KR20140023256A - 바이러스 폴라머라아제 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 바이러스 폴리머라아제 저해제들, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들, 이들의 제조 방법 및 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus, HCV) 감염들과 같은 플라비비리대 바이러스 감염들의 치료에서의 이들의 용도에 대한 것이다:
Description
본 발명은 바이러스 폴리머라아제 저해제, 특히 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)와 같은 플라비비리대 ( Flaviviridae ) 과 내의 바이러스 폴리머라아제의 저해제, 이들의 제조 공정들 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염들과 같은 플라비비리대 바이러스 감염들의 치료에서의 이들의 용도에 대한 것이다.
상기 플라비비리대는 9-15 kb의 게놈 크기를 갖는 양성 단일-가닥 RNA의 그룹이다. 상기 플라비비리대는 하기를 포함하는 다양한 속들로 구성된다: 헤파시바이러스류(Hepaciviruses)(이 속은, 많은 유전자형들 및 아형들로 형성된, 오직 하나의 종인 상기 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함한다); 플라비바이러스류(Flaviviruses)(이 속은 댕기 바이러스, 재패니즈 틱-본(Japanese Tick-Borne) 및 황열(Yellow Fever) 바이러스들을 포함하며 미분류된 몇몇 추가 플라비바이러스들이 있다) 및 페스티바이러스류(Pestiviruses)(이 속은 소 바이러스성 설사병 바이러스(bovine viral diarrhoea virus)의 3개 혈청형을 포함하나, 인간 병원균은 알려지지 않았다).
C형 간염 바이러스(HCV)는 바이러스성 간염의 주요 원인이며 전세계적으로 200만명이 넘는 사람들이 감염되었다. C형 간염 바이러스는 뉴클레오캡시드 및 지질 엔벨로프(lipid envelope)로 둘러싸인 양성-가닥 RNA 게놈을 갖는다. 상기 HCV 게놈은 대략 9.6 kb의 길이이며 약 3,000 아미노산들의 폴리프로테인을 코드한다. 다른 지리적 분포들을 갖는 적어도 여섯 개의 주요 유전자형들이 있다. 미국(US)에서, 예를 들어, 유전자형들 1a 및 1b가 약 75%의 케이스의 원인이고, 유전자형들 2 및 3이 10-20%의 케이스의 원인이다. HCV 유전자형의 지리적 분포들에서 유의차가 관찰되었다. 예를 들어, 유럽에서 유전자형들 2 및 3은 절반의 케이스를 포함하는 반면 유전자형 3은 인도에서 우세한 것으로 여겨진다. 게다가, 변화된 유전자형 분포가 주어진 국가의 다른 영역에서뿐만 아니라 특정 지역에서의 국가 사이에서도 관찰될 수 있다. US에서, HCV는 대략 3,200,000명의 사람들에게 발생하는 가장 일반적인 만성 혈액성 감염이다. HCV에 감염된 후, 대략 75-85%의 사람들이 만성 감염으로 발전되며, 60-70%가 만성 간질환으로 발전한다. 이들 중, 5-20%는 20-30년의 기간에 거쳐 간경병으로 발전해나가며, 최종적으로 1-5%는 만성 감염(간암/간경병)의 결과로 사망한다.
현재까지, HCV를 위한 유일한 치료 옵션은 24주 또는 48주 동안 폴리에틸렌글리콜화된 인터페론(pegylated interferon, peg-IFN) 및 경구용 리바비린을 매주 주입하는 것으로 이루어진 24주 또는 48주 병용 치료였다. 가장 좋은 치료 반응은 HCV 유전자형들 2 및 3을 갖는 환자에게서 나타났으며, 24주간의 치료로 대략 80%의 지속적인 바이러스 반응(sustained viral response, SVR) 비율이 달성될 수 있다. HCV 유전자형 1을 갖는 환자들이 가장 치료하기 어려워, 48주간의 치료 후에 대략 40%의 SVR 비율을 나타낸다. 낮은 반응 비율들 이외에도, peg-IFN/리바비린 병용 치료는, peg-IFN 으로 인한 피로, 인플루엔지-유사 증상들, 우울증 및 자살, 및 라바비린에 의한 용혈성 빈혈을 포함하는 심각한 부작용들에 의해 제한된다. 게다가, peg-IFN/리바비린 치료는 우울증, 빈혈 HCV-관련 비대상성 간경변, 알코올/약물 남용 및 자가면역장애를 갖는 환자 또는 임신한 환자에서의 사용이 금지되어 있다.
HCV에 대한 신규의 치료 옵션이, 일차로 직접-작용하는 항바이러스(direct-acting antiviral, DAA) HCV 약물들인, 텔라프레비어(telaprevir)(Vertex Pharmaceuticals) 및 보세프레비어(boceprevir)(Merck)의 미국 출시에 따라 2011년 5월에 허용되었다. 두 약물들 모두는 프로테아제 저해제들이며 peg-IFN 및 리바비린과 병용하여 만성 HCV 유전자형 1 감염의 치료를 위해 승인되었다. 중추적 단계(Pivotal phase) 3 peg-IFN/RBV 치료에 텔라프레비어 또는 보세프레비어를 추가하여, 유전자형 1의 치료 경험이 없는 환자들에서 75% 및 치료 경험 환자들에서 30% 내지 85%의 SVR 비율을 갖는, 단기간의 치료 및 강력한 바이러스 억제를 달성함을 증명하였다.
그러나, 상기 치료 요법에 제 3의 약물을 첨가하는 것은 부작용들을 증가시켰다. 텔라프레비어는 발진 및 빈혈의 증가된 발생에 관련되며, 보세프레비어는 빈혈 및 미각장애에 관련된다. 텔라프레비어 또는 보세프레비어 및 peg-IFN/리바비린의 삼중 치료는 peg-IFN/리바비린 치료에 과민한 사람들 또는 사용 금지 사유들 때문에 적합하지 않다.
제한된 내약성(tolerability), 효능, 부작용, 유전자형 범위 및 내성 출현의 염려로 인해, HCV의 치료를 위한 대안제들을 발견해야 하는 지속적인 필요성이 있다. 현재 개발 중인 화합물들의 대부분이 다양한 HCV 유전자형들에 대해 제한된 활성 스펙트럼을 가지며, 많은 경우에 HCV 유전자형들 1b 및/또는 1a에 대해서만 활성이다.
상기 HCV 게놈들은 구조적(코어) 또는 비-구조적(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 단백질들을 포함한다. 상기 비구조적 단백질들은, NS5B RNA 의존 RNA 폴리머라아제에 의해 수행되는 RNA 초기 합성을 수반하는 바이러스 게놈 복제에 관련된다. 상기 NS5B 단백질은, HCV 복제에 기본요소이고 인간 숙주 등가물을 가지고 있지 않으므로, 항-HCV 치료에 중요한 표적이다. 이 단백질은 잘 특성화되어 있고 신약 개발을 위한 입증된 표적이다.
HCV 치료는 또한, 상보적인 메커니즘의 작용을 갖는 다른 DAA 약물들과 병용하여 바이러스 억제를 증가시키고 내성의 출현을 예방하거나 늦추는, 경구 다중약물 치료로 향하여 발전할 것으로 예상된다.
따라서, HCV 제제들, 특히 NS5B 저해제들과 같은 표적 메커니즘들의 활동을 갖는 HCV 제제에 대한 지속적인 필요성이 남아있다. 또한, 유전자형들 1, 2 및 3에 대해 교차-유전자형 활성을 갖는 HCV 제제들에 대한 충족되지 않은 필요성이 있다.
본 발명자들은 HCV 감염들의 치료를 위한 신규 부류의 항바이러스 화합물들을 발견하였다.
좀더 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 다중 HCV 유전자형들, 특히 1a, 1b, 2a 및 3a에 대한 NS5B 저해제들과 같은 활성을 보인다.
그러므로, 본 발명의 화합물들은, 그들 자체로 또는 리바비린, 항바이러스 뉴클레오시드, 폴리머라아제 저해제, 프로테아제 저해제 및/또는 바이러스 유입, 조립 또는 배출 저해제와 같은 하나 이상의 항바이러스 제제와 병용하였을 때, C형 간염 감염을 치료하고 예방하는데 유용할 것으로 간주된다. 상기 병용은 또한 예를 들어 인터페론 또는 인터페론 유도체 및/또는 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제(inosine-5'-monophosphate dehydrogenase, IMPDH)의 저해제와 같은 적어도 하나의 면역조절제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은, 상이한 메커니즘의 활동 및 상보적인 저항력 프로필을 갖는 적어도 하나의 DAA(예를 들어 NS5a 저해제, 누클레오시드 또는 누클레오티드 NS5b 저해제 또는 NS3 프로테아제 저해제)와 병용시, 효과적이므로, 최근 승인된 삼중 병용 치료로 치료받거나 치료받을 수 없는 환자들에게 대안 치료 요법을 제공한다.
