 바이러스 또는 HCV 항체가 이전에 감염된 환자의 혈액 또는 혈장에서 더 이상 검출되지 않도록 C형 간염 감염의 치유를 유발하기에 충분한 양일 수 있다. C형 간염 진행을 저해하거나 퇴행을 유발하기에 효과적인 약제학적 조성물/배합물의 양은 C형 간염 증상의 악화를 멈추거나 C형 간염 바이러스에 감염된 환자가 경험하는 증상을 줄이는데 효과적인 양을 포함한다. 대안적으로 C형 간염 진행의 중단 또는 퇴행은 당해 질환에 대한 임의의 몇 가지 표지(marker)에 의해 표시될 수 있다. 예를 들어, C형 간염 바이러스 로드의 증가 결여 또는 감소나 환자 혈중 순환 HCV 항체 수의 증가 결여 또는 감소가 C형 간염 감염의 진행 중단 또는 퇴행의 표지이다. 다른 C형 간염 질환 표지로는 아미노 트랜스퍼라제 수준, 특히 간 효소 AST 및 ALT의 수준을 들 수 있다. 이들 수준은 전형적으로 HCV 감염된 환자에서 상승될 것이다. 질환의 퇴행은 보통 AST 및 ALT 수준이 정상 범위로 복귀함에 의해 표지된다.
본 발명의 약제학적 조성물/배합물의 유효량에 의해 영향을 받을 수 있는 C형 간염의 증상은 간기능 감소, 피로, 감기 유사 증상: 열, 오한, 근육통, 관절통, 두통, 오심, 특정 음식에 대한 혐오, 이유없는 체중 감소, 우울증을 포함하는 심리적 장애, 복부 압통(tenderness in the abdomen), 및 황달을 포함한다.
"간 기능"은 간의 정상적인 기능을 지칭하며, 비제한적으로 혈청 단백질(예: 알부민, 응고인자, 알카린 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예: 알라닌 트랜스아미나제, 아스파테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, 글루타미닐 트랜스펩티다제, 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈(bilirubin)의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산(bile acid)의 합성을 포함하는 합성 기능; 탄수화물 대사(carbohydrate metabolism), 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독 작용; 및 내장(splanchnic) 및 문맥성 혈류역학(portal hemodynamics)을 포함하는 혈류역학 기능을 포함한다.
본 명세서에 설명된 약제학적 조성물/배합물의 유효량은 또한 환자에게 투여될 때의 농도로 충분한 농도의 활성 제제를 제공할 것이다. 활성 제제의 충분한 농도는 감염을 예방하거나 퇴치하는데 필요한 환자 신체 내의 제제 농도이다. 이러한 양은 실험적으로, 예를 들어, 제제의 혈중 농도 어세이에 의해, 또는 이론적으로 생물학적 이용가능성을 계산함에 의해 확인될 수 있다. 시험관내에서 바이러스 감염을 저해하기에 충분한 활성 제제의 양은 레플리콘 기반 어세이와 같은 바이러스 감염성의 관용적인 어세이에 의해 결정될 수 있으며, 이는 문헌에 설명되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 염이 하나 이상의 부가적인 활성 제제와 함께 제공되는 약제학적 조성물/배합물 및 치료 방법이 본 명세서에 포함된다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 NS3 프로테아제 저해제 및/또는 NS5a 프로테아제 저해제와 함께, 단일 약제학적 조성물로 또는 환자에게 화학식 (I)의 화합물과 부가적인 활성 제제를 함께 사용하라는 설명서와 함께 분리된 투여형으로 제공된다. 미국 특허 제7,906,619호, 미국 특허 공개 제2010-0216725호, 및 미국 특허 공개 제2010-0152103호에 개시된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 염과 병용하여 사용하기에 적합한 NS3 프로테아제 저해제이다. 미국 특허 출원 제2012-0302538호에 개시된 화합물은 화학식 (I)의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 NS5a 저해제이다. 특정 구체예에서 활성 제제(또는 제제들)는 HCV 프로테아제 저해제 또는 HCV 폴리머라제 저해제이다. 예를 들어, 프로테아제 저해제는 텔라프레비르(VX-950)일 수 있고 폴리머라제 저해제는 발로피시타빈(valopicitabine), 또는 생체내에서 발로피시타빈이 전환되는 활성 제제인 NM 107일 수 있다. 특정 구체예에서 적어도 하나의 부가적인 활성 제제는 리바비린, 인터페론, 또는 페그-인터페론 알파 컨쥬게이트이다. 특정 구체예에서 적어도 하나의 부가적인 활성 제제는 소바프레비르, ACH-2684, 또는 ACH-3102이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 부가적인 활성 제제는 (1) 조합 제형으로 공-제형화되고 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 분리된 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달되거나; (3) 당업계에 공지된 임의의 다른 조합 치료법에 의할 수 있다. 교대 치료법으로 전달될 때, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 염 및 부가적인 활성 제제를 순차적으로, 예를 들어, 분리된 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 환제 또는 캡슐로, 또는 별개의 주사기에서의 상이한 주사에 의해 투여하거나 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로 교대 치료법 중에 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 이어서 투여되는 반면, 동시 치료법에서는 2가지 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 다양한 순서의 간헐적 조합 치료법이 사용될 수도 있다.
본 명세서에 설명된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 부가적인 활성 제제로서 하기 화합물 및 물질 중의 어느 하나 또는 배합물과 함께 포함하는 약제학적 배합물 및 치료 방법이 본 명세서에 제공된다:
캐스파제 저해제: IDN-6556(Idun Pharmaceuticals) 및 GS-9450(Gilead)
사이클로필린 저해제: 예를 들어, NIM811(Novartis), SCY-635(Scynexis), 및 DEBIO-025(Debiopharm);
사이토크롬 P450 모노옥시게나제 저해제: 리토나비르(ritonavir), 케토코나졸, 트롤레안도마이신(troleandomycin), 4-메틸피라졸, 사이클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민(fluvoxamine), 플루옥세틴(fluoxetine), 네파조돈(nefazodone), 세르트랄린(sertraline), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 사퀴나비르(saquinavir), 로피나비르(lopinavir), 델라비르딘(delavirdine), 에리트로마이신(erythromycin), 및 VX-497(Merimebodib). 바람직한 CYP 저해제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸피라졸, 사이클로스포린, 및 클로메티아졸을 포함한다;
침입 저해제(Entry Inhibitor): ITX-5061(iTherX)
글루코코르티코이드: 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 및 덱사메타손.
HCV 프로테아제 저해제: 예를 들어, 소바프레비르 및 ACH-2684. ABT-450(Abbott), ACL-181 및 AVL-192(Avila), BI-335(Boehinger Ingelheim), BMS-032(Bristol Myers Squibb), 보세프레비르(boceprevir)(Merck), 다노프레비르(Hoffman-La Roche and Genentech), TMC-435(Merck), GS-9256(Gilead), GS-9451(Gilead), R7227(Intermune), 텔라프레비르(VX-950, Vertex), VX-985(Vertex), 시메프레비르(TMC-435, Tibotec), 포삼프레나비르(암프레나비르의 전구약물, Glaxo/Vertex), 인디나비르(CRIXIVAN, Merck), TMC435350(Tibotec/Medivir), 팔다프레비르(BI 201335, Boehringer Ingelheim), PHX-1766(Phenomix), 바니프레비르(MK-7009, Merck), 나를라프레비르(narlaprevir)(SCH900518, Schering), MK-5172(Merck).
