CN104395330A - 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物： (I)包括其任何可能的立体异构体，其中R9具有如在此定义的含义、或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们单独地或联合其他HCV抑制剂在HCV治疗中的用途。

Description

尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
发明背景
本发明涉及为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的螺氧杂环丁烷核苷和核苷酸。
HCV是一种属于肝炎病毒属中的病毒的黄病毒科的单链正义RNA病毒。RNA多基因的NS5B区编码一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)，它是病毒复制所必需的。在最初的急性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞反应和病毒突变的高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难以及对当前治疗的反应的缺乏。
HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内将继续存在为严重的医疗和经济负担。
当前的HCV治疗是基于(聚乙二醇)干扰素α-(IFN-α)与利巴韦林联合。这种联合治疗在40％以上被HCV基因型1感染的患者和大约80％被基因型2及3感染的那些患者产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型1的有限疗效之外，这种联合治疗在许多患者中具有显著的副作用并且耐受性差。主要副作用包括流感样症状、血液学异常、以及神经精神症状。因此，对于更有效、方便并且更好耐受的治疗存在着需要。
最近，治疗可能性已经朝向HCV蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦或博赛泼维)和(聚乙二醇)干扰素α-(IFN-α)/利巴韦林的联合延伸。
使用HIV药物特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验，已经教导了次优的药物代谢动力学和复杂的给药方案，迅速导致无意的适应性失败。这进而又意味着在HIV方案中，对应药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间中经常落到低于IC90或ED90阈值。认为至少IC50、并且更实际地IC90或ED90的24小时谷浓度水平是减缓药物逃逸突变株(drug escape mutant)的发展所必需的。实现必要的药物代谢动力学和药物代谢以允许这样的谷浓度水平，提供了对药物设计的严峻挑战。
NS5B RdRp对于单链正义HCV RNA基因组的复制是必需的。这种酶在药物化学家中引起很大兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂两者都是已知的。核苷抑制剂可以充当链终止剂或充当竞争性抑制剂，或充当这两者。为了具有活性，核苷抑制剂必须被细胞摄取并在体内转化为三磷酸酯。转化为三磷酸酯通常由细胞激酶介导，这对潜在的核苷聚合酶抑制剂赋予另外的结构要求。另外，这将作为HCV复制的抑制剂的核苷类的直接评估限制于能够原位磷酸化的基于细胞的测定。
已经进行了若干尝试以研发作为HCV RdRp抑制剂的核苷类，但是虽然有少数化合物进入临床研发，但是没有一种化合物进行至注册。迄今为止，靶向HCV的核苷类已经遇到的问题是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差、次优的给药方案以及随后的高药丸负担(pill burden)、以及商品成本。
从WO 2010/130726和WO 2012/062869已知螺氧杂环丁烷核苷，具体地是1-(8-羟基-7-(羟基-甲基)-1，6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2，4-二酮衍生物，包括CAS-1375074-52-4，以及它们作为HCV抑制剂的用途。
对于可以克服当前HCV治疗的至少一个缺点(例如副作用、有限的疗效、抗性的出现、以及适应性失败)、或改进持续的病毒应答的HCV抑制剂存在着需要。
本发明涉及具备有用特性的一组抑制HCV的尿嘧啶基螺氧杂环丁烷衍生物，这些有用特性涉及一个或多个以下参数：针对以下基因型1a、1b、2a、2b、3、4和6的至少之一的抗病毒疗效；有利的抗性发展谱；没有毒性和遗传毒性；有利的药物代谢动力学和药效学；以及易于配制和给药。
发明说明
在一个方面，本发明提供了可以由式I代表的化合物：
包括其任何可能的立体异构体，其中：
R9是C1-C6烷基、苯基、C3-C7环烷基或用1、2或3个取代基取代的C1-C3烷基，这些取代基各自独立地选自苯基、萘基、C3-C6环烷基、羟基、或C1-C6烷氧基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别感兴趣的是式I的化合物或其子群，这些子群如在此定义，具有根据式Ia的结构：
在本发明的一个实施例中，R9是C1-C6烷基、苯基、C3-C7环烷基或用1个取代基取代的C1-C3烷基，该取代基选自苯基、C3-C6环烷基、羟基或C1-C6烷氧基。在本发明的另一实施例中，在式I或Ia中的R9是C1-C6烷基或用苯基、C1-C2烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C2烷基。在一个更优选的实施例中，R9是C2-C4烷基并且在最优选的实施例中，R9是异丙基。
根据本发明的一个优选实施例是根据式Ib的一种化合物：
包括其任何药学上可接受的盐或溶剂化物以及化合物(V)在合成根据式I、Ia或Ib的化合物中的用途。
本发明进一步涉及式V的化合物：
包括其任何药学上可接受的盐或溶剂化物以及化合物(V)在合成根据式I、Ia或Ib的化合物中的用途。
另外，本发明涉及式VI的化合物：
包括其任何立体化学形式和/或药学上可接受的盐或溶剂化物。
另外地，本发明涉及一种药物组合物，包括根据式I、Ia或Ib的化合物，以及药学上可接受的载体。本发明还涉及一种产品，该产品含有：(a)式I、Ia或Ib的化合物，以及(b)另一种HCV抑制剂，作为用于同时、分开或顺序地用于治疗HCV感染的联合制剂。
本发明的又另一方面涉及根据式I、Ia或Ib的化合物或根据本发明用于用作药剂，优选用于预防或治疗哺乳动物中的HCV感染的药物组合物。
在一个另外的方面，本发明提供了式I、Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗或预防(或制造用于治疗或预防的药剂)HCV感染。在根据本发明的治疗或预防的背景下，代表性的HCV基因型包括基因型1b(流行于欧洲)或1a(流行于北美洲)。本发明还提供了一种用于治疗或预防HCV(特别是基因型1a或1b)感染的方法。
特别感兴趣的是在“实例”部分中提到的化合物8a、以及这种化合物的药学上可接受的酸加成盐。
式I的化合物具有若干个手性中心，特别是在碳原子1′、2’、3′、和4′处。虽然在这些碳原子处的立体化学是固定的，但是在每个手性中心处，这些化合物可以展示至少75％、优选至少90％(例如超过95％、或超过98％)的对映体纯度。
磷中心可以作为Rp或Sp，或这类立体异构体的混合物(包括消旋体)而存在。也可以存在从手性磷中心和手性碳原子产生的非对映异构体。