따라서, 제 1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들(racemates), 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 제공한다:
여기에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C-H, C-할로, C-C1 - 4알킬, C-C1 - 4알킬할로, C-C1 - 4알콕시, C-C1 - 4알콕시할로 및 N으로부터 선택된 것이고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로, C1 - 4알킬할로, C1 - 4알콕시할로, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알케닐, 5-6-원 헤테로사이클릴 및 5-6- 원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고, 여기에서, 각 존재에서의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, NO2, N(R5)2, NR5R6, NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, SR8, C(R5)2SO2R8, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-R7, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴-R7, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴-R7로부터 선택된 것이고;
R3은 아릴, 아릴-X-아릴, 아릴-X-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-X-헤테로아릴, 및 헤테로아릴-X-아릴로부터 선택된 것이며, 여기에서 X는 [C(R5)2]p, O, S, S(=O), SO2, NR5, C=O, CF2, C(=O)NR5 또는 NR5C(=O)이고, 여기에서 p는 1, 2 또는 3이고, 여기에서 각 존재에서의 아릴 및 헤테로아릴 임의로 치환될 수 있으며, 또한 여기에서 아릴은 바람직하게는 페닐이고 헤테로아릴은 바람직하게는 5-6-원 헤테로아릴이며;
R4는 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C3 - 7사이클로알킬이며, 바람직하게는 C1 - 4알킬이고;
각 존재에서의 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬할로, C1 - 6알콕시할로, R8, C1 - 6알킬-R8, C1 - 6알킬-OR8, C1 - 6알킬-SR8, C1 - 6알킬-S(=O)R8, C1 - 6알킬-SO2R8, C1-6알킬-N(R8)2, C1 - 6알킬-C(=O)-R8, C1 - 6알킬-O(C=O)-R8, C1 - 6알킬-C(=O)O-R8, C1 - 6알킬-C(=O)N(R8)2, C1 - 6알킬-NR5C(=O)-R8, C1 - 6알킬-NR5SO2-R8, C1 - 6알킬-SO2NR5-R8 및 C1 - 6알킬-C(=O)NR5SO2R8로부터 선택된 것이고, 여기에서 R6의 각 존재에서의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며;
각 존재에서의 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-C3 - 7사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 각 R8은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
q는 0 또는 1이며; 및
R7은 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-N(R5)2, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-NR5C(=O)-(C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-C(=O)NR5-(C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1-6알킬)q-C(=O)NR5-(C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴 및 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-NR5C(=O)-(C1-6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이다.
제 2 측면에 따라, Br-R6, F-R6, Cl-R6 또는 I-R6(R6가 H가 아닌 경우) 과 같은 할로겐화-R6 시약과 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, R2는 NR6(SO2R5)인 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물들을 제조하는 방법을 제공한다:
여기에서,
Z1, Z2, R1, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서와 정의된 바와 같다.
제 3 측면에 따라, 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-매개 커플링 반응에서 R2가 H, 할로, 트리플레이트, 브론산 또는 브론산 에스테르인 일반식 (I)의 화합물을 아릴, 아릴-R7 , 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴-R7을 포함하는 적절히 치환된 커플링 파트너와 반응시키는 것을 포함하는, R2가 임의로 치환되고 아릴, 아릴-R7, 5-6-원 헤테로아릴 및 5-6-원 헤테로아릴-R7로부터 선택된, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다,
화학식 (I)의 화합물들은 HCV의 제해제들이다. 특히, 화학식 (I)의 화합물들은 HCV의 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제(HCV에 의해 코드된 NS5B 단백질)에 의해 RNA 합성을 저해한다. NS5B 제해제들은 HCV 감염 치료를 위한 강력한 항바이러스제들로서 임상적으로 승인되었다.
제 4 측면에 따라, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들의 용도 또한 제공한다.
임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 약학적 제제로서의 용도를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 추가로 제공한다.
상기 약학적 제제는 항바이러스제일 수 있다.
제 5 측면에 따라, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 포함하는, 바이러스 폴리머라아제 저해제, 특히 NS5B 저해제와 같은 HCV 폴리머라아제 저해제를 제공한다.
임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 바이러스 폴리머라아제 저해제, 특히 NS5B 저해제와 같은 HCV 폴리머라아제 저해제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들의 용도 또한 제공한다.
임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 바이러스 폴리머라아제 저해제, 특히 NS5B 저해제와 같은 HCV 폴리머라아제 저해제로서의 용도를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 추가로 제공한다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들은 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하여, 약학적으로 용인가능한 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
제 6 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에 따라, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 다른 HCV 항바이러스제와 같은 치료학적 유효량의 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
제 7 측면에 따라, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하여, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 또는 상기 정의된 약학적 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염과 같은 플라비비리대 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
HCV 감염과 같은 플라비비리대 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 또는 상기 정의된 약학적 조성물의 용도 또한 제공한다.
HCV 감염과 같은 플라비비리대 바이러스 감염의 치료시, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 또는 상기 정의된 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
HCV 감염과 같은 플라비비리대 바이러스 감염의 치료에서의 사용을 위한, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 또는 상기 정의된 약학적 조성물을 또한 추가로 제공한다.
제 8 측면에 따라, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하여, 효소 NS5B 를 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들에 노출시키는 것을 포함하는, HCV에 의해 코드되는, 효소 NS5B의 RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
제 9 측면에 따라, 임의로 다른 HCV 항바이러스제와 병용하여, HCV에 감염된 세포를 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들에 노출시키는 것을 포함하는, HCV 복제를 저해하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 뉴클레오시드 NS5b 저해제(4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진)와 병용된 화합물 175의 시너지 활성을 보이는 3D 시너지 플롯으로, Z축은 X 및 Y축에 나타난 화합물들과 병용된 레플리콘 저해 퍼센트를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 NS3/4a 프로테아제 저해제(VX-950, 텔라프레비어)와 병용된 화합물 175의 시너지 활성을 보이는 3D 시너지 플롯으로, Z축은 X 및 Y축에 나타난 화합물들과 병용된 레플리콘 저해 퍼센트를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 NS5a 저해제(BMS-790052, 다클라타스비어)와 병용된 화합물 175의 시너지 활성을 보이는 3D 시너지 플롯으로, Z축은 X 및 Y축에 나타난 화합물들과 병용된 레플리콘 저해 퍼센트를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 NS3/4a 프로테아제 저해제(VX-950, 텔라프레비어)와 병용된 화합물 175의 시너지 활성을 보이는 3D 시너지 플롯으로, Z축은 X 및 Y축에 나타난 화합물들과 병용된 레플리콘 저해 퍼센트를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 NS5a 저해제(BMS-790052, 다클라타스비어)와 병용된 화합물 175의 시너지 활성을 보이는 3D 시너지 플롯으로, Z축은 X 및 Y축에 나타난 화합물들과 병용된 레플리콘 저해 퍼센트를 나타낸다.
본 발명은 바이러스 폴리머라아제들을 저해하고 플라비비리대 바이러스 감염들, 특히 C형 감염(HCV)의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
화합물들
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들에 관한 것이다.
화학식 (I)의 일 구현예에서, Z1 및 Z2이 각각 C-H인 경우 융합된 페닐 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, R1은 H이다.
또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필; 임의로 치환된 C2 - 3알케닐, 바람직하게는 C1 - 4알킬 (바람직하게는 메틸) 및/또는 히드록시로 임의로 치환된 에테닐, 프로페닐 및 이소-프로페닐; 히드록시로 임의로 치환된C2 - 3알키닐; 시아노 및/또는 할로, 특히 F로 임의로 치환된 C1 - 3알콕시 (바람직하게는 메톡시); 할로, 특히 Br 및 I; C1 - 3알킬할로; C1 - 3알콕시할로, 특히 OCHF2; C1 - 3알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된, 5-6-원 헤테로사이클릴, 특히 디하이드로피란일; C1 - 3알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된, 5-6-원 헤테로아릴, 특히 티아졸일; C5 - 6사이클로알케닐, 특히 사이클로펜텐일 및 C3 - 6사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸 및 사이클로프로필로부터 선택된 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 할로 및 임의로 치환된 C3 - 6사이클로알킬로부터 선택된 것이다. 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
일 구현예에서, R2는 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2R8, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-R7, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴-R7, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴-R7로부터 선택된 것이다. 좀더 바람직하게는, R2는 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2R8, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고, 여기에서 각 존재의 R8은 H 또는 임의로, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C3 - 8사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R2는 임의로 치환된 것이고 아릴, 아릴-R7, 5-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 5-6-원 헤테로아릴-R7로부터 선택된 것이며, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴-R7의 경우에, 좀더 바람직하게는 치환된 페닐 또는 페닐-R7이다. 특별한 구현예에서, R2가 페닐-R7일 때 R7은 임의로 치환된 (C1 - 3알킬)q-NR5C(=O)-(C1-3알킬)q-아릴 또는 임의로 치환된 (C1 - 3알킬)q-C(=O)NR5-(C1 - 3알킬)q-아릴, 좀더 특별하게는 임의로 치환된 (C1 - 3알킬)q-NR5C(=O)-(C1 - 3알킬)q-페닐이다. R2가 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴-R7일 때 특히 바람직한 5-원 헤테로아릴은 이미다졸일, 티아졸일 및 옥사졸일을 포함하며 6-원 헤테로아릴은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이 특히 바람직하며, 여기에서 적절한 임의 치환기들은 OH 로 임의로 치환된, C1 - 3알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 포함한다. R2가 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴일 때, 5-원 헤테로사이클릴은 C1 - 3알킬로 임의로 치환된 디옥시도티아졸리딘 및 디옥시도티아디아졸리딘 및 옥소 (=O), C(=O)C1-3알킬 및/또는 벤질로 임의로 치환된 피롤리딘일을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
다른 구현예에서, R2는 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2R8 및 NR5C(=O)R8로부터 선택된 것이다.
