CN102439024A - 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷 - Google Patents

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Abstract

Figure DPA00001463268400011
包括其任何可能的立体异构体的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；药物制剂以及化合物I作为HCV抑制剂的用途，其中：R4为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；或者R4为式(II)或式(III)，R7为任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的吲哚基；R8和R8′为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；或者R8和R8′形成C3-C7环烷基；R9为C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中在苯基或苯基-C1-C6烷基中的苯基部分被任选取代。

Description

尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
发明背景
本发明涉及为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷。
HCV在丙型肝炎病毒(hepacivirus)属病毒中为属于黄病毒(Flaviviridae)科的单链正义RNA病毒。RNA多基因的NS5B区编码依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)，其为病毒复制所必需。在首次急性感染之后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不直接引发细胞病变，因此大多数感染个体发展成慢性肝炎。特别地，缺乏强有力的T-淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高的慢性感染率。慢性肝炎能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主因。存在六种主要的HCV基因型和多于50种亚型，它们在地理学上分布不同。在欧洲和美国，HCV基因型1为主要的基因型。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，这可能解释在疫苗开发和缺乏对目前治疗的应答方面的困难。
HCV的传播可通过与被污染的血液或血液产品接触发生，例如在输血或静脉内用药之后。引入在血液筛查中使用的诊断测试导致输血后HCV发生率降低的趋势。然而，假若缓慢进展成为末期肝病，那么已有的感染将持续代表严重的药物和经济负担数十年。
目前的HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林联用。在多于40％的基因型1HCV感染患者和约80％的基因型2和3感染患者中，该联合治疗得到持续性病毒学应答。除了针对HCV基因型1的功效有限以外，该联合治疗具有显著的副作用，并且在许多患者中耐受差。主要的副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神病学症状。因此，需要更有效、合宜和更好耐受的治疗。
HIV药物(特别是HIV蛋白酶抑制剂)的经验教导，次优药代动力学和复杂的给药方案快速导致非故意的顺应性缺乏。这进而意味着，对于一天的大部分时间，在HIV方案中各药物的24小时波谷浓度(最小血浆浓度)经常下降到IC90或ED90阈值之下。据认为，至少IC50(更实际地，IC90或ED90)的24小时波谷水平是减慢药物逃脱突变体发展所必需的。实现必要的药代动力学和药物代谢使得产生这种波谷水平对药物设计提出了严格的挑战。
NS5B RdRp是单链正义HCV RNA基因组的复制所必需的。该酶已在药物化学工作者中引起显著的兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。核苷抑制剂可作为链终止剂或作为竞争性抑制剂或作为二者起作用。为了具有活性，核苷抑制剂必须被细胞吸收，并且体内转化为三磷酸酯。这种向三磷酸酯的转化通常受细胞激酶的介导，细胞激酶对可能的核苷聚合酶抑制剂赋予另外的结构要求。此外，这限制了核苷作为HCV复制的抑制剂对于能够原位磷酸化的基于细胞的测定的直接评价。
已作出一些尝试以开发作为HCV RdRp抑制剂的核苷，但是虽然有一些化合物已进入临床开发，但是无一已进行到注册。迄今为止靶向HCV的核苷遇到的问题中有毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用率差、次优剂量方案和随后的高丸剂负担(pill burden)以及商品成本。
需要可克服目前的HCV治疗的缺点(例如副作用、功效有限、出现抗性和顺应性缺乏)以及改进持续性病毒应答的HCV抑制剂。
本发明涉及一组具有与以下一个或多个参数有关的有用性质的HCV抑制性1-(8-羟基-7-(羟基甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2，4-二酮衍生物：抗病毒功效、抗性发展的良好特征、缺乏毒性和基因毒性、良好的药代动力学和药效学以及易于配制和给予。在Org.Biomol.Chem.，2003，3514-3526中已描述了螺氧杂环丁烷核苷，特别是1-(2-O，2-C-桥亚乙基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶和1-(2-O，2-C-桥亚乙基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。针对HIV测试了这些化合物，但是没有发现活性。
由于缺乏对其他病毒(特别是对HIV)的活性，本发明的化合物也可引人关注。HIV感染患者通常罹患共感染，例如HCV。使用同样抑制HIV的HCV抑制剂治疗这样的患者可导致出现抗性HIV毒株。
发明描述
在一个方面，本发明提供可由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物包括其任何可能的立体异构体：
Figure BPA00001463268600031
其中：
R4为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；或者R4为式
Figure BPA00001463268600032
的基团；
R7为苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为萘基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为吲哚基，其被一个C1-C6烷氧基羰基任选取代并且被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选进一步取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；
R8为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；
R8′为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；或者
R8和R8′与它们所连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基；
R9为C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基，其中在苯基或苯基-C1-C6烷基中的苯基部分被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基。
