UA105790C2 - Спірооксетанові похідні урацилвмісних нуклеозидів - Google Patents
Спірооксетанові похідні урацилвмісних нуклеозидів Download PDFInfo
- Publication number
- UA105790C2 UA105790C2 UAA201112920A UAA201112920A UA105790C2 UA 105790 C2 UA105790 C2 UA 105790C2 UA A201112920 A UAA201112920 A UA A201112920A UA A201112920 A UAA201112920 A UA A201112920A UA 105790 C2 UA105790 C2 UA 105790C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- phenyl
- heading
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- -1 NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES Chemical class 0.000 title abstract description 44
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 91
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 abstract description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 abstract description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 abstract description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYGZYQXIKFVUGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloro(phenoxy)phosphorylamino)-2-methylpropionate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1Cl TYGZYQXIKFVUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical class ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N gtpl6357 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)C=CN=2)=C3C=C1 ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Описані сполуки формули (І), включаючи їх будь-які можливі стереоізомери, де: Rє монофосфатною, дифосфатною або трифосфатною складноефірною групою; або Rє групою формули (II) або формули (III), Rє необов'язково заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним нафтилом або необов'язково заміщеним індолілом; Rі Rє воднем, С-Салкілом, бензилом або фенілом; або Rі Rутворюють С-Cциклоалкіл; Rє С-Салкілом, С-Cциклоалкілом, фенілом або феніл-C-Cалкілом, де фенільний фрагмент у фенілі або феніл-C-Cалкілі необов'язково заміщений; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват; технології отримання лікарських засобів і застосування сполук формули (І) як інгібіторів вірусу HCV., (I), (II)(III).
Description
простота приготування препарату і введення. Спірооксетанові похідні нуклеозидів, а саме, 1-(2-0, 2-60- етано-В-Ю-рибофуранозил)тимін і 1-(2-0, 2-б-етано-В-Ю-рибофуранозил)урацил, описані в Огод. Віотої.
Спет., 2003, 3514-3526. Ці сполуки тестували проти НІМ, але не було виявлено активності.
Сполуки винаходу також можуть бути перспективні завдяки тому факту, що у них відсутня активність проти інших вірусів, а саме, проти НІМ. НІМ-інфіковані пацієнти часто страждають від супутніх інфекцій, таких як НСУ. Лікування таких пацієнтів за допомогою інгібітору НСУ, який також інгібує і НІМ, може призвести до появи стійких до НІМ штамів.
Опис суті винаходу
В одному аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою І: (6) 7 Мн в о -й х | щ 0) включаючи будь-які їх можливі стереоізомери, де:
К4 є монофосфатною, дифосфатною або трифосфатною складноефірною групою; або К4 є групою формули 7 в 7 М" ІЇ но о о о або
К7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, С3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп; або
К7 є нафтилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, С3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп; або
К7 є індолілом, необов'язково заміщеним однією С1-Сбалкілоксикарбонільною групою (|і, необов'язково, ще додатковими 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, СЗ3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп;
К8 є воднем, С1-Сбалкілом, бензилом або фенілом;
К8' є воднем, С1-Сбалкілом, бензилом або фенілом; або
К8 і К8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С7 циклоалкіл;
КО є С1-С1ІОалкілом, С3-С7циклоалкілом, фенілом або феніл-С1-Сбалкілом, де фенільний фрагмент, у фенілі або феніл-С1-Сбалкілі, є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з гідрокси, С1-Сбалкокси, аміно, моно- і дисС1-
Сбалкіламіно; або до їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Додатково, в іншому аспекті винахід стосується застосування сполук формули Ї, як вказано в цьому документі, для інгібування НСУ. Альтернативно передбачається застосування для виробництва лікарського засобу сполуки формули І, як вказано в цьому документі; для інгібування НСУ.
Група -МН-С(В8В)(НВ8)-С(-О) - може утворити амінокислотний залишок, який включає природні і неприродні амінокислотні залишки. Переважно цікавими є гліцин (Су) і диметилгліцин (Юта). Також представляють інтерес такі амінокислотні залишки, в яких К8' є воднем. Коли в останньому випадку
КВ8З відмінний від водню, амінокислотний залишок має хіральний центр і конфігурація при асиметричному атомі вуглецю може відповідати І -амінокислоті. Приклади включають залишки аланіну (Аіа), валіну (Маї), ізолейцину (Пе) а-амінобутанової кислоти (АВА, так званої як 2-аміномасляної кислоти або етилгліцину), фенілаланіну (Ріє) та фенілгліцину (Рід), а саме, І -АПа, І -Маї, І -Пе, І -АВА,
І-Рпе ії Г-Рпд. Прикладом амінокислотного залишку, в якому К8 і К8' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С7циклоалкіл, є залишок 1,1-циклопропіламінокислоти. Аналогічно, група 0 утворює залишок проліну, переважно, залишок І -проліну.
Підгрупи сполук формули | представляють собою такі сполуки формули | або підгрупи сполук формули І, як визначено в цьому документі, в яких К4 є групою формули ве де ов! во но (о, .
Підгрупи сполук формули | представляють собою такі сполуки формули | або підгрупи сполук формули І, як визначено в цьому документі, в яких: (а) 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, СЗ3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп; або К7 є нафтилом, необов'язково заміщеним галогеном, С1-Сбалкілом або С1-Сбалкоксигрупою; або
К?7 є індолілом; (Б) 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, СЗ3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп; або К7 є нафтилом; або К7 є індолілом; (с) К7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, С3-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп; або
К7 є нафтилом; або К7 є індолілом; (4) К7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, СЗ3-Сбалкенілу і С1-Сбалкоксигрупи, або К7 є нафтилом; (є) 7 є фенілом, необов'язково заміщеним галогеном або 1 або 2 С1-Сбалкільними радикалами, або К7 є нафтилом; (0) К7 є фенілом, галогенфенілом, диС1-С4алкілфенілом або нафтилом; (9) К7 є фенілом; (п) К7 є нафтилом; () К7 є 5-індолілом.
В одному варіанті здійснення винаходу К7 є індолілом, необов'язково заміщеним на його атомі азоту однією С1-Сбалкілоксикарбонільною групою і, необов'язково, заміщеним на його вуглецевих атомах додатковими 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, С1-Сбалкілу, СЗ-Сбалкенілу, С1-Сбалкокси-, гідрокси- і аміно-груп.
У наступному далі варіанті здійснення винаходу група К7, будучи індолілом в сполуках формули або в будь-яких сполуках їх підгрупи, є 5-індолілом, або група К7/, будучи М-С1-
Сбалкілоксикарбоніліндолілом, Є М-трет-бутилоксикарбоніл-5-індолілом, а саме, М-трет- бутилоксикарбоніл-5-індолілом. Індолільна група, в тому випадку, коли вона приєднана по 5- положенню, може бути представлена таким чином: 7а
А
С м / , де К7а є воднем або С1-Сбалкілоксикарбонілом, або, зокрема, К7а є воднем, С1-
С4алкілоксикарбонілом, або, в ще більш окремому випадку, К7а є воднем або трет- бутилоксикарбонілом. В наступному далі варіанті здійснення винаходу група індолілу в сполуках формули І або в будь-яких сполуках їх підгрупи, є 5-індолілом (тобто де К7а є воднем).
Підгрупи сполук формули | представлені такими сполуками формули І або підгрупами сполук формули І, як визначено в цьому документі, в яких (а) 8 є метилом і К8' є метилом; або (Б) 8 є воднем і К8' є фенілом, С1-Сбалкілом або С1-С4алкілом, таким як метил, етил, ізопропіл або ізобутил. Підгрупи сполук формули І є такими сполуками формули | або підгрупами сполук ві Кк «- М формули !, як визначено в цьому документі, в яких фрагмент о є гліцилом, диметилгліцилом, а-амінобутирилом, фенілгліцином, ізолейцилом, аланілом, фенілаланілом або валілом (відповідно, СІуУ, Ото, АВА, РО, Пе, Аа, Ре або Маї; а саме, І -АВА, І -РНа, І -ІПе, І -АПа, І -Рпе або І -маї).
Підгрупи сполук формули | представлені такими сполуками формули І або підгрупами сполук формули І, як визначено в цьому документі, в яких К8 є воднем, С1-Сбалкілом, бензилом або фенілом; і К8' є воднем, С1-Сбалкілом, бензилом або фенілом.
Підгрупи сполук формули | представлені такими сполуками формули І або підгрупи сполук - М. т М. формули І, як визначено в цьому документі, в яких фрагмент Ве в має структуру во ве у якій К8 є воднем і К8' є воднем, фенілом, С1-Сбалкілом, бензилом; або
Е8 є воднем і К8' є воднем або С1-Сбалкілом;
К8 є воднем і К8' є С1-Сгалкілом;
К8 є воднем і К8' є метилом.
В одному варіанті здійснення винаходу К8 і К8' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-С7циклоалкіл; або, зокрема, утворюють С3-С4циклоалкіл; або, зокрема, утворюють циклопропіл.