式I的化合物被表示为定义的立体异构体，除了在磷原子处的立体异构以外。可以使用本领域已知的方法(例如像X射线衍射或NMR(核磁共振))和/或来自已知立体化学的起始材料的提示确定这类化合物的绝对构型。根据本发明的药物组合物将优选包括式I的具体化合物所指示的立体异构体的立体异构纯形式。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体异构纯的”涉及具有至少80％(即，最小90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)的立体异构过量直至100％(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的立体异构过量的化合物或中间体，更具体地，具有90％直至100％的立体异构过量的化合物或中间体，甚至更具体地，具有94％直至100％的立体异构过量，并且最具体地，具有97％直至100％、或98％直至100％的立体异构过量。应当以类似的方式理解术语“对映异构体纯的”和“非对映异构体纯的”，但另一方面对应地考虑到在所讨论的混合物中的对映异构体过量和非对映异构体过量。
可以通过应用本领域已知的程序而获得本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，通过用光学活性的酸或碱进行对映异构体的非对映异构体盐的选择性结晶，可以将它们彼此分离。这些酸的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。可替代地，可以使用手性固相层通过色谱技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应纯的立体化学异构形式，条件是反应以立体专一的方式发生。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，则所述化合物是通过立体专一的制备方法合成的。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以分别通过常规方法获得式I的化合物的非对映异构消旋体。可以有利地采用的适当物理分离方法是，例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
药学上可接受的加成盐包括式I的化合物的治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。感兴趣的是式I的化合物的游离形式，即非盐形式，或在此指定的式I的化合物的任何子群的游离形式。
可以常规地通过用这种适当的酸处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(palmoic)等酸类。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式I的化合物还可以通过用适当的有机和无机碱处理而转化为它们的无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱的盐，例如二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及与氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸等等)的盐。
术语“溶剂化物”包括式I的化合物及其能够形成的盐的任何药学上可接受的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物、等等。
一些式I的化合物还可以按它们的互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚胺醇(-C(OH)＝N-)，它在具有芳香族特性的环中可以变得稳定化。尿嘧啶碱基是此类形式的实例。此类形式，虽然没有在此处代表的结构式中明确指出，也旨在包括在本发明的范围之内。
附图简要说明
图1：如在人源化肝细胞小鼠模型中所确定的化合物8a和CAS-1375074-52-4的体内疗效。
定义
如在此使用的，“C1-C4烷基”作为一个基团或基团的一部分时，定义了具有从1至n个碳原子的饱和的直链或支链的烃基。因此，“C1-C4烷基”作为一个基团或基团的一部分时，定义了具有从1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基，例如像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。“C1-C6烷基”涵盖具有5或6个碳原子的C1-C4烷基及其高级同系物，例如像1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基、等等。C1-C6烷基中感兴趣的是C1-C4烷基。
‘C1-Cn烷氧基’表示-O-C1-Cn烷基，其中C1-Cn烷基如以上定义。因此，‘C1-C6烷氧基’表示-O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如以上定义。C1-C6烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。感兴趣的是‘C1-C2烷氧基’，涵盖甲氧基和乙氧基。
“C3-C6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
在一个实施例中，术语“苯基-C1-C6烷基”是苄基。
如在此使用的，当附接到一个碳原子时，术语‘(＝O)’或‘氧’形成羰基部分。应当注意的是，当原子的化合价如此允许时，原子可以只被氧基取代。
术语“单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯”是指以下基团：
其中基团在分子部分上的位置没有指定(例如在苯基上的取代基)或通过浮动键(floating bond)代表，这样的基团可以位于这样一个部分的任何原子上，只要生成的结构是化学稳定的即可。当任何变量在分子中出现一次以上时，各定义是独立的。
每当在此使用时，术语‘式I的化合物’或‘本化合物’或类似术语，都表示包括式I、Ia和Ib的化合物，包括可能的立体化学异构体形式、以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括同位素标记的式I的化合物或式I的任何子群，其中一个或多个原子被不同于典型地在自然界中发现的一种或多种同位素的同位素所取代。这样的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素，例如36Cl；溴的同位素，例如75Br、76Br、77Br和82Br；以及碘的同位素，例如123I、124I、125I和131I。可以通过使用适当同位素标记的试剂或起始材料，通过类似于在此所述的那些的方法或通过本领域已知的技术制备同位素标记的本发明的化合物。包括在同位素标记的化合物中的同位素的选择取决于该化合物的特定应用。例如，用于组织分布测定时，结合放射性同位素例如3H或14C。用于放射性成像(radio-imaging)应用时，正电子发射同位素(例如11C、18F、13N或15O)将是有用的。结合氘可提供更大的代谢稳定性，导致例如增加化合物的体内半衰期或降低剂量要求。
一般合成程序
以下方案仅仅表示为说明性的而决不是限制范围。
如在WO 2010/130726中所举例说明，可以制备起始材料1-[(4R，5R，7R，8R)-8-羟基-7-(羟甲基)-1，6-二氧杂-螺[3.4]辛-5-基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1)。如在以下方案1中所举例说明，经由对甲氧苄基保护的衍生物(4)，将化合物(1)转化为本发明的化合物。
方案1