在另一个方面，本发明涉及本文指定的式I化合物在抑制HCV中的用途。备选地，提供了本文指定的式I化合物在制造用于抑制HCV的药物中的用途。
基团-NH-C(R8)(R8′)-C(＝O)-可形成氨基酸残基，其包括天然和非天然氨基酸残基。引人关注的是甘氨酸(Gly)和二甲基甘氨酸(Dmg)。同样引人关注的是其中R8′为氢的那些氨基酸残基。如果在后一种情况下R8不是氢，则氨基酸残基具有手性中心，并且在不对称碳原子处的构型可为L-氨基酸构型。实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、α-氨基丁酸(ABA，也称为2-氨基丁酸或乙基甘氨酸)、苯丙氨酸(Phe)和苯甘氨酸(Phg)残基，特别是L-Ala、L-Val、L-Ile、L-ABA、L-Phe和L-Phg。其中R8和R8′与它们所连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基的氨基酸残基的实例为1，1-环丙基氨基酸。类似地，基团
Figure BPA00001463268600041
形成脯氨酸残基，优选L-脯氨酸残基。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中R4为式
Figure BPA00001463268600042
的基团。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中：
(a)R7为苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为萘基，其被卤基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选取代；或者R7为吲哚基；
(b)R7为苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为萘基；或者R7为吲哚基；
(c)R7为苯基，其被1个或2个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为萘基；或者R7为吲哚基；
(d)R7为苯基，其被1个或2个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基和C1-C6烷氧基；或者R7为萘基；
(e)R7为苯基，其被卤基或者被1个或2个C1-C6烷基任选取代；或者R7为萘基；
(f)R7为苯基、卤代苯基、二C1-C4烷基苯基或萘基；
(g)R7为苯基；
(h)R7为萘基；
(i)R7为5-吲哚基。
在一个实施方案中，R7为吲哚基，其在其氮原子处被一个C1-C6烷氧基羰基任选取代并且在其碳原子处被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基。
在另一个实施方案中，在式I化合物或其任何亚组中为吲哚基的基团R7为5-吲哚基，或者为N-C1-C6烷氧基羰基吲哚基的基团R7为N-叔丁氧基羰基-5-吲哚基，特别是N-叔丁氧基羰基-5-吲哚基。当在其5-位连接时，吲哚基可如下表示：
Figure BPA00001463268600051
其中R7a为氢或C1-C6烷氧基羰基，或者特别地R7a为氢、C1-C4烷氧基羰基，或者更特别地R7a为氢或叔丁氧基羰基。在另一个实施方案中，在式I化合物或其任何亚组中的基团吲哚基为5-吲哚基(即，其中R7a为氢)。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中
(a)R8为甲基，并且R8′为甲基；或者
(b)R8为氢，并且R8′为苯基、C1-C6烷基或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中
Figure BPA00001463268600061
部分为甘氨酰基、二甲基甘氨酰基、α-氨基丁酰基、苯甘氨酰基、异亮氨酰基、丙氨酰基、苯丙氨酰基或缬氨酰基(分别为Gly、Dmg、ABA、Phg、Ile、Ala、Phe或Val；特别是L-ABA、L-Phg、L-Ile、L-Ala、L-Phe或L-Val)。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中R8为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；并且R8′为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中
Figure BPA00001463268600062
部分具有
Figure BPA00001463268600063
结构，
其中R8为氢，并且R8′为氢、苯基、C1-C6烷基，苄基；或者
R8为氢，并且R8′为氢或C1-C6烷基；
R8为氢，并且R8′为C1-C2烷基；
R8为氢，并且R8′为甲基。
在一个实施方案中，R8和R8′与它们所连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基；或者特别是形成C3-C4环烷基；或者特别是形成环丙基。
式I化合物的亚组为本文所定义的那些式I化合物或式I化合物的亚组，其中
(a)R9为C1-C6烷基、苄基或苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基；
(b)R9为C1-C6烷基或苄基；
(c)R9为C1-C6烷基；
(d)R9为C1-C4烷基；
(e)R9为甲基、乙基或叔丁基；
(f)R9为C3-C7环烷基。
引人关注的是在“实施例”部分中提及的化合物12a、12b、12c、12d、12e、12f、12g、12h、12i、12j、12k、12l、12m以及这些化合物的药学上可接受的酸加成盐。特别引人关注的是化合物12a、12c、12d和12k，其为这些化合物的游离形式(即，非盐形式)或作为其药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物具有若干个手性中心，特别是在碳原子1′、3′和4′处。虽然在这些碳原子处的立体化学是固定的，但是在每个手性中心处，所述化合物可显示至少75％，优选至少90％，例如超过95％或98％的对映异构纯度。
Figure BPA00001463268600071
手性还可存在于取代基中，例如R4为可在支持R8基团的碳原子(其中R8和R8′不同)处和磷原子处具有手性的
Figure BPA00001463268600072
的情况。磷中心可作为RP或SP或这些立体异构体的混合物(包括外消旋物)存在。还可存在由手性磷中心和手性碳原子产生的非对映异构体。
在另一个方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其用于治疗或预防HCV感染(或制造用于治疗或预防HCV感染的药物)。在根据本发明治疗或预防的上下文中，代表性的HCV基因型包括基因型1b(在欧洲流行)或基因型1a(在北美流行)。本发明还提供一种用于治疗或预防HCV感染(特别是基因型1a或1b的HCV感染)的方法。
式I化合物用限定的立体异构体表示，氨基磷酸酯基团的磷原子处的立体异构现象除外。可使用本领域已知的方法(例如，X-射线衍射或NMR)和/或来自具有已知立体化学的原料的暗示来确定这样的化合物的绝对构型。优选本发明的药物组合物包含所述具体的式I化合物的立体异构体的立体异构纯形式。
本文提及的化合物和中间体的纯的立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯的”涉及立体异构过量至少80％(即，最小90％的一种异构体和最大10％的另一种可能的异构体)至高达立体异构过量100％(即，100％的一种异构体，并且没有另一种)的化合物或中间体，更特别是，立体异构过量90％至高达100％的化合物或中间体，还更特别是立体异构过量94％至高达100％，最特别是立体异构过量97％至高达100％，或者立体异构过量98％至高达100％。术语“对映异构纯的”和“非对映异构纯的”应采用类似的方式理解，但是分别考虑所讨论的混合物的对映异构过量和非对映异构过量。
