CN101880281B

CN101880281B - 一类四氢噻吩核苷类似物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101880281B
Application number: CN2009100505664A
Authority: CN
Inventors: 丛立庆; 金东哲; 潘竞; 周伟澄
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2009-05-05
Filing date: 2009-05-05
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2029-05-05
Also published as: CN101880281A

Abstract

本发明公开了一类如A、A’、B及B’式所示的四氢噻吩核苷类似物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药用组合物；其中，R代表H、卤素或甲基；R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基；R₂代表羟基或氨基。本发明还公开了其制备方法，以及其在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。本发明的化合物具有一定的抗恶性肿瘤作用，在医药领域有其应用价值。

Description

一类四氢噻吩核苷类似物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一类新的四氢噻吩核苷类似物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见疾病，尽管迄今尚未发现根治肿瘤的药物，但几十年来抗癌化疗已经取得了相当大的进展，抗肿瘤药物层出不穷。核苷类化合物就是其中一类重要的抗肿瘤化疗药物。

核苷类抗肿瘤药物包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。这类化合物作为抗代谢物，从三方面产生细胞毒作用：1)核苷类化合物在生化反应中作为伪底物，抑制核苷酸从头合成的相关酶，干扰三磷酸脱氧核糖核苷核酸(dNTPs)库，从而抑制DNA的复制；2)核苷类化合物掺入DNA和RNA。中断DNA和RNA链的延伸；3)抑制核酸合成的相关酶，如DNA聚合酶和核酸还原酶等，从而抑制核酸大分子的合成和修复。

目前，已经上市的抗肿瘤核苷类药物有克拉曲滨、卡培他滨等，它们都是呋喃糖基的嘌呤或嘧啶核苷类化合物，而硫原子作为氧原子的电子等排体，由此而衍生的四氢噻吩基的嘌呤或嘧啶核苷类化合物及其在抗肿瘤药物方面的研究，文献报道较少。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现在的抗肿瘤药物不能有效抗肿瘤的不足，提供一种新的四氢噻吩核苷类化合物及其制备方法和应用，该化合物对抗肿瘤有效。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一类如通式A、A’、B及B’所示的四氢噻吩核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物；

其中，R代表H、卤素或甲基；R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基；R₂代表羟基或氨基。

本发明中，C₁～C₃的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多3个碳原子的直链烷基，包括甲基、乙基和丙基。C₃～C₆的环状脂肪烷基，意指含有至多6个碳原子的环状烷基，包括环丙基、环戊基和环己基，优选环戊基或环己基。本发明中，“取代苄基”意指(R)-α-甲基苄基、2-氟苄基或4-氟苄基，优选2-氟苄基或4-氟苄基。

本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。所述卤素优选F或Cl。

本发明中，所述的四氢噻吩核苷类化合物较佳的为：

2-氯-6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-氨基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-甲胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-甲胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-乙胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-乙胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-丙胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-丙胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环丙胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环丙胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环戊胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环戊胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环己胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-环己胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-苄胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-苄胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-α-甲基苄胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-α-甲基苄胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-邻氟苄胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-邻氟苄胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-对氟苄胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

2-氯-6-对氟苄胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-环戊胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-环戊胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-环己胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-环己胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-苄胺基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

6-苄胺基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胸腺嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胸腺嘧啶；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胞嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胞嘧啶；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶；

或者1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶。

本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为与酸形成的盐。所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，或天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物或有机溶媒的溶剂化物，所述有机溶媒优选C₁～C₄的醇。

本发明还提供一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述四氢噻吩核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。

上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量为活性成分100～1000mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄和病情等变化。

本发明还提供上述四氢噻吩核苷类化合物的制备方法。

其中，所述的通式A及A’所示的四氢噻吩核苷类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)非质子性有机溶剂中，催化剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行缩合反应，制得通式3的化合物；

(2)非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，经通式为NH₂R₁的取代胺胺化后制得通式4的化合物；