헤마토포이에틴: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 다양한 콜로니 자극인자(예: G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo, 및 SCF(줄기세포 인자)와 같은 헤마토포이에틴 수퍼패밀리의 다른 구성원들.
동종 치료법(Homeopathic Therapy): 밀크시슬(Milk Thistle), 실리마린, 인삼, 글리시리진, 감초(licorice root), 오미자(schisandra), 비타민 C, 비타민 E, 베타카로틴, 및 셀레늄
면역조절(Immunomodulatory) 화합물: 탈리도마이드, IL-2, 헤마토포이에틴, IMPDH 저해제, 예를 들어 메리메포딥(Merimepodib)(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 인터페론, 예컨대 천연 인터페론(예를 들어, OMNIFERON, Viragen 및 SUMIFERON, Sumitomo, 천연 인터페론의 블렌드), 천연 인터페론 알파(ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프아구성 세포(lymphblastoid cell) 유래의 인터페론 알파-nl(WELLFERON, Glaxo Wellcome), 경구형 알파 인터페론, 페그-인터페론, 페그-인터페론 알파 2a(PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a(ROFERON, Roche), 흡입형 인터페론 알파 2b(AERX, Aradigm), 페그-인터페론 알파 2b(ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b(INTRON A, Schering), 페그 인터페론 알파 2b(PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a(REBIF, Ares-Serono, Inc. 및 Pfizer), 컨센서스(consensus) 인터페론 알파(INFERGEN, Intermune), 인터페론 감마-1b(ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 언-페그 인터페론 알파, 알파 인터페론, 및 그의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1(ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.), 및 람다(lamdba) 인터페론(BMS)
면역억제제: 시롤리무스(RAPAMUNE, Wyeth)
인터류킨: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 다른 저분자량 인자(예: AcSDKP, pEEDCK, 흉선 호르몬, 및 미니사이토킨(minicytokine))
인터페론 인핸서(Enhancer): EMZ702(Transition Therapeutics)
IRES 저해제: VGX-410C(VGX Pharma)
단클론 및 다클론 항체: XTL-6865(HEPX-C, XTL), HuMax-HepC(Genmab), C형 간염 면역 글로빈(인간)(CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals), XTL-002(XTL), 리툭시맙(Rituximab)(RITUXAN, Genentech/IDEC), GS-6624(Gilead)
뉴클레오시드 유사체: IDX-184(Idenix), 소포스부비에르(PSI-7977, Pharmasset 및 Gilead), PSI-938(Pharmasset), R7128(Roche), R7348(Roche), GS-6620(Gilead), TMC-649(Tibotec), 라미부딘(Lamivudine)(EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608(Merck), 잘시타빈(HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린(예컨대 COPEGUS(Roche)), REBETOL(Schering), VILONA(ICN Pharmaceuticals), 및 VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals), 이사토리빈(isatoribine) (Anadys Pharmaceuticals), ANA971(Anadys Pharmaceuticals), ANA245(Anadys Pharmaceuticals), 및 비라미딘(ICN), 리바비린의 아미딘 전구약물. 뉴클레오시드 유사체의 배합물도 채용될 수 있다.
비-뉴클레오시드 저해제: PSI-6130(Roche/Pharmasset), ABT-333 및 ABT-072(Abbott), 델라비리딘(RESCRIPTOR, Pfizer), PF-868554(Pfizer), GSK-852(GlaxoSmithKline), IDX-325(Idenix), 세트로부비르(ANA-598, Anadys), VX-222(Vertex), MK-3281(Merck), BI-127(Boehringer Ingelheim), BMS-325(Bristol Myers), 및 HCV-796(Viropharm)
NS4b 저해제: 클레미졸(clemizole)(Eiger BioPharmaceuticals, Inc.)
NS5a 저해제: A-382(Arrow Therapeutics), 다클라타스비르(BMS-790052, BMS), AZD-7295(Astra Zeneca); PPI-461(Presidio), PPI-688(Presidio), IDX719(Idenix), IDX184(Idenix)
NS5b 저해제: INX-181, MBX-700(Microbotix/Merck), MK-3281, PSI-7977, PSI-7851, PSI-938, RG-9190, VX-222(Vertex), 및 BMS-791325(Bristol Myers Squibb).
P7 단백질 저해제: 아만타딘(amantadine)(SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
폴리머라제 저해제: NM283(발로피시타빈)(Idenix), JTK 003(AKROS Pharma), HCV-796(ViroPharma/Wyeth), RG7128(메리시타빈, Genentech), R1626(Roche), PSI-7851(Pharmasset), ANA598(Anadys), BI207127(Boehringer-Ingelheim), 테고부비르(GS 9190, Gilead), VX-135(Vertex, Alios).
RNA 간섭: SIRNA-034 RNAi(Sirna Therapeutics) 및 ISI 14803(Isis Pharmaceutical/ Elan)
치료 백신: IC41(Intercell), IMN-0101(Imnogenetics), GI 5005(Globeimmune), 크론백-C(Chronvac-C)(Tripep/Inovio), ED-002(Imnogenetics), 헤파박스 C(Hepavaxx C)(ViRex Medical)
TNF 작용제(agonist): 아달리무맙(adalimumab)(HUMIRA, Abbott), 엔타네르셉트(entanercept)(ENBREL, Amgen 및 Wyeth), 인플릭시맙(infliximab)(REMICADE, Centocor, Inc.)
튜불린 저해제: 콜히친
스핑고신(sphingosine)-1-포스페이트 수용체 조절제: FTY720(Novartis)
TLR 작용제: ANA-975(Anadys Pharmaceuticals), TLR7 작용제(Anadys Pharmaceuticals), CPG10101(Coley), 및 CPG 7909(Coley)를 포함하는 TLR9 작용제.
백신: HCV/MF59(Chiron), IC41(Intercell), E-1(Innogenetics)
C형 간염 약제를 투여받는 환자에게는 전형적으로 다른 활성 제제와 함께 인터페론이 제공된다. 따라서, 본 발명의 화합물이 부가적인 활성 제제로서 인터페론, 예컨대 페그 인터페론 알파 2a와 함께 제공되는 치료 방법 및 약제학적 배합물이 구체예로서 포함된다. 유사하게, 리바비린이 부가적인 활성 제제인 방법 및 약제학적 배합물이 본 명세서에 제공된다.
HCV로 감염된 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 시험관내 HCV 레플리콘 복제를 저해하기에 충분한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 염으로 제공하는 단계를 포함하는 생체내 HCV 복제의 저해 방법이 본 명세서에 포함된다. 이 경우에, 농도는 생체내 농도, 예컨대 혈중 또는 혈장 농도를 포함한다. 시험관내 HCV 레플리콘 복제를 저해하기에 충분한 화합물의 농도는 본 명세서의 실시예 11에서 제공된 어세이와 같은 레플리콘 복제 어세이로 부터 결정될 수 있다.