可通过应用本领域已知的方法来得到本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，可通过用旋光酸或碱使其非对映异构盐选择性结晶，将对映异构体彼此分离。旋光酸的实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可使用手性稳定层通过色谱技术将对映异构体分离。所述纯的立体化学异构形式还可衍生自适当原料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是立体有择性地发生反应。优选，如果特定的立体异构体是所需的，那么通过立体有择性制备方法来合成所述化合物。这些方法有利地对映异构纯的原料。
通过常规方法可单独得到式I化合物的非对映异构外消旋物。可有利地采用的适当的物理分离方法例如选择性结晶和色谱，例如柱色谱。
药学上可接受的加成盐包括式I化合物的治疗活性非毒性酸加成盐和碱加成盐形式。引人关注的是式I化合物的游离形式(即非盐形式)或本文指定的式I化合物的任何亚组。
药学上可接受的酸加成盐可合宜地通过用这样的适当的酸处理碱形式而得到。适当的酸包括例如，无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。相反地，通过用适当的碱处理，所述盐形式可转化为游离的碱形式。
通过用适当的有机碱和无机碱处理，含有酸性质子的式I化合物也可转化为它们的非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如，铵盐；碱金属盐和碱土金属盐，例如，锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；与有机碱的盐，例如，苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐；和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
术语“溶剂合物”涵盖式I化合物及其盐能够形成的任何药学上可接受的溶剂合物。这样的溶剂合物例如水合物、醇合物，例如乙醇合物、丙醇合物等。
一些式I化合物也可以其互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式为亚氨基醇(-C(OH)＝N-)，亚氨基醇可在具有芳香特性的环中变得稳定。尿苷碱为这种形式的一个实例。虽然在本文表示的结构式中未明确说明，但是这种形式旨在包括在本发明的范围内。
本文使用的作为基团或基团一部分的“C1-C4烷基”定义具有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。“C1-C6烷基”涵盖C1-C4烷基及其具有5个或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。在C1-C6烷基中引人关注的是C1-C4烷基。“C1-C10烷基”涵盖C1-C6烷基及其具有7个、8个、9个或10个碳原子的高级同系物，例如庚基、2-庚基、3-庚基、2-甲基己基、辛基、2-辛基、3-辛基、壬基、2-壬基、3-壬基、2-丁基戊基、癸基、2-癸基等。在C1-C10烷基中引人关注的是C1-C6烷基，C1-C2烷基定义甲基和乙基。
“C1-C6烷氧基”是指基团-O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上所定义。C1-C6烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
“C3-C6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。引人关注的是环丙基。
作为基团或基团一部分的术语“C3-C6烯基”定义具有饱和碳-碳键和至少一个双键并且具有3-6个碳原子的直链和支链烃基，例如1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。在C3-C6烯基中引人关注的是C3-C4烯基。在C3-C6烯基或C3-C4烯基中引人关注的是具有一个双键的那些基团。
术语“卤基”是氟、氯、溴和碘的通称。
在一个实施方案中，术语“苯基-C1-C6烷基”为苄基。
本文使用的术语“(＝O)”或“氧代”当与一个碳原子连接时形成羰基部分。应注意到，当该原子的化合价允许这样时，一个原子仅能被一个氧代基团取代。
术语“单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯”是指以下基团：
Figure BPA00001463268600101
当未指定基团在分子部分上的位置(例如，苯基上的取代基)或者用浮动键表示时，该基团可位于该部分的任何原子上，只要所得到的结构为化学稳定的即可。当任何变量在分子中存在多于一次时，每次的定义是独立的。
无论在本文中何时使用，术语“式I化合物”或“本发明化合物”或类似术语是指包括式I化合物，包括可能的立体化学异构形式以及它们的药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还包括同位素标记的式I化合物或式I的任何亚组，其中一个或多个原子被与在自然界通常发现的不同的同位素置换。这种同位素的实例包括以下元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如31P和32P；硫，例如35S；氟，例如18F；氯，例如36Cl；溴，例如75Br、76Br、77Br和82Br；和碘，例如123I、124I、125I和131I。可通过与本文所述类似地使用适当的同位素标记的试剂或原料的方法，或通过本领域已知的技术来制备本发明的同位素标记的化合物。包括在同位素标记的化合物中的同位素的选择取决于该化合物的具体应用。例如，对于组织分布测定，掺入放射性同位素，例如3H或14C。对于放射成像应用，发射正电子的同位素(例如11C、18F、13N或15O)是有用的。掺入氘可提供较大的代谢稳定性，导致例如提高化合物的体内半衰期或降低剂量需求。
合成步骤
可如下制备原料1-[(4R，5R，7R，8R)-8-羟基-7-(羟基甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮10。中间体4可如Org.Lett.，2007，9，3009-3012所述得到，并且与烯丙基溴化镁反应得到中间体5。在碱(例如三烷基胺例如三乙胺或N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP))存在下，用苯甲酰氯苯甲酰化中间体5中的羟基，得到中间体6。用路易斯酸(特别是SnCl4)活化中间体6，并与甲硅烷基化的尿嘧啶反应，甲硅烷基化的尿嘧啶例如通过尿嘧啶与N，O-双[三甲基甲硅烷基]乙酰胺(BSA)反应得到。该反应得到中间体7，在高碘酸盐存在下用四氧化锇将其中烯丙基中的双键氧化为醛，随后还原为相应的醇8。在碱(例如吡啶)存在下，用甲磺酰氯将醇8甲磺酰化，接着用强碱(例如氢化钠)处理，导致形成氧杂环丁烷。例如，在贵金属催化剂(例如氢氧化钯)存在下，用氢除去中间体9中的苄基，得到中间体10。在碱(例如N-甲基咪唑(NMI))存在下，中间体10可与磷酰胺基氯酸酯11a或11b反应。
Figure BPA00001463268600121
在以下方案中举例说明上述反应。
Figure BPA00001463268600122
磷酰胺基氯酸酯11a或11b可如下制备：使醇1a与POCl3在碱存在下反应，因此得到磷酰二氯1b，使磷酰二氯1b与氨基酸1c或1d进一步反应。