在方案1中，R9可以是C1-C6烷基、苯基、萘基、C3-C7环烷基或用1、2或3个取代基取代的C1-C3烷基，各取代基独立地选自苯基、C3-C6环烷基、羟基、或C1-C6烷氧基，优选地，R9是C1-C6烷基或用苯基、C1-C2烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C2烷基，甚至更优选地，R9是C2-C4烷基并且最优选地，R9是异丙基。
在一个另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的如在此指定的式I的化合物、以及药学上可接受的载体。所述组合物可以含有从1％至50％、或从10％至40％的式I的化合物，并且该组合物的剩余物是所述载体。在这个背景下，治疗有效量是在感染的受试者或有变得被感染的风险的受试者中，足以按预防方式起作用而对抗HCV感染、抑制HCV、稳定或降低HCV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，它包括精细地混合药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此指定的式I的化合物。
式I的化合物或其任何子群可以配制成用于给药目的不同药物形式。此处可以列举的适当组合物是通常用于全身给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，任选地以加成盐或金属络合物的形式，作为活性成分与具有药学上可接受的载体合并成精细混合物，该载体可以采取多种多样的形式，取决于所希望的用于给药的制剂的形式。这些药物组合物令人希望地为单一剂型，特别适合用于口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，在口服液体制剂(例如混悬液、糖浆、酏剂、乳液和溶液)的情况下，可以采用的任何常用药物介质，例如像水、二醇类、油类、醇类等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊、以及片剂的情况下，采用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于它们的给药方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包括无菌水，虽然可以包括例如帮助溶解的其他成分。例如可以制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射混悬液，在此情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂等等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于皮下给药的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与小比例的适合的任何性质的添加剂结合，这些添加剂不会引入对皮肤的显著有害作用。本发明的化合物还可以按溶液、混悬液或干粉形式，使用本领域已知的递送系统经由口腔吸入或吹入而给予。
为了便于给药和剂量的一致性，尤其有利的将上述药物组合物配制为单位剂型。如在此使用的，单位剂型是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，各单位含有经计算以产生所希望的与所需药物载体关的疗效的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉状产品袋、薄片、注射溶液或混悬液等等，及其分开的多种剂型。
式I的化合物显示出针对HCV的活性，并且可以用于治疗和/或预防HCV感染或与HCV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及HCC。而且，本发明的化合物被认为是针对HCV突变株有活性的，并且显示出有利的药物代谢动力学曲线，并且在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)以及峰值，并且没有不利现象，例如不够快的起效以及组织保留。
可以在基于Lohmann(勒曼)等人(1999)《科学》(Science)285：110-113，经Krieger(克里格)等人(2001)《病毒学杂志》(Journal of Virology)75：4614-4624(通过引用结合在此)所述的进一步修改的细胞HCV复制子系统中测试式I的化合物针对HCV的体外抗病毒活性，这在实例部分中进一步举例说明。这种模型，虽然不是用于HCV的完全感染模型，作为当前可用的自主HCV RNA复制的最稳健且有效的模型而被广泛接受。将理解的是，重要的是在HCV复制子模型中，从发挥细胞毒性或抑制细胞作用并且因此引起HCV RNA或连接的报道酶浓度的降低的那些化合物中区分特异性干扰HCV功能的化合物。基于例如使用荧光氧化还原染料(例如刃天青)的线粒体酶活性的细胞毒性的评估的测定在领域中是已知的。此外，存在用于评估连接的报道基因活性(例如萤火虫萤光素酶)的非选择性抑制的细胞计数筛选。适当的细胞类型可以通过稳定转染而提供萤光素酶报道基因，该报道基因的表达取决于组成性激活的基因启动子，并且这样的细胞可以用作消除非选择性抑制剂的计数筛选。
由于它们的抗HCV特性，式I的化合物，包括它们的任何可能的立体异构体、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，在治疗感染HCV的温血动物(特别是人类)、以及在预防HCV感染方面是有用的。因此本发明的化合物可以用作药物，特别是用作抗HCV或抑制HCV的药物。本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HCV感染的药剂中的用途。在一个另外的方面，本发明涉及治疗被HCV感染或有变得被HCV感染的风险的温血动物(特别是人类)的方法，所述方法包括给予抗HCV有效量的如在此指定的式I的化合物。作为药物或治疗方法的所述用途包括以有效对抗HCV感染相关病症的量全身性给予至HCV感染的受试者或容易HCV感染的受试者。
一般而言，预期抗病毒有效的每日量将会是从大约1mg/kg至大约30mg/kg、或大约2mg/kg至大约25mg/kg、或大约5mg/kg至大约15mg/kg、或大约8mg/kg至大约12mg/kg体重。通过将这些每日量乘以大约70可以获得平均每日剂量。可以理解的是，以贯穿一天的适当间隔，分两个、三个、四个、或更多个亚剂量给予所需剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有大约1mg至大约2000mg、或大约50mg至大约1500mg、或大约100mg至大约1000mg、或大约150mg至大约600mg、或大约100mg至大约400mg的活性成分。
如在此使用的，术语“大约”具有本领域的技术人员已知的含义。在某些实施例中，术语“大约”可以省去而表示精确量。在其他实施例中，术语“大约”表示术语“大约”之后的数值是在所述数值的±15％、或±10％、或±5％、或±1％的范围之内。
实施例
方案2
化合物(8a)的合成
化合物(2)的合成
可以通过将化合物(1)溶解在吡啶中并且添加1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷而制备化合物(2)。在室温下搅拌反应直至完成。除去溶剂并且将产物再溶于CH2Cl2中，并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。经MgSO4干燥并且除去溶剂，给出化合物(2)。
化合物(3)的合成
通过在作为CH3CN中的碱的DBU存在下，使化合物(2)与对甲氧基苄氯反应而制备化合物(3)。