일 구현예에서, R2가 SO2N(R8)2일 때, 특히 바람직한 R8은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 메틸 및 에틸로부터 선택된 것이고, 여기에서 적합한 임의 치환기는 OH를 포함한다.
일 구현예에서, R2가 C(R5)2SO2R8일 때, 특히 바람직한 R5는 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 - 3알킬, 특히 에틸 및 프로필로부터 선택된 것이고, 여기에서 적절한 임의 치환기는 OH 및 CO2C1 - 3알킬을 포함하고, 특히 바람직한 R8은 C1 - 3알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
일 구현예에서, R2가 NR5C(=O)R8일 때, 특히 바람직한 R5 은 C1 - 3알킬, 특히 에틸이고, 특히 바람직한 R8 은 CO2C1 - 3알킬로 임의로 치환된 C1 - 3알킬 또는 푸란일과 같은 헤테로아릴이다.
가장 바람직하게는 R2 는 NR6(SO2R5)이다.
특히 바람직한 구현예에서, R2 는 NR6(SO2R5)이고 R5 는 C1 - 6알킬바람직하게는 C1-3알킬) 또는 할로(바람직하게는 F)로 치환된 C1 - 3알킬이다. 바람직하게는, R5 는 메틸, CF3 또는 CHF2 이고, 가장 바람직하게는 R5 는 메틸이다.
더 바람직한 구현예에서, R2 이 NR6(SO2R5)이면 R6 는 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴 (바람직하게는 피롤리딘일 또는 피페리딘일이고 여기에서 적절한 임의 치환기들은 메틸술포닐을 포함함) 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이다. 바람직하게는 R6 는 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 좀더 바람직하게는 C1 - 3알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, R6 는 -(CH2)n-R10 이고, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 가장 바람직하게는 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고 R10 은 H, C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, 메톡시와 같은 C1 - 3알콕시, 할로, CHF2 및 CF3와 같은 C1 - 3할로알킬, OCHF2 및 OCF3와 같은 C1 - 3할로알콕시, OH, OR11, C1 - 3알킬OH, CH(C1 - 3알킬OH)2, CO2H, CH(CO2H)2, CO2R11, CH(CO2C1 - 3알킬)2, OC(=O)H, OC(=O)R11, SR11, S(=O)R11, SO2R11, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHSO2R11, NR11SO2R11 , CN, NH2, NHR11, N(R11)2, NHC(=O)H, NHC(=O)R11, NR11C(=O)R11, C(=O)NH2, C(=O)NHR11, C(=O)N(R11)2, C(=O)NHSO2R11, C(=O)NR11SO2R11, C3 - 7사이클로알킬, 바람직하게는 C3 - 6사이클로알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로사이클릴, 바람직하게는 5-6-원 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고; 여기에서 각 R11 은 독립적으로 C1 - 3알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알케닐, 페닐, C1 - 3알킬페닐, 5-6-원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴 및 C1 - 3알킬 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이며; 및 여기에서 각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)- 부분은 존재할 경우 추가로 임의로 치환될 수 있다.
추가 구현예에서, R10 은 H, C2 - 3알케닐, C1 - 3알콕시, 할로, CHF2, CF3, OH, CH(CH2OH)2, CO2H, CH(CO2H)2, CO2C1 - 3알킬, CH(CO2C1 - 3알킬)2, OC(=O)페닐, OC(=O)5-6 원 헤테로아릴, SC1 - 3알킬, S(=O) C1 - 3알킬, SO2C1 - 3알킬, SO2NH2, SO2NHC1 - 3알킬, SO2N(C1-3알킬)2, NHSO2C1 - 3알킬, NC1 - 3알킬SO2C1 - 3알킬, NHSO2C1 - 3알킬페닐, NC1 - 3알킬SO2C1-3알킬페닐, CN, NH2, NHC1 - 3알킬, NHC1 - 3알킬아릴, NHC1 - 3알킬헤테로아릴, N(C1 - 3알킬)2, NHC(=O)R11, NC1 - 3알킬C(=O)R11, C(=O)NH2, C(=O)NHC1- 3알킬, C(=O)N(C1- 3알킬)2, C(=O)NHSO2C1-3알킬, C(=O)NHSO2-페닐, C(=O)NHSO2-5-6-원 헤테로아릴, C(=O)NC1- 3알킬SO2C1-3알킬, C(=O)NC1- 3알킬SO2-페닐, C(=O)NC1- 3알킬SO2-5-6-원 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 5-6-원 헤테로사이클릴 및 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고; 여기에서 R11 은 독립적으로 C1 - 3알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 벤질, 5-6-원 헤테로아릴 및 C1 - 3알킬-5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이며; 및 여기에서 각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)- 부분은 존재할 경우 추가로 임의로 치환될 수 있다.
다른 추가 구현예에서 R10 은 H, C2 - 3알케닐(OH로 임의로 치환된), 메톡시, 할로, 특히 F, CHF2, CF3, OH, CH(CH2OH)2, CO2H, CH(CO2H)2, CO2CH3 (OC(=O)C1- 4알킬로 임의로 치환된), CO2에틸, CO2프로필 (메틸로 임의로 치환된 n-프로필 및 이소-프로필을 포함), CO2페닐, CH(CO2C1 - 3알킬)2, OC(=O)페닐(CO2H로 임의로 치환된), OC(=O)-6-원 헤테로아릴, SCH3, S(=O)CH3, SO2CH3, SO2NH2, NHSO2CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2벤질 (할로로 임의로 치환된), N(CH3)SO2벤질 (할로로 임의로 치환된), CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NH벤질 (C1 - 3알콕시, 특히 메톡시로 임의로 치환된), NHCH2-6-원-헤테로아릴, NHC(=O)C1- 3알킬 (할로, NH2, NH(C1 - 3알킬), N(C1 - 3알킬)2,CO2H, CO2C1 - 3알킬, CF3, C1-3알콕시, 특히 메톡시, CONH2, CONHC1 - 3알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 5-6-원 헤테로사이클릴 및/또는 5-6-원 헤테로아릴로 임의로 치환된), NHC(=O)C2- 3알케닐, NHC(=O)C3-6사이클로알킬 (CO2H 및/또는 CO2C1 - 3알킬로 임의로 치환된), NHC(=O)C3- 6사이클로알케닐 (CO2H로 임의로 치환된), NHC(=O)페닐 (할로, 특히 F, C1 - 3알콕시, 특히 메톡시, CO2C1 - 3알킬 및/또는 CONHC1 - 3알킬로 임의로 치환된), NHC(=O)5-6-원 헤테로사이클릴 (옥소 (=O) 및/또는 C1 - 3알킬로 임의로 치환된), NHC(=O)5-6-원 헤테로아릴 (옥소 (=O), C1 - 3알콕시, 바람직하게는 메톡시, C1 - 3알킬, 바람직하게는 메틸 및/또는 모폴리노로 임의로 치환된), C(=O)NH2, C(=O)NHC1- 3알킬, C(=O)N(C1- 3알킬)2, C(=O)NHSO2C1-2알킬 (F로 임의로 치환된), C(=O)NHSO2-페닐 (할로로 임의로 치환된), C(=O)NHSO2-5-6-원 헤테로아릴, C(=O)NHSO2NHCH3, C(=O)NHSO2N(CH3)2, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, 5-6-원 헤테로사이클릴 및 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고; 여기에서 각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)- 부분은 존재할 경우 추가로 임의로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 C3 - 6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하며, 예를 들어, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 불포화될 수 있다. 특히 바람직한 5-원 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸란일, 이미다졸린일 및 피롤리딘일과 같은 O 및/또는 N 포함 5-원 헤테로사이클릴들을 포함한다. 특히 바람직한 6-원 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일 및 디옥산일과 같은 O 및/또는 N 포함 6-원 헤테로사이클릴들을 포함한다. 특히 바람직한 5-원 헤테로아릴은 옥사졸일, 옥사디아졸일, 이속사졸일, 푸란일, 티오페닐, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일 및 테트라졸일과 같은 O, N 및/또는 S 포함 5-원 헤테로아릴들을 포함한다. 특히 바람직한 6-원 헤테로아릴은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일과 같은 N 포함 6-원 헤테로아릴을 포함한다.
일 구현예에서, R3 은 임의로 치환된 것이고 페닐, 페닐-X-페닐, 페닐-X-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-X-헤테로아릴, 및 헤테로아릴-X-페닐로부터 선택된 것이며, 여기에서 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴(피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일과 같은 6-원 헤테로아릴, 특히 바람직하게는 피리딜을 가짐)이다. 임의로 치환된 페닐, 페닐-X-페닐, 페닐-X-6-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴-X-6-원 헤테로아릴, 및 6-원 헤테로아릴-X-페닐이 바람직하며 임의로 치환된 페닐, 6-원 헤테로아릴, 페닐-X-페닐 및 6-원 헤테로아릴-X-페닐이 좀더 바람직하다. 임의로 치환된 페닐 및 페닐-X-페닐이 특히 바람직하다. R3 에 대한 적절한 임의 치환기는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 및 가장 바람직하게는 페닐 및 6-원 헤테로아릴의 경우, 파라-치환기로서, 각 경우에서 독립적으로 할로; C1 - 6알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필, 특히 메틸을 포함하는 C1 - 3알킬; C2 - 6알케닐, 바람직하게는 에테닐, 프로페닐 및 이소-프로페닐을 포함하는 C2 - 3알케닐; C1 - 6알콕시, 바람직하게는 메톡시, CH2OCH(CH3)2 및 OCH2CH(CH3)2를 포함하는 C1 - 4알콕시; 벤질옥시를 포함하는 아릴옥시; NHC1 - 6알킬 및 N(C1-6알킬)2, 예를 들어, NHCH(CH3)2 및 NHCH2CH(CH3)2를 포함하는 C1 - 6알킬아미노; 및 C3-6사이클로알킬, 특히 사이클로프로필로부터 선택된 것이나 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, X는 O, S 또는 NR5이다. 바람직하게는 X는 O, NH 또는 N-C1-3알킬이며, 좀더 바람직하게는 O 또는 NH이다.