Підгрупи сполук формули | представлені такими сполуками формули І або підгрупами сполук формули І, як визначено в цьому документі, в яких (а) КУ є С1-Сбалкілом, бензилом або фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, кожен з яких, незалежно один від одного, вибирають з гідрокси, С1-Сбалкокси, аміно, моно- і диС1-
Сбалкіламіно-груп; (5) 29 є С1-Сбалкілом або бензилом; (с) КУ є С1-Сбалкілом; (4) КУ є С1-Сдалкілом; (є) 9 є метилом, етилом або трет-бутилом; (Од) КУ є СЗ-С7циклоалкілом.
Представляють інтерес сполуки 12а, 126, 12с, 124, 12е, 121, 129, 12Н, 121, 12), 12К, 121, 12т, згадані в розділі "Приклади", а також і фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі цих сполук.
Особливий інтерес представляють сполуки 12а, 12с, 124 і 12К, або у вільній формі (тобто не у формі солі) цих сполук, або у вигляді їх фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних солей.
Сполуки формули І мають декілька центрів хіральності, а саме, при атомах вуглецю 1", 3 і 4". Не дивлячись на те, що стереохімія у цих атомів вуглецю визначена, сполуки можуть демонструвати, принаймні, 75 95, переважно, принаймні, 90 95, а також на додаток до 95 95 або до 98 95, енантіомерної чистоти для кожного хірального центру. (о) 7 Мн в'ю 4/0 - й о Ф
Фо Е но 5 во ве ов" «еру
Хіральність також може мати місце в замісниках, таких, для яких КА є (в) , який може мати хіральність у атома вуглецю, який несе К8 (коли К8 і К8' різні), і у атома фосфору. Фосфорний хіральний центр може бути представлений як КР або як 5Р, або як суміш таких стереоізомерів, включаючи рацемати. Діастереомери, походження яких можливе в результаті наявності хірального фосфорного центру і хірального атома вуглецю, також можуть існувати.
Додатково, в іншому аспекті винахід представляє сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування при лікуванні або профілактиці (або у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики) НСМ інфекції. Типові генотипи НСМ в контексті лікування або профілактики, відповідно до винаходу, включають генотип 106 (переважаючий в
Європі) або 1а (переважаючий в Північній Америці). Винахід також представляє спосіб лікування або профілактики НСМ інфекції, а саме, для випадків генотипу Та або 16.
Сполуки формули | представлені у вигляді конкретного стереоізомера, за винятком стереоіїзомеризації при фосфорному атомі фосфорамідатної групи. Абсолютну конфігурацію таких сполук можна визначити, використовуючи способи, відомі в даній області техніки, такі як, наприклад, дифракція рентгенівських променів або ЯМР, та/або по причетності до вихідних речовин з відомою стереохімією. Фармацевтичні композиції, відповідно до винаходу, переважно будуть включати стереоізомерно чисті форми вказаного стереоізомера індивідуальної сполуки формули І.
Стереоїзомерно чисті форми сполук і проміжних продуктів, які згадуються в цьому документі, визначаються як ізомери, по суті вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм таких же базових молекулярних структур вказаних сполук або проміжних продуктів. А саме, термін "стереоїзомерно чисті" має відношення до сполук або до проміжних продуктів, які мають стереоіїзомерний надлишок, принаймні, від 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру і максимум 10 95 інших можливих ізомерів) і до стереоїзомерного надлишку 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру і повна відсутність інших), конкретніше, має відношення до сполук або до проміжних продуктів, які мають стереоїзомерний надлишок від 90 і до 100 95, ще конкретніше, до тих, що мають стереоізомерний надлишок від 94 і до 100 905, і найконкретніше, до тих, що мають стереоіїзомерний надлишок від 97 і до
А
100 95 або від 98 до 100 95. Терміни "енантіомерно чисті" і "діастереоїзомерно чисті" слід розуміти аналогічним чином, але в такому разі як такі, що мають відношення до енантіомерного надлишку і до діастереоізомерного надлишку, відповідно, при аналізі суміші.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних продуктів цього винаходу можуть бути отримані за допомогою застосування методик, відомих в даній області техніки. Наприклад, енантіомери можуть бути відокремлені один від одного за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх приклади представляють собою винну кислоту, дибензоїлвинну кислоту, дитолілвинну кислоту та камфорсульфонову кислоту. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені хроматографічними методами з використанням хіральних нерухомих фаз. Вказані хімічно чисті стереоізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних хімічно чистих стереоїзомерних форм підібраних вихідних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, в тому випадку, коли необхідно отримати певний стереоізомер, вказану сполуку синтезують за допомогою стереоспецифічних способів отримання. Для цих способів переважно використовувати енантіомерно чисті вихідні речовини.
Діастереомерні рацемати сполук формули | можуть бути отримані в розділеному вигляді за допомогою загальноприйнятих способів. Відповідні фізичні способи розділення, які успішно можуть бути використані, представлені, наприклад, селективною кристалізацією і хроматографією, наприклад, колонковою хроматографією.
Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі включають терапевтично активні нетоксичні форми сполук формули І, отримані у вигляді кислотно-аддитивних солей або основно-аддитивньмх солей. Представляють інтерес і вільні, тобто несольові форми сполук формули І або будь-якої підгрупи сполук формули І, вказаних в цьому документі.
Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можуть бути зазвичай отримані за допомогою обробки основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна і подібні до них кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцетова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, янтарна (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна (тобто гідроксибутандіова кислота), винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова кислота, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова кислота і подібні до них кислоти. І навпаки, вказані сольові форми при обробці відповідною основою можуть бути перетворені у вільні основні форми.
Сполуки формули І, які містять кислотний протон, можуть також бути перетворені в їх нетоксичні аддитивні сольові форми металу або аміну за допомогою обробки відповідними органічними або неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонійні солі, солі лужного або лужноземельного металу, наприклад, літієві, натрієві, калієві, магнієві, кальцієві солі і подібні до них, солі з органічними основами, наприклад, бензатинові, М-метил-О-глюкамінові, гідрабамінові солі і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і подібні до них.
Термін "сольвати" охоплює будь-які фармацевтично прийнятні сольвати, які сполуки формули І, а також і їх солі здатні утворити. Такі сольвати представлені, наприклад, гідратами, алкоголятами, наприклад, етанолятами, пропанолятами і подібними до них.
Деякі сполуки формули | також можуть існувати у вигляді їх таутомерних форм. Наприклад, таутомерні форми амідних груп (-С(-0)-МН-) представляють собою іміноспирти (-С(ОН)-М-), які можуть стати стабільнішими в кільцевих структурах ароматичного характеру. Урідінова основа є прикладом такої форми. Такі форми, не дивлячись на те, що вони точно не вказані в структурних формулах, представлених в цьому документі, маються на увазі включеними в об'єм даного винаходу.
Як використовується в цьому документі, "С1-С4алкіл", як група або частина групи, означає насичені лінійні або з розгалуженим ланцюгом вуглеводневі радикали, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2- метил-2-пропіл. "С1-Сбалкіл" охоплює С1-С4алкільні радикали і їх більш високі гомологи, що мають 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1-пентил, 2-пентил, З-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1- бутил, 2-метил-1-пентил, 2-етил-1-бутил, З-метил-2-пентил і подібні до них. Серед С1-Сбалкілів представляють інтерес С1-С4алкіли. "С1-С10алкіл" охоплює С1-Сбалкільні радикали і їх більш високі гомологи, що мають 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, 2-гептил, З-гептил, 2- метилгексил, октил, 2-октил, З-октил, ноніл, 2-ноніл, З-ноніл, 2-бутилпентил, децил, 2-децил і подібні до них. Серед С1-С1О0алкілів представляють інтерес С1-Сбалкіл, С1-Сг2алкіл, що позначаються як метил та етил. "С1-Сбалкокси" означає радикал -0О-С1-Сбалкіл, в якому С1-Сбалкіл є таким, як визначено вище.
Приклади С1-Сбалкокси є метокси, етокси, н-пропокси або ізопропокси. "С3-Сбциклоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Особливий інтерес представляє циклопропіл.
Термін "С3-Сбалкеніл", як група або частина групи, означає насичені лінійні і з розгалуженим ланцюгом вуглеводневі радикали, які мають насичені вуглець-вуглецеві зв'язки і, принаймні, один подвійний зв'язок, і які мають від З до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1-пропеніл, 2-пропеніл (або аліл), 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метил-2-пропеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 2-гексеніл, 3- гексеніл, 4-гексеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-пентеніл і подібні до них. Серед С3-Сбалкенілів представляє інтерес С3-С4алкеніл. Серед СЗ3-Сбалкенілів або СЗ-С4алкенілів представляють інтерес такі радикали, які мають один подвійний зв'язок.
Термін "галоген" є загальним для фтору, хлору, брому і йоду.
В одному варіанті здійснення винаходу термін "феніл-С1-Сбалкіл" є бензилом.