치료 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 특정 투여량을 제공하는 단계를 포함한다. 하루에 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 각 활성 제제의 투여량 수준이 상기-표시된 병태의 치료에 유용하다(약 0.5 mg 내지 약 7 g/환자/일). 단일 단위 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 투여의 특정 방식에 따라 변화할 것이다. 특정 구체예에서 화학식 (I)의 화합물 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 내지 약 600 mg 및 임의로 부가적인 활성 제제 화합물, 예를 들어, NS3 프로테아제 저해제 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 내지 약 600 mg이 매일 환자에게 제공된다. 각 단위 투여형이 통틀어 1200 mg 미만의 활성 제제를 함유하는 것이 바람직하다. 투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 또한 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 감염성 장애의 치료를 위해서는 하루 4회 이하의 투여 요법이 바람직하고 하루 1회 또는 2회의 투여 요법이 특히 바람직하다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 복용 수준이 채용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 환자의 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것임을 이해할 것이다.
[제형 패키지]
용기 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 염을 C형 간염 감염을 앓는 환자를 치료하기 위한 화합물의 사용 설명서와 함께 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 포함된다.
약제학적 조성물/배합물 패키지도 본 명세서에 포함된다. 이러한 배합물 패키지는 용기 내의 화학식 (I)의 화합물과 함께, 환자의 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염 감염을 치료하거나 예방하기 위한 배합물의 사용 설명서를 포함한다.
약제학적 조성물/배합물 패키지는 하나 이상의 부가적인 활성 제제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서 부가적인 활성 제제는 NS3 프로테아제 저해제 또는 NS5a 저해제이다.
약제학적 배합물 패키지는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 단일 투여형으로 동시에 제공되거나, 분리된 투여형으로 수반하여 제공되거나, 화학식 (I)의 화합물과 부가적인 활성 제제가 양자 모두 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 내의 일정 시간 간격으로 분리하여 투여하기 위해 분리된 투여형으로 제공되는 부가적인 활성 제제를 포함할 수 있다.
약제학적 배합물 패키지는 용기 내에 제공되는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염과 함께 동일한 또는 별개의 용기 내에 제공되는 부가적인 활성 제제, 및 환자의 HCV 감염을 치료하기 위한 배합물의 사용 설명서를 포함할 수 있다.
실시예
약어
Ac2O 아세트산 무수물
AcOD 중수소화 아세트산
BuOH 부탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
PDC 피리디늄 디크로메이트
THF 테트라하이드로푸란
tBuMgCl tert-부틸 마그네슘 클로라이드
실시예 1. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(2'-메틸-5-듀테로-우리딘의 전구약물)의 제조
Figure pct00046
테트라벤조일슈거(1, 2.44 g) 및 5-듀테로-우라실(2, 1.0 g)을 문헌(Harry-Okuru et al., J. Org. Chem. (1997) 62: 1754)에 기재된 절차에 따라 반응 시킨 다음 NaOMe/MeOH를 사용하여 탈벤질화하여 2'-메틸-5-D-우리딘(3, 0.8 g)을 얻었다. 화합물 3(0.7 g)을 문헌(Ross et al)에 기재된 절차에 따라 그의 포스포라미데이트 유도체 5(0.63 g)로 변환시켰다.
실시예 2. (S)-이소프로필 2-(((R)-(((2S,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(2'-메틸-5',5'-디듀테로-우리딘의 전구약물)의 제조
Figure pct00047
약간의 변형을 동반하여 문헌(Corey et al., J. Org. Chem. (1984) 49: 47350)에 보고된 절차에 따라 2'-Me-우리딘(A)으로부터 화합물 6을 제조하였다.
염화리튬(1.76 g)을 1 시간 동안 EtOD 중에서 NaBD4(1.58 g)과 함께 교반하였다. 이 용액에 화합물 6(2.97 g)을 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하고 아세트산-d로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 브린으로 세척하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5'-이중수소화 화합물 7(2.1 g)을 얻었다. 화합물 7(2.1 g)을 물 존재하에 트리플루오로아세트산으로 처리하여 이중수소화 뉴클레오시드 8(1.52 g)을 얻었다. 문헌(Ross et al., J. Org. Chem. (2011) 76: 8311)에 기재된 절차에 따라 화합물 8(1.0 g)을 그의 포스포라미데이트 유도체 9(0.78 g)로 변환시켰다.
실시예 3. (2S)-이소프로필 2-(((((2S,3R,4R,5R)-1-(6-듀테로-5-(트리듀테로메틸)피리미딘-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(화합물 16)의 제조
Figure pct00048
테트라벤조일 슈거 1 및 테트라듀테로 티민 10(2.1 당량; Heterocycles (2005) 66:361의 절차에 따라 제조됨)을 문헌(Harry-Okuru et al., J. Org. Chem. (1997) 62: 1754) 기재의 절차에 따라 반응시킨 후, NaOMe/MeOH를 사용하여 탈벤질화하여 화합물 11을 얻었다.
과량의 2,2-디메틸 프로판을 아세톤 중의 화합물 11에 가하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 30 분간 냉각시킨 다음, p-톨루엔설폰산(1.3 당량)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후(HPLC로 감시), 반응 혼합물을 얼음조에서 30 분간 냉각시키고 차가운 탄산칼륨 수용액을 사용하여 중화시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 건조시켰다. 잔류물에 THF를 가하고 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여액을 실리카 겔과 공-증발시키고 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 얻었다.
실온에서 CH2Cl2 중의 아세토니드 12에 PDC(2.0 당량)를 가한 다음, Ac2O(10 당량) 및 tBuOH(20 당량)을 가하였다. 반응물을 가하는 중에 반응 온도를 35 ℃ 미만으로 유지한 다음 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 수용액에 붓고, 유기층을 CuSO4 수용액으로 세척하였다. 활성탄과 실리카 겔을 유기층에 가하고 30 분간 교반하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 얻었다.
NaBD4(2 당량)를 플라스크 내의 차가운(~5 ℃) EtOD(99% D)에 나누어(3-4 부분) 가하였다. 아세토니드 에스테르 13(35 g, 90.10 mmol)를 나누어 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 2 일간 80 ℃에서 가열하였다(NMR을 사용하여 95% 초과의 우리딘-5D 혼입을 점검하였다). 중수소 혼입을 증가시키기 위하여 추가로 EtOD 또는 D2O를 가할 수 있다.
반응 종결 후, 감압하에 용매의 반을 제거하고, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, AcOD(10 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 15-20 분간 교반하였다. EtOAc 및 브린을 가하고, 유기층을 분리하고, 다시금 수층을 EtOAc로 추출한 다음 THF로 추출하였다. 유기층을 합하여 농축시키고, 잔류물을 10% MeOH 및 CHCl3에 용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 중수소화 아세토니드 14를 얻었다.
중수소화 아세토니드 14를 차가운(~5 ℃) 4N HCl에 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조시키고 잔류물에 물을 가하고 교반하였다. 현탁액을 5 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 고체를 냉수로 세척하고 건조시켜 중수소화 뉴클레오시드 15를 얻었다.
THF 중의 뉴클레오시드 15를 -5 ℃로 냉각시켰다. tBuMgCl(3 당량)을 가하고 동온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 더 교반한 다음 -5 ℃로 냉각시키고, THF 중의 4의 용액(2 당량)을 서서히 가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 차가운 2N HCl을 가하고, 10 분간 교반한 다음 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 뒤이어 고체 NaCl을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 수층을 THF로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16)을 얻었다.
실시예 4. (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(반응물 4)의 제조
Figure pct00049
4의 제조는 이전에 보고되어 있다.
