CN108546277A - 新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用 - Google Patents

新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的新的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶。本发明还提供含有本发明的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒感染的应用。本发明的化合物具有好的抗HCV作用。

Description

新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用
本申请是申请日为2014年3月7日、发明名称为“新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用”的中国专利申请CN 201410081865.5的分案申请。
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的核苷氨基磷酸酯化合物、含有该核苷氨基磷酸酯化合物的组合物，以及所述化合物或组合物作为病毒感染性疾病治疗药物的用途，特别是作为病毒性肝炎治疗药物的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。
HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。目前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。
另外，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。
目前，核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。WO 2006/065335公开了一种抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2,3,d]嘧啶核苷化合物。US 2006/0241064公开了用于治疗黄病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。WO 2008/121634公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。
尽管存在上述公开，目前仍然非常需要用于治疗和/或预防HCV感染的有效化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防HCV感染的通式I所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶：
其中：
(1)R1选自C1-6烷基；
(2)R2选自卤素；
(3)R3选自OH、H、C1-4烷氧基；
(4)R4选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
(5)R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
(6)R6选自以下
a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)，其中苯基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元环或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；
b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)或者杂环基与其连接的Y一起构成双杂环，其中杂环基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)C1-6烷基-O-C(O)-C2-6亚烯基-、C1-6烷基-O-C(O)-C2-6亚烯基-C(O)-，其中C1-6烷基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
(7)R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-、羟基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基、C1-6烷基-S-、C2-6烯基-S-、C2-6炔基-S-、C1-6烷基-SO-、C2-6烯基-SO-、C2-6炔基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C2-6烯基-SO2-、C2-6炔基-SO2-、C1-6烷基-OSO2-、C2-6烯基-OSO2-、C2-6炔基-OSO2-；
(8)或者R6、R7与所连接的苯环一起形成苯并五元环或苯并六元环，所述的苯并五元环和苯并六元环可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、氰基、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶和药效可接受的载体的组合物以及包含本发明的通式I的核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶和另一种抗病毒药的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的方法以及本发明的通式I的核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶：
其中：
(1)R1选自C1-6烷基；优选地，R1选自C1-3烷基；进一步优选地，R1为CH3；
(2)R2选自卤素；优选地，R2为F；
(3)R3选自OH、H、C1-4烷氧基；优选地，R3选自OH、H、甲氧基；进一步优选地，R3为OH；
(4)R4选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选地，R4选自H、C1-6烷基；进一步优选地，R4选自H和C1-4烷基；
(5)R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选地，R5选自C1-6烷基；进一步优选地，R5选自C1-4烷基；
(6)R6选自：
a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)，其中苯基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；
b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)或者杂环基与其连接的Y一起构成双杂环，其中杂环基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)C1-6烷基-O-C(O)-C2-6亚烯基-、C1-6烷基-O-C(O)-C2-6亚烯基-C(O)-，其中C1-6烷基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
优选地，R6选自
a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)，其中苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；
b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)或者杂环基与其连接的Y一起构成双杂环，其中杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)C1-4烷基-O-C(O)-C2-4亚烯基-、C1-4烷基-O-C(O)-C24亚烯基-C(O)-，其中C1-4烷基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
进一步优选地，R6选自：
a)苯基、苯基-C1-3亚烷基-、苯基-C2-3亚烯基-、苯基-C2-3亚炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基-N(C1-3烷基)-、苯基-亚乙烯-(CO)-、萘基-亚乙烯-(CO)-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起构成萘、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；
b)1H-咪唑基-Y-、1,2,4-三氮唑基-Y-、1,2,3-三氮唑基-Y-、噻唑基-Y-、1,2,3-噻二唑基-Y-、1,2,4-噻二唑基-Y-、1,3,4-噻二唑基-Y-、噁唑基-Y-、1,2,4-噁二唑基-Y-、1,2,3-噁二唑基-Y-、1,3,4噁二唑基-Y-、嘧啶基-Y-、吡嗪基-Y-、哒嗪基-Y-、喹喔啉基-Y-、4H-色烯-4-酮基-Y-、吡啶基-Y-、噻吩基-Y-、噻吩并[3,2-b]噻吩基-Y-，其中Y为不存在或选自亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚乙烯-(CO)-、亚乙炔-(CO)-、O、S、-NH-和-NCH2-，其中这些杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)
更进一步优选地，R6选自：
a)苯基、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基、苯基-(CH2)-、 其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
b)1H-咪唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、4H-色烯-4-酮基、吡啶基-、噻吩并[3,2-b]噻吩基、1H-咪唑基-(CH2)-、1,2,4-三氮唑基-(CH2)-、1,2,3-三氮唑基-(CH2)-、噻唑基-(CH2)-、1,2,3-噻二唑基-(CH2)-、1,2,4-噻二唑基-(CH2)-、1,3,4-噻二唑基-(CH2)-、噁唑基-(CH2)-、1,2,4-噁二唑基-(CH2)-、1,2,3-噁二唑基-(CH2)-、1,3,4噁二唑基-(CH2)-、嘧啶基-(CH2)-、吡嗪基-(CH2)-、哒嗪基-(CH2)-、喹喔啉基-(CH2)-、4H-色烯-4-酮基-(CH2)-、吡啶基-(CH2)-、噻吩并[3,2-b]噻吩基-(CH2)-、
其中这些杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)和
(7)R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-、羟基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基、C1-6烷基-S-、C2-6烯基-S-、C2-6炔基-S-、C1-6烷基-SO-、C2-6烯基-SO-、C2-6炔基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C2-6烯基-SO2-、C2-6炔基-SO2-、C1-6烷基-OSO2-、C2-6烯基-OSO2-、C2-6炔基-OSO2-；优选地，R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-；进一步优选地、R7选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、NO2、CN、C1-4烷基-NH-CO-；
(8)或者R6、R7与所连接的苯环一起形成苯并五元环或苯并六元环，所述的苯并五元环和苯并六元环可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、氰基、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代；优选地，R6、R7与所连接的苯环一起形成1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚、吲哚、苯并呋喃、喹喔啉、4H-色烯-4-酮、苯并[d]异噁唑、苯并[d]噁唑、苯并[c][1,2,5]噻二唑、苯并[b]噻吩、苯并二氢吡喃-4-酮，这些稠环可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、氰基、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代。
在优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1为甲基、乙基、丙基或异丙基，R2为F，R3为OH、H或甲氧基，R4为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，R6为苯基-Y-或杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-3烷基)或者，其中所述苯基或杂环基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氨基、N(C1-3烷基)2和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元环或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环。
本发明的发明人惊奇地发现，当式I中的R6基团，特别是选自苯基-Y-或杂环基-Y-时，其与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位的化合物具有非常优异的抗HCV病毒活性。不希望被现有理论所束缚，本发明的发明人认为，式I中的R6基团，特别是选自苯基-Y-或杂环基-Y-时，在苯基-Y-苯基-O-或杂环基-Y-苯基-O-的结构中，苯环上苯基-Y-或杂环基-Y-与-O-在对位或间位时，具有优异的抗HCV病毒活性。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1为甲基或乙基，R2为F，R3为OH或H，R4为H、甲基或乙基，R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氨基、N(C1-3烷基)2和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团“苯基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1为甲基，R2为F，R3为OH，R4为H、甲基或乙基，R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、氨基和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团“苯基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R1为甲基，R2为F，R3为OH，R4为H或甲基，R5为异丙基，R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氰基和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团“苯基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基或苄基，优选地，所述苯基或苄基与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在另外的实施方案中，根据本发明的通式I的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为杂环基-Y-，其中所述杂环基还可以为呋喃基、吡咯基、四唑、呋咱、二噁二唑、吡喃、噻喃、哌啶、三嗪、噁嗪等。
在本发明的实施方案中，进一步优选地，提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶：
(1)R6选自：