Як використовується в цьому документі, термін (5-0) або "оксо" утворює карбонільний фрагмент в тому випадку, коли він приєднаний до вуглецевого атома. Слід зауважити, що атом може бути заміщений оксо-группою лише коли валентність цього атома дає таку можливість.
Термін "нонофосфатний, дифосфатний або трифосфатний складний ефір" відноситься до груп: (в) (в) (о) (в) (в) (в) -то--і-он те-то те-рто--р-о-- іон он, он он, он он Го/х НИЙ
В тому випадку, коли положення радикала в молекулярному фрагменті не визначене (наприклад, замісник у фенілі) або представлене зв'язками, жорстко не закріпленими, тоді такий радикал може бути розташований на будь-якому атомі такого фрагмента, якщо структура, що виходить в результаті, є хімічно стабільна. В тому випадку, коли можливість зміни розташування в молекулі присутня більш ніж в одному варіанті, тоді кожне конкретне розташування забезпечується незалежно.
Кожний раз, коли він використовується в цьому документі, термін "сполуки формули І!" або "представлені тут сполуки" або аналогічні терміни, мається на увазі, що він включає сполуки формули
І, включаючи можливі стереоізомерні хімічні форми і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Даний винахід також включає ізотопномічені сполуки формули І або будь-якої підгрупи формули Ї, в яких один або декілька атомів замінено на ізотоп, що відрізняється від такого звичайного, виявленого в природі. Приклади таких ізотопів включають ізотопи водню, такі як 2Н і ЗН; вуглецю, такі як 11С, 13С і 14С; азоту, такі як 13М їі 15М; кисню, такі як 150, 170 і 180; фосфору, такі як З1Р і З2Р, сірки, такий як 355; фтору, такий як 18Е; хлору, такий як З6СІ; брому, такі як 75Вг, 76Вг, 77Вг і 828ВГг; і йоду, такі як 123, 1241, 125І ї 1311. Ізотопномічені сполуки винаходу можуть бути отримані за допомогою таких способів, які аналогічні способам, описаним в цьому документі, при використанні відповідних ізотопномічених реагентів або вихідних речовин, або за допомогою методик, відомих в даній області техніки. Вибір ізотопу, що включається в ізотопномічені сполуки, залежить від конкретного застосування цієї сполуки. Наприклад, для проведення біологічних випробувань розподілу в тканинах використовують включення таких радіоактивних ізотопів, як ЗН або 14С. Для приладів, які отримують зображення за рахунок радіоактивного випромінювання, буде придатний позитрон-випромінюючий ізотоп, такий як 11С, 18, 13М або 150. Включення дейтерію може забезпечити велику метаболічну стабільність, що призводить в результаті, наприклад, до зростання іп мімо періоду напіввиведення сполуки або до зниження необхідного дозування.
Методики синтезу
Вихідна речовина 1-(48, 5А, 7Н, 8Н)-8-гідрокси-7-(гідроксиметил)-1,6-діокса-спіроЇ3.4октан-5- іл|Іпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон 10 може бути отриманий описаним нижче шляхом. Проміжний продукт 4 може бути отриманий, як описано в Ог9д. Гей. 2007, 9, 3009-3012, і введений в реакцію з аллилмагнійбромідом, з отриманням проміжного продукту 5. Гідроксильна група в останньому бензоїлюється за допомогою бензоілхлориду у присутності основи, наприклад, триалкіламіну, такого як триетиламін або М, М-диметилпіридин-4-амін (ОМАР), в результаті виходить проміжний продукт 6.
Останній проміжний продукт активують за допомогою кислоти Л'юіса, а саме, за допомогою Зп, їі вводять в реакцію з силільованим урацилом, отриманим, наприклад, при реакції урацила з М, О- бісіІгриметилсиліліацетамідом (В5А). Ця реакція призводить до проміжного продукту 7, в якому подвійний зв'язок в аллильній групі окислюють до альдегіду тетраоксидом осмію у присутності перйодату, цей альдегід згодом відновлюють до відповідного спирту 8. Мезилювання останнього за допомогою мезилхлориду у присутності основи, наприклад, піридину, з подальшою обробкою сильною основою, такою як гідрид натрію, в результаті призводить до утворення оксетану. Видалення бензильних груп з 9, наприклад, за допомогою водню у присутності каталізатора на основі благородного металу, наприклад, гідроксиду паладію, призводить до отримання проміжного продукту 10. Останній може бути введений в реакцію зі складним ефіром аміду хлорфосфорної кислоти 11а або 116 у присутності основи, наприклад, М-метилиімідазолу (ММІ). б
' 7 7 5) ва ок ок "/о Р-аї /0 в--СІ о но о
Па або. ПЬ
Вищеописані реакції ілюстративно представлені на схемі, приведеній нижче.
ТВАЇ, ВписіІ о) ' ' 6) Зп норок, ман во уко, 4 но он ВпО /ОВп 1 2 реагент ВІМ во но, Десс-Мартина у ша: впО ОН Вб о 4 3 всі /
Вп Ох сю основа шо) 7) Урацил, ВА,
М Вп щ-- 0 МПСЯ виб Он впо ОВ 2) МамеО, Меон
З 6 тро ТЕ
Ом М. АМН
Ох и М. АМН і У 1) маІО, 50, в виб ОН 2) Мавна ВпОо он ОН 7 8 о ю ниМ- , ос о: 1) мес, хі Шо, основа 0 Но /каталізатор но 2) сильна миши но і основа Впо о 10 8 о о . до и я 8 -С нм й Кк Ох о Мо й 118 І д- ох У основа в о вд но 14
Складний ефір аміду хлорфосфорної кислоти 11а або 116 може бути отриманий реакцією спирту 1а з РОСІЗ у присутності основи, отриманий таким чином фосфорилдихлорид 16 далі взаємодіє з амінокислотою 1с або 14.
ве р? вв дб ов! ; РОСІЗ 2, о вон їє вок са
ВО сення о 2 но основа їз СІ о | о іа В 18 основа Ча ок та о
Н що: 1Ь
В наступному аспекті даний винахід має відношення до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, як вказано в цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій. Вказана композиція може містити від 1 до 50 95 або від 10 до 40 95 сполуки формули
Ї, ї частина композиції, що залишилася, приходиться на вказаний носій. Терапевтично ефективна кількість в цьому контексті є кількістю, достатньою для дії в профілактичних цілях проти інфекції НСМ, з метою інгібування НСУ, стабілізації стану або ослаблення інфекції НСУ у інфікованих пацієнтів або у суб'єктів, схильних до ризику інфікування. | ще в наступному аспекті цей винахід має відношення до способу отримання фармацевтичної композиції, як вказано в цьому документі, який включає ретельне змішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, як вказано в цьому документі.
Сполуки формули | або будь-які їх підгрупи можуть бути технологічно перероблені в різні фармацевтичні форми для їх введення. Як відповідні композиції можна перерахувати всі композиції, які зазвичай вживаються для лікарських засобів, що вводяться систематично. Для отримання фармацевтичних композицій цього винаходу ефективну кількість індивідуальної сполуки, необов'язково у вигляді сольової форми або металокомплексу, в якості активного інгредієнту об'єднують з фармацевтично прийнятним носієм, який додають шляхом ретельного змішування, причому цей носій може бути в широко різноманітних формах, залежно від форми лікарського засобу, необхідної для введення. Такі фармацевтичні композиції бажані у вигляді одиничної дозованої форми, зручної, зокрема, для перорального, ректального, черезшкірного введення або для парентеральної ін'єкції. Наприклад, при отриманні композицій у вигляді дозованої форми для перорального введення можна застосовувати будь-яке загальноприйняте фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і подібні до них, в разі прероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, лубриканти, звязуючі речовини, дезинтегруючі агенти і подібні до них - у випадку порошків, пілюль, капсул і пігулок.
Із-за простоти їх введення пігулки і капсули представляють собою пероральні одиничні дозовані форми, які мають найбільшу перевагу, для яких природно застосовуються тверді фармацевтичні носії.
Для парентеральних композицій носій, як правило, буде включати стерильну воду, принаймні, в якості найбільшої своєї складової, проте можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для збільшення солюбілізації. Розчини для ін'єкцій, наприклад, можуть бути виготовлені таким чином, що в них носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш розчину сольового і розчину глюкози. Суспензії для ін'єкцій також можуть бути отримані, в цьому випадку можуть застосовуватися відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти, і подібні до них речовини. Також враховуються тверді форми препаратів, призначені для перетворення на рідку форму препарату безпосередньо перед вживанням. У композиціях, придатних для введення через шкіру, носій необов'язково включає речовину, що збільшує проникнення, і відповідний зволожуючий агент, необов'язково об'єднаний з відповідними допоміжними речовинами будь-якої природи при їх невеликому кількісному вмісті, причому ці допоміжні речовини не додають вираженої шкідливої дії на шкіру. Сполуки даного винаходу можуть також вводитися за допомогою пероральної інгаляції або інсуффляції у формі розчину, суспензії або сухого порошку з використанням будь-якої системи доставки відповідно до відомого рівня техніки.