L-아날린 이소프로필 에스테르 HCl 염(160 g, 0.95 mol)을 기계식 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 5L 4구 플라스크에 채웠다. 플라스크에 디클로로메탄(1 L)을 가하고 현탁액을 -70 ℃로 냉각시킨 다음 45 분간 트리에틸아민(200 g, 276 mL, 1.98 mol)을 가하였다. 혼합물에 디클로로메탄(1 L) 중의 페닐 디클로로포스페이트(200 g, 0.95 mol) 용액을 2.5 시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 90 분간 동온도에서 교반한 다음 2 시간의 기간 동안 0 ℃로 승온시키고 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 400 mL 디클로로메탄 중의 2,3,5,6-펜타플루오로페놀(174.4 g, 0.95 mol) 용액과 200 mL 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(105.4 g, 1.04 mol) 용액을 1.2 시간의 기간 동안 동시에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다.
고체, 트리에틸아민 HCl 염을 여과하고 케이크를 디클로로메탄(3×150 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 MTBE(3.0 리터)로 빻았다(triturated). 백색 고체를 여과로 제거하였다. 케이크를 MTBE(3×150 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 조 고체를 헥산(2.0 L) 중의 20% 에틸 아세테이트로 빻았다. 여과하여 고체를 수집하고 수성상이 pH=7에 도달할 때까지 10% NaHCO3로 세척한 다음, 고체를 물로 세척하고 진공 오븐에서(55 ℃) 28 시간 동안 건조하였다. 건조된 고체를 500 mL의 헥산-톨루엔(5:1)과 혼합하고 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고 헥산-톨루엔(5:1, 2x80 mL)으로 세척하여 하나의 순수한 이성체를 얻었다. 고체를 건조시켜 화합물 4를 얻었다.
실시예 5. 1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-4-알콕시피리미딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00050
R = OMe, 화합물 17. 화합물 17 및 18을 문헌(17(9): 1236)에 주지된 방법에 의해 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.36 (d, 1H, J=7.2Hz), LCMS: [M + H]+ 273.
R = OEt, 화합물 18. 1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.84 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.39 (q, 2H, J=7.1Hz), 6.06 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.08 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=7.1Hz), LCMS: [M + H]+ 287
실시예 6. (S)-이소프로필 2-(((S)-페녹시((2,4,5-트리클로로페닐)티오)포스포릴)아미노)프로파노에이트(화합물 24)의 합성
Figure pct00051
페녹시디클로로포스페이트(22, 12.58g)를 디클로로메탄(DCM, 100 mL) 중의 차가운(-50 ℃) L-알라닌 이소프로필 에스테르(21, 10 g) 용액에 가한 다음 -40 ℃ 미만의 온도로 유지된 DCM(36 mL) 중의 트리에틸아민(18.3 mL)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온으로 승온시키고 2 시간 동안 교반하고 다시 -50 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(9.1 mL)을 함유하는 DCM(20 mL) 중의 트리클로로티오페놀(23, 12.74 g) 용액을 가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 15 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물(~300 mL)로 세척한 다음 포화 NaHCO3 수용액(~300 mL)으로 세척하고 유기층을 수집하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 건조하였다. 조 물질을 짧은 SiO2 칼럼(CH2Cl2/EtOAc=0/1~1/4)에 통과시키고 증발시켜 생성물을 수집하였다. 생성물을 헵탄 중의 2.5% EtOAc 혼합물 100 mL에 용해시키고, 용액에 화합물 24(~10 mg)를 씨딩하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과로 침전을 수집하고 고체를 소량의 상기 용매로 세척하고 건조하여 단일 이성체 24(5.2 g, 18%)를 얻었다.
트리클로로티오페놀(3)을 니트로티오페놀, 브로모티오페놀, N-하이드록시숙신아미드, N-하이드록시프탈리미드, 니트로하이드록시피리딘과 같은 다른 기로 대체할 수 있다.
Figure pct00052
실시예 7. (2S)-이소프로필 2-(((((2S,3R,4R,5R)-1-(6-듀테로-5-(트리듀테로메틸)피리미딘-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(화합물 16)를 제조하기 위한 대안적 방법
Figure pct00053
THF 중의 14의 현탁액을 -20 ℃로 냉각시키고 tBuMgCl(3.2 당량)을 -20 ℃ 미만에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 서서히(~2 h) 실온으로 승온시키고 2 시간 동안 교반한 다음 다시 -10 ℃로 냉각시켰다. 인 반응물인 화합물 24(2.1 당량)를 가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2N HCl 수용액(용액 pH ~2)을 가하고 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그 후, NaHCO3 수용액(pH ~8)을 가한 다음 NaCl을 가하고 30 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 건조하고 증발시켰다. 조 물질을 SiO2 칼럼으로 정제하여 16을 얻었다.
실시예 8. 화합물 16을 제조하기 위한 대안적 방법
Figure pct00054
화합물 24에 대한 실시예 6의 방법에 의해 화합물 25를 제조하였다. 그 후, 화합물 25를 실시예 6의 방법에 의해 뉴클레오시드 14와 반응시켜 화합물 16을 얻었다.
실시예 9. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포로티오일)아미노)프로파노에이트 30의 합성(비교 실시예)
Figure pct00055
디클로로메탄(DCM) 중의 페놀(15 g) 용액을 DCM 중의 포스포로티오일 트리클로라이드 26(16.13 mL)의 차가운 용액(-78 ℃)에 가한 다음 트리에틸아민(TEA, 22 mL)을 가하였다. 첨가 종결 후 용액을 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다(~16 h). DCM을 증발시키고 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로 빻았다. 고체(트리에틸아민 하이드로클로라이드)를 여과하고 여액을 증발시켜 건조하였다. 잔류물인 O-페닐포스포로디클로리도티오에이트 27을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
상기 단계로부터의 O-페닐포스포로디클로리도티오에이트 27을 DCM에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키고, TEA(40 mL)를 첨가한 다음 DCM 중의 L-알라닌 이소프로필 에스테르(28 g) 용액을 가하면서 반응 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응액을 30 분간 교반한 다음 실온으로 승온하고 밤새 교반하였다(~16 h). 용매를 증발시키고 잔류물을 MTBE로 빻고 고체 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과로 제거하였다. 여액을 증발하여 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(0-1.5% 에틸아세테이트/헥산으로 용출). 순수 분획을 수집하고 증발시켜 20 g의 티오포스포릴 클로라이드 28을 얻었다.
N-메틸이미다졸(12 mL)을 아세토니트릴 중의 2'-C-메틸우리딘 29(6.34 g) 용액에 가하고 -10 ℃로 냉각시켰다. 그 후, 아세토니트릴 중의 화합물 28(7.9g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다(~16 h). 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(0-2.5% 메탄올/DCM으로 용출). 순수 분획들을 혼합하고 증발하여 건조시키고 잔류물을 MTBE로부터 결정화하였다. 얻어진 고체를 MTBE에 현탁시키고 2 시간 동안 환류시키고 냉각시키고 여과하였다. 고체를 MTBE로 세척하고 건조시켜 0.850 g의 화합물 30(출원 WO 2012/040127의 3b(ii)-Sp)을 얻었다. 약 3.5%의 다른 이성체 Rp도 존재하였다.
3b(ii)-Sp: 1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.76 (d, J=8.4Hz,1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (t,J=7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m,1H), 4.1 (m,2H), 3.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23, 1.22 (2d,J=6.8 Hz 및 6Hz , 6H), 1.15 (s, 3H); 31P-NMR (CD3OD, 162 MHz): δ 68.42 (96.5%) 및 68.21 (3.5%); ESI-LCMS: m/z=544 [M+1].