(3)极性溶剂中，通式4的化合物，用酸脱保护得通式A及A’所示的四氢噻吩核苷类化合物；

上述结构中，R代表H或卤素；R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基。

其中，步骤(1)所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比较佳的为1∶1～1∶2.5；所述的催化剂可选自路易斯酸，较佳的为选自二氯化乙基铝、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化锡中的一种或多种，更佳的为二氯化乙基铝；所述的缩合反应的温度较佳的为20～90℃，更佳的为20～40℃；所述的缩合反应的时间较佳的为3h，可过夜；所述的非质子性有机溶剂较佳的为选自乙腈和1，2-二氯乙烷的一种或多种，更佳的为乙腈。

步骤(2)所述的通式中，R₁较佳的代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基。当R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基时，取代胺为C₁～C₃的链状脂肪胺，包括甲胺、乙胺和丙胺；当R₁代表C₃～C₆的环状脂肪烷基时，取代胺为C₃～C₆的环状脂肪胺，包括环丙胺、环戊胺和环己胺，优选环戊胺和环己胺；当R₁代表苄基或取代苄基时，取代胺为苄胺或取代苄胺，包括α-甲基苄胺、2-氟苄胺或4-氟苄胺，优选2-氟苄胺或4-氟苄胺。所述的非质子性有机溶剂较佳的为选自四氢呋喃、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。取代胺与通式3的化合物的摩尔比例较佳的为1∶1～4∶1，更佳的为1.2∶1。反应的温度较佳的为20～60℃，更佳的为30℃；反应的时间较佳的为1～3h。

步骤(3)所述的酸较佳的为85％甲酸、5％盐酸水溶液或80％三氟乙酸中的一种，所述的酸更佳的为选自85％的甲酸水溶液。所述的极性溶剂较佳的为水；反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为30℃；反应的时间较佳的为1～3h。

本发明中，所述的通式B及B’所示的四氢噻吩核苷类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)通式5的化合物在六甲基二硅胺烷(HMDS)的作用下硅烷化；

(2)非质子性有机溶剂中，催化剂的作用下，通式1的化合物与通式5硅烷化的产物进行缩合反应，制得通式6的化合物；

(3)极性溶剂中，通式6的化合物，用酸脱保护得通式为B及B’的四氢噻吩核苷类似物；

上述结构中，R代表H、卤素或甲基；R₂代表羟基或氨基。

其中，步骤(1)中通式5的化合物在HMDS作用下硅烷化，所得产物与通式1的化合物进行缩合反应，通式1的化合物与通式5的化合物的摩尔比为1∶1-1∶2.5；所述的催化剂可选自一些路易斯酸，较佳的为选自二氯化乙基铝、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化锡中的一种或多种，更佳的为三甲硅基三氟甲磺酸酯；所述的缩合反应的温度较佳的为20～90℃，更佳的为20～40℃；所述的缩合反应的时间较佳的为3h，可过夜；所述的非质子性有机溶剂较佳的为选自四氢呋喃、乙腈和1，2-二氯乙烷中的一种或多种，更佳的为乙腈。

步骤(2)为极性溶剂中，通式6的化合物，用酸脱保护得通式B及B’所示的四氢噻吩核苷类化合物。其中，所述的酸较佳的为85％甲酸、5％盐酸水溶液或80％三氟乙酸中的一种，所述的酸更佳的为选自85％的甲酸水溶液。所述的极性溶剂较佳的为水；反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为30℃；反应的时间较佳的为1～3h。

本发明中，通式2及5的化合物均市售可得，通式1的化合物为本发明新合成的化合物，是用于合成如通式A、A’、B及B’所示的四氢噻吩核苷类化合物的中间体化合物。

因此，本发明提供如通式1所示的用于合成四氢噻吩核苷类化合物的中间体化合物，

本发明还提供所述的通式1所示的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：将通式16所示的中间体化合物在甲苯中，与三丁基锡氢在偶氮二异丁腈催化下反应，形成通式1所示的中间体化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基。该反应中，投料摩尔比为化合物16∶三正丁基锡氢∶偶氮二异丁腈＝1∶1∶0.05-1∶1.5∶0.05；反应温度为110℃；

所述的通式16所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤：将通式15所示的化合物在甲苯中，用三苯基膦做催化剂与碘反应，以在5-位引入碘，形成通式16所示的中间体化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基。该反应中，反应温度110℃；投料摩尔比为化合物15∶碘∶三苯基膦∶咪唑＝1∶2∶2.5∶3。