a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)，其中苯基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基五元或六元环一起构成苯五元环或苯并六元环；
b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)或者杂环基与其连接的Y一起构成双杂环，其中杂环基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)C1-6烷基-O-C(O)-C2-6烯基-或C1-6烷基-O-C(O)-C2-6烯基-C(O)-，其中C1-6烷基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代；
优选地，R6选自：
a)苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)，其中苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元环或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；
b)杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)或者杂环基与其连接的Y一起构成双杂环，其中杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)C1-4烷基-O-C(O)-C2-4烯基-、C1-4烷基-O-C(O)-C24烯基-C(O)-，其中C1-4烷基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
进一步优选地，R6选自：
a)苯基、、苯基-C1-3烷基-、苯基-C2-3烯基-、苯基-C2-3炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基-N(C1-3烷基)-、苯基-乙烯-(CO)-、萘基-乙烯-(CO)-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起构成萘、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；
b)1H-咪唑基-Y-、1,2,4-三氮唑基-Y-、1,2,3-三氮唑基-Y-、噻唑基-Y-、1,2,3-噻二唑基-Y-、1,2,4-噻二唑基-Y-、1,3,4-噻二唑基-Y-、噁唑基-Y-、1,2,4-噁二唑基-Y-、1,2,3-噁二唑基-Y-、1,3,4噁二唑基-Y-、嘧啶基-Y-、吡嗪基-Y-、哒嗪基-Y-、喹喔啉基-Y-、4H-色烯-4-酮基-Y-、吡啶基-Y-、噻吩基-Y-、噻吩并[3,2-b]噻吩基-Y-，其中Y为不存在或选自-CH2-、-CH2-CH2-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚乙烯-(CO)-、亚乙炔-(CO)-、O、S、-NH-和-NCH2-，其中这些杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；
c)
更进一步优选地，R6选自：
a)苯基、苯基-(CH2)-、其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤素C1-4烷基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；
b)1H-咪唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、4H-色烯-4-酮基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、1H-咪唑基-(CH2)-、1,2,4-三氮唑基-(CH2)-、1,2,3-三氮唑基-(CH2)-、噻唑基-(CH2)-、1,2,3-噻二唑基-(CH2)-、1,2,4-噻二唑基-(CH2)-、1,3,4-噻二唑基-(CH2)-、噁唑基-(CH2)-、1,2,4-噁二唑基-(CH2)-、1,2,3-噁二唑基-(CH2)-、1,3,4噁二唑基-(CH2)-、嘧啶基-(CH2)-、吡嗪基-(CH2)-、哒嗪基-(CH2)-、喹喔啉基-(CH2)-、4H-色烯-4-酮基-(CH2)-、吡啶基-(CH2)-、噻吩并[3,2-b]噻吩基-(CH2)-、
其中这些杂环基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；和
c)和
(2)R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-；优选地，R7选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、NO2、CN、C1-4烷基-NH-CO-；进一步优选地，R7选自H、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、氟代乙氧基、二氟代乙氧基、三氟代乙氧基、NO2、CN、C1-4烷基-NH-CO-；
(3)或者R6、R7与所连接的苯环一起形成苯并五元环或苯并六元环，所述的苯并五元环和苯并六元环可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、氰基、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代；优选地，R6、R7与所连接的苯环一起形成1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚、吲哚、苯并呋喃、喹喔啉、4H-色烯-4-酮、苯并[d]异噁唑、苯并[d]噁唑、苯并[c][1,2,5]噻二唑、苯并[b]噻吩、苯并二氢吡喃-4-酮，这些稠环可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基、氰基、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-CH2-中的一个或多个取代。
在优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基-Y-或杂环基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-3烷基)，其中所述苯基或杂环基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氨基、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元环或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环。优选地，根据本发明的通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6基团“苯基-Y-”或“杂环基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
根据本发明的通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为1H-咪唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、4H-色烯-4-酮基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、1H-咪唑基-(CH2)-、1,2,4-三氮唑基-(CH2)-、1,2,3-三氮唑基-(CH2)-、噻唑基-(CH2)-、1,2,3-噻二唑基-(CH2)-、1,2,4-噻二唑基-(CH2)-、1,3,4-噻二唑基-(CH2)-、噁唑基-(CH2)-、1,2,4-噁二唑基-(CH2)-、1,2,3-噁二唑基-(CH2)-、1,3,4噁二唑基-(CH2)-、嘧啶基-(CH2)-、吡嗪基-(CH2)-、哒嗪基-(CH2)-、喹喔啉基-(CH2)-、4H-色烯-4-酮基-(CH2)-、吡啶基-(CH2)-、噻吩并[3,2-b]噻吩基-(CH2)-、
其中这些杂环基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、氨基、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代，其中这些杂环基与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3酰氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氨基、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-3酰氨基、氨基和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、C2-3亚烯基-(CO)-、C2-3亚炔基-(CO)-，其中苯基任选被C1-3烷基、卤素、硝基、C1-3烷氧基、氰基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和C1-3烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基，其中R6基团与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为苯基-或苄基-(苯基-CH2-)，优选地，所述苯基或苄基与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
在另外的实施方案中，根据本发明的通式Ia的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，其中R6为杂环基-Y-，其中所述杂环基还可以为呋喃基、吡咯基、四唑、呋咱、二噁二唑、吡喃、噻喃、哌啶、三嗪、噁嗪等。
本发明提供了以下具体化合物：
另一方面，本发明提供本发明的通式I和Ia化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)化合物(1)在碱性条件下与三氯氧磷反应后，加入化合物(2)反应，再加入五氟苯酚反应得到化合物(3)；
b)低温条件下，化合物(3)与化合物(4)反应，得到目标化合物(5)。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如以上通式I中所定义。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的通式I和Ia所示化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含通式I和Ia所示化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，还包含选自下列组成的一种或多种另外的抗HCV治疗剂：HCVNS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、核苷类似物、干扰素α、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、TLR7激动剂、TLR9激动剂、亲环蛋白抑制剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS3解螺旋酶抑制剂。
可以将本发明的通式I和Ia所示化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的通式I和Ia所示化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶或本发明的药物组合物治疗黄病毒科病毒感染的受治疗者的方法，包括向所述受治疗者施用通式I和Ia的化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式I和Ia的化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减少所述受治疗者中所述病毒的病毒载量的量施用。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防RNA病毒例如黄病毒科病毒感染的方法，包括向需要此治疗的个体给予本发明的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶或其药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供抑制RNA病毒例如黄病毒科病毒感染的方法，包括使所述病毒与治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶或其药物组合物接触。
“黄病毒科病毒”是指黄病毒科的任何病毒，包括感染人和非人动物的那些病毒，例如黄病毒、鼠疫病毒和丙型肝炎病毒。本发明的化合物和组合物可特别用于治疗或预防性治疗HCV。
另一方面，本发明提供本发明的通式I和Ia所示化合物、立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶用于预防或治疗病毒性感染，尤其是黄病毒感染疾病的应用，以及在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用，特别是在制备预防和/或治疗HCV病毒感染，如HCV病毒性肝炎疾病的药物中的应用。该类疾病的实例有急性丙型肝炎、慢性丙型肝炎以及丙型肝炎和乙型肝炎或丁型肝炎的混合感染。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物的单独立体异构体可基本上不含其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选6个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键(C＝C)的直链或支链不饱和烃基，优选含有2至6个碳原子的烯基，更优选含有2至4个碳原子的烯基，最优选含有2个碳原子的烯基。术语“C2-6烯基”是指含有1个或2个碳碳双键且含有2至6个碳原子的不饱和烃基。术语“C2-4烯基”是指含有1个或2个碳碳双键且含有2至4个碳原子的不饱和烃基。
术语“炔基”指是指含有一个或多个的直链或支链不饱和烃基，优选含有2至6个碳原子的炔基，更优选含有2至4个碳原子的炔基，最优选含有2个碳原子的炔基。术语“C2-6烯基”是指含有1个或2个碳碳三键且含有2至6个碳原子的不饱和烃基。术语“C2-4烯基”是指含有1个或2个碳碳三键且含有2至4个碳原子的不饱和烃基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为N、O或S，包括单杂环基和稠杂环基。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。
术语“苯并五元环”和“苯并六元环”是指稠环基。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。本发明使用的试剂和原料均为商购所得。
实施例1 (2S)-2-((([1,1'-联苯]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 (2S)-2-((((S)-五氟苯氧基)([1,1'-联苯]-4-基氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
在反应瓶中加入三氯氧磷0.9g(5.87mmol)，加二氯甲烷30ml，冷却到-60℃，缓慢滴加对苯基苯酚1g(5.87mmol)和三乙胺0.6g(5.87mol)的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应过夜。将上述混合液冷却到0℃，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐0.9g(5.3mmol)，冷却到-60℃，滴加三乙胺1.34g(13mmol)的二氯甲烷溶液20mL,加毕，升温到-5℃，将五氟苯酚1g(5.3mmol)和三乙胺0.8g(8mmol)的二氯甲烷溶液15mL液体滴加到上述溶液中，-5℃搅拌1小时，反应完全，加水萃取，干燥，浓缩，硅胶色谱柱分离，得到标题化合物。
