CN104672289A - 一种阿扎胞苷杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及阿扎胞苷的杂质成分三聚氰酸二酰胺戊糖的制备方法。该方法以N2,N4-双(三甲基硅基)-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺为原料，经过三甲基硅基保护后，在-10℃-20℃条件下，三氯化铝、三氟化硼、氯化锌或四氯化钛催化下，与四乙酰核糖缩合，然后脱去糖上的保护基制备。

Description

一种阿扎胞苷杂质的制备方法
发明领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及阿扎胞苷的杂质成分三聚氰酸二酰胺戊糖的制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭及有进展为急性髓细胞样白血病（AML）的高危险性。该病分为五种类型，即难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。
阿扎胞苷（Azacitidine），结构如式A所示，又名5-氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶核苷、氮胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎（Vidaza），可用于对骨髓增生异常综合征所有亚型的治疗。阿扎胞苷作为胞嘧啶核苷类的DNA甲基转移酶抑制剂，在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸，能直接掺入DNA中，参与DNA的复制，形成非功能性的氮杂DNA，使核酸的转录过程无法正常进行，从而抑制DNA和蛋白质的合成，最终引起肿瘤细胞凋亡。实验表明阿扎胞苷可杀伤处于S期的细胞，对乳腺癌、肠癌、黑色素瘤有一定疗效。2004年5月，阿扎胞苷获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于对骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗，成为史上第一个进入临床应用的DNA甲基化转移酶(DNMT)抑制剂。
阿扎胞苷常用的合成方法都是以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅基保护后与四乙酰核糖缩合后脱去糖上的保护基得到，如专利CN101974051、WO2009016617、US7038038等。由于原料5-氮杂胞嘧啶中一般都含有杂质6-氨基-5-氮杂胞嘧啶，导致阿扎胞苷产品中含有杂质三聚氰酸二酰胺戊糖，结构如式B所示。
在对阿扎胞苷原料药进行质量研究时，需要使用三聚氰酸二酰胺戊糖的对照品对原料药中该杂质进行含量检测，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。因此，寻找一种能够制备高纯度的三聚氰酸二酰胺戊糖的方法是十分必要的。
三聚氰酸二酰胺戊糖的合成工艺报道比较少，仅在Alois PiSKALA，Naeem B.HANNA等，SYNTHESIS,MOLECULAR CONFORMATION AND BIOLOGICALACTIVITY OF 6-AMINO-5-AZACYTIDINE，Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.54)(1989)中公开了如下合成路线：
其中，R为苯甲酰基。
上述方法中式1的化合物通过与HCl饱和过的1,2-二氯乙烷作用生成式2的中间体，式2的中间体与异氰酸银在甲苯溶剂中反应生成式3的中间体，紧接着与脲基甲酸乙酯反应生成式4的中间体，环合后生成式5的中间体，最后氨甲醇脱保护剂生成三聚氰酸二酰胺戊糖。
该工艺路线合成步骤长，收率低，操作相对复杂，而且涉及部分毒性较大的溶剂（如1,2-二氯乙烷、甲苯等），另外异氰酸衍生物也具有一定的潜在基因毒性。现有技术中尚没有能够高收率、高纯度和操作简便的制备杂质三聚氰酸二酰胺戊糖的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备杂质三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，该方法不仅操作简便，而且收率和纯度均很高，足够满足原料药杂质标准品的要求。
本发明提供的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，合成路线如下：
其中，R选自苯甲酰基、乙酰基、对甲苯甲酰基和对氯苯甲酰基。
所述方法包括如下步骤：
步骤1)以式a的化合物为原料，100℃-135℃条件下与六甲基二硅胺烷和硫酸铵反应，制得式b的化合物；
步骤2)将式b的化合物在-10℃至20℃条件下，在路易斯酸的催化下与式d的化合物缩合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛；
步骤3)将式c的化合物在碱性条件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
本发明的发明人在制备式c的化合物时，首先尝试了将式b的化合物与式d的化合物在三氟甲磺酸三甲基硅酯的催化下，在20～30℃条件下缩合，发现得到的产物成分复杂，经LC-MS初步判断主要为三聚氰酸二酰胺二戊糖，而式c的化合物的含量非常少，且分离极其困难。之后，本发明的发明人又尝试在不改变三氟甲磺酸三甲基硅酯作为催化剂的情况下，通过降低温度来改善反应结果，将反应温度从20～30℃降至0℃左右进行缩合，结果表明式b的化合物和式d的化合物在0℃左右反应非常缓慢，收率极低。
本发明的发明人对反应温度和路易斯酸进行了反复摸索，发现反应温度为-10℃至20℃，同时选择路易斯酸如三氯化铝、三氟化硼、氯化锌或四氯化钛作为催化剂进行反应时，可以得到纯度高、收率高的式c的化合物。
不希望被现有理论所束缚，本发明的发明人认为，在本发明的方法中，使用酸性较强的路易斯酸可能会获得更好的效果。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤1)中，反应温度是在回流温度下进行。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤2)中，反应温度是-10℃至20℃，进一步优选为0至20℃，更进一步优选为0至10℃。
根据本发明，在一个优选的实施方案中，本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法包括以下步骤：
步骤1)以式a的化合物为原料，在回流温度下，与六甲基二硅胺烷和硫酸铵反应，制得式b的化合物；
步骤2)将式b的化合物，在-10℃至20℃的温度下，在路易斯酸的催化下与式d的化合物缩合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛；
步骤3)将式c的化合物在碱性条件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤2)中，路易斯酸选自三氯化铝和氯化锌，进一步优选为三氯化铝。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤2)中，路易斯酸与式b的化合物的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.5:1，更进一步优选为1.2:1。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤2)中，式d的化合物与式b的化合物的摩尔比为0.7～1:1，进一步优选为0.9～1:1，更进一步优选为0.9:1。