Figure BPA00001463268600132
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本文指定的式I化合物和药学上可接受的载体。所述组合物可含有1％-50％或10％-40％的式I化合物，并且组合物的其余部分为所述载体。在该上下文中“治疗有效量”为足以在被感染的受试者或面临被感染风险的受试者中以预防的方式针对HCV感染作用、抑制HCV、稳定或降低HCV感染的量。在又一个方面，本发明涉及一种制备本文指定的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的本文指定的式I化合物密切混合。
可将式I化合物或其任何亚组配制成为用于给药目的的各种药物形式。关于适当的组合物，可列举通常用于系统性给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物(任选为加成盐形式或金属络合物)作为活性成分在密切混合物中与药学上可接受的载体混合，取决于所需给药制剂形式，所述载体可采用多种形式。合乎需要的是这些药物组合物为单位剂型，特别是适于口服、直肠、经皮或通过胃肠外注射给予。例如，在制备口服剂型的组合物方面，可采用任何通常的药物介质，例如，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，例如水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体例如淀粉、糖、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括无菌水(至少是大部分)，但是也可包括其他成分以例如帮助溶解。例如可制备注射用溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备注射用混悬剂，在这种情况下，可采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括旨在在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括任选与少量的具有任何性质的合适的添加剂混合的渗透促进剂和/或合适的湿润剂，所述添加剂不对皮肤产生显著有害的影响。还可使用本领域已知的任何递送系统，以溶液剂、混悬剂或干粉形式通过口服吸入或吹入来给予本发明的化合物。
特别有利的是配制单位剂型的前述药物组合物，以易于给药和剂量统一。本文使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理离散的单位，每个单位含有与所需药物载体关联的适合产生所需治疗作用的预定量的活性成分。这种单位剂型的实例为片剂(包括划痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉末小包、糯米纸囊剂、注射用溶液剂或混悬剂等及其分开的多单位剂型。
式I化合物显示针对HCV的活性，并且可用于治疗和预防HCV感染或与HCV相关的疾病。与HCV相关的疾病包括进行性肝纤维化、炎症和导致硬化的坏死、末期肝病和HCC。此外，据相信本发明的多种化合物对HCV的突变株有活性。此外，许多本发明的化合物显示良好的药代动力学特征，并且在生物利用率方面具有引人关注的性质，包括可接受的半衰期，AUC(曲线下面积)和峰值，并且没有不良现象，例如不足的快速攻击和组织保留。
可在基于Lohmann等(1999)Science 285：110-113并带有Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624(通过引用结合到本文中)描述的进一步改进的细胞HCV复制子系统中测试式I化合物对HCV的体外抗病毒活性，该系统在实施例部分进一步举例说明。该模型虽然不是HCV的完全感染模型，但是作为目前可用的自主HCV RNA复制的最耐用和有效的模型而被广泛接受。应理解，重要的是区别具体影响HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中发挥细胞毒作用或细胞抑制作用并因此引起降低HCV RNA或连接的报道酶浓度的化合物。使用荧光氧化还原染料(例如刃天青)基于例如线粒体酶的活性评价细胞的细胞毒性的测定在本领域中是已知的。此外，存在细胞反筛查(cellular counter screen)来评价连接的报道基因(例如萤火虫荧光素酶)活性的非选择性抑制。适当的细胞类型可通过稳定转染配备荧光素酶报道基因，荧光素酶报道基因的表达取决于组成型活性基因启动子，并且这样的细胞可用作反筛查以排除非选择性抑制剂。
由于其抗HCV性质，式I化合物(包括任何可能的立体异构体)及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物可用于治疗HCV感染的温血动物(特别是人)和预防HCV感染。因此，本发明的化合物可用作药物，特别是用作抗HCV或HCV抑制药物。本发明还涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防HCV感染的药物中的用途。在另一个方面，本发明涉及一种治疗被HCV感染的或面临被HCV感染的风险的温血动物(特别是人)的方法，所述方法包括给予抗HCV有效量的本文指定的式I化合物。所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效对抗与HCV感染相关病症的量的式I化合物系统性给予被HCV感染的受试者或对HCV感染易感的受试者。
通常预期，抗病毒有效的日用量为约1至约200mg/kg、或约5至约175mg/kg、或约10至约150mg/kg、或约20至约100mg/kg、或约50至约75mg/kg体重。用这些日用量乘以约70可得到平均日剂量。可能适当的是，贯穿全天以适当间隔将所需剂量作为2个、3个、4个或更多的亚剂量给予。所述亚剂量可配制成为单位剂型，例如含有约1至约5000mg、或约50至约3000mg、或约100至约1000mg、或约200至约600mg、或约100至约400mg活性成分/单位剂型。
本文使用的术语“约”具有本领域技术人员已知的含义。在某些实施方案中，术语“约”可不考虑，是指精确的量。在其他实施方案中，术语“约”是指，术语“约”后面的数值在所述数值的±15％、或±10％、或±5％、或±1％范围内。
实施例
以下方案仅用于举例说明而决非限制范围。
使用以下两种方法中的任一种进行LC-MS分析。通过Bruker400MHz谱仪记录NMR数据。
HPLC条件A
系统：Waters Alliance 2695
柱：Waters XTerra 2.5μm 4.6×50mm；柱温度：55℃；流速：2mL/分钟
流动相A：10mM乙酸铵+0.1％HCOOH在H2O中
流动相B：CH3CN
Figure BPA00001463268600161
Figure BPA00001463268600171
HPLC条件B
系统：Waters Alliance 2695
柱：Hypercarb 3μ4.6×50mm；柱温度：50℃；流速：2mL/分钟
流动相A：10mM乙酸铵在H2O中/CH3CN 1/9
流动相B：10mM乙酸铵在H2O中/CH3CN 9/1
Figure BPA00001463268600172
实施例1：(2S，3R，4R，5R)-3-烯丙基-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-2-甲氧基四氢呋喃-3-醇(5)
Figure BPA00001463268600173