步骤2 (2S)-2-((([1,1'-联苯]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
在反应瓶中加入(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(26mg,0.1mmol)、四氢呋喃1mL，冰浴下，氮气保护，滴加1M的叔丁基氯化镁的THF溶液0.25ml(0.25mmol)，加毕，室温反应4小时，冰浴下，滴加上述对苯基苯酚的磷酸酯中间体70mg(0.13mmol)的四氢呋喃溶液1.5mL，滴毕，室温反应过夜，反应结束。在冰浴下，用6ml的2N HCl淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，硅胶色谱柱分离，纯化得到目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,pyrimidineN-H),7.68-7.62(m,4H,Ar-H,pyrimidine-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.48-7.43(t,2H,Ar-H),7.38-7.30(m,3H,Ar-H),6.12-6.00(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.84(d,1H,pyrimidine-H),5.56(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.34(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝606.2。
实施例2 (2S)-2-((([1,1'-联苯]-3-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以间苯基苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,pyrimidineN-H),7.68-7.55(m,3H,Ar-H,pyrimidine-H),7.50-7.36(m,6H,Ar-H),7.21(d,1H,Ar-H),6.13-6.00(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.88-5.84(d,1H,pyrimidine-H),5.57-5.52(d,1H,P-NH),4.86-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.38(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.28-4.26(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.88-3.80(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.20(m,6H,2×CH3),1.14-1.11(d,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝606.2。
实施例3 (2S)-2-((([1,1'-联苯]-2-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以邻苯基苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,pyrimidine-N-H),7.56-7.05(m,10H,Ar-H,pyrimidine-H),6.38-5.89(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.80(d,1H,pyrimidine-H),5.42(d,1H,P-NH),4.86-4.75(m,1H,-(CH3)2C-H),4.24-4.18(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.14-4.08(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.99-3.89(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.85-3.72(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.23(m,3H,CH3),1.19-1.07(d,9H,3×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝606.2。
实施例4 (2S)-2-(((2-苄基苯基-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以邻苄基苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidine-N-H),7.53-7.05(m,10H,Ar-H,pyrimidine-H),6.36-5.88(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.81(d,1H,pyrimidine-H),5.43(d,1H,P-NH),4.85-4.71(m,1H,-(CH3)2C-H),4.21-4.15(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.12-4.01(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.92-3.89(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.81-3.73(m,2H,P-O-CH2-H),1.32-1.31(m,2H,CH2)1.23-1.21(m,3H,CH3),1.11-1.01(d,9H,3×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝620.2。
实施例5 (2S)-2-((([4'-氟-1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-氟-4'-羟基联苯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H,pyrimidineN-H),7.55-7.49(m,6H,Ar-H,),7.32(d,1H,Ar-H),7.17-7.11(d,1H,pyrimidine-H),6.23-6.18(m,1H,tetrahydrofuran-H),5.76(d,1H,pyrimidine-H),5.09-5.00(m,1H,P-NH),4.62-4.49(m,2H,-(CH3)2C-H),4.16-4.12(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.04-3.97(m,2H,(CH3)C(NH)-H),3.78-3.71(m,1H,tetrahydrofuran-H),1.49(m,2H,P-O-CH2-H),1.42-1.39(m,6H,2×CH3),1.30-1.24(d,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝624.3。
实施例6 (2S)-2-((([4'-硝基-1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-羟基-4'-硝基联苯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidineN-H),8.29(d,2H,Ar-H,),7.94(d,2H,Ar-H),7.82(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,pyrimidine-H),7.38-7.34(m,2H,Ar-H),6.13-6.04(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.83(d,1H,pyrimidine-H),5.56(d,1H,P-NH),4.88-4.85(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.28(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H)3.86-3.84(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.25(m,6H,2×CH3),1.18-1.15(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝651.4。
实施例7 (2S)-2-(((2-甲氧基-4-甲氧羰基-(E)-乙烯基苯-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidine-N-H),7.62-7.57(m,2H,Ar-H,pyrimidine-H),7.46(s,1H,CH＝CH),7.31-7.22(m,2H,Ar-H),6.63(d,1H,CH＝CH),6.03-5.93(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.88-5.79(m,1H,pyrimidine-H),5.57-5.50(m,1H,P-NH),4.87-4.78(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.34(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.96(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),3.80(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,-COOCH3)1.26-1.1(m,9H,3×CH3),1.13-1.10(m,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝644.2。
实施例8 (2S)-2-((((E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以(E)-4-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,N-H),8.19(d,1H,Ar-H),7.59(t,2H,Ar-H),7.20(m,4H,Ar-H),6.76(s,2H,Ar-H),6.41(s,1H,Ar-H),6.10(s,1H,Ar-H),6.06(m,1H,-CH-),5.85(d,1H,N-H),5.57(d,1H,-CH-),4.85(q,1H,-CH-),4.37(m,2H,-CH-),4.27(m,1H,-OH),4.01(m,1H,-CH2-),3.78(s,6H,-CH3),1.29(s,3H,-CH3),1.25(s,3H,-CH3),1.15(d,6H,
-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝692.2。
实施例9 (2S)-2-(((4-甲氧羰基-(E)-乙烯基苯-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以((E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,pyrimidine-N-H),7.63-7.59(m,2H,Ar-H,pyrimidine-H),7.48(s,1H,CH＝CH),7.32-7.21(m,2H,Ar-H),6.65(d,1H,CH＝CH),6.01-5.94(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.84-5.78(m,1H,pyrimidine-H),5.51-5.50(m,1H,P-NH),4.88-4.79(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42-4.33(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25-4.18(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.95(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),
3.72(s,3H,-COOCH3)1.28-1.12(m,9H,3×CH3),1.12-1.10(m,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝644.2。
实施例10 (2S)-2-(((3-肉桂酰基苯-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以3-肉桂酰基苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,pyrimidineN-H),7.88-7.82(m,1H,pyrimidine-H),7.78-7.72(m,3H,Ar-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.46(s,1H,CH＝CH),7.31-7.22(m,4H,Ar-H),6.63(d,1H,CH＝CH),6.12-6.00(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.82(d,1H,pyrimidine-H),5.53(d,1H,P-NH),4.91-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.34(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+Na]+＝682.1。
实施例11 (2S)-2-(((4-(苯基乙炔基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以1-(4-羟基苯基)-2-苯基乙炔、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,pyrimidineN-H),7.71(d,2H,Ar-H,),7.56(m,4H,Ar-H,pyrimidine-H),7.42(s,2H,Ar-H,),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.16-6.03(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.84(d,1H,pyrimidine-H),5.66-5.52(m,1H,P-NH),4.87-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.79(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.23(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝630.3。
实施例12 (2S)-2-(((4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,pyrimidineN-H),9.59(s,1H,thiadiazole),
8.14-8.17(m,2H,Ar-H),7.57(m,1H,pyrimidine-H),7.36-7.42(m,2H,Ar-H),6.10-6.17(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.90(d,1H,pyrimidine-H),5.59(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.89-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝614.5。