추가 구현예에서, R4 는 C1 - 3알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 (I)의 다른 추가 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 염들, N-산화물들, 용매화제들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체를 제공한다
여기에서,
Z1 및 Z2 는 각각 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1 는 H, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬; 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필과 같은 C1 - 6알킬; 할로 또는 메톡시와 같은 C1 - 4알콕시와 같은 C1 - 6알콕시; 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이며;
R2 는 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 페닐 (임의로 치환된 페닐-R7을 포함), 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고;
R6 은 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 및 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 것이고, 바람직하게는 R6 은 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 좀더 특별하게는 -(CH2)n-R10 이며, 여기에서 n 및 R10 은 상기 정의한 바와 같고;
R5 은 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 임의로 치환된 C1 - 3알킬; 좀더 바람직하게는 메틸, CF3 또는 CHF2; 가장 바람직하게는 메틸이고;
R8 은 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R9 는 H 또는 할로; C1 - 6알킬, 바람직하게는 C1 - 3알킬, 특히 메틸; C2 - 6알케닐, 바람직하게는 에테닐, 프로페닐 및 이소-프로페닐을 포함하는 C2 - 3알케닐; C1 - 3알킬할로; C1 - 6알콕시, 바람직하게는 메톡시, CH2OCH(CH3)2 및 OCH2CH(CH3)2를 포함하는 C1 - 4알콕시; NHC1 - 6알킬 및 예를 들어, NCH2CH(CH3)2와 같은 N(C1 - 6알킬)2 를 포함하는 C1 - 6알킬아미노; C3 - 6사이클로알킬, 특히 사이클로프로필; 및 X-임의로 치환된 페닐, 특히 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 좀더 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기이고; 및 특히 바람직한 구현예에서, R9 는 파라-위치에 있으며; 및
X는 O 또는 NR5, 바람직하게는 O, NH 또는 N-C1 - 3알킬, 좀더 바람직하게는 O 또는 NH이다.
용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자들을 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 예시로서 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr), 이소프로필 (i-Pr), 부틸 (Bu), 이소부틸 (i-Bu), sec-부틸 (s-Bu), tert-부틸 (t-Bu), 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함한다. 문맥상 다른 방식으로 요청되지 않는다면, 용어 "C1 - 6알킬"은 또한 수소 원자를 하나 덜 포함하는 알킬기들을 포함하여 두 위치들을 통해 상기 기들이 부착되도록, 즉 이가(divalent)가 되도록 한다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및tert-부틸을 포함하는 "C1 - 4알킬" 및 "C1 - 3알킬"은 메틸이 특히 바람직하다.
용어 " C 2 - 6 알케닐 "은 2 내지 6개의 탄소 원자들이 적용되는, E 또는 Z 입체화학 중 어느 하나의 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예시는 비닐, 1-프로페닐, 1- 및 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다. 문맥상 다른 방식을 필요로 하지 않는다면, 용어 "C2 - 6알케닐"은 수소 원자를 하나 덜 포함하는 알케닐기들을 포함하여 두 위치들을 통해 상기 기들이 부착되도록, 즉 이가(divalent)가 되도록 한다. 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함하는 "C2 - 4알케닐" 및 "C2 - 3알케닐"이 바람직하며 에테닐이 특히 바람직하다.
용어 "C2 - 6알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 예시들은 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3- 헥신일, 4- 헥신일 및 5- 헥신일 등을 포함한다. 문맥상 다른 방식을 필요로 하지 않는다면, 용어 "C2 - 6알키닐"은 또한 수소 원자를 하나 덜 포함하는 알키닐기들을 포함하여 두 위치들을 통해 상기 기들이 부착되도록, 즉 이가(divalent)가 되도록 한다. C2 - 3알키닐이 바람직하다.
용어 “C3 - 8사이클로알킬”은 3 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 비-방향족 사이클릭기를 의미하는 것으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬기들은 사이클로헥실과 같이 포화되거나 사이클로헥센일과 같이 불포화될 수 있는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐과 같은 C3 - 6사이클로알킬이 바람직하다.
용어들 “히드록시” 및 “히드록실” 은 -OH기를 의미한다.
용어 “옥소”는 =O기를 의미한다.
용어 “C1 - 6알콕시” 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프록시, 부톡시, tert-부톡시 및 펜톡시와 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 포함하는 O 결합을 통해 공유결합된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 “C1 - 4알콕시” 및 “C1 - 3알콕시”가 바람직하며, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 “C1 - 6알킬할로”는 하나 이상의 할로겐들로 치환된 C1 - 6알킬을 의미한다. 예를 들어, -CHF2 및-CF3과 같은 C1 -3 알킬할로기가 바람직하다.
용어 “C1 - 6알콕시할로”는 하나 이상의 할로겐들로 치환된 C1 - 6알콕시를 의미한다. 예를 들어, -OCHF2 및-OCF3과 같은 C1 - 3알콕시할로기들이 바람직하다.
용어 “카르복실레이트” 또는 “카르복실”은 -COO- 또는 -COOH기를 의미한다.
용어 “에스테르”는 예를 들어, C1 - 6알킬기 (“카르복실C1 - 6알킬” 또는 “알킬에스테르”), 아릴 또는 아르알킬기 (“아릴에스테르” 또는 “아르알킬에스테르”) 등으로 치환된 수소를 갖는 카르복실기를 의미한다. 예를 들어, 메틸에스테르 (CO2Me), 에틸에스테르 (CO2Et) 및 프로필에스테르 (CO2Pr)와 같은 CO2C1 - 3알킬기가 바람직하며 이의 리버스 에스테르들 (예를 들어, -OCOMe, -OCOEt 및 -OCOPr)을 포함한다.
용어 “시아노”는 -CN기를 의미한다.
용어 “니트로”는 -NO2기를 의미한다.
용어 “아미노”는 -NH2기를 의미한다.
용어 “치환된 아미노” 또는 “이차 아미노”는 예를 들어, C1 -6알킬기(“C1 -6알킬아미노”), 아릴 또는 아르알킬기 (“아릴아미노”, “아르알킬아미노”) 등으로 치환된 수소를 갖는 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노(NHMe), 에틸아미노 (NHEt) 및 프로필아미노 (NHPr)와 같은 C1 - 3알킬아미노기가 바람직하다.
용어 “이치환된(disubstituted) 아미노” 또는 “삼차 아미노”는 예를 들어, 동일하거나 다를 수 있는 (“디알킬아미노”) C1 - 6알킬기, 아릴 및 알킬기(“아릴(알킬)아미노”)로 치환된 두 개의 수소들을 갖는 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 디메틸아미노(NMe2), 디에틸아미노(NEt2), 디프로필아미노(NPr2) 및 이의 변형물들(예를 들어, N(Me)(Et) 등)과 같은 디(C1-3알킬)아미노기들이 바람직하다.
용어 “아실” 또는 “알데하이드”는 -C(=O)H기를 의미한다.
용어 “치환된 아실” 또는 “케톤”은 예를 들어, C1 -6알킬기(“C1 - 6알킬아실” 또는 “알킬케톤” 또는 “케토알킬”), 아릴기(“아릴케톤”), 및 아르알킬기(“아르알킬케톤") 등으로 교체된 수소를 갖는 아실기를 의미한다. C1 - 3알킬아실기들이 바람직하다.
용어 “아미도” 또는 “아미드”는 -C(O)NH2기를 의미한다.
용어 “아미노아실”은 -NHC(O)H기를 의미한다.
용어 “치환된 아미도” 또는 “치환된 아미드”는 예를 들어, C1 -6알킬기(“C1-6알킬아미도” 또는 “C1 - 6알킬아미드”), 아릴(“아릴아미도”), 아르알킬기(“아르알킬아미도”) 등으로 교체된 수소를 갖는 아미도기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미드(-C(O)NHMe), 에틸아미드(-C(O)NHEt) 및 프로필아미드(-C(O)NHPr)와 같은 C1-3알킬아미드기들이 바람직하며, 이의 리버스 아미드들들(예를 들어, -NHMeC(O)-, -NHEtC(O)- 및 -NHPrC(O)-)을 포함한다.