Особливо переважною представляється розробка технології отримання вищезазначених фармацевтичних композицій у вигляді одиничної дозованої форми для простоти введення і для рівномірності дозування. Одинична дозована форма, як використовується в цьому документі, означає фізично дискретні одиниці, придатні в якості унітарних дозувань, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану, щоб викликати необхідний терапевтичний ефект у поєднанні з відповідним фармацевтичним носієм. Приклади таких одиничних дозованих форм представлені пігулками (включаючи пігулки з насічкою або покриті оболонкою пігулки), капсулами, пілюлями, суппозиторіями, пакетиками з порошком, пластинками, розчинами або суспензіями для ін'єкцій і подібними до них, та їх сегреговані множені одиниці.
Сполуки формули І проявляють активність проти НСМ і можуть застосовуватися при лікуванні і профілактиці інфекції НСМ або захворювань, пов'язаних з НСМ. Останні включають прогресуючий фіброз печінки, запалення і некроз, що ведуть до цирозу, останньої стадії захворювання печінки, і гепато-делюлярну карциному (НСС). Більш того, ряд сполук цього винаходу, як передбачається, активні проти тих штамів НСМ, які піддалися мутації. Крім того, багато сполук цього винаходу демонструють сприятливий фармакокинетический профіль і мають привабливі властивості відносно біодоступності, включаючи прийнятний період напіввиведення, АС (площа під кривою) і максимальні значення, і відсутні несприятливі прояви, такі як недостатньо швидкий прояв дії і затримка ноходження в тканинах.
Противірусна активність іп міго, проти НСМ, для сполук формули | може бути протестована на клітинній моделі НСМ в системі контролю реплікації, базуючись на публікації І оптапп еї аї. (1999)
Зсіепсе 285:110-113, з подальшими модифікаціями, описаними в роботі Кгіедег еї аї. (2001) доигпаї ої
Мігоіоду 75: 4614-4624 (включені в цей документ шляхом посилання), що далі представлено в розділі прикладів. Ця модель, не дивлячись на те, що вона не є всеосяжною моделлю інфекції НСУ, є широко визнаною на даний момент як надійна та ефективна модель автономної реплікації РНК НСУ. Слід прийняти до уваги, що важливо бачити відмінність між сполуками, які специфічно втручаються у функціонування НСМ, і тими сполуками, які здійснюють вплив у вигляді цитотоксичних або цитостатичних ефектів на моделі реплікації НСУ, і результатом цього є процес зменшення біосинтезу
РНК НСМ або/і концентрації зв'язаного з цим ферменту. Біологічні випробування, відомі в області визначення цитотоксичності на клітинному рівні, базуються, наприклад, на активності мітохондріальних ферментів з використанням фарбників, які флуоресціюють при окислювально- відновних процесах, таких як резазурин. Більш того, прилад для підрахунку клітин показує наявність характеристики неселективного інгібування активності зв'язаного 3 цим гена, такого як ген люциферази світляка. Придатні типи клітин, які можна забезпечити за допомогою стабільної трансфекції геном-репортером люциферази, у якого експресія залежить від конститутивноактивного генного промотера, і такі клітини можна використовувати як лічильник, що проводить відбір з виключенням неселективних інгібіторів.
Завдяки їх проти-НСМ властивостям, сполуки формули !, включаючи будь-які можливі стереоїзомери, їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі або сольвати, є придатними для застосування для лікування теплокровних тварин, і особливо, людей, інфікованих НСМ, і для профілактики інфекцій НСМ. Сполуки даного винаходу відповідно можуть застосовуватися як лікарський засіб, а саме, як проти-НСМ або як НСУ-інгібуючий лікарський засіб. Даний винахід також пов'язаний із застосуванням даних сполук у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції НСМ. В іншому додатковому аспекті даний винахід пов'язаний із способом лікування теплокровних тварин, і особливо людини, інфікованих НСМ або таких, що ризикують стати інфікованими НСМ, причому вказаний спосіб включає введення проти-НСМ ефективної кількості сполуки формули І, як вказано в цьому документі. Вказане застосування в якості лікарського засобу або спосіб лікування включає систематичне введення НСУ-інфіцкованим пацієнтам або суб'єктам, схильним до інфекції НСУ, кількості засобу, ефективної для протидії умовам, пов'язаним з інфекцією
НСХУ.
В загальному випадку передбачається, що противірусна ефективна добова кількість повинна складати від, приблизно, 1 до, приблизно, 200 мг/кг або, приблизно, від 5 до, приблизно, 175 мг/кг, або, приблизно, від 10 до, приблизно, 150 мг/кг, або, приблизно, від 20 до, приблизно, 100 мг/кг, або, приблизно, від 50 до, приблизно, 75 мг/кг маси тіла. Середня величина добових доз може бути отримана шляхом множення цих добових кількостей приблизно на 70. Може бути доцільним вводити необхідну дозу у вигляді двох, трьох, чотирьох або у вигляді більшої кількості суб-доз з визначеними інтервалами протягом дня. Вказані суб-дози можуть бути виготовлені у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, що містять, приблизно, від 1 до, приблизно, 5000 міліграм або, приблизно, від 50 до, приблизно, 3000 міліграм, або, приблизно, від 100 до, приблизно, 1000 міліграм, або, приблизно, від 200 до, приблизно, 600 міліграм, або, приблизно, від 100 до, приблизно, 400 міліграм активного інгредієнта на одиничну дозовану форму.
Термін "приблизно", який тут використовується, має значення, добре відоме фахівцеві в даній області техніки. У деяких конкретних варіантах здійснення винаходу термін "приблизно" може бути пропущений і тоді мають на увазі точну кількість. В інших прикладах здійснення винаходу термін "приблизно" означає, що число, наступне за терміном "приблизно" потрапляє в діапазон «15 95 або - в діапазон «10 95, або - в діапазон ж5 95, або - в діапазон «ж1 95 від вказаного числового значення.
ПРИКЛАДИ
Нижчеприведені схеми призначені всього лише для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження об'єму винаходу.
Результати аналізу за допомогою поєднання методів рідинної хроматографії і мас-спектрометрії (/0-М5) отримували з використанням будь-якого з нижчеприведених методів. Дані ЯМР-спектрів отримували на спектрофотометрі ВгиКег 400 МГц.
ВЕРХ, умови проведення А
Система: УМаїег5 АПапсе 2695
Колонка: Умаїег5 ХТеїта 2,5 мкм 4,6х50 мм; температура колонки: 55 "С; швидкість елюювання: 2 мл/хв
Рухома фаза А: 10 мм ацетату амоніют0О0,1 96 НСООН в Нг2О
Рухома фаза В: СНЗСМ пит Я ПО: СОНЯ НО НВО
ВЕРХ, умови проведення В
Система: УМаїег5 АПапсе 2695
Колонка: Нурегсагь З мкм 4,6х50 мм; температура колонки: 50 "С; швидкість елюювання: 2 мл/хв
Рухома фаза А: 10 мм ацетату амонію в Н2О/СНЗСМ 1/9
Рухома фаза В: 10 мм ацетату амонію в Н2О/СНЗСМ 9/1 пит Я ПОН ПОН КОН С' ПО пед ТТ ПО ТТ ПЯ НОООООООООООН ПО пи тт ПО ТТ Я ПОЛО ОО нини ти ПО ПО ПО СТ ПО пи: я Ох ПОЛЯ ПО СТ ПО
Приклад 1: (25, ЗЕ, Ак, 5К)-3-аллил-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2- метокситетрагідрофуран-3-ол (5) "дух ВМО, од виб о ВпО он що 4 5
В атмосфері аргону до розчину 4 (отриманому згідно Ога. І ей, 2007, 9, 3009-3012) в сухому тетрагідрофурані (ТГф; 400 мл) при -78 "С, додавали аллилмагнійбромід (400 мл, 400 ммоль, 1,0 М в діетиловому ефірі). Після перемішування реакційної маси при -78 "С протягом 4 годин реакційну масу залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію обережно гасили за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію. Суміш екстрагували дихлорметаном, і органічний шар промивали соляним розчином. Розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (600 г силікагеля), елююючи в градієнті від 15 до 20 95 етилацетату в гексані, отримували реакційний продукт 5 у вигляді безбарвного масла (32,9 г, 70 95).
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,97 хв, т/2-402 (МАМНА) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,38-7,20 (м, 1ОН), 5,84-5,97 (м, 1Н), 5,12 (д, 1Н, 9У-10,2 Гц), 5,01 (д, 1Н, 9У-17,2 Гу), 4,74 (д, 1Н, У-12,3 Гу), 4,56 (с, 1Н), 4,53-4,40 (м, ЗН), 4,05-4,11 (м, 1Н), 3,32-3,53 (м,
АН), 3,44 (с, ЗН), 2,37 (дд, 1Н, 9У-14,3, 6,7 Гц), 2,25 (дд, 1Н, У-14,3, 7,6 Гц).