所述的通式15所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤：将通式14所示的中间体化合物在四氢呋喃中，与四丁基氟化铵反应，可将叔丁基二甲基硅基脱除，使5位羟基游离。

上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。该反应中，反应温度25℃；投料摩尔比为化合物14∶叔丁基氟化氨＝1∶1-1∶1.2。

所述的通式14所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤：将通式13所示的中间体化合物在醋酐中进行加热，可以形成通式14所示的中间体化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。该反应的反应温度为100℃。

所述的通式13所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤：将通式12所示的中间体化合物在二氯甲烷中，用间氯过氧苯甲酸氧化成化合物13。

上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。反应温度为-78～-10℃，优选的温度为-78～-50℃；投料摩尔比为化合物12∶间氯过氧苯甲酸＝1∶1.

所述的通式12所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤：将通式11所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中，与水合硫化钠反应，形成通式12所示的中间体化合物。

上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。反应温度为80～120℃，优选的温度为100℃；投料摩尔比为化合物11∶水合硫化钠＝1∶1-1∶1.2。

通式11的化合物是已知化合物，通式12～16和1的化合物是本发明新发明的新化合物。其他未作特别说明的原料化合物或试剂，均市售可得。

本发明中，未作特别说明的反应原料或溶剂的用量为本领域常规用量。

本发明中，所述的四氢噻吩核苷类化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物的制备方法均为本领域常规的方法。

本发明还提供所述的四氢噻吩核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抗肿瘤药物中的应用。

相比于现有技术，本发明的有益效果如下：本发明的通式A、A’或B、B’所示的四氢噻吩核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有良好的抗肿瘤作用。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明中所称“室温”是指温度为15～35℃。

实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正； ¹HNMR由Varian AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。

柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF 254型。

实施例1：(2S，3S，4R)-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-O-亚异丙基-四氢噻吩(化合物12)

将化合物11(32.1g，0.07mol)溶于700mL的二甲基亚砜中，在室温下加入水合硫化钠(20g，0.08mol)，机械搅拌。升温至100℃，TLC监测至原料消失。降至室温后，反应液倒入冰水中搅拌5分钟后，乙醚提取5次(200mL/次)。合并有机层，用水洗有机层3次(200mL/次)，将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，得黄色油状物粗品。将该粗品进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20/1)，得黄色油状物13.8g收率65％。

[α]_D ²⁰＝194℃＝1.0，甲醇。

MS m/z：305(M⁺+1).¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.89(s，9H)；0.08(s，6H)；1.29(s，3H)；1.41(s，3H)；2.86(t J＝2.0；J＝1.6，2H)；3.32～3.37(m，1H)；3.78(dd，J＝7.2；J＝10.0，1H)；4.03(dd，J＝7.6；J＝10.4，1H)；4.69～4.72(m，1H)；4.84～4.87(m，1H)。

实施例2：(2S，3S，4R)-1-氧代-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-O-亚异丙基-四氢噻吩(化合物13)

化合物12(7.4g，24.3mmol)溶于150mL二氯甲烷中。在-78℃下向反应体系中滴加0.49mol/L的间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24.5mmol)，反应1小时后，升至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟。静止分层，水层用二氯甲烷萃取三次(30mL/次)，合并有机层，用饱和食盐水洗有机层。无水硫酸镁干燥有机层，浓缩后得白色固体。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯3/1)，得3.97g白色固体，收率51％。

[α]_D ²⁰＝153℃＝1.0，甲醇。

MS m/z：343(M⁺+23).¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.93(s，9H)；0.12(S，6H)；1.30(S，3H)；1.49(S，3H)；2.85(dd，J＝6.0；J＝13.6；1H)；3.12～3.17(m，1H)；3.64(dd，J＝1.6；J＝13.6；1H)

实施例3：(2S，3S，4R)-1-氧代-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3，4-O-亚异丙基-四氢噻吩(化合物13)

化合物12(7.4g，24.3mmol)溶于150mL二氯甲烷中。在-10℃下向反应体系中滴加0.49mol/L加间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL，24.5mmol)，反应1小时后升至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟。静止分层，用二氯甲烷萃取水层三次(30mL/次)，合并有机层后用饱和食盐水洗有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后得白色固体。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯3/1)，得白色固体，收率48％。