실시예 10. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디하이드록시-4-트리듀테로메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조
Figure pct00056
마그네슘 조각(0.25 g) 및 THF(1 mL)가 투입된 플라스크 내로 아르곤 하의 실온에서 30 분간 가볍게 교반하면서 CD3I(0.65 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 다음, THF(1.5 mL) 중의 31(1.0 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 승온시킨 후 NH4Cl 수용액(10 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 브린(10 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하여 황색 시럽으로 화합물 32를 얻었다.
화합물 32(0.878 g)를 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(3.1 mL)과 DMAP(53 mg) 존재하에 밤새 BzCl(0.51 mL)로 처리하였다. 감압하에 휘발 물질들을 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액 및 브린으로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제로서 헥산/EtOAc 4:1 v/v) 황색 시럽으로 33을 얻었다.
아세토니트릴(15 mL) 중의 우라실(0.394 g)을 아르곤 하의 70 ℃에서 1 시간 동안 BSA(N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 1.72 mL)로 처리하였다. 맑은 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 아세토니트릴(5 mL) 중의 화합물 33(0.53 g) 다음에 SnCl4(0.413 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하의 70 ℃에서 3 일간 교반하고 0 ℃에서 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 켄칭하였다. CH2Cl2를 가한 다음 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 거품으로 34를 얻었다.
화합물 34(0.58 g)를 MeOH/THF(5 mL/2 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 NaOMe/MeOH(30%, 0.2 mL)로 처리하였다. 감압하에 휘발물질들을 제거하였다. 남은 잔류물을 HCl(10% 수용액, 0.4 mL)로 처리한 다음 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제로서 CH2Cl2 중의 5% MeOH) 시럽으로 35를 얻었다.
화합물 35(0.418 g)를 MeOH(15 mL)에 용해시키고 탄소 상의 Pd(OH)2(20% wet, 50 mg)의 존재하에 밤새 H2(~1 atm, 풍선)로 처리하였다. 여과 및 여액의 증발 후, 남은 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리제로서 CH2Cl2 중의 15% MeOH) 무색 고체로 뉴클레오시드 36을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.78 (dd, J = 12.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (d of app t, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 60.5, 73.4, 79.9, 83.9, 93.1, 102.3, 142.5, 152.5, 166.0 (CD3 관찰되지 않음); LC-MS: 262 amu (M + 1).
뉴클레오시드 36을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 포스포라미데이트 유도체 37로 변환시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.21 (2 × d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 531 amu (M + 1).
실시예 11. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-(5-듀테로-4-메톡시-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(화합물 39)의 제조
Figure pct00057
문헌(Kang et al., Chem. Res. Toxicol. (2004) 17: 1236)에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 38을 제조하였다. 뉴클레오시드 38을 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 포스포라미데이트 유도체 39로 변환시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.11 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.37 (dd, J = 7.1 Hz, 0.8 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90-3.99 (중첩된 s 및 m, 4H), 4.14 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (s, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 545 amu (M + 1).
실시예 12. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-4-에톡시-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(화합물 41)의 제조
Figure pct00058
실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 40 및 41을 제조하였다. 41에 대한 분광학 데이터: 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.11 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.38 (중첩된 d 및 t, 6H), 3.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.97 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.99 (s, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 559 amu (M + 1).
실시예 13. 추가 화합물
실시예 1 - 9에 제공된 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다. 각 실시예에서 R = 메톡시 또는 에톡시이다.
Figure pct00059
실시예 14. 항-HCV 활성 및 세포독성의 결정
HCV 레플리콘 작제물이 통합되어 있는 배양 세포에서 C형 간염 레플리콘의 바이러스 복제를 저해하는 본 명세서에 청구된 화합물들의 능력을 시험하였다. 레플리콘 시스템의 결과로부터 생체내 항-HCV 활성을 예측할 수 있으며; 인간에서 활성을 나타내는 화합물은 레플리콘 어세이에서 균일하게 활성의 증거를 보인다. 본 어세이에서 HCV 레플리콘을 함유하는 세포를 상이한 농도의 시험 화합물로 처리하여 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 확인하였다.
세포주
ReBLikon GmbH(Mainz, Germany)로부터 Huh-luc/neo 세포주를 얻었다[참조 출처가 발견되지 않음]. 본 세포주는 비시스트로닉 유전자형-1b/균주 Con-1 HCV 서브게놈 레플리콘을 포함하며; 제1 시스트론은 루시퍼라제 및 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II(NPTII) 양자 모두를 암호화하고 제2 시스트론은 HCV 비-구조 단백질 NS3 내지 NS5B를 암호화한다. 따라서, 배양 세포 내의 루시퍼라제 활성을 HCV 레플리콘 RNA에 대한 대리 표지로 사용하였다. 레플리콘 세포를 0.25 mg/mL G418(Life Technologies, Carlsbad, CA)을 첨가한 완전 배지[DMEM(Life Technologies, Carlsbad, CA), 10% 소 태자 혈청(FBS), 1×비-필수 아미노산(Life Technologies, Carlsbad, CA), 및 페니실린(100 IU/mL), 및 스트렙토마이신(100 ㎍/mL)]에 유지하고 1주에 2회 계대배양하였다.
Huh-Lunet 세포는 선택적 HCV 저해제로 HCV 레플리콘을 제거함으로써 Huh-luc/neo 세포로부터 유래하였다(Vrolijik, J.M, et al. "J. Virol. Methods (2003) 110(2): 201-209). Huh-Lunet 세포를 5% CO2 대기하의 37 ℃에서 DMEM, 10% FBS, 비-필수 아미노산, 페니실린, 및 스트렙토마이신으로 구성된 완전 배지에서 유지하였다.
항-HCV 활성 및 세포독성의 결정
10% FBS가 보충된 200 ㎕의 DMEM에서 웰당 8 × 103 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 Huh-luc/neo 세포를 씨딩하였다. 씨딩한지 1일 후, 100% DMSO에서 6개 하프-로그 희석 시리즈로 화합물을 준비하고 1:200의 비로 세포에 가하여, 총 부피 200 ㎕에서 0.5%의 DMSO 최종 농도를 달성하였다. 세포 플레이트를 37 ℃에서 3 일간 인큐베이션하였다. Bright-Glo 루시퍼라제 어세이 키트(Promega, Madison, WI)로 각 웰의 루시퍼라제 활성을 정량하여 ACH-0143422의 항-HCV 활성을 결정하였다. 루시퍼라제 활성에 의해 제공된 넓은 동적 범위로 인하여, 항-HCV 활성은 미처리 대조군과 비교하여 50%(EC50) 만큼 루시퍼라제 활성(상대적 발광 단위, RLU) 의 감소를 유발하는 농도로 표현될 수 있다. EC50 값은 마이크로소프트 엑셀-계통 프로그램으로 계산하였다. CellTiter 96 AQueous 원 솔루션 키트(Promega, Madison, WI)를 사용하여 각 웰의 세포 생존력을 측정함으로써 화합물의 세포 독성을 결정하였다. 마이크로소프트 엑셀-계통 프로그램을 사용하여 미처리 세포에 대해 50%(CC50) 만큼 세포 생존력의 감소를 유발하는 화합물의 농도를 얻었다.