용어 “이치환된 아미도” 또는 “이치환된 아미드”는 예를 들어, C1 - 6알킬기 (“디(C1-6알킬)아미도” 또는 “디(C1-6알킬)아미드”), 아르알킬 및 알킬기(“알킬(아르알킬)아미도”) 등으로 교체된 두 개의 수소들을 갖는 아미도기를 의미한다. 예를 들어, 디메틸아미드(-C(O)NMe2), 디에틸아미드(-C(O)NEt2) 및 디프로필아미드((-C(O)NPr2) 및 이의 변형물들(예를 들어, -C(O)N(Me)Et 등)과 같은 디(C1 - 3알킬)아미드기들이 바람직하며 이의 리버스 아미드들을 포함한다.
용어 “티올”은 -SH기를 의미한다.
용어 “C1 - 6알킬티오”는 C1 - 6알킬기로 교체된 수소를 갖는 티올기를 의미한다. 예를 들어, 티올메틸, 티올에틸 및 티올프로필과 같은 C1 - 3알킬티오기들이 바람직하다.
용어 “티옥소”는 =S기를 의미한다.
용어 “술피닐”은 -S(=O)H기를 의미한다.
용어 “치환된 술피닐” 또는 “술폭시드”는 예를 들어, C1 -6알킬기(“C1 - 6알킬술피닐” 또는 “C1 - 6알킬술폭시드”), 아릴(“아릴술피닐”), 아르알킬(“아르알킬 술피닐”) 등으로 수소가 교체된 술피닐기를 의미한다. 예를 들어, -SO메틸, -SO에틸 및 -SO프로필과 같은 C1 - 3알킬술피닐기들이 바람직하다.
용어 “술포닐”은 -SO2H기를 의미한다.
용어 “치환된 술포닐”은 예를 들어, C1 - 6알킬기(“술포닐C1 - 6알킬”), 아릴(“아릴술포닐”), 아르알킬(“아르알킬술포닐”) 등으로 수소가 교체된 술포닐기를 의미한다. 예를 들어, -SO2Me, -SO2Et 및 -SO2Pr와 같은 술포닐C1 - 3알킬기들이 바람직하다.
용어 “술포닐아미도” 또는 “술폰아미드”는 -SO2NH2기를 의미한다.
용어 “치환된 술폰아미도” 또는 “치환된 술폰아미드”는 예를 들어, C1 -6알킬기(“술포닐아미도C1 - 6알킬”), 아릴(“아릴술폰아미드”), 아르알킬(“아르알킬술폰아미드”) 등으로 교체된 수소를 갖는 술포닐아미도기를 의미한다. 예를 들어, -SO2NHMe, -SO2NHEt 및 -SO2NHPr와 같은 술포닐아미도C1 - 3알킬기들이 바람직하며 이의 리버스 술폰아미드들을 포함한다(예를 들어, -NHSO2Me, -NHSO2Et 및 -NHSO2Pr).
용어 “치환된 술폰아미도” 또는 “이치환된 술폰아미드”는 예를 들어, 동일하거나 다를 수 있는 C1 - 6알킬기(“술포닐아미도디(C1 - 6알킬)”), 아르알킬 및 알킬기(“술폰아미도(아르알킬)알킬”) 등으로 교체된 두 개의 수소들을 갖는 술포닐아미도기를 의미한다. 예를 들어, -SO2NMe2, -SO2NEt2 및 -SO2NPr2 및 이의 변형물들(예를 들어, -SO2N(Me)Et 등)과 같은 술포닐아미도디(C1-3알킬)기들이 바람직하며, 이의 리버스 술폰아미드들을 포함한다.
용어 “설페이트”는 OS(O)2OH기를 의미하는 것으로, 예를 들어, C1 -6알킬기(“알킬설페이트들”), 아릴(“아릴설페이트”), 아르알킬(“아르알킬설페이트”) 등으로 교체된 수소를 갖는 기들을 포함한다. 예를 들어, OS(O)2OMe, OS(O)2OEt 및 OS(O)2OPr와 같은 C1 - 3설페이트가 바람직하다.
용어 “술포네이트”는 SO3H기를 의미하는 것으로, 예를 들어, C1 -6알킬기(“알킬술포네이트”), 아릴(“아릴술포네이트”), 아르알킬(“아르알킬술포네이트”) 등으로 교체된 수소를 갖는 기들을 포함한다. 예를 들어, SO3Me, SO3Et 및 SO3Pr과 같은 C1 - 3술포네이트들이 바람직하다.
용어 “아릴”은 카르보사이클릭(비-헤테로사이클릭) 방향족 고리 또는 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭 고리계를 의미한다. 방향족 고리 또는 고리계는 일반적으로 6 내지 10 개의 탄소 고리들로 구성된다. 아릴기들의 예시들은 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 페닐과 같은 6-원 아릴들이 바람직하다. 용어 “알킬아릴”은 벤질과 같은 C1 - 6알킬아릴을 의미한다.
용어 “알콕시아릴”은 벤질옥시와 같은 C1 - 6알킬옥시아릴을 의미한다.
용어 “헤테로사이클릴”은 헤테로사이클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소를 제거하여 수득된 부분을 의미하는 것으로, 성분은 3 내지 10 개의 고리원자들(다른 방식으로 특정되지 않는다면)을 가지며, 1, 2, 3 또는 4개는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 각 헤테로원자인 고리 헤테로원자이다.
본 문맥에서, 접두사들인 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 및 10- 원은 고리 원자들의 수, 또는 탄소 원자들 또는 헤테로원자들 여부의 고리 원자들의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "3-10 원 헤테로사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴기과 관계가 있다. 헤테로사이클릴기들의 예는 5-6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴들 및 9-10 원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릴들을 포함한다.
모노사이클릭 헤테로사이클릴기들의 예는 아지리딘(3-원 고리), 아제티딘(4-원 고리), 피롤리딘(테트라하이드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸) 또는 피롤리딘온(5-원 고리들) , 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘(6-원 고리들), 및 아제핀(7-원 고리)과 같은 하나의 질소 원자 함유 기; 이미다졸린, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디하이드로피라졸)(5-원 고리들), 피페라진(6-원 고리)과 같은 두 개의 질소 원자 함유 기; 옥시란(3-원 고리), 옥세탄(4-원 고리), 옥소란(테트라하이드로푸란), 옥솔(디하이드로푸란)(5-원 고리들), 옥산(테트라하이드로피란), 디하이드로피란, 피란(6-원 고리들), 옥세핀(7-원 고리)과 같은 하나의 산소 원자 함유 기; 디옥솔란(5-원 고리), 디옥산(6-원 고리) 및 디옥세판(7-원 고리)과 같은 두 개의 산소 원자 함유 기; 트리옥산(6-원 고리)과 같은 3 개의 산소 원자 함유 기; 티이란(thiirane)(3-원 고리), 티에탄(4-원 고리), 티올란(테트라하이드로티오펜)(5-원 고리), 티안(테트라하이드로티오피란)(6-원 고리), 티에판(7-원 고리)와 같은 하나의 황 원자를 포함하는 기; 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸, 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸(5-원 고리들), 모폴린, 테트라하이드로옥사진, 디하이드로옥사진, 옥사진(6-원 고리들)과 같은 하나의 질소 및 하나의 산소 원자를 포함하는 기; 티아졸린, 티아졸리딘(5-원 고리들), 티오모폴린(6-원 고리)과 같은 하나의 질소 및 하나의 황 원자를 함유하는 기; 옥사디아진 (6-원 고리)과 같은 두 개의 질소 및 하나의 산소 원자를 함유하는 기; 옥사티올(5-원 고리) 및 옥사티안(티옥산)(6-원 고리)와 같은 하나의 산소 및 하나의 황 원자를 함유하는 기; 및 옥사티아진(6-원 고리)과 같은 하나의 질소, 하나의 산소 및 하나의 황을 함유하는 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클릴은 또한 방향족 헤테로사이클릴 및 비-방향족 헤테로사이클릴을 포함한다. 이러한 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
용어 “방향족 헤테로사이클릴”은 용어 “헤테로방향족” 또는 용어 “헤테로아릴” 또는 “헤타릴”과 교환하여 사용될 수 있다. 상기 방향족 헤테로사이클릴기 내의 상기 헤테로원자들은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택될 수 있다.
“헤테로아릴”은 방향족 특징을 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내기 위해 사용되며 하나 이상의 방향족 고리들을 포함하는 방향족 모노사이클릭 고리계들 및 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 고리계들을 포함한다. 용어 방향족 헤테로사이클릴은 또한 슈도방향족 헤테로사이클릴들을 포함한다. 용어 “슈도방향족(pseudoaromatic)”은 엄밀하게는 방향족이 아니나, 전자들의 비편재화에 의해 안정화되고 방향족 고리들과 유사하게 거동하는 고리계를 의미한다. 그러므로, 용어 방향족 헤테로사이클릴은, 적어도 하나의 고리가 방향족인 경우, 융합 고리들 전부가 하나 이상의 고리들이 비-방향족 고리인 고리계뿐만 아니라 방향족인 폴리사이클릭 고리계들을 포함한다. 서로 융합된 방향족 및 비-방향족 고리들을 포함하는 폴리사이클릭계에서, 상기 기는 상기 방향족 고리 또는 상기 비-방향족 고리에 의해 다른 부분에 부착될 수 있다.