[α]_D ²⁰＝153℃＝1.0，甲醇。

实施例4：(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-叔丁基二甲硅氧甲基-四氢噻吩(化合物14)

将化合物13(2.89g，9mmol)溶于10mL的醋酐中，在100℃下加热搅拌。反应进行3小时。将醋酐减压蒸干，用10ml乙酸乙酯溶解残留物，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥、浓缩后得油状物3.10g(化合物14的粗品)。粗品直接投下一步反应。

实施例5：(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-羟甲基-四氢噻吩(化合物15)

化合物14的粗品(10g，27.6mmol)在室温下溶解于100mL的四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，10℃下搅拌3小时。减压蒸除溶剂，30mL乙酸乙酯溶解残留物，水洗有机层。无水硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩后得化合物15的粗品5g。该粗品直接投下一步反应。

实施例6：(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-羟甲基-四氢噻吩(化合物15)

化合物14的粗品(10g，27.6mmol)在室温下溶解于100mL的四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，60℃下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，用30mL乙酸乙酯溶解残留物，水洗有机层。无水硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩后得化合物15的粗品4.8g。该粗品直接投下一步反应。

实施例7：(3R，4S，5R)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-碘甲基-四氢噻吩(化合物16)

化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室温下分别加入三苯基膦(13.2g，50.5mmol)、咪唑(4.12g，60.6mmol)和碘(10g，40.4mmol)。搅拌均匀后升温至60℃，60分钟后TLC显示化合物15消失。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌5分钟，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取三次(30mL/次)，合并有机层，用10％的硫代硫酸钠水溶液洗有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黄色油状物3.82g(化合物16)，三步收率38％。

[α]_D ¹⁵＝-179.2℃＝1.0，甲醇。

MS m/z：381(M⁺+23).¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.33(S，3H)；1.50(S，3H)；2.05(S，3H)；3.29～3.33(m，1H)；3.46(t，J＝10.0；J＝9.6；1H)；3.95～3.97(m，1H)；4.84～4.89(m，2H)；6.00(S，1H)。

实施例8：(3R，4S，5R)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-碘甲基-四氢噻吩(化合物16)

化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中，在室温条件下分别加入三苯基膦(13.2g，50.5mmol)、咪唑(4.12g，60.6mmol)和碘(10g，40.4mmol)。搅拌均匀后升温至回流，20分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌5分钟，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取三次(30mL/次)，合并有机层，用10％的硫代硫酸钠水溶液洗有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黄色油状物4.05g(化合物16)，三步收率41％。

[α]_D ¹⁵＝-179.2℃＝1.0，甲醇。

实施例9：(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩(化合物1)

化合物16(6.2g；17.3mmol)溶于甲苯中，分别加入三正丁基锡氢(0.72mL；26.0mmol)和偶氮二异丁腈(1.42g；8.65mmol)。110℃搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解残留物，水洗有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得黄色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1)纯化得2.67g淡黄色固体化合物1，收率为67％

[α]_D ¹³＝-212.6℃＝1.0，甲醇，mp：44～46℃。

MS m/z：255(M⁺+23).¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.32(S，3H)；1.50(S，3H)；1.38(d，J＝6.8；3H)；2.05(S，3H)；3.69～3.72(m，1H)；4.70～4.73(m，1H)；4.77～4.78(m，1H)；5.94(S，1H)。

实施例10：(3R，4S，5S)-2-乙酰氧基-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩(化合物1)

将化合物16(6.2g；17.3mmol)溶于甲苯中，分别加入三正丁基锡氢(0.72mL；26.0mmol)和偶氮二异丁腈(1.42g；8.65mmol)。60℃搅拌1小时，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解残留物，水洗有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩后得黄色油状物，柱层析纯化得2.67g淡黄色固体化合物1，收率为58％

[α]_D ¹³＝-212.6℃＝1.0，甲醇，mp：44～46℃。

实施例11：2，6-二氯-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2- 基]嘌呤(化合物3a)