优选地，根据本发明的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，步骤3)中，将式c的化合物在醇钠的醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，进一步优选在甲醇钠、乙醇钠的甲醇溶液中醇解，更进一步优选在甲醇钠的甲醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解和说明本发明，而非限制本发明的范围。
以下实施例中所使用的原料均为可商购获得的产品。
实施例1 N2,N4-双(三甲基硅基)-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
称6-氨基-5-氮杂胞嘧啶2.54g于100mL三颈瓶中，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)50.2ml、硫酸铵50mg，搅拌加热至回流，反应10h，溶液澄清后停止加热，反应液减压蒸干，制得标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=344.2。
实施例2 (2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
称实施例1制备的化合物6.86g(0.02mol)于250ml四颈瓶中，加入二氯甲烷80ml、四乙酰核糖5.72g(0.018mol)，搅拌，降温至0℃左右，分次加入AlCl3共计3.2g(0.024mol)，0～20℃反应5h后，将反应液倒入100ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中，分液，取有机相，用冷水洗两次（50ml/次×2次），取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，制得标题化合物2.31g，收率：33.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.48（2H）、6.87（1H）、6.72（1H）、5.81（1H）、5.60（1H）、5.46（1H）、4.32（1H）、4.13（2H）、2.02-2.05（9H）。
ESI-MS m/z:[M+H]+=386.1。
实施例3 (2R,3R,4R,5R)-2-(苯甲酰氧基甲基)-5-(4,6-二氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯
称实施例1制备的化合物6.86g(0.02mol)于250ml四颈瓶中，加入二氯甲烷80ml、四苯甲酰核糖11.32g(0.02mol)，搅拌，降温至5℃以下，分次加入AlCl3共计4g(0.03mol)，0～15℃反应6.5h后，将反应液倒入100ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中，分液，取有机相，用冷水洗两次（50ml/次×2次），取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，制得标题化合物4.27g，收率：37.4%。
实施例4 (2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
称实施例1制备的化合物6.86g(0.02mol)于250ml四颈瓶中，加入二氯甲烷80ml、四乙酰核糖4.45g(0.014mol)，搅拌，降温至20℃以下，分次加入氯化锌共计5.36g(0.04mol)，0～15℃反应7h后，将反应液倒入100ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中，分液，取有机相，用冷水洗两次（50ml/次×2次），取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，制得标题化合物2.75g，收率：35.7%。
实施例5 (2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
称实施例1制备的化合物6.86g(0.02mol)于500ml四颈瓶中，加入二氯甲烷80ml、四乙酰核糖6.35g(0.02mol)，搅拌，降温至10℃左右，分次加入0.1mol/L的三氟化硼的二氯甲烷溶液共计220ml(0.022mol)，20℃以下反应7h后，将反应液倒入100ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中，分液，取有机相，用冷水洗两次（50ml/次×2次），取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，制得标题化合物2.49g，收率：32.4%。
实施例6 (2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4,6-二氨基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯
称实施例1制备的化合物6.86g(0.02mol)于250ml四颈瓶中，加入二氯甲烷80ml、四乙酰核糖5.72g(0.018mol)，搅拌，降温至10℃左右，分次加入四氯化钛共计7.51g(0.04mol)，20℃以下反应10h后，将反应液倒入100ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中，分液，取有机相，用冷水洗两次（50ml/次×2次），取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化，制得标题化合物2.16g，收率：29.7%。
实施例7 4,6-二氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基)四氢呋喃-2-基）-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备（即三聚氰酸二酰胺戊糖的制备）
称实施例2制备的化合物400mg(1.04mmol)于25ml三颈瓶中，加入无水甲醇10ml、甲醇钠12mg，搅拌反应5h后过滤，60℃真空干燥，制得标题化合物123mg，收率：45.7%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.39（2H）、6.68（1H）、6.52（1H）、6.26（1H）、5.55（1H）、5.12（1H）、5.00（1H）、4.30-4.33（1H）、3.99-4.01（1H）、3.83-3.84（1H）、3.56-3.63（2H）。
ESI-MS m/z:[M+H]+=260.1。
实施例8 4,6-二氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基)四氢呋喃-2-基）-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备（即三聚氰酸二酰胺戊糖的制备）
称实施例2制备的化合物1.2g(3.12mmol)于25ml三颈瓶中，加入无水甲醇30ml、乙醇钠40mg，搅拌反应7h后过滤，60℃真空干燥，制得标题化合物275.6mg，收率：34.1%。
实施例9 4,6-二氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-羟甲基)四氢呋喃-2-基）-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备（即三聚氰酸二酰胺戊糖的制备）
称实施例3制备的化合物2.3g(4mmol)于25ml三颈瓶中，加入无水甲醇30ml、乙醇钠70mg，搅拌反应7h后过滤，60℃真空干燥，制得标题化合物392.3mg，收率：37.6%。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (7)