헤테로아릴기들의 예는 5 내지 10 개 고리 원들을 포함하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭이다. 상기 헤테로아릴기는, 예를 들어, 5 원 또는 6 원 모노사이클릭 고리 또는 융합된 5 및 6원 고리들 또는 두 융합 6원 고리들 또는 두 융합 5원 고리들로부터 형성된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각 고리는 질소, 황 및 산소로부터 전형적으로 선택되는 약 4개까지의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리는 4개까지의 헤테로원자들, 좀더 전형적으로는 3개까지의 헤테로원자들, 좀더 일반적으로는 2개, 예를 들어, 단일 헤테로원자일 것이다. 일 구현예에서, 상기 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함한다. 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서 상기 헤테로아릴 고리들 내의 질소 원자들이 기본일 수 있으며, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에는 본질적으로 기본이 아닐 수 있다. 일반적으로, 상기 고리의 어느 아미노 치환기들을 포함하는 상기 헤테로아릴기 내에 존재하는 기본 질소 원자들의 수는 5개 미만일 것이다.
방향족 헤테로사이클릴기들은 5-원 또는 6-원 모노-사이클릭 방향족 고리계들일 수 있다.
5-원 모노사이클릭 헤테로아릴기들의 예는 푸란일, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸일, 옥사디아졸일(1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸일들 및 푸라자닐, 즉, 1,2,5-옥사디아졸일 포함), 티아졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일(1,2,3, 1,2,4 및 1,3,4 트라아졸일들 포함), 옥사트라아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일(1,2,3 및 1,3,4 티아디아졸일들 포함) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
6-원 모노사이클릭 헤테로아릴기들은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 티아디아지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 질소 함유 6-원 방향족 헤테로사이클릴들의 예는 피리딜(1개 질소), 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐(2개 질소들)을 포함한다.
방향족 헤테로사이클릴기들은 또한 융합 고리계들(퓨린, 프테리디닐, 나프티리디닐, 1H 티에노[2,3-c]피라졸일, 티에노[2,3-b]푸릴 등을 포함) 또는 연결된 고리계들(예를 들어, 올리고티오펜, 폴리피롤 등)과 같은 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 고리계들일 수 있다. 융합 고리계들은 또한 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등과 같은 카르보사이클릭 방향족 고리들에 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴들, 예를 들어, 페닐 고리들에 융합된 질소 함유 5-원 방향족 헤테로사이클릴들, 페닐 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소들 함유 5-원 방향족 헤테로사이클릴들을 포함할 수 있다.
바이사이클릭 헤테로아릴기는 예를 들어, 하기로부터 선택된 기일 수 있다: a) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리; b) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리; c) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리; d) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리; e) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리; f) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리; g) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리; h) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리; i) 1 또는 2 개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리; j) 1 또는 2개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리; k) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리; l) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리; m) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및 n) 1, 2 또는 3개 고리 헤테로원자들 함유 5- 또는 6-원 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리.
다른 5 원 고리에 융합된 5 원 고리 함유 바이사이클릭 헤테로아릴기들의 특별한 예들은 이미다조티아졸(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
5 원 고리에 융합된 6 원 고리 함유
바이사이클릭
헤테로아릴기들의
특별한 예들은
벤조푸란
,
벤조티오펜
,
벤즈이미다졸
,
벤족사졸
,
이소벤족사졸
,
벤즈이속사졸
,
벤조티아졸
,
벤즈이소티아졸
,
이소벤조푸란
, 인돌,
이소인돌
,
인돌리진
,
인돌린
,
이소인돌린
, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌),
인다졸
, 피라졸로피리미딘(예를 들어, 피라졸로[1 ,5-a]피리미딘),
벤조디옥솔
및 피라졸로피리딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘)기들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 5원 고리에 융합된 6 원 고리의 추가 예는
피롤로[2,3-b]피리딘기와
같은
피롤로피리딘기이다
.
두개의
융합 6원 고리들을 포함하는
바이사이클릭
헤테로아릴기들의
특별한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린,
크로만
,
티오크로만
,
크로멘
,
이소크로멘
,
이소크로만
, 벤조디옥산,
퀴놀리진
,
벤즈옥사진
,
벤조디아진
,
피리도피리딘
,
퀴녹살린
,
퀴나졸린
,
신놀린
,
프탈라진
,
나프틸리딘
및
프테리딘기들을
포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함하는
헤테로아릴기들의
예는
테트라하이드로나프탈렌
,
테트라하이드로이소퀴놀린
,
테트라하이드로퀴놀린
,
디하이드로벤조티오펜
,
디하이드로벤조푸란
, 2,3-
디하이드로
-
벤조[1,4]디옥신
,
벤조[1,3]디옥솔
, 4,5,6,7-
테트라하이드로벤조푸란
,
인돌린
,
이소인돌린
및
인단기들을
포함한다.
그러므로,
카르보사이클릭
방향족 고리들에 융합된 방향족
헤테로사이클릴들의
예들은
벤조티오페닐
,
인돌일
,
이소인돌일
,
벤조푸라닐
,
이소벤조푸라닐
,
벤즈이미다졸일
,
인다졸일
,
벤족사졸일
,
벤즈이속사졸일
,
이소벤족사조일
,
벤조티아졸일
,
벤즈이소티아졸일
,
퀴놀리닐
,
이소퀴놀리닐
,
퀴녹살리닐
,
퀴나졸리닐
,
신놀리닐
,
벤조트리아지닐
,
프탈라지닐
,
카르볼리닐
등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "비-방향족
헤테로사이클릴
"은 N, S 및 O로 구성된 기로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 및 불포화 고리들을 포함한다.
비-방향족
헤테로사이클릴들은
3-7 원 모노-
사이클릭
고리들일 수 있다.
5-원 비-방향족
헤테로사이클릴
고리들의 예는 2H-
피롤릴
, 1-
피롤리닐
, 2-
피롤리닐
, 3-
피롤리닐
,
피롤리디닐
, 1-
피롤리디닐
, 2-
피롤리디닐
, 3-
피롤리디닐
,
테트라하이드로푸라닐
,
테트라하이드로티오페닐
,
피라졸리닐
, 2-
피라졸리닐
, 3-
피라졸리닐
,
피라졸리디닐
, 2-
피라졸리디닐
, 3-
피라졸리디닐
,
이미다졸리디닐
, 3-
디옥스알라닐
,
티아졸리디닐
,
이속사졸리디닐
, 2-
이미다졸리닐
등을 포함한다.
6-원 비-방향족
헤테로사이클릴들의
예들은
피페리디닐
,
피페리디논일
,
피라닐
,
디하이드로피라닐
,
테트라하이드로피라닐
, 2H
피라닐
, 4H
피라닐
,
티아닐
,
티아닐
옥사이드
,
티아닐
디옥사이드
,
피페라지닐
,
디오자닐
, 1,4-
디옥시닐
, 1,4-
디티아닐
, 1,3,5-
트리오즈알라닐
, 1,3,5-
트리티아닐
, 1,4-
모폴리닐
,
티오모폴리닐
, 1,4-옥
사티
아닐,
트리아지닐
, 1,4-
티아지닐
등을 포함한다.
7-원 비-방향족
헤테로사이클릴들의
예는
아제파닐
,
옥세파닐
,
티에파닐
등을 포함한다.
비-방향족
헤테로사이클릴
고리들은 또한 연결된 고리계들(예를 들어,
우리디닐
등) 또는 융합
고리계들과
같은
바이사이클릭
헤테로사이클릴
고리들일 수 있다. 융합
고리계들들은
페닐
,
나프탈
,
인데닐
,
아줄레닐
,
플루오레닐
,
안트라세닐
등과 같은
카르보사이클릭
방향족 고리들에 융합된 비-방향족 5-원, 6-원 또는 7-원
헤테로사이클릴들을
포함한다.
카르보사이클릭
방향족 고리들에 융합된 비-방향족 5-원, 6-원 또는 7-원
헤테로사이클릴들의
예는
인돌리닐
,
벤조디아제피닐
,
벤자제피닐
,
디하이드로벤조푸라닐
등을 포함한다.
용어 "할로"는
플루오로
,
클로로
,
브로모
또는
아이오도를
의미한다.
다른 방식으로 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 “임의로 치환된” 또는 “임의 치환기”는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 8사이클로알킬, 히드록실, 옥소, C1 - 6알콕시, 아릴옥시, C1 - 6알콕시아릴, 할로, C1 -6알킬할로(예를 들어, CF3 및 CHF2), C1 - 6알콕시할로(예를 들어, OCF3 및 OCHF2), 카르복실, 에스테르류, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실, 케톤류, 아미드류, 아미노아실, 치환된 아미드류, 이치환된 아미드류, 티올, 알킬티오, 티옥소, 설페이트류, 술포네이트들, 술피닐, 치환된 술피닐, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐아미드류, 치환된 술폰아미드류, 이치환된 술폰아미드류, 아릴, arC1 - 6알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 기들, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 좀더 바람직하게는 1 또는 2개의 기들로 추가 치환되거나 치환되지 않은 기를 의미하며, 여기에서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 및 이들을 함유하는 기들은 추가로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 임의 치환기들은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2-4알키닐, C3 - 8사이클로알킬, 히드록실, 옥소, C1 - 4알콕시, 할로, C1 - 4알킬할로 (예를 들어, CF3 및 CHF2), C1 - 4알콕시할로, 카르복실, 에스테르류, 아미노, 치환된 아미노, 이치환된 아미노, 케톤류, 아미드류, 치환된 아미드류, 이치환된 아미드류, 술포닐, 치환된 술포닐, 아릴, arC1 - 6알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴을 포함하며, 여기에서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 및 이들을 함유하는 기는 추가로 임의로 치환될 수 있다.