化合物1(3g，12.9mmol)和化合物2，6-二氯嘌呤(6.11g，32.3mmol)以及干燥的乙腈(30ml)置于100ml三颈瓶中，氮气保护，于0℃滴加0.9mol/L二氯化乙基铝的甲苯溶液(17.7ml，15.9mmol)，20℃搅拌过夜。在冰浴条件下将反应液倾入二氯甲烷和饱和NaHCO₃水溶液的混合液中，搅拌5min，静止分层，水层用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有机层，水洗有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得粗品4.55g，未经纯化直接投入下一步反应。

实施例12：6-氯-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物3b)

化合物1(3g，12.9mmol)和化合物6-氯嘌呤(2g，12.9mmol)以及干燥的1，2-二氯乙烷(30ml)置于100ml三颈瓶中，氮气保护，于0℃滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(3.44g，15.5mmol)，84℃搅拌3小时。在冰浴下将反应液倾入二氯甲烷和饱和NaHCO₃水溶液的混合液中，搅拌5min，静止分层，水层用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得粗品4g，未纯化直接投入下一步反应。

实施例13：2，6-二氯-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物3a)

化合物1(3g，12.9mmol)和2，6-二氯嘌呤(6.11g，32.3mmol)以及干燥的乙腈(30ml)置于100ml三颈瓶中，氮气保护，于0℃滴加1mol/L四氯化锡的二氯甲烷溶液(15.5ml，15.5mmol)，室温搅拌过夜。在冰浴下将反应液倾入二氯甲烷和饱和NaHCO₃水溶液的混合液中，搅拌5min后分出有机层，水层用二氯甲烷提取三次(20mL/次)，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得粗品4.11g。未纯化直接投入下一步反应。

实施例14：2-氯-6-氨基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₁)

将化合物3a粗品(455mg，1.26mmol)溶于15mL乙醇中，在20℃下通氨气，6小时后TLC显示化合物3完全消失。减压蒸除溶剂，残留物470mg未纯化直接投下一步反应。

实施例15：6-环戊胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4b₁)

将化合物3b粗品(410mg，1.26mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在40℃下滴加环戊胺(129mg，1.50mmol)，6小时后TLC显示化合物3完全消失。减压蒸除溶剂，残留物430mg未纯化直接投下一步反应。

实施例16：2-氯-6-氨基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₁)

将化合物3a粗品(455mg，1.26mmol)溶于乙醇(15mL)中，在60℃下通氨气，3小时后TLC显示化合物3完全消失。减压蒸除溶剂，残留物460mg未纯化直接投下一步反应。

实施例17：2-氯-6-甲胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₂)；2-氯-6-乙胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₃)；2-氯-6-丙胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-0-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₄)；2-氯-6-环丙胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₅)；2-氯-6-环戊胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₆)；2-氯-6-环己胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₇)；2-氯-6-苄胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₈)；2-氯-6-α-甲基苄胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₉)；2-氯-6-邻氟苄胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₁₀)；2-氯-6-对氟苄胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a₁₁)；6-环己胺基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4b₂)；6-苄基-9-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物4b₃)；

化合物4a₁～4b₃的合成同实施例14和实施例15以及实施例16的方法，其中，不同之处在于，化合物3制备化合物4的步骤中，所用的胺类化合物改变，该胺类化合物即通式为NH₂R₁的取代胺，所用的该化合物的R1分别见表1中所示。

实施例18：2-氯-6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A1)；2-氯-6-氨基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’1)

将粗品化合物4a₁(470mg)以及85％的甲酸水溶液5mL置于反应瓶中，30℃下搅拌，TLC监测反应，至原料消失。减压蒸除溶剂，将残留物柱层析(二氯甲烷/甲醇4/1)纯化，可分别得到白色固体化合物A1(180mg，三步收率47％)和白色固体化合物A’1(58mg，三步收率15％)。物理数据见表1，核磁数据见表3。

实施例19：2-氯-6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A1)；2-氯-6-氨基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’1)

将粗品化合物4a以及5％的盐酸水溶液5mL置于10mL反应瓶中，0℃下搅拌，TLC监测反应至原料消失。减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化，可分别得到白色固体化合物A1(169mg，两步收率40％)和白色固体化合物A’1(47mg，两步收率12％)。物理数据见表1，核磁数据见表3。

实施例20：2-氯-6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A1)；2-氯-6-氨基-9-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’1)