在氩气气氛下，向-78℃下的4(按照Org.Lett.，2007，9，3009-3012得到)在无水四氢呋喃(THF；400mL)中的溶液中加入烯丙基溴化镁(400mL，400mmol；1.0M在乙醚中)。将反应混合物于-78℃搅拌4小时后，将反应混合物于室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液小心猝灭反应。用二氯甲烷萃取混合物，用盐水洗涤有机层。除去溶剂，残余物通过硅胶色谱(600g二氧化硅)用己烷中的15％-20％乙酸乙酯梯度洗脱来纯化，得到无色油状的反应产物5(32.9g，70％)。
HPLC条件A，Rt：2.97min，m/z＝402(M+NH4)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.38-7.20(m，10H)，5.84-5.97(m，1H)，5.12(d，1H，J＝10.2Hz)，5.01(d，1H，J＝17.2Hz)，4.74(d，1H，J＝12.3Hz)，4.56(s，1H)，4.53-4.40(m，3H)，4.05-4.11(m，1H)，3.32-3.53(m，4H)，3.44(s，3H)，2.37(dd，1H，J＝14.3，6.7Hz)，2.25(dd，1H，J＝14.3，7.6Hz)。
实施例2：苯甲酸(2S，3R，4R，5R)-3-烯丙基-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-2-甲氧基四氢呋喃-3-基酯(6)
Figure BPA00001463268600181
向室温下的5(26.6g，69.2mmol)在无水二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP；2.113g，17.30mmol)、三乙胺(217mL，1557mmol)和苯甲酰氯(18.05mL，156mmol)。1小时后，加入另外的苯甲酰氯(6mL)和DMAP(2.1g)。将混合物搅拌5天。
随后将反应混合物与1N HCl一起搅拌，并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。在经MgSO4干燥、过滤和蒸发挥发分后，残余物通过柱色谱(400g二氧化硅)用庚烷至庚烷中的15％乙酸乙酯洗脱来纯化，得到油状的反应产物(作为与化合物5的混合物)。用CH2Cl2作为洗脱液(400g二氧化硅)再次纯化混合物。收集纯的流分，得到无色油状的中间体6(13.05g，39％)。HPLC条件A，Rt：3.41min，m/z＝457(M-OMe)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.1(d，2H，J＝7.9Hz)，7.68-7.28(m，13H)，5.84-5.77(m，1H)，5.12(d，1H，J＝16Hz)，4.95(d，1H，J＝16Hz)，4.92(d，1H，J＝12.3Hz)，4.56(d，1H，J＝12.3Hz)，4.48(d，1H，J＝11.6Hz)，4.40(d，1H，J＝11.6Hz)，4.2(m，1H)，3.85(d，1H，J＝6.2Hz)，3.53(d，1H，J＝10.8Hz)，3.7(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝10.8，6.2Hz)，3.25(dd，1H，J＝15.5，7.3Hz)，2.45(dd，1H，J＝15.5，7.3Hz)。
实施例3：1-[(2R，3R，4R，5R)-3-烯丙基-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-羟基四氢呋喃-2-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(7)
Figure BPA00001463268600191
将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA；29.2mL，118mmol)加入到6(14.0g，23.1mmol)和尿嘧啶(5.99g，53.4mmol)在无水乙腈(300mL)中的混合物中。将反应混合物回流1小时，使澄清的溶液冷却降至室温。于室温下逐滴加入氯化锡(11.55mL，99mmol)，将混合物再搅拌1小时。随后将混合物搅拌回流1.5小时，再次冷却至室温。加入乙酸乙酯(250mL)，接着加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)，将混合物搅拌15分钟。通过Celite硅藻土过滤后，将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(250mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发至干燥。将所得到的黄色油状物溶解于甲醇中，加入25％甲醇钠(25mL)。继续搅拌过夜。再加入25％甲醇钠(15mL)，并继续搅拌过夜。加入乙酸(30mL)，并除去溶剂。残余物通过使用庚烷/乙酸乙酯50∶50至100％乙酸乙酯的柱色谱纯化。得到无色油状的中间体7(9.38g，76％)。HPLC条件A，Rt：2.49min，m/z＝465(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.39(1H，NH)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.43(m，10H)，6.05(s，1H)，5.71-5.84(m，1H)，5.35(d，1H，J＝8.0Hz)，5.00-5.11(m，2H)，4.70(d，1H，J＝11.5Hz)，4.53(d，1H，J＝11.5Hz)，4.47(d，1H，J＝11.1Hz)，4.47(d，1H，J＝11.1Hz)，4.11-4.16(m，1H)，4.04(d，1H，J＝8.0Hz)，3.81-3.87(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.17(bs，OH)，2.15-2.33(m，2H)。
实施例4：1-[(2R，3R，4R，5R)-4-(苄基氧基)-5-(苄基氧基甲基)-3-羟基-3-(2-羟基乙基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8)
Figure BPA00001463268600201
向7(7.8g，16.79mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)的混合物中的搅拌的溶液中加入高碘酸钠(11.17g，52.2mmol)，接着加入四氧化锇(VIII)(2mL，2.5w/v％在叔丁醇中，0.168mmol)，并于室温下继续搅拌2小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发至干燥。将所得到的油状残余物溶解于THF(100mL)和H2O(20mL)的混合物中，加入硼氢化钠(1.361g，36.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，于是加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)进行萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，合并的水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发至干燥。将所得到的油状残余物通过柱色谱(0-10％(v/v)甲醇在CH2Cl2中，接着10％恒溶剂)纯化，得到白色泡沫状的反应产物8(4.8g，57％)。HPLC条件A，Rt：2.12min，m/z＝469(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.85(1H，NH)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.43(m，10H)，6.05(s，1H)，5.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.75(d，1H，J＝11.5Hz)，4.53(d，1H，J＝11.5Hz)，4.45(d，1H，J＝11.3Hz)，4.35(d，1H，J＝11.3Hz)，4.27(d，1H，J＝6.6Hz)，4.2(s，1H)，4.1，(d，1H，J＝6.6Hz)，3.95(d，1H，J＝10.8Hz)，3.75-3.7(m，1H)，3.62(d，1H，J＝10.8Hz)，3.17(bs，OH)，1.8-1.7(m，2H)。