Приклад 2: (25, ЗЕ, Ак, 5К)-3-аллил-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2- метокситетрагідрофуран-З-ілбензоат (6)
В2СІ, ОМАР, о 1 ох. МЕ во у вію бно Виб Ов 6
До розчину сполуки 5 (26,6 г, 69,22 ммоль) в сухому дихлорметані (500 мл) при кімнатній температурі додавали М, М-диметилпіридин-4-амін (ОМАР; 2,113 г, 17,30 ммоль), триетиламін (217 мл, 1557 ммоль) і бензоілхлорид (18,05 мл, 156 ммоль). Через 1 годину додавали додатково бензоілхлорид (6 мл) і ОМАР (2,1 г). Суміш перемішували протягом 5 днів.
Реакційну суміш потім перемішували з 1 н. НСІ і екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували і промивали насиченим водним розчином МансозЗ, потім слідувало промивання сольовим розчином. Після сушки за допомогою Моа5зО4, фільтрування і упарювання летких компонентів отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (400 г силікагеля), елююючи спочатку гептаном і потім сумішшю, що містить до 15 95 етилацетату в гептані, отримували реакційний продукт у вигляді масла (у вигляді суміші зі сполукою 5). Суміш ще раз очищали, використовуючи як елюент СН2СІ2 (400 г силікагеля). Чисті фракції збирали і проміжний продукт 6 отримували у вигляді безбарвного масла (13,05 г, 39 9).
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 3,41 хв, т/2-457 (М-ОМЄе) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,1 (д, 2Н, 9-7,9 Гц), 7,68-7,28 (м, 1З3Н), 5,84-5,77 (м, 1Н), 5,12 (д, 1ТН, 9-16 Гу), 4,95 (д, 1Н, 9-16 Гу), 4,92 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 4,56 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц), 4,48 (д, 1Н, 9У-11,6
Гц), 4,40 (д, 1Н, 9У-11,6 Гу), 4,2 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н, У-6,2 Гу), 3,53 (д, 1Н, У-10,8 Гц), 3,7 (с, ЗН), 3,45 (дд, 1Н, У-10,8, 6,2 Гу), 3,25 (дд, 1Н, 9У-15,5, 7,3 Гц), 2,45 (дд, 1Н, 9У-15,5, 7,3 Гц).
Приклад З: 1-К28, ЗА, АВ, 58)-3З-аллил-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл|Іпіримідин-2,4(1Н, ЗН) -діон (7) де дО о. о 9) фея
ВХ ня 1)Урацил, ВБА, ЗпСі/ УА : 7 тя дю ВпОо х і о
ВпОо ОВ: 2) МамеО, Меон виб Он - 6 7
Біс(триметилсиліл) ацетамід (В5А; 29,2 мл, 118 ммоль) додавали до суміші сполуки 6 (14,0 г, 23,1 ммоль) і урацила (5,99 г, 53,4 ммоль) в безводому ацетониітрилі (300 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години і прозорий розчин залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Хлорид олова (11,55 мл, 99 ммоль) додавали по краплях при кімнатній температурі і суміш далі перемішували протягом 1 години. Суміш потім перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 1,5 години і знову охолоджували до кімнатної температури.
Етилацетат (250 мл) додавали, потім додавали насичений водний розчин Мансоз (250 мл) і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Після фільтрування через целіт, органічний шар відділяли і промивали насиченим водним розчином МансозЗ (250 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували етилацетатом (250 мл) і об'єднаний органічний шар сушили (М95О04), фільтрували і упарювали насухо при зниженому тиску. Отримане в результаті жовте масло розчиняли в метанолі і додавали 25 95 метанолят натрію (25 мл). Перемішування продовжували протягом ночі. Додатково додавали 25 95 метанолят натрію (15 мл) і перемішування продовжували протягом ночі. Додавали оцетову кислоту (30 мл) і розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з елюентом, що змінюється від гептан/етилацетат, 50:50 до 100 9о етилацетату. Проміжний продукт 7 (9,38 г, 76 9о) був отриманий у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,49 хв, т/2-465 (М.Н) кю. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,39 (1Н, МН), 7,75 (д, 1Н, 9У-8,0 Гу), 7,22-7,43 (м, 1ОН), 6,05 (с, 1Н), 5,71-5,84 (м, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 9У-8,0 Гц), 5,00-5,11 (м, 2Н), 4,70 (д, 1Н, 9У-11,5 Гц), 4,53 (д, 1Н, 9У-11,5 Гу), 4,47 (д, 1Н, 9-11,1 Гу), 4,47 (д, 1Н, 9-11,1 Гу), 4,11-4,16 (м, 1Н), 4,04 (д, 1Н, У-8,0 Гу), 3,81- 3,87 (м, 1Н), 3,45-3,52 (м, 1Н), 3,17 (шир.с, ОН), 2,15-2,33 (м, 2Н).
Приклад 4: 1-с28, ЗА, АВ, 58)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-гідрокси-3-(2- гідроксиетил)тетрагідрофуран-2-іл|Іпіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (8) сек 1) МаібгОвО, о С
ВПО ОН М--- 2) Мавну виб ОН Сон 7 8
До перемішуваного розчину 7 (7,8 г, 16,79 ммоль) в суміші ТГФ (10 мл) і Н2гО (10 мл) додавали перйодат натрію (11,17 г, 52,2 ммоль), потім додавали тетраоксид осмію(МІі!) (2 мл, 2,5 мас./об. 95 у трет-бутанолі, 0,168 ммоль) і перемішування продовжували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додавали воду (100 мл) і проводили екстракцію етилацетатом (2х50 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз (2х30 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднаний органічний шар сушили над Ма2504, фільтрували і упарювали насухо при зниженому тиску. Отримане масло розчиняли в суміші ТГФ (100 мл) і Н2гО (20 мл) і додавали натрійборгідрид (1,361 г, 36,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого додавали воду (100 мл) і проводили екстракцію етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз, об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма2504, фільтрували і упарювали насухо при зниженому тиску. Отримане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії,
елююючи (0-10 95 (06./06.) метанолом в СН2СІ2, потім йшло ізократичне елюювання 10 95 сумішшю), що дозволяло отримати реакційний продукт 8 у вигляді білої піноподібної плівки (4,8 г, 57 95).
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,12 хв, т/2-469 (МН) Кк. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 9,85 (1Н, МН), 7,85 (д, 1Н, 9У-8,0 Гц), 7,22-7,43 (м, ТОН), 6,05 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 9У-8,0 Гу), 4,75 (д, 1Н, 9-11,5 Гц), 4,53 (д, 1Н, 9-11,5 Гу), 4,45 (д, 1Н, 9-11,3 Гу), 4,35 (д, 1Н, 9У-11,3 Гу), 4,27 (д, 1Н, У-6,6 Гц), 4,2 (с, 1Н), 4.1, (д, 1Н, У-6,6 Гц), 3,95 (д, 1Н, 9У-10,8 Гу), 3,75- 3,7 (м, 1Н), 3,62 (д, 1Н, У-10,8 Гц), 3,17 (шир.с, ОН), 1,8-1,7 (м, 2Н).
Приклад 5: 1-К48, 58, 7В, 88)-8-(бензилокси)-7-(бензилоксиметил)-1,6-діоксаспіро|ЇЗ,октан-5- іл|Іпіримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон (9) о
НИ ро ос р і ШИ Ж 1) Мессі, піридин о
Що тео 2уМан, тгФ. вод х не ан, - т
ВпО ОН Фін Вп о 8 9
Метансульфонілхлорід (0,800 мл, 0,34 ммоль) додавали до сполуки 8 (4,32 г, 9,22 ммоль) в сухому піридині (100 мл). Через 1 годину 15 хвилин додавали додатково 0,1 еквіваленту метансульфонілхлориду і далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин.
Потім додавали невелику кількість метанолу і суміш упарювали насухо. Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (2х50 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар потім сушили над Ма25054 і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в сухому ТГФ і відразу ж додавали 95 95 Ман (932 міліграми, 36,9 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МНАСІ (30 мл), потім додавали
СН2СІ2 (250 мл). Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином мМансоз (2х100 мл) і об'єднаний водний шар екстрагували СН2СІ2 (250 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над (Ма2504), фільтрували і упарювали насухо при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, елююючи спочатку гептаном, потім етилацетатом, що дозволяло отримати сполуку 9 (3,27 г, 79 95) у вигляді піноподібної плівки.
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,33 хв, т/2-451 (Ман). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 2,20-2,38 (м, 1Н) 2,38-2,52 (м, 1Н) 3,62-3,73 (м, 1Н) 3,89-4,13 (м,
ЗН) 4,38-4,56 (м, ЗН) 4,56-4,68 (м, 1Н) 4,70-4,88 (м, 2Н) 5,25 (д, 9У-8,00 Гц, 1Н) 6,25 (с, 1Н) 7,18-7,47 (м, 1ОН) 7,87 (д, 9-8,20 Гу, 1Н) 8,90 (шир.с, 1Н).