化合物(4)的合成
通过使用TBAF作为氟化物源裂解化合物(3)中的双甲硅烷基保护基团而制备化合物(4)。
化合物(6a)的合成
在-5℃经过25分钟的时间将二氯甲烷(50mL)中的异丙醇(3.86mL，0.05mol)和三乙胺(6.983mL，0.05mol)溶液滴加到DCM(50mL)中的POCl3(5)(5.0mL，0.0551mol)的搅拌的溶液中。在搅拌混合物1小时之后，蒸发溶剂，并且将残余物悬浮在醚(100mL)中。过滤三乙胺盐酸盐并且用醚(20mL)洗涤。浓缩滤液，并且蒸馏残余物以给出(6)，为一种无色液体(6.1g，69％产率)。
化合物(7a)的合成
在室温下向二氯甲烷(50mL)中的(4)(2.0g，5.13mmol)的搅拌的混悬液添加三乙胺(2.07g，20.46mmol)。将反应混合物冷却至-20℃，并且然后经10分钟的时间滴加(6a)(1.2g，6.78mmol)。在这个温度下将该混合物搅拌15分钟，并且然后经15分钟的时间滴加NMI(0.84g，10.23mmol)。在-15℃搅拌该混合物1小时，然后经20小时缓慢加温至室温。蒸发溶剂，并且通过使用石油醚/EtOAc(10∶1至5∶1作为一个梯度)的柱色谱法浓缩并纯化该混合物，给出(7a)，为白色固体(0.8g，32％产率)。
化合物(8a)的合成
在20℃以下，向CH3CN(30mL)和H2O(7mL)中的(7a)溶液分批添加CAN。在N2下，在15℃-20℃将该混合物搅拌5小时。在15℃以下，将Na2SO3(370mL)滴加至该反应混合物中，并且然后添加Na2CO3(370mL)。过滤该混合物并且用CH2Cl2(100mL*3)萃取滤液。干燥有机层并且浓缩以给出残余物。通过柱色谱法纯化残余物以给出目标化合物(8a)，为白色固体。(产率55％)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 145(dd，J＝7.53，6.27Hz，6H)，2.65-2.84(m，2H)，3.98(td，J＝10.29，4.77Hz，1H)，4.27(t，J＝9.66Hz，1H)，4.43(ddd，J＝8.91，5.77，5.65Hz，1H)，4.49-4.61(m，1H)，4.65(td，J＝7.78，5.77Hz，1H)，4.73(d，J＝7.78Hz，1H)，4.87(dq，J＝12.74，6.30Hz，1H)，5.55(br.s.，1H)，5.82(d，J＝8.03Hz，1H)，7.20(d，J＝8.03Hz，1H)，8.78(br.s.，1H)；31P NMR(氯仿-d)δppm-7.13；LC-MS：375(M+1)+
方案3
化合物(VI)的合成
步骤1：化合物(9)的合成
将化合物(1)，CAS 1255860-33-3(1200mg，4.33mmol)和1，8-二(二甲基-氨基)萘(3707mg，17.3mmol)溶解在24.3mL的磷酸三甲酯中。将溶液冷却至0℃。添加化合物(5)(1.21mL，12.98mmol)，并且充分搅拌该混合物，维持温度在0℃持续5小时。通过添加120mL的四乙基溴化铵(1M)淬灭反应，并且用CH2Cl2(2x80mL)萃取。通过制备型HPLC(高效液相色谱法)(静止相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm、30x150mm，流动相：水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进行纯化，产生两个部分。将最纯的部分溶于水(15mL)中，并且通过手工填充的Dowex(H+)柱，用水洗脱。通过检查洗脱部分的UV(紫外)吸收确定洗脱结束。将合并的部分在-78℃冷冻，并且冻干。获得化合物(9)，为一种白色蓬松固体(303mg，0.86mmol、20％产率)，立即用于以下反应。
步骤2：化合物(VI)的制备
将化合物(9)(303mg，0.86mmol)溶于8mL水中，并且向该溶液添加溶解在吡啶(8.4mL)中的N，N′-二环己基-4-吗啉脒(253.8mg，0.86mmol)。保持该混合物5分钟，并且然后蒸发至干燥，在37℃真空下干燥过夜。将剩余物溶解在吡啶(80mL)中。在回流温度下，将这种溶液滴加至用力搅拌的吡啶(80mL)中的DCC(892.6mg，4.326mmol)中。溶液保持回流1.5小时，在此期间在该溶液中观察到某种混浊。冷却反应混合物并且蒸发至干燥。将二乙醚(50mL)和水(50mL)添加至固体残余物。滤出N′N-二环己基脲，并且通过制备型HPLC(静止相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、30x150mm，流动相：水中的0.25％NH4HCO3溶液、CH3CN)纯化含水部分，产生白色固体，将其在38℃真空下干燥过夜。(185mg，0.56mmol、65％产率)。LC-MS：(M+H)+：333。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 2.44-2.59(m，2H)信号落在DMSO信号下，3.51(td，J＝9.90，5.50Hz，1H)，3.95-4.11(m，2H)，4.16(d，J＝10.34Hz，1H)，4.25-4.40(m，2H)，5.65(d，J＝8.14Hz，1H)，5.93(br.s.，1H)，7.46(d，J＝7.92Hz，1H)，2H的未观察到
生物学实例
复制子测定
在细胞测定中，检验式I的化合物的抑制HCV-RNA复制的活性。该测定用来证明式I的化合物抑制HCV功能性细胞复制细胞系，也称为HCV复制子。该细胞测定是基于一种双顺反子表达构建体，如由勒曼等人(1999)《科学》(Science)第285卷第110-113页所述，经(克里格)等人(2001)《病毒学杂志》(Journal of Virology)75：4614-4624所述修改，为一种多靶标筛选策略。
复制子测定(A)
本质上，该方法如下。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(此后称为Huh-Luc)。这个细胞系包含编码双顺反子表达构建体的RNA，该构建体包含来自脑心肌炎病毒(EMCV)的从内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区，前面是一个报道子部分(FfL-萤光素酶)、以及一个选择标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)。该构建体是由来自HCV 1b基因型的5’和3’NTR(非翻译区)界定的。取决于HCV-RNA的复制，在G418(neoR)存在下持续培养复制子细胞。表达自主复制的HCVRNA并且高水平编码尤其是萤光素酶的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞在添加的不同浓度的测试及对照化合物存在下平板接种在384孔板内。在孵育三天后，通过测定萤光素酶活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)测量HCV复制。在对照培养中的复制子细胞在没有任何抑制剂存在下具有高萤光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对于萤光素酶活性的抑制活性，得到对于各测试化合物之剂量-反应曲线。然后计算EC50值，该值代表需要降低50％检测到的萤光素酶活性水平所需要的化合物量，或更确切地说，复制遗传相关的HCV复制子RNA的能力。
结果(A)
表1显示了针对以上给出的实例的化合物获得的复制子结果(EC50，复制子)和细胞毒性结果(CC50(μM)(Huh-7))。
表1.