将粗品化合物4a，与80％的三氟乙酸水溶液5mL至于10mL反应瓶中，60℃下搅拌，TLC监测反应至原料消失。减压蒸除溶剂，将残留物柱层析纯化，可分别得到白色固体化合物A1(179mg，两步收率47％)和白色固体化合物A’1(57mg，两步收率15％)。物理数据见表1，核磁数据见表3。

实施例21：化合物A2～A11以及A’2～A’11

化合物A2～A11以及A’2～A’11的合成同实施例18、实施例19及实施例20的方法，反应所得的化合物的收率和理化常数见表1，核磁数据见表3。

实施例22：1-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物6a)

将尿嘧啶(291mg，2.6mmol)和(NH₄)₂SO₄(15mg，0.12mmol)以及六甲基二硅胺烷(2ml)置于10ml三颈瓶中，氮气保护下回流搅拌过夜。减压蒸除溶剂，得无色油状物。

将上述无色油状物和化合物1(464mg，2mmol)及干燥的1，2-二氯乙烷(20ml)置于50ml三颈瓶中，氮气保护，于0℃滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf，0.74ml，2.6mmol)，84℃搅拌1小时，TLC显示化合物1消失。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取水层三次(15ml/次)，合并有机层，水洗有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浅黄色固体化合物6a的粗品600mg。未纯化直接投下一步反应。

实施例23：1-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物6a)

尿嘧啶(291mg，2.6mmol)，(NH₄)₂SO₄(15mg，0.12mmol)，六甲基二硅胺烷(2ml)置于10ml三颈瓶中，氮气保护下回流搅拌过夜。减压蒸干，得无色油状物。

将上述无色油状物和化合物1(464mg，2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml三颈瓶中，氮气保护下，于0℃滴加0.9mol/L二氯化乙基铝的甲苯溶液(2.9ml，2.6mmol)，室温搅拌1小时，TLC显示化合物1消失。加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取水层三次(15ml/次)，合并有机层，水洗有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浅黄色固体化合物6a的粗品610mg。未纯化直接投下一步反应。

实施例24：1-[(3R，4S，5S)-3，4-O-亚异丙基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物6a)

将上述无色油状物和化合物1(464mg，2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml三颈瓶中，氮气保护下，于0℃滴加1mol/L的四氯化锡的二氯甲烷溶液(2.6ml，2.6mmol)，室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取水层三次(15ml/次)，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浅黄色固体化合物6a的粗品603mg。未纯化直接投下一步反应。

实施例25：化合物6b，6c，6d以及6e

化合物6b，6c，6d以及6e的合成同实施例23的方法。不同之处仅在于所用的嘧啶分别是：胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、胞嘧啶和5-胞嘧啶。

实施例26：1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B1)，1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B’1)

将化合物6a的粗品与85％的甲酸水溶液5mL置于反应瓶中，0℃下搅拌，至TLC显示原料消失。减压蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化后可分别得到白色固体化合物B1(两步收率47％)和B’1(两步收率16％)。物理数据见表2，核磁数据见表4。

实施例27：1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B1)，1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B’1)

将化合物6a的粗品，与5％的盐酸水溶液5mL置于反应瓶中，30℃下搅拌，至TLC显示原料消失。减压蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化可分别得到白色固体化合物B1(两步收率38％)和B’1(两步收率10％)。物理数据见表2，核磁数据见表4。

实施例28：1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B1)，1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶(化合物B’1)

将化合物6a的粗品，与80％的三氟乙酸水溶液5mL置于反应瓶中，60℃下搅拌，至TLC显示原料消失。减压蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化可分别得到白色固体化合物B1(两步收率46％)和B’1(两步收率14％)。物理数据见表2，核磁数据见表4。

实施例29：化合物B2～B5及B’2～B’5

化合物B2～B5及B’2～B’5的合成方法同实施例26。物理数据见表2，核磁数据见表4。

实施例30：化合物A3的盐酸盐

将化合物A3(1g，3mmol)溶于10ml甲醇中，滴加1.86mol/L氯化氢的甲醇溶液(2mL)，室温搅拌12小时，减压蒸干，用2mL二氯甲烷、0.3mL甲醇以及0.5mL石油醚重结晶，可得白色固体700mg(化合物A3的盐酸盐)。