实施例5：1-[(4R，5R，7R，8R)-8-(苄基氧基)-7-(苄基氧基甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(9)
Figure BPA00001463268600211
将甲磺酰氯(0.800mL，10.34mmol)加入到8(4.32g，9.22mmol)在无水吡啶(100mL)中。1小时15分钟后，再加入0.1当量甲磺酰氯，并将混合物于室温下再搅拌45分钟。接着，加入少量甲醇，将混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取。随后将合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得到的残余物溶解于无水THF中，于室温下立刻加入95％NaH(932mg，36.9mmol)。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液(30mL)上，接着加入CH2Cl2(250mL)。已分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，合并的水层用CH2Cl2(250mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发至干燥。将所得到的残余物通过首先用庚烷洗脱，接着用乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到泡沫状的9(3.27g，79％)。HPLC条件A，Rt：2.33min，m/z＝451(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001463268600212
ppm 2.20-2.38(m，1H)2.38-2.52(m，1H)3.62-3.73(m，1H)3.89-4.13(m，3H)4.38-4.56(m，3H)4.56-4.68(m，1H)4.70-4.88(m，2H)5.25(d，J＝8.00Hz，1H)6.25(s，1H)7.18-7.47(m，10H)7.87(d，J＝8.20Hz，1H)8.90(br.s.，1H)
实施例6：1-[(4R，5R，7R，8R)-8-羟基-7-(羟基甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10)
Figure BPA00001463268600221
于室温下，将9(50mg，0.111mmol)在甲醇(1mL)中和Pd(OH)2(8mg)的混合物在氢气气氛下搅拌。4小时后，再加入Pd(OH)2(30mg)和甲醇(1mL)。在氢气气氛下将混合物剧烈搅拌过夜。通过经decalite过滤除去催化剂，并通过蒸发除去溶剂。所得到的残余物通过用10％甲醇在乙酸乙酯中洗脱的硅胶色谱纯化，得到白色粉末状的中间体10(16.8mg；56％)。HPLC条件B，Rt：1.98min，m/z＝271(M+H)+。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.11(s，1H)，5.82(d，1H，J＝8.0Hz)，4.46-4.61(m，2H)，4.06-4.13(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.69-3.77(m，2H)，2.62-2.73(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)。
实施例7：2-(氯(苯氧基)磷酰基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(11)
Figure BPA00001463268600222
将磷酰二氯酸苯酯(1.0当量，13.0mmol，1.9mL)和α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(1.0当量，13.0mmol，2.0g)在CH2Cl2(80mL)中的溶液冷却至-80℃。逐滴加入无水N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA；2.0当量，26.0mmol，4.3mL)。2小时后，将反应升温至室温，减压除去溶剂。加入无水乙醚，将沉淀物滤除，在氩气气氛下用无水乙醚洗涤两次。将滤液蒸发至干燥，得到11，将其于-18℃下作为在无水四氢呋喃(THF)中的0.90M溶液储存。
实施例8：2-[[[(4R，5R，7R，8R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-8-羟基-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-7-基]甲氧基](苯氧基)磷酰基氨基]-2-甲基丙酸甲酯(12e)
Figure BPA00001463268600231
于室温下，向10(1.0当量，0.28mmol，75mg)在无水THF(3mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(NMI；12.0当量，3.33mmol，0.27mL)。逐滴加入中间体11(1.4当量，0.39mmol，0.43mL)的溶液，将混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物用0.5M HCl洗涤三次。有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(0-10％甲醇在CH2Cl2中)纯化，得到非对映异构体混合物形式的化合物12e(24mg，收率＝15％，纯度＝95％)。HPLC条件A；Rt：1.49min，m/z＝526(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，3H)，1.37(s，3H)，2.42-2.43(m，2H)，3.56(s，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.80-3.88(m，0.4H)，3.88-3.96(m，0.6H)，4.09-4.20(m，1H)，4.26-4.48(m，3H)，5.50-5.56(m，1H)，5.61-5.69(m，1H)，5.88-5.97(m，1H)，5.97-6.04(m，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.31-7.41(m，2H)，7.44(d，J＝8.22Hz，0.4H)，7.52(d，J＝8.02Hz，0.6H)，11.49(br.s.，1H)。
实施例9
使用与以上描述类似的步骤，制备以下化合物。在每种情况下，对非对映异构体的混合物进行分析。
Figure BPA00001463268600241