1.一种制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其合成路线如下：
其中，R选自苯甲酰基、乙酰基、对甲苯甲酰基和对氯苯甲酰基，
所述方法包括如下步骤：
步骤1)以式a的化合物为原料，100℃-135℃条件下与六甲基二硅胺烷和硫酸铵反应，制得式b的化合物；
步骤2)将式b的化合物在-10℃-20℃条件下，在路易斯酸的催化下与式d的化合物缩合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛；
步骤3)将式c的化合物在碱性条件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
2.根据权利要求1所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤1)中的反应温度是在回流温度下进行。
3.根据权利要求1所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2)中反应温度为-10℃至20℃，进一步优选为0至20℃，更进一步优选为0至10℃。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2)中，路易斯酸选自三氯化铝和氯化锌，进一步优选为三氯化铝。
5.根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2)中，路易斯酸与式b的化合物的摩尔比为1～2:1，进一步优选为1～1.5:1，更进一步优选为1.2:1。
6.根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤2)中，式d的化合物与式b的化合物的摩尔比为0.7～1:1，进一步优选为0.9～1:1，更进一步优选为0.9:1。
7.根据权利要求1-3之任一项所述的制备三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步骤3)中，式c的化合物在醇钠醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，进一步优选在甲醇钠、乙醇钠的甲醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，更进一步优选在甲醇钠的甲醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019072005A1 (zh) * 2017-10-10 2019-04-18 江苏先声药业有限公司 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用
CN110746476A (zh) * 2019-01-11 2020-02-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247432A1 (en) * 2003-03-17 2006-11-02 Dumitru Ionescu Synthesis of 5-Azacytidine
CN101974051A (zh) * 2010-10-08 2011-02-16 重庆泰濠制药有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN102206240A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 凯米股份公司 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺
CN102216315A (zh) * 2008-08-08 2011-10-12 台湾神隆股份有限公司 制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法
US20110288042A1 (en) * 2007-08-02 2011-11-24 Chemagis Ltd. Stable highly pure azacitidine and preparation methods therefor
WO2012135405A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Pharmion Llc Systhesis of 5-azacytidine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060247432A1 (en) * 2003-03-17 2006-11-02 Dumitru Ionescu Synthesis of 5-Azacytidine
US20110288042A1 (en) * 2007-08-02 2011-11-24 Chemagis Ltd. Stable highly pure azacitidine and preparation methods therefor
CN102216315A (zh) * 2008-08-08 2011-10-12 台湾神隆股份有限公司 制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法
CN102206240A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 凯米股份公司 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺
CN101974051A (zh) * 2010-10-08 2011-02-16 重庆泰濠制药有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
WO2012135405A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Pharmion Llc Systhesis of 5-azacytidine

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALOIS PISKALA ET AL.: "SYNTHESIS, MOLECULAR CONFORMATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF 6-AMINO-5-AZACYTIDINE", 《COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN.》 *
LADISLAV NOVOTNY ET AL.: "POLAROGRAPHIC REDUCTION AND POTENTIAL CARCINOGENITY OF SUBSTITUTED 1,3,5-TRIAZINE NUCLEOSIDES", 《COLLECT.CZECH.CHEM.COMMUN》 *
于娟和陈国华: "阿扎胞苷合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *
全国医药职业技术教育研究会 等: "《化学制药工艺》", 31 January 2006, 化学工业出版社 *
周良模 等: "《现代化学试剂手册-仪器分析试剂第六分册》", 31 January 1998, 化学工业出版社 *
张灵: "抗肿瘤药阿扎胞苷的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
潘必高: "新型核苷类药物阿扎胞苷的合成研究", 《精细与专用化学品》 *
郭建锋 等: "阿扎胞苷的合成工艺研究", 《现代药物与临床》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019072005A1 (zh) * 2017-10-10 2019-04-18 江苏先声药业有限公司 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用
CN109651469A (zh) * 2017-10-10 2019-04-19 芜湖先声中人药业有限公司 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用
CN109651469B (zh) * 2017-10-10 2023-07-11 芜湖先声中人药业有限公司 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用
CN110746476A (zh) * 2019-01-11 2020-02-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种5-氮杂胞嘧啶核苷化合物及其制备方法

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