复制子测定(B)
用化合物8a进行另外的复制子测定，其方案和结果披露如下。
测定1
在具有使用来自巴坦屈拉格(Bartenschlager)实验室的试剂(HCV 1b双顺反子次基因组萤光素酶报道子复制子克隆ET)产生的复制子细胞的细胞培养中测试了化合物8a的抗HCV活性。该方案包括在九个点的1∶4稀释系列的化合物中，将2500个复制子细胞在384孔格式中孵育3天。基于萤火虫萤光素酶读出产生剂量反应曲线。在这个测定的变化中，以九个点稀释系列，在96孔格式中将3000个细胞孵育3天，随后是HCV基因组的qRT-PCR Taqman检测，然后归一化至细胞转录物，RPL13(具有核糖体亚基RPL13基因)作为用于细胞转录的化合物抑制的对照。
测定2
在具有使用来自巴坦屈拉格(Bartenschlager)实验室的试剂(HCV 1b双顺反子亚基因组萤光素酶报道子复制子克隆ET或Huh-Luc-Neo)产生的复制子细胞的细胞培养中测试了化合物8a的抗HCV活性。该方案包括在六个点1∶5稀释系列的化合物中，在96孔格式中将2x104个复制子细胞孵育3天。基于萤光素酶读出产生剂量反应曲线。
测定3
在具有使用来自巴坦屈拉格(Bartenschlager)实验室的试剂(HCV 1b双顺反子亚基因组萤光素酶报道子复制子克隆ET或Huh-Luc-Neo)产生的复制子细胞的细胞培养中测试了化合物8a的抗HCV活性。该方案包括在八个点1∶5稀释系列的化合物中，在96孔格式中将8x103个细胞或2x104个细胞孵育3天。基于萤光素酶读出产生剂量反应曲线。
结果
表2显示了按照如以上给出的测定的针对化合物8a获得的平均复制子结果(EC50，复制子)。
表2：
测定 平均EC50值(8a)：
1 57μM(n＝8)
2 17.5μM(n＝4)
3 ＞100μM(n＝1)
原代人肝细胞体外测定
在体外原代人肝细胞测定中确定化合物8a的抗HCV活性。方案和结果披露如下。
方案
肝细胞分离和培养
从因为转移或良性瘤而经历部分肝切除术的患者制备原代人肝细胞(PHH)。使用两步胶原酶消化法的改良，从封装的肝碎片分离新鲜的人肝细胞。简言之，将封装的肝组织放在定制灌注装置中并且将附接多通道歧管的管道插入肝血管。最初用添加有乙二醇四乙酸(EGTA)的预加温的(37℃)无钙缓冲液灌注肝碎片持续20分钟，随后用预加温的(37℃)含钙(CaCl2，H2O2)缓冲液和0.05％胶原酶灌注持续10分钟。轻轻摇动肝碎片，使肝细胞释放到肝细胞洗涤介质中。使细胞悬浮液过滤通过内衬纱布的漏斗。以低速离心将细胞离心。除去含有损坏的或死的肝细胞、非实质细胞和碎片的上清液，并且将沉淀的肝细胞再悬浮于肝细胞洗涤介质中。通过台盼蓝不相容试验确定生活力和细胞浓度。
将细胞再悬浮在完全肝细胞培养基中，该培养基由威廉姆斯培养基(William’s medium)(Invitrogen公司)组成，添加有100IU/L胰岛素(诺和诺德公司(Novo Nordisk)，法国)，以及10％热灭活胎牛血清(Biowest公司，法国)，并且以密度将1，8x106个活细胞接种到6孔板上，这些板已经预包被有来自小牛皮肤的I型胶原(Sigma-Aldrich公司，法国)。16-20小时后将该培养基用添加有氢化可的松半琥珠酸酯(SERB，巴黎，法国)的新鲜完全肝细胞培养基取代，并且将细胞保留在这种培养基中直至HCV接种。培养维持在37℃，在加湿的5％CO2气氛中。
在接种3天之后接种PHH。以每个细胞0.1ffu的感染复数(MOI)，使用JFH1-HCVcc贮存物来接种PHH 12小时。在37℃孵育12小时之后，除去接种物，并且用磷酸盐缓冲盐水洗涤单层3次，并且在含有作为载体对照的0.1％二甲亚砜、作为阴性对照的100IU/ml的干扰素α或者增加浓度的化合物8a的完全肝细胞培养基中孵育。然后在3天期间维持该培养。
HCV RNA的定量
根据制造商的推荐，分别使用RNeasy或Qiamp病毒小量提取试剂盒(Qiagen SA公司，科特布夫(Courtaboeuf)，法国)，从培养细胞或从过滤的培养上清液制备总RNA。使用先前所述的链特异性逆转录实时PCR技术(Carrière M等人，2007)定量在细胞和培养上清液中的HCV RNA：
使用位于HCV基因组的50NCR区中的先前所述的引物进行逆转录，对于负链和正链对应地是标签-RC1(5’-GGCCGTCATGGTGGCGAATAAGTCTAGCCATGGCGTTAGTA-3’)和RC21(5’-CTCCCGGGGCACTCGCAAGC-3’)。在70℃进行变性步骤持续8分钟之后，在200ng的标签-RC1引物和1.25mM的各三磷酸脱氧核苷(dNTP)(Promega公司，沙博尼耶尔(Charbonnieres)，法国)存在下，以12μl的总体积将RNA模板在4℃孵育5分钟。
在20U RNaseOutTM(Invitrogen公司，塞吉蓬图瓦兹(Cergy Pontoise)，法国)和7.5U ThermoscriptTM逆转录酶(Invitrogen)存在下，在制造商推荐的缓冲液中，在60℃进行逆转录60分钟。通过添加1μl(2U)RNaseH(Invitrogen公司)，在37℃应用另外的处理持续20分钟。
用在50μl的总体积中获得的2μl cDNA进行第一轮巢式PCR，其中含有3UTaq聚合酶(Promega公司)、0.5mM dNTP、以及用于正链扩增的0.5μM RC1(5’-GTCTAGCCATGGCGTTAGTA-3’)和RC21引物，或用于负链扩增的标签(5’-GGCCGTCATGGTGGCGAATAA-3’)和RC21引物。PCR方案由以下各项组成：18个循环的变性(94℃持续1分钟)，退火(55℃持续45秒)，以及延伸(72℃持续2分钟)。根据制造商的指示，使用来自Qiagen的试剂盒将获得的cDNA纯化。
然后使纯化的产物经历实时PCR。使用LightCycler 480 SYBR Green IMaster((2x con)试剂盒(罗氏公司，格勒诺布尔(Grenoble)，法国)用LC480仪器和技术(罗氏诊断公司)进行反应。以10μl的总体积进行PCR扩增，含有5μl的Sybrgreen I Master Mix(2x)，以及25ng的197R(5’-CTTTCGCGACCCAACACTAC-3’)和104(5’-AGAGCCATAGTGGTCTGCGG-3’)引物。PCR方案由以下各项组成：在94℃预变性10分钟的一个步骤，随后是40个循环的变性(95℃持续15秒)，退火(57℃持续5秒)，以及延伸(72℃持续8秒)。
通过特异性RT-PCR的28Sr RNA的定量被用作内标来表示每μg的总肝细胞RNA的HCV正链或负链的结果。使用Oligo6软件设计用于28 S rRNA的特异性引物，5’-TTGAAAATCCGGGGGAGAG-3’(nt2717-2735)和50-ACATTGTTCCAACATGCCAG-30(nt 2816-2797)。使用AMV逆转录酶(Promega公司)进行逆转录，并且PCR方案由以下各项组成：在95℃预变性8分钟的一个步骤，随后是40个循环的变性(95℃持续15秒)，退火(54℃持续5秒)，以及延伸(72℃持续5秒)。
结果
表3显示了如在上述体外原代人肝细胞测定中确定的化合物8a的抗HCV活性。数目表示为106个HCV RNA拷贝/μg总RNA。给出了两个独立实验的结果(Exp 1和Exp 2)。每个实验的数据是两个测量值的平均。
表3：化合物8a对原代人肝细胞中的正链HCV-RNA水平的作用(表示为106个HCV RNA拷贝/μg总RNA。
表3.
实验1 实验2
无HCV 0 0
HCV对照 3.56 5.53
IFNα(100IU/mL) 1.48 1.59
8a(0.195μM) 2.18 1.12
8a(0.78μM) 2.25 1.3
8a(3.12μM) 1.09 0.94
8a(12.5μM) 2.17 1.3
8a(50μM) 0.94 1.33
体内疗效测定
如先前在Inoue(井上)等人(《肝脏病学》(Hepatology)，2007，4月；45(4)：921-8)和Tenato(特伦顿)等人(《美国病理学杂志》(Am J Pathol)，2004；165-901-912)中所述，在人源化肝细胞小鼠模型(PBX-小鼠)中确定化合物8a和CAS-1375074-52-4的体内疗效，具有以下说明：测试动物：HCVG1a-感染的PXB-小鼠，雄性或雌性，＞70％人肝细胞的更换指数。按以下所示剂量进行口服给药持续7天，其中QD代表每天单个剂量，BID代表每天两个剂量。
将化合物8a的疗效与CAS-1375074-52-4比较。结果指示在图1中。该图显示了在给药持续7天的时间之后的对数下降的HCV病毒RNA。
图1清楚地显示，对于CAS 1375074-52-4的100mg/kg QD的给药(指示为n＝4)并不导致HCV病毒RNA的显著对数下降。这与指示的化合物8a的每个给药方案形成鲜明对比，对于100mg/kg QD(指示为◆，n＝3)，200mg/kg QD(指示为●，n＝4)，50mg/kg BID(指示为■，n＝4)，观察到清楚的对数下降。在以100mg/kg BID(指示为▲，n＝4)的化合物8a的7天给药之后，观察到在病毒RNA方面的最显著的对数下降效果。

Claims (13)

1.一种式I的化合物：
包括其任何可能的立体异构体，其中：
R9是C1-C6烷基、苯基、C3-C7环烷基或用1、2或3个取代基取代的C1-C3烷基，这些取代基各自独立地选自苯基、萘基、C3-C6环烷基、羟基、或C1-C6烷氧基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.一种根据权利要求1所述的化合物，它具有式Ia：
3.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其中R9是C1-C6烷基或用苯基C1-C2烷氧基或C3-C6环烷基取代的C1-C2烷基。
4.一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R9是C2-C4烷基。
5.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9是异丙基。
6.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，它具有式Ib：
7.一种式V的化合物：
包括其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.化合物(V)在根据权利要求1-6中任一项所述的化合物的合成中的用途。
9.一种式VI的化合物：
包括其任何立体化学形式和/或药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1至6中任一项所述的一种化合物、以及一种药学上可接受的载体。
11.一种根据权利要求1至6中任一项或权利要求9所述的化合物或一种根据权利要求10所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