HPLC条件A Rt：2.00min，m/z＝602(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.71-0.83(m，3H)，1.45-1.73(m，2H)，2.33-2.48(m，2H)，3.59-3.80(m，2H)，3.79-3.96(m，1H)，4.04-4.19(m，1H)，4.24-4.47(m，3H)，4.98-5.14(m，2H)，5.47-5.57(m，1H)，5.58-5.73(m，1H)，5.96-6.03(m，1H)，5.96-6.03(m，1H)，7.09-7.22(m，3H)，7.27-7.39(m，7H)，7.44(d，J＝8.02Hz，0.5H)，7.48(d，J＝8.22Hz，0.5H)，11.50(br.s.，1H)。
HPLC条件A；Rt：1.92min，m/z＝588(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.29(m，3H)，2.38-2.46(m，2H)，3.53-3.97(m，3H)，4.06-4.20(m，1H)，4.26-4.46(m，3H)，5.05-5.14(m，2H)，5.49-5.59(m，1H)，5.61-5.73(m，1H)，5.88-6.05(m，1H)，6.07-6.18(m，1H)，7.09-7.23(m，3H)，7.30-7.40(m，7H)，7.43-7.51(m，1H)，11.51(br.s.，1H)。
Figure BPA00001463268600243
HPLC条件A Rt：2.00min，m/z＝568(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.93(m，9H)，1.20-1.32(m，3H)，2.33-2.50(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.71-3.80(m，2H)，3.80-3.93(m，2H)，4.04-4.21(m，1H)，4.23-4.46(m，3H)，5.49-5.59(m，1H)，5.58-5.72(m，1H)，5.94-6.03(m，1H)，6.02-6.14(m，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)，7.41-7.53(m，1H)，11.51(br.s.，1H)。
Figure BPA00001463268600251
HPLC条件A，Rt：1.88min，m/z＝554(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.93(m，3H)，1.14-1.25(m，3H)，1.24-1.37(m，2H)，1.41-1.62(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，3.63-3.92(m，3H)，3.92-4.06(m，2H)，4.05-4.21(m，1H)，4.23-4.46(m，3H)，5.48-5.59(m，1H)，5.59-5.72(m，1H)，5.89-6.15(m，2H)，7.09-7.25(m，3H)，7.31-7.41(m，2H)，7.43-7.52(m，1H)，11.51(br.s.，1H)
HPLC条件A，Rt：3.46min，m/z＝644(M+H)+ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.37-11.61(1H，m)7.40-7.46(1H，m)7.27-7.39(5H，m)7.09-7.19(2H，m)6.89-6.96(1H，m)6.07-6.20(1H，m)5.98-6.03(1H，m)5.58-5.72(1H，m)5.45-5.52(1H，m)5.02-5.15(2H，m)4.23-4.45(3H，m)4.05-4.18(1H，m)3.82-3.98(2H，m)3.69-3.78(1H，m)3.13-3.26(1H，m)2.37-2.47(2H，m)2.15-2.23(3H，m)1.24-1.32(3H，m)1.06-1.15(6H，m)
Figure BPA00001463268600261
HPLC条件A，Rt：2.08和2.21min(看单独非对映异构体)，m/z＝540(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.39-11.60(1H，m)7.44-7.52(1H，m)7.31-7.40(2H，m)7.12-7.24(3H，m)5.95-6.07(2H，m)5.59-5.71(1H，m)5.51-5.58(1H，m)4.78-4.91(1H，m)4.26-4.44(3H，m)4.06-4.20(1H，m)3.84-3.95(1H，m)3.68-3.83(2H，m)2.37-2.58(2H，m)1.16-1.25(3H，m)1.11-1.16(6H，m)
Figure BPA00001463268600262
HPLC条件A，Rt：3.03min，m/z＝650(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.34-11.62(1H，m)7.05-7.46(16H，m)6.71-6.84(1H，m)5.95-6.03(1H，m)5.56-5.71(1H，m)5.46-5.53(1H，m)4.95-5.16(3H，m)4.23-4.45(3H，m)4.05-4.21(1H，m)3.77-3.88(1H，m)3.68-3.77(1H，m)2.35-2.45(2H，m)
HPLC条件A，Rt：2.38和2.48min(看单独非对映异构体)，m/z＝554(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.38-11.61(1H，m)7.43-7.53(1H，m)7.31-7.41(2H，m)7.11-7.25(3H，m)5.90-6.06(2H，m)5.59-5.71(1H，m)5.50-5.59(1H，m)4.79-4.93(1H，m)4.27-4.46(3H，m)4.03-4.21(1H，m)3.82-3.95(1H，m)3.68-3.81(1H，m)3.52-3.66(1H，m)2.38-2.51(2H，m)1.44-1.72(2H，m)1.09-1.21(6H，m)0.72-0.89(3H，m)
Figure BPA00001463268600272
HPLC条件A，Rt：2.84和2.94min(看单独非对映异构体)，m/z＝622(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38(d，J＝8.59Hz，3H)，2.38-2.57(m，1H)，2.66-2.84(m，1H)，3.25(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.81-3.94(m，1H)，3.95-4.15(m，2H)，4.23-4.42(m，1H)，4.42-4.58(m，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.14(s，2H)，5.68(d，J＝8.00Hz，1H)，6.07(s，0H)，7.01-7.19(m，2H)，7.20-7.43(m，7H)，8.76(br.s.，1H)
Figure BPA00001463268600281
HPLC条件A，Rt：3.06min，m/z＝638(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.41(m，2H)，1.66(br.s.，0H)，1.93(br.s.，1H)，2.37(m，J＝12.56，12.56，8.63，6.24Hz，1H)，2.54-2.75(m，1H)，3.44-3.67(m，1H)，3.78(dd，J＝9.27，1.85Hz，1H)，3.86-4.03(m，1H)，4.05-4.17(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，4.31-4.41(m，1H)，4.41-4.66(m，3H)，4.96-5.16(m，2H)，5.32(d，J＝8.20Hz，0H)，5.44(d，J＝8.20Hz，0H)，6.11(s，1H)，7.08(d，J＝8.19Hz，0H)，7.18-7.41(m，6H)，7.44-7.57(m，3H)，7.64(d，J＝8.00Hz，1H)，7.78-7.89(m，1H)，8.01-8.18(m，1H)，9.37(br.s.，1H)