实施例13 (2S)-2-(((2-(喹喔啉-5-基)苯-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以2-(喹喔啉-5-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidineN-H),7.69-7.61(m,1H,pyrimidine-H),7.69-7.61(m,3H,Ar-H),7.61-7.58(d,1H,Ar-H),7.49-7.45(t,2H,quinoxaline-H),7.37-7.32(m,3H,Ar-H),6.11-6.03(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.82(d,1H,pyrimidine-H),5.53(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.32(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.01(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.83-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.34-1.21(m,9H,3×CH3),1.53(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝658.2。
实施例14 (2S)-2-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)乙酸甲酯
以5,6,7,8-四氢萘酚、三氯氧磷、L-乙氨酸甲酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,pyrimidineN-H),7.58-7.52(m,1H,pyrimidine-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.82(d,1H,pyrimidine-H),5.55(d,1H,P-NH),4.91-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.64-4.31(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.31-4.23(m,2H,(CH3)CH2(NH)),4.06-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,3H,CH3),1.5(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝542.2。
实施例15 (2S)-2-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸叔丁酯
以5,6,7,8-四氢萘酚、三氯氧磷、L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,pyrimidineN-H),7.58-7.52(m,1H,pyrimidine-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.82(d,1H,pyrimidine-H),5.55(d,1H,P-NH),4.64-4.31(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.33-1.31(m,8H,4×CH2)1.30-1.20(m,12H,4×CH3),1.5(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M-H]+＝596.3。
实施例16 (2S)-2-(((4-(噻唑-2-基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 2-(4-甲氧基苯基)噻唑的制备
在100mL的单口瓶中，加入对甲氧基苯硼酸2.2g(0.014mol)，4-溴噻唑2g(0.012mol)，碳酸铯7.8g(0.024mol),二三苯基膦二氯化钯0.4g(0.6mmol),加1,4-二氧六环30mL和水8mL，氮气保护，加热到90℃，反应过夜，原料基本反应完全，停止反应，冷却到室温，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离得到标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.90-7.95(m,2H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.26(d,1H,
Ar-H),6.95-7.00(m,2H,Ar-H),3.88(s,3H,OCH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝192.2。
步骤2 4-(噻唑-2-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加步骤1所得产物(0.9g,4.7mmol),40％HBr，全溶，黄色透明，乙酸6mL,加热到115℃，反应20小时，原料基本消失，停止反应，浓缩至干，硅胶柱层析分离，得到0.42g浅黄色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.83-7.88(m,3H,Ar-H),7.30(d,1H,Ar-H),6.92(d,2H,Ar-H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝178.2。
步骤3 (2S)-2-(((4-(噻唑-2-基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以4-(噻唑-2-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.47(s,1H,pyrimidineN-H),7.97-7.90(m,3H,Ar-2H,thiazole-1H),7.76(d,1H,thiazole-H),7.56(d,1H,pyrimidine-H),7.35(d,2H,Ar-H),6.12-6.04(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.82(d,1H,pyrimidine-H),5.58-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.39(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.01(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.84-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.24(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝613.3。
实施例17 (2S)-2-(((4-(噻唑-5-基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 5-(4-甲氧基苯基)噻唑的制备
在100mL的单口瓶中，加入对甲氧基苯硼酸2.2g(0.014mol)，5-溴噻唑2g(0.012mol)，碳酸铯7.8g(0.024mol),二三苯基膦二氯化钯0.4g(0.6mmol),加1,4-二氧六环30mL和水8mL，氮气保护，加热到90℃，反应过夜，原料基本反应完全，停止反应，冷却到室温，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得到浅黄色固体产品。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H,Ar-H),8.00(s,1H,Ar-H),7.51-7.54(m,2H,Ar-H),6.95-6.99(m,2H,Ar-H),3.87(s,3H,OCH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝192.2。
步骤2 4-(噻唑-5-基)苯酚的制备
在100ml的单口瓶中，加步骤1所得物(0.9g,4.7mmol),加40％HBr，全溶，黄色透明，乙酸6mL,加热到115℃，反应20小时，原料基本消失，停止反应，浓缩至干，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，得到0.66g浅黄色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H,Ar-H),7.99(s,1H,Ar-H),7.43-7.49(m,2H,Ar-H),6.87-6.90(m,2H,Ar-H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝178.2。
步骤3 (2S)-2-(((4-(噻唑-5-基)苯-1-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以4-(噻唑-5-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidineN-H),9.06(s,1H,thiazole-H),7.97(d,1H,thiazole-1H),7.70(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,pyrimidine-H),7.31(d,2H,Ar-H),6.09-6.01(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.81(d,1H,pyrimidine-H),5.57-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.85-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.23(m,6H,2×CH3),1.18-1.14(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝613.4。
实施例18 (2S)-2-((([4'-氰基-1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4'-氰基-4-羟基联苯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,pyrimidineN-H),7.98-7.82(m,8H,Ar-H),7.57(m,1H,pyrimidine-H),6.18-6.15(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.91(d,1H,pyrimidine-H),5.59(d,1H,P-NH),4.92-4.87(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,2H,tetrahydrofuran-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝631.2。
实施例19 (2S)-2-(((4-((E)-4-氟苯基乙烯基苯)-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 (E)-4-(4-氟苯乙烯基)苯酚的制备
将对碘苯酚(1.32g,6mmol)，对氟苯乙烯(610mg,5mmol)，四三苯基磷钯(622mg,0.5mmol)，碳酸铯(4.89g,15mmol)加入到50ml的三颈瓶中，加入20ml 1,4-二氧六环，通氩气，在80℃条件下，反应过夜(约10h)，溶液变黑。反应24h后，TLC监测反应完毕。在0℃条件下，缓慢滴加稀盐酸，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析，得到白色固体。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝215.2。
步骤2 (2S)-2-((((E)-4-(4-氟苯乙烯基苯)-1-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以(E)-4-(4-氟苯乙烯基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.46(s,1H,pyrimidineN-H),7.64-7.58(m,5H,Ar-H,pyrimidine-H),7.23-7.15(m,6H,Ar-H,-CH＝CH-),6.10-6.15(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.91(d,1H,pyrimidine-H),5.79(d,1H,P-NH),4.91-4.88(m,1H,-(CH3)2C-H),4.66-4.32(m,2H,tetrahydrofuran-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝650.4。
实施例20 (2S)-2-(((1H-吲哚-5-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以5-羟基-1H-吲哚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.54(s,1H,pyrimidine-N-H),11.14(s,1H,Indole-N-H),7.55(d,1H,pyrimidine-H),7.37-7.32(m,3H,Indole-H),6.96(d,1H,Indole-H),6.38(s,1H,Indole-H),6.05-5.84(m,3H,tetrahydrofuran-H,pyrimidine-H),5.55-5.48(m,1H,P-NH),4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.21(m,3H,CH3),1.17-1.15(m,3H,CH3),1.15-1.12(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝569.2。
实施例21 (2S)-2-(((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidine-N-H),11.19(s,1H,Indole-N-H),7.55(d,1H,pyrimidine-H),7.02(s,2H,Ar-H),6.17(d,1H,Ar-H),5.97-5.85(m,3H,tetrahydrofuran-H,pyrimidine-H),5.56-5.49(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.41-4.35(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.00(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.82-3.78(m,2H,P-O-CH2-H),2.37(s,3H,CH3),1.25-1.22(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝601.3。