N을 함유하는
헤테로사이클들의
경우에서의 임의 치환기는 또한
C
1
-
6
알킬
, 즉,
N-
C
1
-
3
알킬
, 좀더 바람직하게는
메틸
, 특히
N
-
메틸을
포함할 수 있으나, 이에 제한되는
것아니다
.
질소를 함유하는 방향족
헤테로사이클릴들의
적절한 유도체들이 이의
N
-
옥사이드들을
포함함이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물들은 또한 약학적으로 용인가능한 염들로서 제조될 수 있으나, 약학적으로
용인인가능하지
않은 염들이 약학적으로 용인가능한 염들의 제조에 중간체들로서 유용하기 때문에 약학적으로 용인가능하지 않은 염들 역시 본 발명의 범주 내에 속할 것임이 명백할 것이다. 약학적으로 용인가능한 염들의 예들은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및
알킬
암모늄과 같은 약학적으로 용인가능한 양이온들; 염산, 오르토인산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산,
술팜산
및
하이드로브롬산과
같은 약학적으로 용인가능한 무기산들의 산 추가 염들; 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산,
말레산
,
히드록시말레산
, 푸마르산, 시트르산, 락트산, 무스산(
mucic
acid
),
글루콘산
, 벤조산 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산,
메탄술폰산
, 트리할로메탄술폰산,
톨루엔술폰산
, 벤젠술폰산,
이세티온산
, 살리실산,
술파닐산
, 아스파르트산, 글루탐산,
에데트산
,
스테아르산
, 팔미트산, 올레산,
라우르산
, 판토텐산,
탄닌산
, 아스코르브산,
발레르산
및
오로트산과
같은 약학적으로 용인가능한 유기산들의 염들을 포함한다.
아민기들의
염들은 또한 아미노 질소 원자가
알킬
,
알케닐
,
알키닐
또는
아르알킬
성분과 같은 적절한 유기기를 나르는 4차
암모늄 염들을
포함할 수 있다.
상기 염들은 적절한 염의 하나 이상의 등가물들과 상기 화합물들의 유리 무기 형태를 반응시키는 것과 같은 통상적인 방식들에 의해 형성될 수 있다.
약학적으로 용인가능한 염에 대한 참고는 용매 추가 형태 또는 이의 결정형들, 특히 용매화물들 또는
다형체들을
포함함이 이해되어야 할 것이다. 용매화물들은
화학양론
또는 비-화학양론적 양의 용매를 포함하며, 비-공유 결합 또는 결정 격자 내 홀을 사용하여 결정 격자의 용매
형성부를
갖는 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올과 같은 알코올류,
DMSO
,
아세토니트릴
, 디메틸
포름아미드
(
DMF
) 등과 같은 약학적으로 용인가능한 용매로 결정화하는 공정 중에 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물들이 형성되며, 용매가 알코올일 때
알코올레이트가
형성된다. 본 발명의 화합물들의 용매화물은 본원에 기술된 상기 공정들 동안에 제조되거나 형성될 수 있다. 일반적으로, 상기
용매화된
형태는 본원에서 제공된 상기 화합물들 및
방법들들의
목적을 위한
비용매화된
형태에 등가인 것으로
간주된다
.
화학식 (I)의 화합물들은 키랄 중심을 가질 수 있으므로 라세미체와 같은 이성질체 또는 R- 또는 S- 거울상 이성질체로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 그러므로, 상기 화합물들은 정제된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(diastereomer), 또는 이들의 어떤 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 전구체를 포함한다.
용어 "전구체"는 화학식 (I)의 화합물로 생체내 전환되는 상기 화합물들을 포함하는 가장 광범위한 의미로 본원에서 사용되었다. 상기 약물 전략의 사용은 활동을 위한 부위로의 약물의 수송을 최적화하는 것이다. 일 구현예에서, 유리 아미노, 아미도, 히드록실, 또는 카르복실산기들을 갖는 화학식 (I)의 화합물들을 약물전구체로 전환시킬 수 있다. 약물전구체들은 카보네이트들, 카르바메이트들 아미드 및 알킬 에스테르들이 카르보닐 탄소 약물전구체 측쇄를 통해 본 발명의 화합물들의 상기 치환기들에 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 약물전구체들 또한 화학식 (I)에서의 고리 질소 원자들의 N-옥사이드들을 포함할 수 있다.
바이러스
폴리머라아제
저해
HCV (NS5B)의 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제에 의해 RNA 합성을 저해하는 화학식 (I)의 상기 화합물들의 능력을 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제 활성을 측정할 수 있는 어떠한 검정법에 의해 증명할 수 있다. 적합한 검정법은 실시예들에 기재되었다.
본 발명은 HCV NS5B 폴리머라아제에 대항하는 저해 활성을 갖는 화합물들의 특별한 참조를 기재하고 있으며, 다른 폴리머라아제들은, 요구된다면, 본원에 기재된 HCV 폴리머라아제에 대해 전체 또는 일부가 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 하나의 미생물 폴리머라아제 표적은 바이러스 복제들의 원인이 되는 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라아제(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)인 HCV NS5B이다. HCV NS5B 단백질은 폴리프로테인으로부터 방출된 것이며 단일-가닥 바이러스 RNA 게놈으로부터 이중-가닥 RNA의 합성에 관련되어 있다. HCV 바이러스들의 복제 및/또는 재생산이 NS5B의 저해를 통해 저해되거나 예방될 수 있으며 이중-가닥 HCV RNA의 형성을 억제하거나 예방할 수 있다고 여겨진다.
화학식 (I)의 화합물들이 NS5B의 특이 저해에 의해 활동함을 입증하기 위해, 상기 화합물들을 HCV 폴리머라아제 이외의 RNA-의존성 RNA 폴리머라아제의 활성을 측정하는 검정법 또는 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제 검정법에서의 저해 활성의 결여에 대해 실험하였다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 하나 이상의, 리바비린(Ribavirin) (Copegus® 또는 Rebetol®)과 같은 항바이러스제들, NS5b 폴리머라아제의 항바이러스 누클레오시드 저해제(예를 들어, 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진; PSI-7977; PSI-938; RG7128 또는 메리시타빈(mericitabine); IDX-184; INX-189 및 개발될 수 있는 다른 이러한 제제들), NS5b 폴리머라아제의 비-뉴클레오시드 저해제(예를 들어, GS-9190 또는 테고부비어(tegobuvir); PF-868554 또는 필리부비어(filibuvir); VX-222; IDX-375; ABT-072; ABT-333; ANA-598 또는 세트로부비어(setrobuvir); BI207127; JTK-853; GS-9669; 및 개발될 수 있는 다른 이러한 제제들), NS3/4a 프로테아제 저해제 (예를 들어, 텔라프레비어 또는 Incivek®; 보세프레비어(boceprevir) 또는 Victrelis®; BI-201335; TMC-435; RG-7227 또는 다노프레비어(danoprevir); MK-7009 또는 바니프레비어(vaniprevir); GS-9451; GS-9256; BMS-650032; ACH-1625; ACH-2684; MK-5172; ABT-450; IDX-320; SCH-900518 및 개발될 수 있는 다른 이러한 제제들), NS5a 저해제(예를 들어, BMS-790052(다클라타스비어(daclatasvir)); GS-5885; ABT-267; PPI-461; ACH-2928; GSK2336805 및 개발될 수 있는 다른 이러한 제제들) 및/또는 바이러스 도입, 조립 또는 배출의 저해제를 추가 포함하거나 병용하여 투여할 수 있다. 상기 조성물들은 또한 적어도 하나의 면역조절제, 예를 들어, 인터페론 알파 2B (예를 들어, Intron® A 인터페론, Schering Corp.로부터 입수, Kenilworth, N.J.), 폴리에틸렌글리콜화 인터페론 알파 2A (예를 들어, Pegasys®, Hoffmann-LaRoche로부터 입수가능, Nutley, N.J.), 폴리에틸렌글리콜화된 인터페론 알파 2B (예를 들어, Peg-Intron®, Schering Corp.로부터 입수가능, Kenilworth, N.J.), 칸센서스(consensus) 인터페론(예를 들어, 인터페론 알파콘-1, 또는 Infergen®, Valeant Pharmaceuticals로부터 입수가능, Costa Mesa, CA.), 인터페론 알파 2A, 재조합 인터페론 알파 2A(예를 들어, Roferon®, Hoffmann-LaRoche로부터 입수가능, Nutley, N.J.), 또는 림포블라스토이드 인터페론 타우, 및/또는 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제(inosine-5'-monophosphate dehydrogenase, IMPDH)의 저해제와 같은 인터페론 또는 인터페론 유도체 및 숙주 면역 반응들을 조절하는 것으로 알려진 그외 다른 크거나 작은 분자들과 같은 적어도 하나의 면역조절제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 상기 약학적 조성물의 일 구현예에서, 상기 다른 항바이러스제는 peg/IFN와 임의로 병용하는 리바바린이다.
다른 구현예에서, 상기 다른 항바이러스제는 NS5b 저해제, 좀더 특별히는 바이사이클릭 뉴클레오시드 및 WO2010/002877에 기재된 일반 화합물의 뉴클레오티드와 같은 뉴클레오시드 저해제, 예를 들어, 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진이다.