Figure BPA00001463268600282
HPLC条件A，Rt：2.48和2.59min(看单独非对映异构体)，m/z＝554(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92(d，J＝5.46Hz，5H)1.28-1.45(m，2H)1.48-2.02(m，2H)2.38-2.56(m，1H)2.64-2.87(m，1H)3.67-4.17(m，5H)4.28-4.58(m，2H)4.66(br.s.，1H)5.60-5.70(m，1H)6.19(s，1H)7.10-7.49(m，6H)8.56(br.s.，1H)
HPLC条件A，Rt：2.61min，m/z＝608(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.40-2.56(m，1H)，2.67-2.82(m，1H)，3.29(br.s.，1H)，3.71-3.97(m，4H)，3.97-4.10(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.45-4.59(m，2H)，4.61-4.70(m，1H)，5.16(s，2H)，5.68(d，J＝7.80Hz，1H)，6.10(d，J＝6.44Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.30-7.42(m，5H)，8.82(br.s.，1H)
生物学实施例
复制子测定
在细胞测定中检验式I化合物抑制HCV-RNA复制的活性。该测定用于证明式I化合物抑制HCV功能细胞复制细胞系(也称为HCV复制子)。采用多靶标筛查策略，细胞测定基于双顺反子表达构建体，如Lohmann等(1999)Science，第285卷第110-113页所述并带有Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述的进一步改进。
实质上，该方法如下所示。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该细胞系含有编码双顺反子表达构建体的RNA，该构建体包含由来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的野生型HCV 1b型NS3-NS5B区，该NS3-NS5B区之前是报道部分(FfL-荧光素酶)和选择性标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该构建体以HCV基因型1b的5’和3’NTR(非翻译区)为边界。在G418(neoR)存在下连续培养复制子细胞取决于HCV-RNA的复制。表达HCV-RNA的稳定转染复制子细胞用于筛查抗病毒化合物，HCV-RNA自主复制且至高水平，尤其编码荧光素酶。
在以不同浓度加入的测试化合物和对照化合物存在下，将复制子细胞铺板在384孔板中。孵育三天后，通过测定荧光素酶活性(使用标准荧光素酶测定底物和试剂和Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微量培养板成像仪)来测量HCV复制。在不存在任何抑制剂下，对照培养物中的复制子细胞具有高荧光素酶表达。对Huh-Luc细胞监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，对于每个测试化合物，得到剂量-反应曲线。随后计算EC50值，该值代表将所检测的荧光素酶活性水平(或者更具体地，遗传连接的HCV复制子RNA的复制能力)降低50％所需的化合物的量。
结果
表1显示对上文给出的实施例的化合物得到的复制子结果(EC50，复制子)和细胞毒性结果(CC50(μM)(Huh-7))。还给出了HIV活性(EC50HIV(μM))和HIV细胞系中的细胞毒性(CC50(μM)(MT-4))。
Figure BPA00001463268600301

Claims (12)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，式I化合物包括其任何可能的立体异构体：
Figure FPA00001463268500011
其中：
R4为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；或者R4为式
Figure FPA00001463268500012
的基团；
R7为苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为萘基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；或者R7为吲哚基，其被一个C1-C6烷氧基羰基任选取代，并且被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选进一步取代：卤基、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和氨基；
R8为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；
R8′为氢、C1-C6烷基、苄基或苯基；或者
R8和R8′与它们所连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基；
R9为C1-C10烷基、C3-C7环烷基或苯基-C1-C6烷基，其中在苯基或苯基-C1-C6烷基中的苯基部分被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单C1-C6烷基氨基和二C1-C6烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中R4为式
Figure FPA00001463268500021
的基团。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为被卤基或者被一个或两个C1-C6烷基任选取代的苯基，或者R7为萘基或吲哚基。
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为被卤基或被两个C1-C6烷基任选取代的苯基，或者R7为萘基。
5.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R7为苯基或萘基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R8为氢，并且R8′为氢或C1-C6烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R8为氢，并且R8′为甲基或乙基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R9为C1-C6烷基或苄基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R9为正丁基或苄基。
10.权利要求1的化合物，其中式I化合物为：
Figure FPA00001463268500031
11.一种药物组合物，所述组合物包含抗病毒有效量的权利要求1-10中任一项的式I化合物和药学上可接受的载体。
12.用作HCV抑制剂的权利要求1-10中任一项的化合物。
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