Приклад 6: 1-К4В, 5, 7Н, 8Н)-8-гідрокси-7-(гідроксиметил)-1,6-діоксаспіро|З,4|октан-5-іл|піримідин- 2,4(1Н, ЗН)-діон (10) (Ф) ІФ)
НМ НМ
Ох У ху У о. о
РІ(ОН)» виб о ні о 9 10
Суміш сполуки 9 (50 міліграм, 0,111 ммоль) в метанолі (1 мл) і РІ(ОН) 2 (8 міліграм) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі. Через 4 години ще додатково додавали РЯ(ОН)2 (30 міліграм) і метанол (1 мл). Суміш інтенсивно перемішували в атмосфері Н2 протягом ночі. Каталізатор видаляли фільтруванням через декаліт і розчинник видаляли упарюванням. Отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи 1095 метанолом в етилацетаті, отримуючи проміжний продукт 10 у вигляді білого порошку (16,8 міліграм; 56 Об).
ВЕРХ, умови проведення В, час утримування: 1,98 хв, т/2-271 (Ман). 1Н-ЯМР (400 МГц, 0209) 5 м.д. 7,65 (д, 1Н, 9У-8,0 Гц), 6,11 (с, 1Н), 5,82 (д, 1Н, 9У-8,0 Гу), 4,46-4,61 (м, 2Н), 4,06-4,13 (м, 1Н), 3,87-3,95 (м, 1Н), 3,69-3,77 (м, 2Н), 2,62-2,73 (м, 1Н), 2,48-2,58 (м, 1Н).
Приклад 7: метил-2-(хлор(фенокси) фосфориламіно)-2-метилпропіонат (11)
(в) о . о МНС | но
СІ-Р-СЇІ /х Ак оМ-Р-СЇ ! ше 0 !
Го) -З525-------- «4 ф /ко
А ПІРЕА Ж
ЩІ С
11
Розчин фенілдихлорфосфату (1,0 зкв., 13,0 ммоль, 1,9 мл) і метил-а-аміноізобутирату гідрохлориду (1,0 зкв., 13,0 ммоль, 2,0 г) в СН2СІ2 (80 мл) охолоджували до -80 "С. Сухі М, М- диїзопропілетиламін (ОІРЕА; 2,0 зкв., 26,0 ммоль, 4,3 мл) додавали по краплях. Через 2 години реакційну масу нагрівали до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску.
Додавали сухий діетиловий ефір і осад фільтрували, і двічі промивали сухим діетиловим ефіром в атмосфері аргону. Фільтрат упарювали насухо, отримуючи сполуку 11, яку зберігали у вигляді 0,90 М розчину в сухому тетрагідрофурані (ТГФ) при -18 С.
Приклад 8: метил 2-|((4Н8, 5А, 7В, 8Н8)-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-8-гідрокси-1,6- діоксаспіро|3.4|октан-7-іл|Іметокси|(фенокси) фосфориламіно|-2-метилпропаноат (12е) (о)
НМ | о ог) «7 о не о -о й о - М-Р-О М. МН ' б ї се -їТШЗВЗ------ о Кк. І (ФІ в? Ї дво ср - т ох о 12е
До розчину сполуки 10 (1,0 зкв., 0,28 ммоль, 75 міліграм) в сухому ТГФ (3 мл) додавали 1- метилімідазол (ММІ; 12,0 зкв., 3,33 ммоль, 0,27 мл) при кімнатній температурі. Розчин проміжного продукту 11 (1,4 зкв., 0,39 ммоль, 0,43 мл) додавали по краплях і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш тричі промивали 0,5 М НОСІ. Органічний шар сушили над Мо50О4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: 0-10 96 метанол в СН2СІ2), отримуючи сполуку 12е (24 міліграми, вихід 15 95, чистота 95 905) у вигляді суміші діастереомерів.
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 1,49 хв, т/2-526 (МН) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.д. 1,33 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 2,42-2,43 (м, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 3,70- 3,79 (м, 1Н), 3,80-3.88 (м, 0,4Н), 3,88-3,96 (м, 0,6Н), 4,09-4,20 (м, 1Н), 4,26-4,48 (м, ЗН), 5,50-5,56 (м, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 5,88-5,97 (м, 1Н), 5,97-6,04 (м, 1Н), 7,12-7,24 (м, ЗН), 7,31-7,41 (м, 2Н), 7,44 (д, у-8,22 Гц, 0,4Н), 7,52 (д, 9У-8,02 Гц, 0,6Н), 11,49 (шир.с, 1Н).
Приклад 9
Використовуючи методику, аналогічну вищесказаній, були отримані перераховані нижче сполуки.
В кожному випадку аналіз проводили для сумішей діастереомерів. (в)
ХК г "МН (о) (о) зов, ло ра Моро о щі | о м
Шон о р Н б 8
ЩО
12а
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,00 хв, т/2-602 (МН) Кк. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.д. 0,71-0,83 (м, ЗН), 1,45-1,73 (м, 2Н), 2,33-2,48 (м, 2Н), 3,59-3,80 (м, 2Н), 3,79-3,96 (м, 1Н), 4,04-4,19 (м, 1Н), 4,24-4,47 (м, ЗН), 4,98-5,14 (м, 2Н), 5,47-5,57 (м, 1Н), 5,58- 5,73 (м, 1Н), 5,96-6,03 (м, 1Н), 5,96-6,03 (м, 1Н), 7,09-7,22 (м, ЗН), 7,27-7,39 (м, 7Н), 7,44 (д, 9У-8,02 Гц, 0,5Н), 7,48 (д, 9У-8,22 Гц, 0,5Н), 11,50 (шир.с, 1Н).
ІЗ
ІФ) Н о я шо) рр о ОМАРА о. М. МН
ЩО Ї о га ж їй хх А70о9 ях НО дб. /
Й 12с
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 1,92 хв, т/2-588 (МАН) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.д. 1,19-1,29 (м, ЗН), 2,38-2,46 (м, 2Н), 3,53-3,97 (м, ЗН), 4,06-4,20 (м, 1Н), 4,26-4,46 (м, ЗН), 5,05-5,14 (м, 2Н), 5,49-5,59 (м, 1Н), 5,61-5,73 (м, 1Н), 5,88-6,05 (м, 1Н), 6,07- 6,18 (м, 1Н), 7,09-7,23 (м, ЗН), 7,30-7,40 (м, 7Н), 7,43-7,51 (м, 1Н), 11,51 (шир.с, 1Н). (в)
АХ
( "МН
ГФ) Н ів; змо р о. М-ВО у що | о У їі
АХ нів
Ще 1265
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,00 хв, т/2-568 (М.Н) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.д. 0,79-0,93 (м, 9Н), 1,20-1,32 (м, ЗН), 2,33-2,50 (м, 2Н), 3,63-3,70 (м, 1Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 3,80-3,93 (м, 2Н), 4,04-4,21 (м, 1Н), 4,23-4,46 (м, ЗН), 5,49-5,59 (м, 1Н), 5,58- 5,72 (м, 1Н), 5,94-6,03 (м, 1Н), 6,02-6,14 (м, 1Н), 7,11-7,25 (м, ЗН), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,41-7,53 (м, 1Н), 11,51 (шир.с, 1Н). (в)
А.
Ї МН
ІФ) Н (в) Зм о схшн МО МАР Оу пере лі р но Р
Ще 12а
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 1,88 хв, т/27-554 (МН). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 м.д. 0,77-0,93 (м, ЗН), 1,14-1,25 (м, ЗН), 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,41-1,62 (м, 2Н), 2,35-2,47 (м, 2Н), 3,63-3,92 (м, ЗН), 3,92-4,06 (м, 2Н), 4,05-4,21 (м, 1Н), 4,23-4,46 (м, ЗН), 5,48- 5,59 (м, 1Н), 5,59-5,72 (м, 1Н), 5,89-6,15 (м, 2Н), 7,09-7,25 (м, ЗН), 7,31-7,41 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 11,51 (шир.с, 1Н). (в)
Сх о о А но о 9 о (з г 126
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 3,46 хв, т/2-644 (МН) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 11,37-11,61 (1Н, м), 7,40-7,46 (1Н, м), 7,27-7,39 (5Н, м), 7,09- 7,19 (2Н, м), 6,89-6,96 (1Н, м), 6,07-6,20 (1Н, м), 5,98-6,03 (1Н, м), 5,58-5,72 (1Н, м), 5,45-5,52 (1Н, м), 5,02-5,15 (2Н, м), 4,23-4,45 (ЗН, м), 4,05-4,18 (1Н, м), 3,82-3,98 (2Н, м), 3,69-3,78 (1Н, м), 3,13-3,26 (1Н, м), 2,37-2,47 (2Н, м), 2,15-2,23 (ЗН, м), 1,24-1,32 (ЗН, м), 1,06-1,15 (6Н, м).