실시예 15. 일시적 HCV 레플리콘을 사용하는 항 HCV 활성의 결정
일시적으로 복제하는 키메릭 레플리콘을 암호화하는 플라스미드
본 어세이는 HCV 유전자형 3a 또는 4a로부터의 NS5B의 암호화 영역을 운반하는, 일시적으로 복제하는 키메릭 레플리콘을 암호화하는 플라스미드를 사용한다. 키메릭 레플리콘 작제를 위한 골격으로 플라스미드 pFK-I341PI-luc/NS3-3'/ET(ReBLikon GmbH, Germany)(Lohmann, V., et al,(J. Virol. (2003) 77(5): 3007-3019)을 사용하였다. 이 플라스미드는 폴리오바이러스 IRES에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터 유전자 및 EMCV IRES에 의해 구동되는 유전자형-1b/균주-Con1 HCV로부터의 HCV NS3 내지 NS5B 비구조 유전자를 운반하는 레플리콘을 암호화한다. 효율적인 레플리콘 복제를 위하여 3개의 적응성 돌연변이, NS3 중의 E1202G 및 T1280I, 및 NS4B 중의 K1846T를 이 작제물 내로 도입하였다. HCV 유전자형 3a 및 4a의 NS5B 서열을 Integrated DNA Technologies, Inc(Coralville, IA)에 의해 합성하였다. NS5B DNA 단편을 pFK-I341PI-luc/NS3-3'/ET 내로 프레임내(in-frame) 삽입하였다.
HCV 레플리콘 RNA의 합성
HCV 레플리콘의 유출(run-off) 전사물을 생성하기 위하여, 다양한 HCV 레플리콘을 암호화하는 플라스미드를 ScaI으로 분해하여 선형화하였다. 페놀-클로로포름으로 추출하고 에탄올 침전시킨 후, 플라스미드를 시험관내 T7 전사 반응을 위한 주형으로 사용하였다(Megascript T7 kit, Ambion, Austin, TX). 전사물을 산성 페놀 및 클로로포름으로 1회 추출하였다. 이소프로판올 침전 후, RNA를 RNase가 없는 물에 용해시키고 260 nm에서의 광학 밀도를 측정하여 농도를 결정하였다.
일시적 HCV 레플리콘 어세이
레플리콘 RNA를 전기천공법에 의해 Huh-Lunet 세포 내로 형질감염시켰다. 간략히, 2 mM ATP 및 5 mM 글루타치온이 보충된 사이토믹스(Cytomix) 용액에 mL 당 107 세포의 밀도로 Huh-Lunet 세포의 단일-세포 현탁액을 제조하였다. 진 펄서 큐벳(Gene Pulser cuvette)(0.4 cm gap)에서 5 ㎍의 RNA를 400 ㎕의 세포 현탁액과 혼합한 직후에 진 펄서 시스템(Bio-Rad, Hercules, CA)으로 270 V 및 950 μF에서 전기천공법을 실행하였다. 10% FBS가 보충된 10 mL DMEM 내로 전기천공된 세포를 즉시 희석하고, 10% FBS가 보충된 200 ㎕ DMEM의 최종 부피로 웰당 8 × 103 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. 씨딩한지 1일 후, 100% DMSO에서 6개 하프-로그 희석 시리즈로 화합물을 준비하고 1:200 비로 세포에 가하여 200 ㎕의 총 부피로 0.5%의 DMSO 최종 농도를 달성하였다. 세포 플레이트를 37 ℃에서 3 일간 인큐베이션하였다. 반딧불이 또는 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 활성을 상업적 키트(Bright-Glo 루시퍼라제 어세이 또는 Renilla-Glo 루시퍼라제 어세이, Promega, Madison, WI)를 사용하여 측정함으로써 HCV 레플리콘 복제의 저해를 정량하였다. 미처리 대조군과 비교하여 50%(EC50) 만큼 루시퍼라제 활성을 감소시키는 농도로 항-HCV 활성을 표현하였다. EC50 값은 마이크로소프트 엑셀-계통 프로그램으로 계산하였다.
특정 화학식 (I)의 화합물은 유전자형-1b/균주 Con-1 HCV 서브게놈 레플리콘을 사용하는 레플리콘 어세이로 평가하였을 때 0.1 마이크로몰 미만의 EC50을 나타내었다. 또한, 특정 화학식 (I)의 화합물은 100 초과 및 일부 경우에 500 초과의 선택성 지수(CC50/EC50)를 나타내었다. 또한, 특정 화학식 (I)의 화합물은 유전자형-1b/균주 Con-1 HCV 서브게놈 레플리콘을 사용하는 레플리콘 어세이에서 평가하는 경우 비교 화합물 30(3b(ii)-Sp)이 나타내는 EC50 보다 상당히 적은 EC50을 나타내었다. 일부 경우에 화학식 (I)의 화합물은 비교 화합물 30의 EC50보다 적어도 5-배 적은 EC50을 나타내었다. 또한, 특정 화학식 (I)의 화합물은 비교 화합물 30에 대해 개선된 선택성 지수 CC50/EC50를 나타내었다. 일부 경우에 화학식 (I) 화합물의 선택성 지수는 비교 화합물 30의 선택성 지수보다 5-배를 초과하였다. 또한, 특정 화학식 (I)의 화합물은 유전자형 3a 및 4a 레플리콘에 대한 레플리콘 어세이에서 평가하는 경우 비교 화합물 30에 대해 개선된 역가(더 낮은 EC50)를 나타내었다.
실시예 16. 인간 간세포에서 뉴클레오시드 농도의 결정
본 어세이를 사용하여 뉴클레오시드 전구약물을 신선한 간세포와 인큐베이션하는 경우 배지 및 간세포 추출물 중의 유리 뉴클레오시드 농도를 결정하였다. 또한, LC MS를 사용하여 뉴클레오시드 모노포스페이트의 수준을 검출할 수 있다. 더 높은 농도의 유리 뉴클레오시드는 뉴클레오시드 전구약물의 감소 및 약물 활성의 손실과 직접적으로 관련된다.
세포
신선한 인간 간세포를 수령하여 12-웰 및 6-웰 포맷으로 플레이팅하였다. 수령한 즉시, 배송 배지를 제거하고 1 mL 또는 2 mL의 예비-가온된 배양 배지로 대체하였다. 세포를 12 웰 포맷에서는 웰당 0.67 밀리온 세포의 밀도로 플레이팅하고 6 웰 포맷에서는 웰당 1.7 밀리온 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 보충된 변형 Chee's 배지(Xenotec, LLC, catalogue no. K2300)를 배양 배지로 사용하였다. 37℃의 5% CO2 대기에서 밤새 세포를 순응시켰다.
어세이
12- 및 6-웰 플레이트로부터 배지를 흡입하고 20 μM 중수소화 전구약물 또는 20 μM ACH-중수소화되지 않은 전구약물 또는 용매 대조군(0.05% DMSO)를 함유하는 각각 1 mL 또는 2 mL의 신선한 배지로 대체하였다. 37 ℃의 5% CO2 대기에서 인큐베이션한 샘플을 각각의 웰 포맷에서 중수소화 전구약물의 경우 중복하여(duplicate) 그리고 중수소화되지 않은 전구약물의 경우 단중항으로(singlet) 하였다. 세포 부재하의 화합물 안정성도 실험하였다.