实施例22 (2S)-2-(((3-甲氧羰基甲基-苯并呋喃-7-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以7-羟基-3-甲氧基羰基甲基苯并呋喃、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,pyrimidine-N-H),7.95(s,1H,Furan-H),7.56(d,1H,pyrimidine-H),7.40(d,1H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.20(t,1H,Ar-H),6.13(m,1H,tetrahydrofuran-H),6.01(m,1H,pyrimidine-H),5.82(m,1H,tetrahydrofuran-H,),5.50(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.31(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.84-3.82(m,4H,P-O-CH2-H,-CH2-),3.65(s,3H,CH3),1.27-1.22(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝642.2。
实施例23 (2S)-2-(((4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-6-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以6-羟基黄酮、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.22(s,1H,N-H),8.59(s,1H,Ar-H),8.50(d,2H,Ar-H),,8.30(s,1H,Ar-H),8.20(d,1H,Ar-H),8.03(d,1H,Ar-H),7.70(dd,2H,Ar-H),7.61(d,1H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.38(d,1H,Ar-H),7.36(d,1H,N-H),7.34(d,1H,-CH-),7.26(m,1H,-CH-),5.62(s,2H,-CH2-),5.54(s,1H,-OH),5.32(m,1H,-CH-),4.59(m,1H,-CH-),4.05(m,1H,-CH-),2.01(s,3H,-CH3),1.35(s,3H,-CH3),1.16(d,6H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝674.2。
实施例24 (2S)-2-(((喹喔啉-5-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以5-羟基喹喔啉、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,pyrimidine-N-H),7.54(d,1H,pyrimidine-H),7.36-7.31(m,3H,Ar-H),6.95(d,1H,Ar-H),6.36(d,1H,Ar-H),6.03-5.82(m,3H,tetrahydrofuran-H,pyrimidine-H),5.55-5.48(m,1H,P-NH),4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,tetrahydrofuran-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.25(m,3H,CH3),1.18-1.16(m,3H,CH3),1.15-1.12(m,6H,2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+Na]+＝604.1。
实施例25 (2S)-2-(((4-氧代-2-苯基苯并二氢吡喃-7-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以7-羟基黄烷酮、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.59(s,1H,pyrimidineN-H),8.06-8.02(m,1H,Ar-H),7.89-7.86(m,3H,Ar-H)7.69-7.61(m,1H,pyrimidine-H),7.42-7.41(m,2H,Ar-H),7.36-7.34(d,2H,Ar-H),6.12-6.03(m,2H,tetrahydrofuran-H),5.84(d,1H,pyrimidine-H),5.43(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.32(m,1H,tetrahydrofuran-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.14-4.11(m,1H,tetrahydrofuran-H),4.10-4.08(m,2H,P-O-CH2-H),3.98-3.96(m,4H,CH2)1.98-1.95(m,1H,CH)1.34-1.21(m,6H,2×CH3),1.53(d,6H,
2×CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝676.2。
实施例26 (2S)-2-((((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:11.48(s,1H),9.18-9.21(m,2H),8.15-8.18(m,1H),8.05-8.07(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.11-6.15(m,2H),5.92(m,1H),5.88(m,1H),4.88-4.92(m,1H),4.32-4.65(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.13-1.40(m,12H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝597。
实施例27 (2S)-2-((((4'-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4'-氯-4-羟基[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.55-7.59(d,1H),7.49-7.52(d,2H),7.29-7.33(m,3H),6.12-6.16(m,2H),5.96-5.99(m,1H),5.34(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.38-4.42(m,2H),3.84(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14(m,12H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝640。
实施例28 (2S)-2-(((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 2-氟-4-羟基-[1,1'-联苯]的制备
称取1.06g苯硼酸、2.38g 3-氟-4-碘苯酚、0.4g Pd(dppf)Cl2、9g碳酸铯于250mL的茄形瓶中，加入50mL 1,4-二氧六环和5mL水，氮气保护下90℃搅拌1.5h，停止反应。反应液加入乙酸乙酯100mL，50mL饱和氯化钠水溶液萃取，水洗(3×50mL)，收集有机相，用无水硫酸钠来干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝189。
步骤2 (2S)-2-(((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物2-氟-4-羟基-[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.15-7.29(m,3H),6.12-6.15(m,1H),6.03(m,1H),5.97-5.99(m,1H),5.58(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14(m,12H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝624。
实施例29 (2S)-2-(((4-(嘧啶-2-基)苯基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 2-(4-甲氧基苯基)嘧啶的制备
以4-甲氧基苯硼酸、2-溴嘧啶、Pd(dppf)Cl2和碳酸铯为原料，按照实施例28步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝187。
步骤2 4-(嘧啶-2-基)苯酚
在50mL圆底烧瓶中，将830mg步骤1制得的化合物2-(4-甲氧基苯基)嘧啶溶解在10mL二氯甲烷中，-20℃及氮气保护下，向其中慢慢滴加8mL 1N BBr3，滴毕，0℃下搅拌，反应结束后，加入10mL水淬灭，二氯甲烷萃取(2×20mL)，收集有机相，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝173。
步骤3 (2S)-2-(((4-(嘧啶-2-基)苯基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤2制得的化合物4-(嘧啶-2-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.48(s,1H),8.88-8.89(m,2H),8.38-8.40(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.13-6.15(m,1H),6.04(m,1H),5.86-5.88(m,1H),5.59(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.02(m,1H),3.81-3.84(m,2H),1.10-1.18(m,12H)。
LC-MS m/z:[M+Na]+＝630。
实施例30 (2S)-2-((((3'-(N-甲基甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4'-羟基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
以4-碘苯酚、3-(N-甲基甲酰胺)苯基硼酸、Pd(dppf)Cl2和碳酸铯为原料，按照实施例28步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝228。
步骤2 (2S)-2-((((3'-(N-甲基甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制得的化合物4'-羟基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.46-11.50(s,1H),7.95-7.96(m,1H),7.70-7.73(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.35-7.37(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.15-7.17(m,1H),6.08-6.10(m,1H),6.01(m,1H),5.97-6.02(m,1H),5.58(m,1H),4.81-4.88(m,1H),4.38-4.42(m,2H),4.05(m,1H),3.89-3.92(m,5H),1.16-1.28(m,12H)。
LC-MS m/z:[M-H]+＝661。
实施例31 (2S)-2-((((3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-(3-氟苯基)苯酚的制备
以4-羟基苯硼酸、3-氟碘苯、Pd(dppf)Cl2和碳酸铯为原料，按照实施例28步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝189。
步骤2 (2S)-2-((((3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制得的化合物4-(3-氟苯基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.49(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.31-7.32(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19-7.20(m,1H),7.16-7.17(m,1H),6.07-6.10(m,1H),6.03(m,1H),5.97-6.01(m,1H),5.56(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.06(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.16-1.27(m,12H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝624。
实施例32 (2S)-2-((((3'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-(3-氯苯基)苯酚的制备
以4-羟基苯硼酸、3-氯碘苯、Pd(dppf)Cl2和碳酸铯为原料，按照实施例28步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝205。
步骤2 (2S)-2-((((3'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制得的4-(3-氯苯基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.26-7.35(m,3H),6.12-6.14(m,1H),6.11(m,1H),5.96-5.98(m,1H),5.88(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.42(m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.87(m,2H),1.11-1.29(m,12H).
LC-MS m/z:[M+H]+＝640。
实施例33 (2S)-2-(((S)-((4-氟-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
在100mL圆底烧瓶中，加入35mL四氢呋喃，冰浴及搅拌下缓慢加入1150mg氢化钠后，缓慢加入1.43mL乙酰乙酸乙酯，加毕，缓慢加入4mL溶解有2.3mL 2,3,4,-三氟硝基苯的四氢呋喃，加毕，室温下反应24小时，停止反应，加水淬灭，加入35mL2N HCl调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤2 1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮的制备
将步骤1制得的化合物2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯转移至反应瓶中，加入10mL浓盐酸和10mL冰醋酸的混合液，100℃反应12h，停止反应，加入用水、乙酸乙酯稀释，取乙酸乙酯层，加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至中性，分离乙酸乙酯成层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.04-8.08(m,1H),7.66-7.7(m,1H),4.26-4.26(d,2H),2.30(s,3H)。