12.一种根据权利要求1至6中任一项或权利要求9所述的化合物，或根据权利要求9所述的药物组合物，用于在哺乳动物中的HCV感染的预防或治疗中使用。
13.一种含有(a)如在权利要求1至6中任一项或权利要求9中定义的式I的
化合物、以及(b)另一种HCV抑制剂的产品，作为用于同时、分开或顺
序地用于在HCV感染的治疗中使用的联合制剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105793274A (zh) * 2013-11-28 2016-07-20 爱尔兰詹森科学公司 Hcv 的核苷抑制剂的晶体形式
CN110066301A (zh) * 2018-01-23 2019-07-30 天方药业有限公司 一种克林霉素磷酸酯的合成方法

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
SG10201605291WA (en) 2012-08-28 2016-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3060547B1 (en) 2013-10-23 2017-10-11 Janssen Sciences Ireland UC Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
RU2019129299A (ru) 2017-03-31 2021-04-30 Корсепт Терапьютикс, Инк. Модуляторы глюкокортикоидного рецептора для лечения рака шейки матки
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
SG11202105770YA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
AU2020226863B2 (en) 2019-02-22 2023-04-06 Corcept Therapeutics Incorporated Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
JP2023505948A (ja) 2019-12-11 2023-02-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法
WO2023101963A2 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Northwestern University Compositions for inhibiting dipeptide repeat protein-ribosomal rna interaction and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102119167A (zh) * 2008-06-11 2011-07-06 法莫赛特股份有限公司 核苷环状磷酸酯
CN102439024A (zh) * 2009-05-14 2012-05-02 杨森产品有限公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
WO2012062869A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates

Family Cites Families (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3817978A (en) 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US5679342A (en) 1987-11-18 1997-10-21 Chiron Corporation Hepatitis C virus infected cell systems
US5714596A (en) 1987-11-18 1998-02-03 Chiron Corporation NANBV diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis C virus
US5698390A (en) 1987-11-18 1997-12-16 Chiron Corporation Hepatitis C immunoassays
US5712088A (en) 1987-11-18 1998-01-27 Chiron Corporation Methods for detecting Hepatitis C virus using polynucleotides specific for same
US6171782B1 (en) 1987-11-18 2001-01-09 Chiron Corporation Antibody compositions to HCV and uses thereof
IN167775B (zh) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
US6027729A (en) 1989-04-20 2000-02-22 Chiron Corporation NANBV Diagnostics and vaccines
US5049551A (en) 1989-05-30 1991-09-17 Ube Industries, Ltd. 5-fluorouracil, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 1-carbomoyl-5-fluorouracil compounds
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
JP2889408B2 (ja) 1991-09-17 1999-05-10 富士写真フイルム株式会社 アゾメチン化合物及びこれを含有する熱転写色素供与材料
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
JPH0569681U (ja) 1992-02-26 1993-09-21 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 半導体加速度センサ
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU729657B2 (en) 1992-05-11 2001-02-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6995146B2 (en) 1992-09-10 2006-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
AU680435B2 (en) 1992-09-10 1997-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
ZA943999B (en) 1993-06-09 1995-02-03 Lonza Ag Quaternary ammonium and waterproofing/preservative compositions
AU7661594A (en) 1993-09-22 1995-04-10 Glaxo Wellcome House Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
SI9720013A (sl) 1996-01-23 1999-06-30 Icn Pharmaceuticals, Inc. Uravnavanje ekspresije citokinov TH1/TH2 z ribavirinom in z analogi ribavirina v aktiviranih T-limfocitih
DE69721339T2 (de) 1996-10-16 2004-01-22 Ribapharm, Inc., Costa Mesa Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
CA2266889A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
IL138037A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Univ Emory 2'-fluoronucleosides
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
AU4322799A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
CA2362662A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Glaxo Group Limited Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
CA2372085C (en) 1999-05-04 2009-10-27 Exiqon A/S L-ribo-lna analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
PL364995A1 (en) 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
BR0207746A (pt) 2001-03-01 2004-06-29 Pharmasset Ltd Método para a sìntese de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosìdeo
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
AT411065B (de) 2001-12-27 2003-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20120041184A1 (en) 2002-02-20 2012-02-16 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US6800751B2 (en) 2002-04-11 2004-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups
CN1329407C (zh) 2002-04-12 2007-08-01 阿奇林医药品公司 合成β－L－5－氟－2′,3′－双脱氧－2′,3′－双脱氢胞嘧啶核苷的方法