24 시간에, 배지를 제거하고 동결시켰다. 차가운 PBS로 세포를 2회 세척하였다. 각 웰에 내부 표준으로서 공지의 항-HCV 효능을 지닌 비-중수소화 전구약물을 함유하는 70% 차가운 메탄올(12- 및 6-웰의 경우 각각 0.75 mL 또는 1.5 mL)을 가하고 긁어냄에 의해 세포를 플레이트로부터 온화하게 제거하였다. 회수된 세포를 유기 용액에 현탁시키고 바이알로 흡입하고 -80 ℃에서 동결시켰다.
간세포의 추출 및 LC-MS/MS 분석
-80 ℃의 70% 메탄올에서 밤새 추출한 세포 용액을 냉동기로부터 제거하고, 해동하고 볼텍싱하였다. 튜브를 3000 rpm 및 4 ℃에서 15 분간 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
DMSO에서 3-배의 연속적 희석에 의해 중수소화 전구약물, 비-중수소화 전구약물, 중수소화 전구약물의 유리 뉴클레오시드, 또는 비-중수소화 전구약물에 대한 유리 뉴클레오시드의 6개 농도를 준비하였다. 특정 농도의 화합물 알리코트를 내부 표준을 함유하는 70% 메탄올 내에 섞었다. 2가지 농도도 화합물 부재하에 인큐베이션한 실험으로부터의 세포 용액에 섞었다. 샘플을 -80 ℃에서 밤새 밤새 동결시킨 다음, 해동하고 볼텍싱하였다. 샘플을 3000 rpm에서 15 분간 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 LC-MS/MS로 분석하였다. 보정 농도는 5, 1.67, 0.556, 0.185, 0.0617 및 0.0206 μM이었다.
기기 반응과 함께 보정 표준 값의 선형 회귀를 이용하여 분석물을 정량하였다. 사용되는 수용 기준 및 보정 표준 농도는 설정(nominal) 농도의 ±30%였다. 특정 기준을 충족시키지 못하는 보정 표준은 보정 곡선에서 사용하지 않았다. 실행 중 표준 농도의 적어도 66%가 설정 값의 30% 내에 있는 경우 샘플 값을 수용하였다. 실행 수용에 필요한 "r" 값은 > 0.98였다. 세포에서 내부 표준의 단지 81% 추출 효율로 인하여 세포 샘플을 내부 표준 없이 분석하는 한편, 보정을 세포 부재하에 실행하였으며 이에 따라 더욱 정확한 농도가 결정되었다.
간세포 배지의 추출 및 LC-MS/MS 분석
간세포 배지 인큐베이트를 냉동기로부터 제거하고, 해동하고 볼텍싱하였다. 2부의 간세포 배지 인큐베이트를 1부의 내부 표준 함유 아세토니트릴과 혼합한 다음 4 ℃에서 15 분간 3000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
DMSO에서 3-배의 연속적 희석에 의해 중수소화 전구약물, 비-중수소화 전구약물, 중수소화 전구약물의 유리 뉴클레오시드, 또는 비-중수소화 전구약물의 유리 뉴클레오시드의 6개 농도를 준비하였다. 화합물 알리코트를 신선한 간세포 배지 내에 섞어 5, 1.67, 0.556, 0.185, 0.0617 및 0.0206 μM 농도를 얻었다. 2부의 보정 배지를 1부의 내부 표준 샘플을 함유하는 아세토니트릴과 혼합하여 4 ℃에서 15 분간 3000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
기기 반응과 함께 보정 표준 값의 선형 회귀를 이용하여 샘플 내의 분석물 농도를 정량하였다. 사용되는 수용 기준 및 보정 표준 농도는 설정 농도의 ±30%였다. 특정 기준을 충족시키지 못하는 보정 표준은 보정 곡선에서 사용하지 않았다. 실행 중 표준 농도의 적어도 66%가 설정 값의 30% 내에 있는 경우 샘플 값을 수용하였다. 실행 수용에 필요한 "r" 값은 > 0.98였다.
본 명세서의 특정 화합물들은 배지 및 간세포 추출물에서 다른 부분은 동일한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물의 경우 유리 뉴클레오시드의 농도와 비교하여 비-중수소화 전구약물의 경우 유리 뉴클레오시드의 농도 증가(1.5-배 초과)를 나타내었다.

Claims (86)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    상기 식에서
    Y는 NH 또는 O이고;
    R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이며;
    R2는 수소 또는 중수소이거나;
    R2는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고; 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -N3이거나;
    R3는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며;
    R3'는 하이드록실이거나;
    R3 및 R3'는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R4는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소, 또는 할로겐이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하며, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이며; 각각의 R6는 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 치환되거나;
    R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R9은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, (3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    B1은 하기 중에서 선택된 염기이고:
    Figure pct00061

    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 중수소이며;
    R12, R13, 및 R13'은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 및 -CD3이고;
    R14은 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, 중수소화 C1-C4알콕시, C1-C4알킬에스테르, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트이며;
    여기에서 D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 50%이고; R4 및 R5 중의 하나 또는 양자 모두는 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소이며; R1, R2, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 하나 이상은 임의로 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 50%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 90%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 90%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 90%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 적어도 2개는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 90%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 95%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 2 또는 3개는 중수소 농축이 적어도 95%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 95%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 90%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 3개는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 90%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 90%이고; 적어도 R4, R5와 R12 및 R13 중의 하나는 중수소 농축이 적어도 90%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 90%인 적어도 한 위치의 치환기를 가진 중수소화 치환기인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고;
    R2는 수소 또는 중수소이거나;
    R2는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이며; 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이 하이드록실 또는 플루오로이고; R2는 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, 또는 C2-C4알키닐이며; 이들 각각은 임의로 중수소화된 화합물 또는 염.
  10. 제8항에 있어서, R1이 하이드록실 또는 플루오로이고; R2는 메틸 또는 -CD3인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  13. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 사이클로프로필기를 형성한 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -N3이고 R3'는 하이드록실인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, (C3-C6사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)에티닐이고; R3'는 하이드록실인 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3'가 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 중수소, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R4는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며;
    R5는 수소 또는 중수소이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R4가 수소, 또는 중수소이거나 R4는 C1-C4알킬, 알레닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 또는 C1-C4알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고;
    R5는 수소 또는 중수소이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 중수소화된 화합물 또는 염.
  19. 제18항에 있어서, R4 및 R5가 양자 모두 중수소인 화합물 또는 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 (아릴)C0-C2알킬, N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이고, 각각의 R6는 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서, R6가 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고; 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서, R7 및 R8이 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 화합물 또는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (페닐)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, R9이 C1-C6알킬인 화합물 또는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 하기 중에서 선택되는 피리미딘 염기인 화합물 또는 염:
    Figure pct00062
  30. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 염:
    Figure pct00063
  31. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00064

    상기 식에서
    R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고;
    R2는 수소, -CH3, 또는 -CD3이거나;
    R1 및 R2는 연결되어 사이클로프로필을 형성하며;
    R3는 수소 또는 -N3이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 또는 -CD3이며;
    R6는 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나;
    R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환을 형성하며;
    R9은 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    B1은 하기 중에서 선택되는 염기이고:
    Figure pct00065

    여기에서
    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 중수소이며;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 중수소, 및 메틸이고;
    R14은 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, 중수소화 C1-C4알콕시, C1-C4알킬에스테르, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트이다.