в)
Су о о АЖ ре но о М в) о н--о о З І 129
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,08 і 2,21 хв (виявляли індивідуальні діастереомери), т/2-540 (М.Н) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.д. 11,39-11,60 (1Н, м), 7,44-7,52 (1Н, м), 7,31-7,40 (2Н, м), 7,12- 7,24 (ЗН, м), 5,95-6,07 (2Н, м), 5,59-5,71 (1Н, м), 5,51-5,58 (1Н, м), 4,78-4,91 (1Н, м), 4,26-4,44 (ЗН, м), 4,06-4,20 (1Н, м), 3,84-3,95 (1Н, м), 3,68-3,83 (2Н, м), 2,37-2,58 (2Н, м), 1,16-1,25 (ЗН, м), 1,11-1,16 (6Н,
М). (в)
С о о А, но о. В о че: о 2 - но б 12п
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 3,03 хв, т/2-650 (МН). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.д. 11,34-11,62 (1Н, м), 7,05-7,46 (16Н, м), 6,71-6,84 (1Н, м), 5,95- 6,03 (1Н, м), 5,56-5,71 (1Н, м), 5,46-5,53 (1Н, м), 4,95-5,16 (ЗН, м), 4,23-4,45 (ЗН, м), 4,05-4,21 (1Н, м),
З3,77-3,88 (1Н, м), 3,68-3,77 (1Н, м), 2,35-2,45 (2Н, м). (о)
С о о А
Х но о М о о М-ко о (З ІЗ 12і
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,38 і 2,48 хв (виявляли індивідуальні діастереомери), т/2-554 (М.Н) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.д. 11,38-11,61 (1Н, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,31-7,41 (2Н, м), 7,11- 7,25 (ЗН, м), 5,90-6,06 (2Н, м), 5,59-5,71 (1Н, м), 5,50-5,59 (1Н, м), 4,79-4,93 (1Н, м), 4,27-4,46 (ЗН, м), 4,03-4,21 (1Н, м), 3,82-3,95 (1Н, м), 3,68-3,81 (1Н, м), 3,52-3,66 (1Н, м), 2,38-2,51 (2Н, м), 1,44-1,72 (2Н, м), 1,09-1,21 (6Н, м), 0,72-0,89 (ЗН, м). (в)
Ст о о А но о. В о ст о Ух З 12) с
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,84 і 2,94 хв (виявляли індивідуальні діастереомери), т/2-622 (М.Н) к.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 1,38 (д, 9У-8,59 Гц, ЗН), 2,38-2,57 (м, 1Н), 2,66-2,84 (м, 1Н), 3,25 (Бг, 3, 1Н), 3,78 (г, с, 1Н), 3,81-3,94 (м, 1Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 4,23-4,42 (м, 1Н), 4,42-4,58 (м, 2Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,68 (д, У-8,00 Гц, 1Н), 6,07 (с, ОН), 7,01-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,43 (м, 7Н), 8,76 (шир.с, 1Н). (в)
СЕ о (в; А су Ії о Мо о М---о 12к
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 3,06 хв, т/2-638 (МАН) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 1,23-1,41 (м, 2Н), 1,66 (шир.с, ОН), 1,93 (шир.с, 1Н), 2,37 (м, у-12,56, 12,56, 8,63, 6,24 Гц, 1Н), 2,54-2,75 (м, 1Н), 3,44-3,67 (м, 1Н), 3,78 (дд, У-9,27, 1,85 Гц, 1Н), 3,86-4,03 (м, 1Н), 4,05-4,17 (м, 1Н), 4,18-4,28 (м, 1Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 4,41-4,66 (м, ЗН), 4,96-5,16 (м, 2Н), 5,32 (д, 9У-8,20 Гц, ОН), 5,44 (д, 9У-8,20 Гц, ОН), 6,11 (с, 1Н), 7,08 (д, У-8,19 Гц, ОН), 7,18-7,41 (м, 6Н), 7,44-7,57 (м, ЗН), 7,64 (д, У-8,00 Гц, 1Н), 7,78-7,89 (м, 1Н), 8,01-8,18 (м, 1Н), 9,37 (шир.с, 1Н). (о)
МН о (о; А, но о й о тр» М-во о - -
Ф н її 121
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,8 і 2,59 хв (виявляли індивідуальні діастереомери), т/2-554 (М.Н) к. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 0,92 (д, 9У-5,46 Гц, 5Н), 1,28-1,45 (м, 2Н), 1,48-2,02 (м, 2Н), 2,38- 2,56 (м, 1Н), 2,64-2,87 (м, 1Н), 3,67-4,17 (м, 5Н), 4,28-4,58 (м, 2Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 5,60-5,70 (м, Н), 6,19 (с, 1Н), 7,10-7,49 (м, 6Н), 8,56 (шир.с, 1Н). (в)
Фі о о А
Ж х ЇЇ оо о - - с й сі 12т
ВЕРХ, умови проведення А, час утримування: 2,61 хв, т/2-608 (МАН) Кк. 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 2,40-2,56 (м, 1Н), 2,67-2,82 (м, 1Н), 3,29 (шир.с, 1Н), 3,71-3,97 (м,
АН), 3,97-4,10 (м, 1Н), 4,32-4,44 (м, 1Н), 4,45-4,59 (м, 2Н), 4,61-4,70 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,68 (д, 9-7,80
Гц, 1Н), 6,10 (д, 9У-6,44 Гц, 1Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, ЗН), 7,30-7,42 (м, 5Н), 8,82 (шир.с, 1Н).
БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ
Проведення дослідження реплікона
Сполуки формули | перевіряли на наявність активності при інгібуванні реплікації РНК НСМ в біологічних випробуваннях на клітинах. Випробування використовували для демонстрації того, що сполуки формули І інгібують клітинну реплікацію для клітинної лінії, яка містить НСУ, також відомої як
НОМ реплікони. Випробування на клітинах базувалися на експресії гена у складі біцистронної конструкції, як описано в роботі І оптапп еї аї. (1999) Зсіепсе мої. 285 рр. 110-113, з використанням модифікацій, описаних в роботі Кгіедег єї аї. (2001) дошгпаї ої Мігоїоду 75: 4614-4624, при стратегії багатоцільового скринінгу.
По суті справи, спосіб полягав в наступному. При біологічних випробуваннях використовували стійко трансфіковану клітинну лінію Ний-7 Ішс/пео (яка далі в цьому документі позначається як Ний- ис). Ця клітинна лінія містить кодуючу РНК експресуєму біцистронну конструкцію, яка включає М53-
М5З5В фрагменти дикого типу немутантного НСМ типу 16, отримані при трансляції на ділянці внутрішньої посадки рибосоми (ІКЕ5) з вірусу енцефаломіокардиту (ЕМСМ), що знаходяться перед ділянкою репортерного гена (Еїї-люциферази), і ділянку гена селектованого маркера (пеок, неоміцинфосфотрансферази). На обмежуючих конструкцію 5- і З3-кінцях містяться МТК (нетрансльовані ділянки) генома НСМ генотипу 1Б. Функціонуюча культура клітин, що містять реплікон, у присутності 5418 (пеоК) залежить від процесу реплікації РНК вірусу НСУМ. Стійко трансфековані репліконом клітини, в яких експресується НСМ РНК, що має високий рівень автономної реплікації, яка кодує, окрім всього іншого, люциферазу, застосовували для скринінгу антивірусних властивостей сполук.
Клітини, які містять реплікон, висівали в 384-лункові планшети у присутності тестованих і контрольних сполук, які додавали в різних концентраціях. Далі проводили інкубацію протягом трьох днів, НСМ реплікацію визначали за допомогою вимірювання активності люциферази (використовуючи стандартні субстрати і реагенти для аналізу люциферази, і мікропланшетну установку для візуалізації
Режкіп ЕІтег Міеул их м уйкгантв). Клітини, які містять реплікон, в контрольних культурах мали високий рівень експресії гена люциферази за відсутності будь-якого інгібітора. Інгибіторну активність сполуки відносно активності люциферази контролювали на клітинах Ний-І ис, забезпечуючи можливість побудови графічної залежності "доза - характеристика отриманої активності" для кожної тестованої сполуки. Величини ЕС5О розраховували, ці величини представляють собою кількість сполуки, яка потрібна для зниження рівня визначаємої люциферазної активності на 50 95, або, конкретніше, представляють здатність генетично зв'язаного з НСМ реплікона РНК до реплікації.
Результати
Таблиця 1 показує результати аналізу реплікона (ЕС50О, реплікон) і результати аналізу цитотоксичності (СС50 (мкм) (Ниб-7)), отримані для сполук наведених вище прикладів Крім того, вказана НІМ активність (ЕС50 НІМ (мкМ)) і клітинна токсичність для НІМ клітинної лінії (СС50 (мкМ) (МТ -4)).