步骤3 1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-酮的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2g步骤2制得的化合物1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮加入40mL甲醇钠甲醇溶液中(甲醇钠甲醇溶液的制备：在冰浴及搅拌下将2.27gNa缓慢加入到甲醇中，加完后，50℃搅拌1h)，室温反应1h后，反应结束，加1mL水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.04-8.07(m,1H),7.31-7.35(m,1H),4.20-4.21(d,2H),3.98(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤4 2-甲基-4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1.9g步骤3制备的化合物1-(2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-酮加入到15mL甲醇中，溶解后加入190mg钯碳，室温反应36h后，停止反应，过滤，浓缩得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.01(br,1H),6.99-7.01(d,1H),6.853(m,1H),6.10-6.11(t,1H),3.79(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤5 1,2-二甲基-4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚的制备
在100mL圆底烧瓶中，将950mg步骤4制备的化合物2-甲基-4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚溶解在6mL四氢呋喃中，0℃下缓慢加入87.2mg氢化钠，加完继续搅拌30min,0℃下缓慢加入0.14mL碘甲烷，反应1h，停止反应，0℃下缓慢加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
步骤6 1,2-二甲基-4-氟-5-羟基-1H-吲哚的制备
在100mL圆底烧瓶中，将210mg步骤5制得的化合物1,2-二甲基-4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚溶解在4mL无水二氯甲烷中，-70℃下，缓慢加入0.2mLBBr3，-70℃下继续反应2h后，停止反应，将反应液缓慢倒入冰水中，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇溶解，浓缩，得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(s,1H),6.97-6.99(d,1H),6.68-6.72(t,1H),8.12(s,1H),3.59(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤7 (2S)-2-(((S)-((4-氟-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以步骤6制备的化合物1,2-二甲基-4-氟-5-羟基-1H-吲哚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.52-7.54(d,1H),7.08-7.19(m,2H),6.29(s,1H),5.86-6.08(m,3H),5.47-5.49(d,1H),4.84-4.87(t,1H),4.24-4.36(m,2H),3.77-3.86(m,3H),3.65(s,3H),2.40(s,3H),1.21-1.27(m,6H),1.14-1.16(m,6H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝615。
实施例34 (2S)-2-((((6-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 3-氟-4-甲氧基苯甲醛的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1.3mL 3,4-二氟苯甲醛溶解在30mL甲醇中，室温下缓慢加入2.2g甲醇钠，反应12h，停止反应，加3mL水淬灭，减压除去甲醇溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.87-9.88(d,1H),7.81-7.82(m,1H),7.79(m,1H),7.40-7.42(t,1H),3.96(s,3H)。
步骤2 甲酸(3-氟-4-甲氧基苯基)酯的制备
在100mL圆底烧瓶中，将2.5g步骤1制备的化合物3-氟-4-甲氧基苯甲醛溶解在20mL无水二氯甲烷中，加入4.7g间氯过氧苯甲酸，50℃反应4h，停止反应后，加入30mL二氯甲烷稀释，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤3 3-氟-4-甲氧基苯酚的制备
称取2.4g步骤2制备的化合物甲酸(3-氟-4-甲氧基苯基)酯于100mL圆底烧瓶中，加入到10mL 5％氢氧化钠溶液和20mL甲醇，室温下反应1h，停止反应，加入2N盐酸调节pH至5左右，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.36(s,1H),6.93-6.98(m,1H),6.59-6.62(m,1H),6.50-6.51(m,1H),3.73(s,3H)。
步骤4 乙酸(3-氟-4-甲氧基苯基)酯的制备
称取1.8g步骤3制备的化合物3-氟-4-甲氧基苯酚于100mL圆底烧瓶中，加入25mL二氯甲烷溶解，冰浴下加入1mL乙酰氯和1.9mL三乙胺，反应10min后，停止反应，加入40mL乙醚，过滤，滤液旋干，得黄色固体，再加30mL乙醚，过滤，滤液旋干，得标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤5 1-(4-氟-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮的制备
将2g步骤4制备的化合物乙酸(3-氟-4-甲氧基苯基)酯加入100mL圆底烧瓶中，0℃下缓慢加入6.5mL三氟甲磺酸，继续搅拌5min后，70℃下反应75min，停止反应，冷却到0℃，加入20mL冰水，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，真空干燥，得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.95-11.95(d,1H),7.51-7.54(d,1H),6.89-6.92(d,1H),3.85(s,3H),2.65(s,3H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝185。
步骤6 (E)-1-(4-氟-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮肟的制备
称取2.4g步骤5制备的化合物1-(4-氟-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮和1.08g盐酸羟胺于50mL圆底烧瓶中，加入15mL乙醇溶解后，50℃下缓慢加入0.6g氢氧化钠，加毕，回流反应约1h，停止反应，0-4℃下剧烈搅拌，加入20mL水，过滤，滤饼用冷水洗涤，真空干燥，得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),11.49(s,1H),7.14-7.17(d,1H),6.75-6.782(d,1H),3.81(s,3H),2.23(s,3H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝200。
步骤7 6-氟-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噁唑的制备
称取800mg步骤6制备的化合物(E)-1-(4-氟-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酮肟和332mg碳酸钾于25mL圆底烧瓶中，加入5.8mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)和0.4mL乙酸酐，在氮气保护下120℃反应3h，停止反应，冷却到室温，向反应液中加10mL水，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.73-7.76(d,1H),7.55-7.57(d,1H),3.39(s,3H),2.53(s,3H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝182。
步骤8 3-甲基-5-羟基-6-氟-苯并[d]异噁唑的制备
称取400mg步骤7制备的化合物6-氟-5-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噁唑于25mL圆底烧瓶中，加入6mL无水二氯甲烷溶解，氮气保护下，-70℃下，缓慢滴加0.5mL三溴化硼，滴毕，继续反应30min后，停止反应，将反应液倒入碎冰中，减压除去二氯甲烷，过滤，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.11(s,1H),7.64-7.67(d,1H),7.21-7.23(d,1H),2.50(s,3H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝168。
步骤9 (2S)-2-((((6-氟-3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤8制备的化合物3-甲基-5-羟基-6-氟-苯并[d]异噁唑、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),7.86(m,2H),7.57(s,1H),6.28-6.32(m,1H),5.91(m,2H),5.56-5.602(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.80-3.85(m,2H),2.52(s,3H),1.22-1.29(m,6H),1.12-1.15(m,6H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝603。
实施例35 (2S)-2-((((6-氟苯并噻二唑-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
称取3.4g 2-氨基-4,5-二氟硝基苯于100mL圆底烧瓶中，加入30mLMeOH溶解，室温下缓慢加入2.16g甲醇钠，室温下继续反应12h，停止反应，过滤，滤饼用10mL冷MeOH洗涤，真空干燥得标题化合物，直接用于下一步反应。LC-MS m/z:[M+H]+＝187。
步骤2 4-氟-5-甲氧基-1,2-苯二胺的制备
称取2.7g步骤1制备的化合物4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺于100mL圆底烧瓶中，加入30mLMeOH，室温下缓慢加入270mg Pd/C，50℃氢气氛下反应3h，停止反应，过滤，滤饼用冷的MeOH洗涤(10mL×2)，滤液浓缩得标题化合物，直接用于下一步反应。
LC-MS m/z:[M+H]+＝157。
步骤3 5-氟-6-甲氧基苯并[c][1,2,5]噻二唑的制备
称取1.5g步骤2制备的化合物4-氟-5-甲氧基-1,2-苯二胺于100mL圆底烧瓶中，加入20mL吡啶溶解，0℃下缓慢加入2.36g SOCl2，50℃，氮气保护下反应12h，停止反应，将反应液倒入10g冰中，乙酸乙酯萃取，收集有机层，依次用水，0.5N冷的稀盐酸溶液和饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.99-8.02(d,1H),7.65-7.67(d,1H),4.02(s,3H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝185。
步骤4 5-羟基-6-氟苯并[c][1,2,5]噻二唑的制备
称取500mg步骤3制备的化合物5-氟-6-甲氧基苯并[c][1,2,5]噻二唑于反应瓶中，加入4mL40％HBr水溶液,密封条件下90℃反应12h，停止反应，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝171。
步骤5 (2S)-2-((((6-氟苯并噻二唑-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤4制备的化合物5-羟基-6-氟苯并[c][1,2,5]噻二唑、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54-11.56(m,1H),8.08-8.20(m,2H),7.57(m,1H),6.48-6.54(m,1H),5.91-6.10(m,2H),5.52-5.18(m,1H),4.78-4.85(m,1H),4.35-4.38(m,2H),3.81-4.07(m,3H),1.16-1.30(m,6H),1.11-1.13(m,6H)。LC-MS m/z:[M+H]+＝606。
实施例36 (2S)-2-(((((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-羟基-4'-甲氧基-1,1'-联苯、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.61-7.55(m,5H),7.28-7.23(m,2H),7.01(d,2H),6.05-6.01(m,2H),5.84-5.82(m,1H),5.57-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.05-4.01(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.333.79(s,3H)1.28-1.22(m,6H),1.18-1.15(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝636.1。
实施例37 (2S)-2-(((((4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
步骤1 4-羟基-4′-三氟甲基-[1,1’-联苯]的制备
称取2g4-碘三氟甲苯和1.2g对羟基苯硼酸于100mL的单口瓶中，加入2g碳酸钾、0.26g PdCl2(PPh3)2、30mL 1,4-二氧六环和10mL水，氮气保护下70℃反应4h，停止反应，浓缩，加水10mL，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
步骤2 (2S)-2-(((((4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物4-羟基-4′-三氟甲基-[1,1’-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.87(d,2H),7.80(d,2H),7.76(d,2H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),6.11-6.01(m,2H),5.88-5.83(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.89-4.84(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H)，3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝674。
实施例38 (2S)-2-(((4-(噻唑-4-基)苯基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-(噻唑-4-基)苯酚的制备
以对羟基苯硼酸、4-溴噻唑、碳酸钾、二(三苯基膦)二氯化钯为原料，按照实施例37步骤1的方法制得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm:8.65(s,1H),7.83(s,12H),7.39(s,1H),6.90(d,2H),5.00(S,1H).