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003100017A2 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
EP1551421A2 (en) 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
CN103319554A (zh) 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
KR20050109918A (ko) 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
US7691603B2 (en) 2003-04-09 2010-04-06 Novo Nordisk A/S Intracellular formation of peptide conjugates
JP2006523638A (ja) 2003-04-16 2006-10-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー キナゾリン化合物
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
US7507859B2 (en) 2003-06-16 2009-03-24 Fifth Base Llc Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
CN1809582A (zh) 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
CA2542077A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
US7741334B2 (en) 2004-04-01 2010-06-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Low dose therapy for treating viral infections
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
BRPI0512360A (pt) 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
DK2258376T3 (en) 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
CN101044151B (zh) 2004-08-23 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4＇-叠氮基-核苷
US20060084628A1 (en) 2004-10-19 2006-04-20 Achillion Pharmaceuticals Combination therapy for treating viral infections
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
AP2007004128A0 (en) 2005-02-28 2007-08-31 Genelabs Tech Inc Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2007144686A1 (en) 2005-03-09 2007-12-21 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
EP1877054A2 (en) 2005-03-30 2008-01-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1876894A1 (en) 2005-04-26 2008-01-16 The Board of Trustees of the University of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1915053A2 (en) 2005-08-12 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
EP1928475B1 (en) 2005-08-15 2018-05-23 Riboscience LLC Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides
CA2904692A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Gilead Pharmasset Llc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2007106991A1 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Mcgill University Identification of crmp4 as a convergent regulator of axon outgrowth inhibition
EP2010553A1 (en) 2006-04-03 2009-01-07 AstraZeneca AB Substituted adenines and the uses thereof
JP2009532411A (ja) 2006-04-04 2009-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖ治療のための３’，５’−ジ−ｏ−アシル化ヌクレオシド
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
AU2007306405A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
CA2668267A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Elvucitabine pharmaceutical compositions
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
ATE478084T1 (de) 2006-12-11 2010-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidocytidinderivaten
EP2120565B1 (en) 2006-12-20 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
US20120135091A1 (en) 2007-01-18 2012-05-31 Roth Mark B Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
CA2676822A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20080255038A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Samuel Earl Hopkins Pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
SI2014771T1 (sl) 2007-06-25 2015-04-30 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Kontinuiran postopek encimske hidrolize
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090048189A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009058800A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8293720B2 (en) 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
US20090181921A1 (en) 2007-12-21 2009-07-16 Alios Biopharma Inc. 2-5a analogs and their methods of use
PE20091492A1 (es) 2008-02-22 2009-10-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de c-kit y de la cinasa pdgfr
CN102123716B (zh) 2008-04-03 2013-09-18 春堤公司 用于治疗病毒感染的化合物和方法
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
US8008264B2 (en) 2008-04-23 2011-08-30 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US20110171192A1 (en) 2008-09-05 2011-07-14 Hiroshi Tomiyama Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient
EP2342616A2 (en) 2008-09-23 2011-07-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
EA201170915A1 (ru) 2009-01-09 2012-02-28 Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010091386A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
ES2628842T3 (es) 2009-02-10 2017-08-04 Gilead Sciences, Inc. Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos
AP2011005929A0 (en) 2009-03-20 2011-10-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleoside and nucleotide analogs.