  32. 제31항에 있어서, B1이
    Figure pct00066
    인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서, R12가 중수소이고 R13은 수소인 화합물 또는 염.
  34. 제32항에 있어서, R12가 수소이고 R13은 중수소인 화합물 또는 염.
  35. 제32항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 수소인 화합물 또는 염.
  36. 제31항에 있어서, B1이
    Figure pct00067
    인 화합물 또는 염.
  37. 제31항에 있어서, B1이
    Figure pct00068
    인 화합물 또는 염.
  38. 제37항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 중수소이고 R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  39. 제37항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 수소이고 R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  40. 제37항에 있어서, R12가 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  41. 제37항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 중수소이고 R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  42. 제37항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 수소이고 R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  43. 제37항에 있어서, R12가 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  44. 제31항에 있어서,
    Figure pct00069
    인 화합물 또는 염.
  45. 제44항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 중수소이고 R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  46. 제44항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 수소이고 R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  47. 제44항에 있어서, R12가 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 하이드록실인 화합물 또는 염.
  48. 제44항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 중수소이고 R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  49. 제44항에 있어서, R12 및 R13이 양자 모두 수소이고 R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  50. 제44항에 있어서, R12가 수소이고, R13은 중수소이며, R14은 아미노인 화합물 또는 염.
  51. 제31항에 있어서,
    Figure pct00070
    인 화합물 또는 염.
  52. 제51항에 있어서, R12가 수소이고 R13은 중수소인 화합물 또는 염.
  53. 제51항에 있어서, R12가 중수소이고 R13은 수소인 화합물 또는 염.
  54. 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인 화합물 또는 염.
  55. 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 -N3인 화합물 또는 염.
  56. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, -CONH2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스테르, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  57. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 비치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  58. 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 비치환된 나프틸인 화합물 또는 염.
  59. 제31항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C6알킬이고 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 염.
  60. 제31항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸이고 R8은 수소인 화합물 또는 염.
  61. 제31항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 C1-C6알킬인 화합물 또는 염.
  62. 제31항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  63. 제31항에 있어서,
    R1이 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이고;
    R2는 수소, -CH3, 또는 -CD3이거나;
    R1 및 R2는 연결되어 사이클로프로필을 형성하며;
    R3는 수소 또는 -N3이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 또는 -CD3이며;
    R6는 페닐, 피리딜, 나프틸, 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이거나;
    R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환을 형성하며;
    R9은 C1-C6알킬, (C3-C7사이클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, (모노- 및 디-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 염.
  64. 제63항에 있어서,
    R6가 페닐, 나프틸, 또는 인돌릴이고;
    R7이 수소, 할로겐, 또는 C1-C4알킬이며;
    R8이 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이고;
    R9이 C1-C6알킬인 화합물 또는 염.
  65. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 염:
    Figure pct00071
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이
    Figure pct00072
    이고,
    R4 및 R5는 양자 모두 중수소이며; R12 및 R13 중의 하나는 중수소이고 다른 하나는 수소인 화합물 또는 염.
  67. 제66항에 있어서, R1이 하이드록실이고 R2는 메틸인 화합물 또는 염.
  68. 제66항에 있어서, R1이 하이드록실이고 R2는 -CD3인 화합물 또는 염.
  69. 제66항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 사이클로프로필기를 형성하는 화합물 또는 염.
  70. 제66항에 있어서, R1이 플루오로이고 R2는 메틸 또는 -CD3인 화합물 또는 염.
  71. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083
  72. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 화합물을 포함하며, 여기에서 부가적인 화합물(들)이 치료 활성 제제인 약제학적 조성물.
  74. 제72항에 있어서, HCV HS3 프로테아제 저해제 및 HCV NS5a 저해제 중의 적어도 하나를 부가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 제72항에 있어서, NS5a 저해제와 소바프레비르(sovaprevir) 및 ACH-2684 중의 적어도 하나를 부가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  76. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 C형 간염 감염의 치료 방법.
  77. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료 방법.
  78. 제77항에 있어서, 플라비바이러스과 바이러스 감염이 뎅구열, 웨스트 나일 바이러스 감염, 황열병, 또는 소의 바이러스성 설사 바이러스 감염인 방법.
  79. (i) 아미노 에스테르(1)를 디클로로포스페이트(2)와 반응시켜 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00084

    (ii) (i)의 반응 혼합물에 Ar-LH(여기에서 L은 S 또는 O이고, Ar-LH는
    Figure pct00085
    이다)를 첨가하여 중간체(3)
    Figure pct00086
    를 형성하는 단계; 및
    (iii) 중간체(3)를 뉴클레오시드
    Figure pct00087
    와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00088
    (I)
    상기 식에서
    Y는 NH 또는 O이고;
    R1은 하이드록실, 플루오로, 또는 -OCD3이며;
    R2는 수소 또는 중수소이거나;
    R2는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고; 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 연결되어 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -N3이거나;
    R3는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이며, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며;
    R3'는 하이드록실이거나;
    R3 및 R3'는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R4는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소, 또는 할로겐이거나; R5는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 중수소화되고 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는 함께 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 환을 형성하며, 환은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이며; 각각의 R6는 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이며, 이들 각각은 임의로 치환되거나;
    R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R9은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, (3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    B1은 하기 중에서 선택된 염기이고:
    Figure pct00089

    R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 중수소이며;
    R12, R13, 및 R13'은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 및 -CD3이고;
    R14은 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, 중수소화 C1-C4알콕시, C1-C4알킬에스테르, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트이며;
    여기에서 D로 나타낸 각각의 위치는 중수소 농축이 적어도 50%이고; R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13', 및 R14 중의 하나 이상은 중수소 농축이 적어도 50%인 중수소 또는 중수소 농축이 적어도 50%인 적어도 한 위치를 가진 중수소화 치환기이다.
  80. 제79항에 있어서, 아미노 에스테르(1)와 디클로로포스페이트(2)가 -20 ℃ 미만의 온도에서 배합되는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 아미노 에스테르(1)와 디클로로포스페이트(2)가 -40 ℃ 내지 약 -60 ℃의 온도에서 배합되는 방법.
  82. 제79항에 있어서, 염기가 아미노 에스테르(1)와 디클로로포스페이트(2)의 혼합물에 첨가되는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 염기가 트리에틸아민이고, 혼합물에의 염기 첨가가 디클로로메탄, 1-프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 테트라하이드로푸란 중에서 선택되는 유기용매에서 이루어지는 방법.
  84. 하기 화학식의 중간체:
    Figure pct00090

    상기 식에서
    Ar은 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬기이고;
    L은 O 또는 S이며;
    R6는 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로아릴이고; 각각의 R6는 임의로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R7은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, (C3-C6사이클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C2알킬이고; 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이거나; R8은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 C1-C6알콕시이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나;
    R7 및 R8은 함께 3- 내지 6-원 사이클로알킬 환 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
    R9은 C1-C6알킬, 알레닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, (아릴)C0-C4카브하이드릴, (3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬)C0-C4카브하이드릴, 또는 (헤테로아릴)C0-C4카브하이드릴이며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  85. 제84항에 있어서, 하기 화학식의 중간체:
    Figure pct00091
  86. 제84항에 있어서, 하기 화학식의 중간체:
    Figure pct00092
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