步骤2 (2S)-2-(((4-(噻唑-4-基)苯基氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物4-(噻唑-4-基)苯酚、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),9.18(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,2H),7.58(s,1H,),7.31(d,2H),6.08-6.04(m,2H),5.82(d,1H),5.57(m,1H),4.87-4.85(m,1H,),4.38-4.37(m,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H)。ESI-MS m/z:[M+H]+＝613。
实施例39 (2S)-2-(((((4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤14-羟基-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]的制备
以2-氟-4-氯碘苯、对羟基苯硼酸、碳酸钾和PdCl2(PPh3)2为原料，按照实施例37步骤1的方法制得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm:7.43-6.83(m,7H),4.94(s,1H)。
步骤2 (2S)-2-(((((4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物4-羟基-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.56-7.52(m,5H),7.39-7.30(m,3H),6.11-6.01(m,2H),5.86-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.87-4.85(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+Na]+＝680。
实施例40 (2S)-2-(((((3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-羟基-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]的制备
以3-氟-4-甲基碘苯、对羟基苯硼酸、碳酸钾和PdCl2(PPh3)2为原料，按照实施例37步骤1的方法制得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm:7.45-6.87(m,7H),4.77(s,1H),2.31(s,3H)。
步骤2 (2S)-2-(((((3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物4-羟基-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.44-7.29(m,5H)6.08-6.03(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.42-4.38(m,1H,),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),2.26(d,3H),1.28-1.23(m,6H),1.19-1.14(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+Na]+＝660。
实施例41 (2S)-2-((((4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
步骤1 4-羟基-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]的制备
以4-氟-3-甲基碘、对羟基苯硼酸、碳酸钾和PdCl2(PPh3)2为原料，按照实施例37步骤1的方法制得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm:7.52-7.42(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.06-6.87(m,3H),4.67(s,1H),2.32(s,3H)。
步骤2 (2S)-2-((((4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备
以步骤1制备的化合物4-羟基-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H),7.65-7.55(m,4H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.17(m,3H),6.11-5.99(m,2H,),5.85-5.83(m,1H),5.57-5.54(m,1H),4.90-4.84(m,1H,),4.38-4.36(m,1H),4.27-4.25(m,1H,),4.02-3.99(m,1H,),3.87-3.80(m,2H),2.30(s,3H),1.29-1.21(m,6H),1.16-1.14(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+Na]+＝660。
实施例42 (2S)-2-((((4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
以4-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯]、三氯氧磷、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷为原料，同实施例1的方法，制得目标化合物。1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.58(d,1H,),7.53-7.51(m,4H),7.29-7.25(m,4H),6.10-6.02(m,2H,),5.88-5.82(m,1H,),5.60-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H,),4.41-4.38(m,1H),4.27(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.33(s,3H),
1.28-1.23(m,6H),1.18-1.14(m,6H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+＝620。
实施例43 (2S)-2-(((R)-((4-氟-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯
同实施例33的方法制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.49(s,1H),7.55-7.57(d,1H).7.07-7.19(m,2H),6.27(s,1H),5.91-6.11(m,3H),5.14-5.56(d,1H),4.82-4.88(t,1H),4.41-4.45(m,1H),4.24-4.28(m,1H),4.04-4.06(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.647(s,3H),2.39(s,3H),1.20-1.25(m,6H),1.14-1.16(m,6H)。
LC-MS m/z:[M+H]+＝615。
药理和药代活性研究：
实验例1本发明的化合物在HCV复制子(HCV replicon)系统中的抗病毒活性检测
1.实验材料
1.1试剂：
表1.试剂列表
试剂名称 供应商
DMEM细胞培养基 Invitrogen
胎牛血清(FBS) Gibco
L-谷氨酰胺 Invitrogen
青霉素-链霉素溶液 Invitrogen
DPBS/Modified Hyclone
胰蛋白酶/EDTA Invitrogen
二甲基亚砜(DMSO) Sigma
Bright-Glo Promega
细胞生长荧光滴定检测试剂 Promega
1.2 Huh7 1b细胞系：
Huh7 1b细胞系由上海药明康德新药开发有限公司提供，为包含带有稳定的荧光素酶(Luc)报告子的HCV 1b复制子的Huh7细胞系。其通过基因重组技术将HCV非结构蛋白基因、neo(G418抗性)及荧光素酶报告基因克隆入pBR载体构建。然后将携带有HCV复制子的载体转染入huh7细胞，通过G418抗性筛选，HCV复制子可稳定复制且相关蛋白和荧光素酶在huh7细胞内稳定表达。该细胞模型用于抗HCV化合物体外筛选。通过检查荧光素酶的表达水平而测定化合物的抗HCV的活性。参见Lohmann V,et al.1999.Replication ofsubgenomichepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science.285(5424):110-113.
1.3阳性对照药：
本发明实验例中使用的对照药为WO 2008/121634(PCT/US2008/058183)实施例25的化合物，即(S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸异丙酯((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hyd roxy-4-methyl-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-propionic acidisopropyl ester)。该化合物参照J.Org.chem,2011,76,8311-8319中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定。
2.实验步骤：
2.1化合物准备：用POD 810全自动微孔板预处理系统(LabCyte公司，美国)将表2中所列化合物分别加入到孔板中，化合物起始终浓度均为10μM，每个化合物做双复孔，3倍稀释10个点，DMSO终浓度0.5％；
2.2细胞准备：分别种Huh71b细胞到96孔板，125μl体系，8×103个细胞/孔，37℃，5％CO2培养箱培养细胞72小时；
2.3细胞活性检测：每孔加30μl细胞生长荧光滴定检测试剂，37℃，5％CO2培养箱培养细胞1小时，分光光度仪上检测荧光信号值，所得数据用于化合物细胞毒性计算；
2.4Bright-Glo检测：每孔加100μl荧光素酶发光底物Bright-Glo，5分钟内用化学发光检测系统EnVision(PerkinElmer公司，美国)检测荧光信号值，所得数据用于化合物效力计算。
2.5数据处理：使用如下公式将所得数据转换为细胞活力百分比(Viability％)：
CPD：化合物孔的荧光信号值
ZPE(Zero percent effect):无效作用对照荧光信号值使用如下公式将原始数据处理为抑制百分数(Inhibition％)：
CPD：化合物孔的荧光信号值
HPE(Hundredpercent effect):100％有效作用对照荧光信号值
ZPE(Zero percent effect):无效作用对照荧光信号值
将抑制百分数导入GraphPad Prism进一步处理得出对应曲线和EC50值。数据见表2。
表2
以上实验结果表明，本发明的化合物具有高效的抑制HCV病毒的能力，与阳性对照药相比，EC50具有相当或更优异的效果。
实验例2本发明的化合物对HCV细胞感染模型(Cell-culture-derivedinfectiousHCV，HCVcc)的抗病毒活性检测
1实验材料
1.1化合物
本实验例使用以上实施例1制备的本发明的化合物，用DMSO配制成10mM母液后，用含0.5％DMSO的DMEM完全培养液稀释至500nM，然后依次4倍稀释，共6个浓度；阳性对照药用含0.5％DMSO的DMEM完全培养液稀释至10μM，然后依次4倍稀释，共6个浓度。
1.2细胞
Huh 7.5.1细胞，由中国科学院上海药物研究所提供。
1.3病毒
J399EM(HCV genotype 2a)病毒，即转染了EGFP(增强型绿色荧光蛋白)的HCV全长突变株，与JFH-1野生型具有相同的感染能力，同时通过在NS5A区域插入EGFP编码序列，可以直接在感染细胞内观察NS5A-EGFP融合蛋白荧光，由中国科学院上海药物研究所提供。
1.4试剂
DMEM细胞培养液(DMEM medium)，购自美国Invitrogen公司；
胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS)，购自美国Sigma公司；
L-谷氨酰胺(L(+)-Glutamine)，购自美国Invitrogen公司；
青霉素-链霉素(Pen-Strep)，购自美国Invitrogen公司；
磷酸盐缓冲液(Phosphate buffered saline,PBS)，购自美国Hyclone公司；
胰酶(Trypsin)，购自美国Invitrogen公司；
二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)，购自美国Sigma公司；
细胞裂解液(lysis buffer)，购自美国Promega公司；
MTT，购自美国Sigma公司。
1.4仪器
EnVision多功能酶标仪，购自美国Perkin-Elmer公司。
2实验方法
1)Huh 7.5.1细胞准备：收集对数期的Huh 7.5.1细胞，用DMEM完全培养液重悬后，接种于96孔板中(7×103个细胞/孔)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
2)病毒感染：J399EM病毒用DMEM完全培养液重悬后，加入病毒上清(MOI≈0.1)至上述96孔板中。感染8小时后，以PBS清洗；
3)药物处理：在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入各浓度的化合物，每个浓度设双复孔；同时设立无效作用对照组(Zero percent effect,ZPE)和100％有效作用对照组(Hundred percent effect,HPE)：ZPE组用含0.5％DMSO的完全培养液代替化合物，HPE组孔为无病毒感染的细胞；
4)细胞培养：将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72hr；
5)抗HCV病毒活性检测：培养结束后，用EnVision多功能酶标仪读取每孔相对荧光强度(RFU)，所得数据用于化合物抗HCV活性计算，计算公式为：
Inhibition％＝(RFUZPE-RFUCPD)/(RFUZPE-RFUHPE)×100
其中，RFUZPE表示无效作用对照组的相对荧光强度，RFUCPD表示对应化合物的相对荧光强度，RFUHPE表示100％有效作用对照组的相对荧光强度。
6)细胞活力检测：向每孔中加入MTT，37℃，5％CO2培养箱培养4hr后，加入MTT溶解液，6hr后在多功能酶标仪上读取每孔570nm处的光密度值(OD)，所得数据用于化合物细胞毒性计算，计算公式为：
Viability％＝ODCPD/ODZPE×100
其中，ODZPE表示无效作用对照组的光密度值，ODCPD表示对应化合物的光密度值；
7)数据处理：将Inhibition％、Viability％分别导入GraphPad Prism软件进行数据处理，得出化合物对HCVcc GT2a病毒的半数有效浓度EC50和半数细胞毒性浓度CC50，实验结果见表3。
表3
从表3可以看出，对于HCV体外细胞感染模型，本发明实施例1的化合物与阳性对照药相比，具有优异的抗病毒活性，同时对细胞毒性小。
另外，实验还表明，使用HCV体外细胞感染模型，本发明的实施例制备的其他化合物如实施例2、5、12、16、18、28、38等的化合物对HCVcc GT2a病毒具有低的半数有效浓度EC50以及高的半数细胞毒性浓度CC50，显示出良好的抑制活性以及小的细胞毒性。
实验例3本发明的化合物在SD大鼠体内的药代动力学研究
1实验材料
1.1化合物
本实验例使用以上实施例1制备的本发明的化合物，阳性对照药同上，将各化合物加至0.5％羧甲基纤维素钠(CMC)中，涡旋后制备成10mg/ml混悬液，用于灌胃给药。
GS-461203标准品，为测试药物的代谢物，化学名为(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷三磷酸，购自美国TriLink BioTechnologies公司
1.2动物
雄性SD大鼠，6-8周龄，体重237.0-268.4g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)，购自美国Spectrum公司；
乙腈(色谱纯)：购自美国Spectrum公司。
1.4仪器
API 5500型液质联用仪，购自美国AB公司。
2实验方法
1)给药：SD大鼠分为4组，每组18只，分别灌胃给予各化合物，给药量为50mg/kg。灌胃给药前禁食10-15小时，给药后4小时恢复进食；
2)采样：于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h、12h，处死大鼠(n＝3/时间点/组别)，分别采集各大鼠肝脏1g左右，加入3倍体积的预冷甲醇，匀浆30s，制备的肝脏匀浆样品分析前存放于-80℃；
3)标准曲线配制：取适量GS-461203储备液，分别用甲醇逐级稀释，配制成浓度为30、27、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1μg/mL的标准溶液，取标准溶液各10μL平行加入至90μL大鼠空白肝脏匀浆中，制得浓度为3000、2700、1000、500、200、100、50、20、10ng/mL的标准曲线样品；
4)样品处理：取30μl肝脏匀浆样品或标准曲线样品加入至150μl含内标(100ng/ml)的乙腈中，涡旋2min后离心10min(6000转/min)，将上清液转移至进样瓶中；
5)样品数据分析：取5μL上清液，进样，采用UPLC-MS/MS检测样品中GS-461203的浓度。根据所得的肝匀浆药物浓度-时间数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin 6.2.1非房室模型分别计算各测试化合物的代谢物
GS-461203的药代动力学参数，结果见表4。
表4
从表4的数据可以看出，本发明实施例1的化合物的代谢物在肝组织中的峰浓度以及药时曲线下面积均优于阳性对照药，具有较好的体内暴露量。
以上实验结果表明，本发明的化合物具有高效的抑制HCV病毒的能力，与阳性对照药相比，EC50具有相当或更优异的效果，而对宿主细胞的毒性较小，CC50较高，安全性好，对于治疗HCV感染具有好的前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.以下通式I的核苷氨基磷酸酯化合物或其盐，
其中：
(1)R1选自C1-6烷基；优选地，R1选自C1-3烷基；进一步优选地，R1为CH3；
(2)R2选自卤素；优选地，R2为F；
(3)R3选自OH、H、C1-4烷氧基；优选地，R3选自OH、H、甲氧基；进一步优选地，R3为OH；
(4)R4选自H和C1-6烷基；进一步优选地，R4选自H和C1-4烷基；
(5)R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选地，R5选自C1-6烷基；进一步优选地，R5选自C1-4烷基；
(6)R6选自苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚烯基-(CO)-、C2-6亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-6烷基)，其中苯基任选被C1-6烷基、卤素、硝基、C1-6烷氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、N(C1-6烷基)2和C1-6烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；优选地，R6选自苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)，其中苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；进一步优选地，R6选自苯基、苯基-C1-3亚烷基-、苯基-C2-3亚烯基-、苯基-C2-3亚炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基-N(C1-3烷基)-、苯基-亚乙烯-(CO)-、萘基-亚乙烯-(CO)-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起构成萘、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；更进一步优选地，R6选自苯基、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基、苯基-(CH2)-、苯基-＝-、苯基-＝-C(O)-、苯基-≡-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代；和
(7)R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-、羟基、单C1-6烷氨基、双C1-6烷氨基、C1-6烷基-S-、C2-6烯基-S-、C2-6炔基-S-、C1-6烷基-SO-、C2-6烯基-SO-、C2-6炔基-SO-、C1-6烷基-SO2-、C2-6烯基-SO2-、C2-6炔基-SO2-、C1-6烷基-OSO2-、C2-6烯基-OSO2-、C2-6炔基-OSO2-；优选地，R7选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、NO2、CN、C1-6烷基-NH-CO-；进一步优选地、R7选自H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、NO2、CN、C1-4烷基-NH-CO-。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自C1-3烷基；进一步优选地，R1为CH3。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R2为F。
4.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R3选自OH、H和甲氧基；进一步优选地，R3为OH。
5.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R4选自H和C1-4烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R5选自C1-6烷基；进一步优选地，R5选自C1-4烷基。
7.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R6选自苯基-Y-，其中Y为不存在或选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C2-4亚烯基-(CO)-、C2-4亚炔基-(CO)-、O、S、-NH-和-N(C1-4烷基)，其中苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与五元或六元环一起构成苯并五元环或苯并六元环；进一步优选地，R6选自苯基、苯基-C1-3亚烷基-、苯基-C2-3亚烯基-、苯基-C2-3亚炔基-、苯基-O-、苯基-S-、苯基-NH-和苯基--N(C1-3烷基)-、苯基-亚乙烯-(CO)-、萘基-亚乙烯-(CO)-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与苯基、噁唑、吡嗪或吡咯一起构成萘、苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；更进一步优选地，R6选自苯基、苯基-(CH2)-、苯基-＝-、苯基-＝-C(O)-、苯基-≡-，其中所述苯基任选被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氨基、N(C1-4烷基)2和C1-4烷基NHCO中的一个或多个取代或者苯基与噁唑、吡嗪或吡咯一起构成苯并噁唑基、苯并[b]吡嗪基、苯并[b]吡咯基；优选地，R6为苯基或苄基。
8.根据权利要求1-7之任一项的化合物或其盐，其中R6基团“苯基-Y-”与其所连接的苯环上的氧基成对位或间位。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8之任一项的化合物或其盐和药学可接受的载体。
10.权利要求1-8之任一项的化合物或其盐或权利要求9的组合物在制备用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
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