WO2010108135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TW201107342A (en) 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
AU2010270715C1 (en) 2009-07-06 2016-03-17 Trilink Biotechnologies Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100077085A1 (en) 2009-09-23 2010-03-25 Joseph Chyam Cohen Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment
US8552021B2 (en) 2009-09-29 2013-10-08 Janssen Products, L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
WO2011057204A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
MX2012005601A (es) 2009-11-16 2012-08-01 Univ Georgia Nucleosidos carboxiclicos de 2'-fluoro-6'-metileno y metodos para tratar infecciones virales.
PL2528930T3 (pl) 2010-01-28 2014-03-31 Riboscience Llc 4`-azydonukleozydy jako związki przeciw hcv
MX2012010252A (es) 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
CA2794018C (en) 2010-03-24 2016-05-10 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
KR20130110170A (ko) 2010-09-22 2013-10-08 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오타이드 유사체
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
WO2012041965A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Universidad Nacional De Quilmes Process for producing dialkylphosphotriesters of nucleosides by enzymatic transesterification and deprotection thereof for producing nucleoside monophosphates
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
PL2638054T3 (pl) 2010-11-10 2015-05-29 Janssen Products Lp Fosforoamidany nukleozydów uracylo-spirooksetanowych
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9289445B2 (en) 2011-01-20 2016-03-22 University Of Rochester Compositions and methods for treating or preventing a retrovirus infection
WO2012161799A1 (en) 2011-02-24 2012-11-29 Georgia Health Sciences University Research Institute, Inc Epidithiodioxopiperazines and uses thereof in treating cancer
US9085599B2 (en) 2011-03-16 2015-07-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′allene-substituted nucleoside derivatives
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201391264A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещенные пиримидиновые n-нуклеозидные аналоги для противовирусного лечения
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
RU2013125713A (ru) 2011-05-19 2015-06-27 Рфс Фарма, Ллк Пуринмонофосфатные пролекарства для лечения вирусных инфекций
WO2012167133A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Inhibitors of anandamide transport and their therapeutic uses
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
CN103987712B (zh) 2011-07-19 2016-05-04 河南美泰宝生物制药有限公司 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
KR102060290B1 (ko) 2011-11-11 2019-12-27 길리어드 아폴로, 엘엘씨 Ａｃｃ 억제제 및 이의 용도
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
HUE033727T2 (en) 2011-12-20 2018-01-29 Riboscience Llc 2 ', 4'-difluoro-2'-methyl-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
SI2794628T1 (sl) 2011-12-20 2017-07-31 Riboscience Llc 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
ES2702060T3 (es) 2011-12-22 2019-02-27 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EP2828278A4 (en) 2012-03-21 2015-12-09 Alios Biopharma Inc PROCESSES FOR PREPARING SUBSTITUTED NUCLEOTIDE ANALOGS
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
MX361460B (es) 2012-03-21 2018-12-06 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
US9809616B2 (en) 2012-10-29 2017-11-07 Emory University Pyrimidine nucleosides and their monophosphate prodrugs for the treatment of viral infections and cancer
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2870169A1 (en) 2012-07-03 2015-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
SI2900657T1 (sl) 2012-09-26 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Ciklični eter pirazol-4-il-heterociklil-karboksamidne spojine in načini uporabe
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
AU2013361193B2 (en) 2012-12-21 2018-05-24 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2014164533A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
CN103848876B (zh) 2013-03-25 2016-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165704A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
AU2014250764A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV
WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
UA118760C2 (uk) 2013-06-26 2019-03-11 Аліос Біофарма, Інк. Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги
ES2952714T3 (es) 2013-06-26 2023-11-03 Janssen Pharmaceuticals Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Nucleotides for the treatment of liver cancer
CN103848877B (zh) 2013-12-16 2016-08-24 安徽贝克联合制药有限公司 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102119167A (zh) * 2008-06-11 2011-07-06 法莫赛特股份有限公司 核苷环状磷酸酯
CN102439024A (zh) * 2009-05-14 2012-05-02 杨森产品有限公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
WO2012062869A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRISTA VERSTEEG ET AL.: "synthesis,structure,and sugar dynamics of 2"-spiroisoxazolidine thymidine analog", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105793274A (zh) * 2013-11-28 2016-07-20 爱尔兰詹森科学公司 Hcv 的核苷抑制剂的晶体形式
CN110066301A (zh) * 2018-01-23 2019-07-30 天方药业有限公司 一种克林霉素磷酸酯的合成方法

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