Таблиця 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09160215 | 2009-05-14 | ||
PCT/EP2010/056438 WO2010130726A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-05-11 | Uracyl spirooxetane nucleosides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA105790C2 true UA105790C2 (uk) | 2014-06-25 |
Family
ID=40823307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201112920A UA105790C2 (uk) | 2009-05-14 | 2010-11-05 | Спірооксетанові похідні урацилвмісних нуклеозидів |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8481510B2 (uk) |
EP (2) | EP2430035B1 (uk) |
JP (2) | JP5778135B2 (uk) |
KR (1) | KR101806837B1 (uk) |
CN (1) | CN102439024B (uk) |
AP (1) | AP2783A (uk) |
AR (1) | AR076579A1 (uk) |
AU (1) | AU2010247439B2 (uk) |
BR (1) | BRPI1010579A2 (uk) |
CA (1) | CA2760329C (uk) |
CL (1) | CL2011002859A1 (uk) |
CO (1) | CO6440533A2 (uk) |
CR (1) | CR20120297A (uk) |
CY (2) | CY1114081T1 (uk) |
DK (2) | DK2511282T3 (uk) |
EA (1) | EA022084B1 (uk) |
EC (1) | ECSP11011461A (uk) |
ES (2) | ES2477598T3 (uk) |
HK (1) | HK1166326A1 (uk) |
HN (1) | HN2011003014A (uk) |
HR (2) | HRP20130554T1 (uk) |
IL (1) | IL215955A (uk) |
JO (1) | JO3027B1 (uk) |
ME (1) | ME01478B (uk) |
MX (1) | MX2011012027A (uk) |
MY (1) | MY157018A (uk) |
NI (1) | NI201100197A (uk) |
NZ (1) | NZ596073A (uk) |
PL (2) | PL2430035T3 (uk) |
PT (2) | PT2511282E (uk) |
RS (1) | RS52822B (uk) |
SG (1) | SG175981A1 (uk) |
SI (2) | SI2430035T1 (uk) |
SM (2) | SMT201300078B (uk) |
TW (1) | TWI461432B (uk) |
UA (1) | UA105790C2 (uk) |
UY (1) | UY32642A (uk) |
WO (1) | WO2010130726A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201108309B (uk) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
JO3027B1 (ar) | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
WO2012062869A1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Janssen Products, Lp | Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates |
PT2638054E (pt) | 2010-11-10 | 2015-03-02 | Medivir Ab | Fosforamidatos de nucleósidos de uracilo espirooxetano |
WO2012075140A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
AU2015252113B2 (en) * | 2010-11-30 | 2017-05-04 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US8877733B2 (en) * | 2011-04-13 | 2014-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2794630A4 (en) * | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
AR091156A1 (es) | 2012-05-25 | 2015-01-14 | Jansen R & D Ireland | Nucleosidos de espirooxetano de uracilo |
AU2014225052B2 (en) * | 2013-03-08 | 2016-11-10 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nucleoside phosphoramidate compound and use thereof |
BR112015025766A2 (pt) | 2013-04-12 | 2017-10-17 | Achillion Pharmaceuticals Inc | derivado de nucleosídeo altamente ativo para o tratamento de hcv |
CN104231023B (zh) * | 2013-06-06 | 2019-02-05 | 南京汇诚制药有限公司 | 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用 |
US20170165287A1 (en) * | 2013-11-28 | 2017-06-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Crystal form of a nucleoside inhibitor of hcv |
KR102363946B1 (ko) | 2015-03-06 | 2022-02-17 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
EP4088725A1 (en) | 2016-09-07 | 2022-11-16 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family |
UA127407C2 (uk) | 2017-02-01 | 2023-08-16 | Атеа Фармасеутікалс, Інк. | Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання |
JP2021521118A (ja) | 2018-04-10 | 2021-08-26 | アテア ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 肝硬変を伴うhcv感染患者の治療 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
EP4135716A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-02-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic nucleoside analogues for the treatment of hepatitis e |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0400726A3 (en) * | 2001-01-22 | 2007-05-29 | Merck & Co Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
EP1773355B1 (en) * | 2004-06-24 | 2014-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
WO2007020193A2 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides |
US7879815B2 (en) * | 2006-02-14 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
PA8852101A1 (es) * | 2008-12-08 | 2010-07-27 | Medivir Ab | Nucleótidos uracil ciclopropílicos |
JO3027B1 (ar) | 2009-05-14 | 2016-09-05 | Janssen Products Lp | نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان |
-
2010
- 2010-05-04 JO JOP/2010/0138A patent/JO3027B1/ar active
- 2010-05-11 PL PL10718207T patent/PL2430035T3/pl unknown
- 2010-05-11 EP EP10718207A patent/EP2430035B1/en active Active
- 2010-05-11 DK DK12176402.1T patent/DK2511282T3/da active
- 2010-05-11 CA CA2760329A patent/CA2760329C/en active Active
- 2010-05-11 US US13/319,735 patent/US8481510B2/en active Active
- 2010-05-11 KR KR1020117029826A patent/KR101806837B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-11 JP JP2012510269A patent/JP5778135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 EA EA201171406A patent/EA022084B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 ME MEP-2013-47A patent/ME01478B/me unknown
- 2010-05-11 SI SI201030246T patent/SI2430035T1/sl unknown
- 2010-05-11 ES ES12176402.1T patent/ES2477598T3/es active Active
- 2010-05-11 PT PT121764021T patent/PT2511282E/pt unknown
- 2010-05-11 DK DK10718207.3T patent/DK2430035T3/da active
- 2010-05-11 AP AP2011005958A patent/AP2783A/xx active
- 2010-05-11 BR BRPI1010579A patent/BRPI1010579A2/pt active Search and Examination
- 2010-05-11 NZ NZ596073A patent/NZ596073A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 MX MX2011012027A patent/MX2011012027A/es active IP Right Grant
- 2010-05-11 MY MYPI2011005445A patent/MY157018A/en unknown
- 2010-05-11 SI SI201030667T patent/SI2511282T1/sl unknown
- 2010-05-11 PT PT107182073T patent/PT2430035E/pt unknown
- 2010-05-11 EP EP12176402.1A patent/EP2511282B1/en active Active
- 2010-05-11 PL PL12176402T patent/PL2511282T3/pl unknown
- 2010-05-11 ES ES10718207T patent/ES2411086T3/es active Active
- 2010-05-11 RS RS20130213A patent/RS52822B/en unknown
- 2010-05-11 SG SG2011082757A patent/SG175981A1/en unknown
- 2010-05-11 AU AU2010247439A patent/AU2010247439B2/en not_active Ceased
- 2010-05-11 CN CN201080021188.8A patent/CN102439024B/zh active Active
- 2010-05-11 WO PCT/EP2010/056438 patent/WO2010130726A1/en active Application Filing
- 2010-05-12 TW TW099115051A patent/TWI461432B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-05-13 AR ARP100101670A patent/AR076579A1/es unknown
- 2010-05-14 UY UY0001032642A patent/UY32642A/es unknown
- 2010-11-05 UA UAA201112920A patent/UA105790C2/uk unknown
-
2011
- 2011-10-26 IL IL215955A patent/IL215955A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-27 CO CO11145588A patent/CO6440533A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-11 ZA ZA2011/08309A patent/ZA201108309B/en unknown
- 2011-11-11 NI NI201100197A patent/NI201100197A/es unknown
- 2011-11-14 EC EC2011011461A patent/ECSP11011461A/es unknown
- 2011-11-14 HN HN2011003014A patent/HN2011003014A/es unknown
- 2011-11-14 CL CL2011002859A patent/CL2011002859A1/es unknown
-
2012
- 2012-05-30 CR CR20120297A patent/CR20120297A/es unknown
- 2012-07-18 HK HK12107046.5A patent/HK1166326A1/xx unknown
-
2013
- 2013-03-15 US US13/836,465 patent/US8933052B2/en active Active
- 2013-05-22 CY CY20131100408T patent/CY1114081T1/el unknown
- 2013-06-18 HR HRP20130554AT patent/HRP20130554T1/hr unknown
- 2013-07-04 SM SM201300078T patent/SMT201300078B/xx unknown
-
2014
- 2014-06-26 HR HRP20140605AT patent/HRP20140605T1/hr unknown
- 2014-06-30 SM SM201400085T patent/SMT201400085B/xx unknown
- 2014-07-01 CY CY20141100491T patent/CY1115383T1/el unknown
-
2015
- 2015-07-06 JP JP2015135001A patent/JP2015180692A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA105790C2 (uk) | Спірооксетанові похідні урацилвмісних нуклеозидів | |
KR101759369B1 (ko) | 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 | |
EP2479182B1 (en) | Novel protecting group for synthesizing rna and derivative thereof | |
EP0747389B1 (en) | 3'-substituted nucleoside derivatives | |
WO1999024449A2 (en) | Adenosine a1 receptor agonists | |
KR20110038683A (ko) | 사이클로프로필 폴리머라제 저해제 | |
KR20180134374A (ko) | 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성 | |
CN113164773A (zh) | 6-巯基嘌呤核苷类似物 | |
EP0640092B1 (en) | A process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors | |
CA2574954C (en) | 1-.alpha.-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-d-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof | |
Chuantao et al. | Synthesis of Novel 2, 2'-Anhydro-L-threosylpyrimidine Phosphonates | |
WO2022194924A1 (en) | Chiral synthons for the synthesis of chiral phosphorothioates | |
JPH10298194A (ja) | 2−デオキシ−3−エチニル−β−D−リボフラノシル誘導体 |