熔点：145℃(dec)；[α]_D ¹⁵＝-92°；C＝0.25，溶剂：甲醇。

元素分析Cl(found/cacld)：19.21/19.16。

实施例31 片剂：(重量份)

将化合物A1 1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。

实施例32 注射剂：(重量份)

将化合物A1 1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。

下面通过效果实施例来进一步说明本发明的有益效果。

效果实施例1

本发明部分化合物的体外抗肿瘤活性试验结果如下：

1.试验方法：采用MTT法测定28个目标化合物(分别是实施例中所得的化合物A1～A11，A’1～A’11，B1～B3，B’1～B’3)在浓度为100μg/ml时对受试肿瘤细胞的抑制率及半数抑制浓度(IC₅₀)，进行测定。

MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×10⁴个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO₂培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO₂作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。

2.受试肿瘤细胞：人乳腺癌细胞MDA-MB-435、人结肠癌细胞LOVO和人白血病细胞CEM。

3.阳性对照药为5-氟尿嘧啶和克拉屈滨。

部分化合物对三种肿瘤细胞在浓度为100μg/ml时对受试肿瘤细胞的抑制率及IC₅₀值列于表5中。由表5可见，本发明的化合物对人白血病细胞CEM具有好的活性。

表5 30个样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用

Claims

1.一类如A、A’、B及B’式所示的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐；

其中，R代表H、卤素或甲基；R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基；R₂代表羟基或氨基；所述的取代苄基为2-氟苄基或4-氟苄基。

2.如权利要求1所述的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为F或Cl。

3.一种四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的四氢噻吩核苷类似物为：

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]尿嘧啶；

1-[(2R，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胞嘧啶；

1-[(2S，3R，4S，5S)-3，4-二羟基-5-甲基-四氢噻吩-2-基]胞嘧啶；

4.如权利要求1所述的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为与酸形成的盐。

5.如权利要求1所述的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐为与酸形成的盐，其特征在于：所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。

6.含有治疗有效量的如权利要求1～5中任一项所述的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐的药用组合物。

7.一种四氢噻吩核苷类似物A及A’的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(2)非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，经取代胺胺化后制得通式4的化合物；

(3)极性溶剂中，通式4的化合物，用酸脱保护后，得通式为A及A’的四氢噻吩核苷类似物；

上述结构中，R代表H或卤素；R₁代表C₁～C₃的链状脂肪烷基，C₃～C₆的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基；所述的取代苄基为2-氟苄基或4-氟苄基。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比为1∶1-1∶2.5。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的催化剂为二氯化乙基铝、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化锡中的一种。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缩合反应的温度为20～90℃。

11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的非质子性有机溶剂为乙腈和1，2-二氯乙烷中的一种。

12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃。

13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的胺化反应温度为20～60℃。

14.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的酸为85％甲酸水溶液、5％的盐酸水溶液或80％三氟乙酸中的一种。

15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的极性溶剂为水。

16.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱保护反应温度为0～60℃。

17.如权利要求1所述的四氢噻吩核苷类似物B及B’的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)①通式5的化合物在六甲基二硅胺烷的作用下硅烷化；

②非质子性有机溶剂中，催化剂的作用下，通式1的化合物与通式5硅烷化的产物进行缩合反应，制得通式6的化合物；

(2)极性溶剂中，通式6的化合物，用酸脱保护得通式为B及B’的四氢噻吩核苷类似物；

上述结构中，R代表H、卤素或甲基；R₂代表羟基或氨基。

18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，通式5的化合物在六甲基二硅胺烷作用下硅烷化，所得产物与通式1的化合物进行缩合反应，通式1的化合物与通式5的化合物的摩尔比为1∶1-1∶2.5。

19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的催化剂为二氯化乙基铝、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化锡中的一种。

20.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缩合反应的温度为20～90℃。

21.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的非质子性有机溶剂为乙腈和1，2-二氯乙烷中的一种。

22.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的酸为85％甲酸、5％盐酸水溶液或80％三氟乙酸中的一种。

23.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的极性溶剂为水。

24.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的脱保护反应温度为0～60℃。

25.如权利要求1～5中任一项所述的四氢噻吩核苷类似物或其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。