다른 구현예에서에서, 상기 다른 항바이러스제는 텔라프레비어 (VX-950) 또는 Incivek®과 같은 NS3/4a 프로테아제 저해제; 보세프레비어 또는 Victrelis®; BI-201335; TMC-435; RG-7227 또는 다노프레비어; MK-7009 또는 바니프레비어; GS-9451; GS-9256; BMS-650032; ACH-1625; ACH-2684; MK-5172; ABT-450; IDX-320; SCH-900518, 특히 텔라프레비어 (VX-950)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 다른 항바이러스제는 BMS-790052 (다클라타스비어); GS-5885; ABT-267; PPI-461; ACH-2928; GSK2336805, 특히 BMS-790052 (다클라타스비어)와 같은 NS5a 저해제이다.
본 발명의 화합물들을 다른 항바이러스제와 함께 병용 투여하는 것은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "조성물"은 통상적인 담체들, 부형제들과 함께, 및 또한 상기 담체로서 캡슐화 물질들과 함께 유효물질의 제형화를 포함하여 유효물질이(담체와 함께 또는 담체 없이) 캡슐화 담체에 의해 둘러쌓여 있는 캡슐을 제공하는 것을 의도한다. 모든 담체는 조성물의 다른 성분들과 혼용될 수 있으며 피검자에게 유해하지 않은 "약학적으로 용인가능한"의 의미이어야 한다. 본 발명의 상기 조성물들은 상기 기재한 바와 같은 다른 치료제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 제약 분야에서 널리 공지된 바와 같은 기술들(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins 참조)에 따라 통상적인 고상 또는 액상 매개체들 또는 희석제들뿐만 아니라 요구되는 투여 모드에 적합한 유형의 약학적 첨가물들(예를 들어, 부형제들, 결합제들, 방부제들, 안정제들, 풍미제 등)을 사용하여 제형화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질강내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입(insufflation)의 의해 투여하기 적합한 형태를 포함할 수 있다.
그러므로, 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명의 상기 화합물들은 약학적 조성물들 및 이의 단위 투여 제형들의 형태가 될 수 있으며 이러한 형태가 경구용 정제류, 충진된 캡슐류 또는 용액류, 현탁액류, 에멀젼류, 일릭서류 또는 이들로 충진된 캡슐류와 같은 액상류, 직장 투여용 좌약 형태; 또는 비경구용 멸균 주입 용액들의 형태(피하 포함)로서 사용될 수 있다.
이러한 약제학적 조성물들 및 이의 단위 투여 제형들은 추가 유효 화합물들 또는 성분들을 포함하거나 포함하지 않고, 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 제형들은 사용될 일일 투여 범위에 적합한 적당한 유효량의 유효성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 용인가능한 담체들은 고상 또는 액상 중 어느 하나일 수 있다. 고상형 제형들은 분말류, 정제류, 알약류, 캡슐류, 카시에류(cachets), 좌약류 및 분배가능한 과립류(dispensable granules)를 포함한다. 고상 담체는 희석제류, 풍미제류, 용해제류, 윤활제류, 현탁제류, 결합제류, 방부제류, 정제 붕해제류(disintegrating agents) 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질들일 수 있다.
적합한 담체들은 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제형(preparation)"은 담체와 함께 또는 담체 없이 유효성분이 담체로 둘러싸여 결합하게 되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질로 상기 유효 화합물을 제형화하는 것을 포함하려는 의도이다. 유사하게는, 카시에류 및 함당정제류(lozenges)가 포함된다. 정제류, 분말류, 캡슐류, 알약류, 카시에류 및 함당정제류는 경구 투여에 적합한 고상형으로서 사용될 수 있다.
액상형 제형류는 용액류, 현탁액류, 및 에멀젼류, 예를 들어, 물, 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주입 액상 제제류는 액상 폴리에틸렌 글리콜 용액의 용액류로 제형화될 수 있다.
멸균 액상형 조성물들은 멸균 용액류, 현탁액류, 에멀젼류, 시럽류 및 일릭서류를 포함한다. 상기 유효성분은 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 둘의 혼합물과 같은 약학적으로 용인가능한 담체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따른 상기 조성물들은 비경구 투여용(예를 들어, 주입, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주입 또는 지속 인퓨전)으로 제형화될 수 있으며 앰플류, 미리-충진된 주사기류, 소용량 인퓨전과 같은 단위 투여 형태 또는 첨가된 방부제를 갖는 다중-투여 용기류로서 존재할 수 있다. 상기 조성물들은 오일 내 또는 수성 부형제류 내의 현탁액류, 용액류 또는 에멀젼류와 같은 이러한 형태일 수 있으며 현탁제류, 안정화제류 및/또는 분산제류와 같은 제형 제제들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 유효성분들을, 사용 전에 적절한 부형제, 예를 들어, 멸균수, 무발열원 물로 재구성하기 위해, 멸균 고상의 무균 분리에 의해 또는 용액의 동결건조에 의해 수득되는 분말형일 수 있다.
주입 용도로 적합한 약학적 형태들은 주입가능한 멸균 용액류 또는 분산액류, 및 주입가능한 멸균 용액류의 즉석 제조를 위한 멸균 분말류를 포함한다. 이들은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 산화 및 박테리아 또는 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해서도 보존될 수 있다.
주입가능한 용액 또는 분산액을 위한 용매 또는 분산 매개물은 모든 통상적인 용매 또는 상기 화합물들을 위한 담체 시스템들을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적절한 혼합물들, 및 식물성 오일류를 포함할 수 있다.
주입 용도에 적합한 약학적 형태들은 정맥내, 근육내, 뇌내, 척추강내, 경막외 주입 또는 인퓨전을 포함하는 적절한 모든 경로에 의해 수송될 수 있다.
주입가능한 멸균 용액류는 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 내에 요구되는 양의 유효 화합물들을 혼입시킨 후, 요구된 바와 같이, 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액들은 기본 분산 매개물 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분들을 포함하는 멸균 부형제 내로 다양한 멸균된 유효성분들을 혼입시켜 제조된다. 주입가능한 멸균 용액류의 제조를 위한 멸균 분말류의 경우, 바람직한 제조 방법은 상기 유효성분 및 요구되는 어떠한 추가 성분들의 미리 멸균-여과된 용액을 진공 건조 또는 동결 건조하는 것이다.
상기 유효성분들이 적절하게 보호될 때, 이들은 예를 들어, 불활성 담체 또는 동화성(assimilable) 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있으며, 또는 경성 또는 연성 쉘 젤라틴 캡슐로 캡슐화될 수 있으며, 또는 정제류로 압축될 수 있으며, 또는 식사용 식품에 직접적으로 포함될 수 있다. 치료학적 경구 투여를 위해, 상기 유효 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있으며 섭취가능한 정제류, 구강 정제류, 구내정류(troches), 캡슐류, 일릭서류, 현탁액류, 시럽류, 웨이퍼류(wafers) 등의 형태로 사용될 수 있다.
치료학적으로 유용한 조성물들 내의 유효 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되기에 충분해야 한다.
상기 정제류, 구내정류, 알약류, 캡슐류 등은 또한 하기 열거된 바와 같은 성분들을 포함할 수 있다: 검, 아카시아 검, 옥수수 녹말 또는 젤라틴과 같은 결합제류; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제류; 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가되거나 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리향과 같은 풍미제. 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질들 이외에 액상 담체를 포함할 수 있다.
그외 다양한 물질들이 코팅되어 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 다른 방식으로 변형되어 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제류, 알약류, 또는 캡슐류는 셀락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 일릭서는 유효 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤들, 염료, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미를 포함할 수 있다. 물론, 모든 단위 투여 형태를 제조하기 위해 사용된 모든 물질은 약학적으로 순수하고 사용량에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 게다가, 상기 유효 화합물(들)은 소화관의 특정 영역으로 활성 펩티드를 수송하도록 하는 것을 포함하는, 서방성 제제들 및 제형들 내로 포함될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액류는 물에 유효 성분을 용해시키고 요구에 따라 적합한 색소류, 향미제류, 안정화제류 및 증점제류를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 분산액류는 천연 또는 합성 검류, 수지류, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그외 널리 공지된 현탁제류와 같은 점성 물질과 함께 물에 미세하게 분쇄된 유효성분을 분산시켜 제조될 수 있다.
약학적으로 용인가능한 담체류 및/또는 희석제류는 어떠한 그리고 모든 용매류, 분산 매개물, 코팅제류, 항박테리아 및 항진균제류, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
또한, 사용 바로 전에 경구 투여용 액상형 제제들로 전환될 의도의 고상형 제제들 역시 포함된다. 이러한 액상 형태들은 용액류, 현탁액류, 및 에멀젼류를 포함한다. 이러한 제제들은 상기 유효성분 이외에, 색소류, 향미류, 안정화제류, 버퍼류, 인공 및 천연 감미제류, 분산제, 증점제, 용해제 등을 포함할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 상기 화합물들은 연고류, 크림류 또는 로션류로서, 또는 경피성 패치로서 제형화될 수 있다. 연고류 및 크림류는 예를 들어, 적합한 증점제류 및/또는 겔화제류의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션류는 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며 일반적으로 또한 하나 이상의 에멀젼화제류, 안정화제류, 분산제류, 현탁제류, 증점제류, 또는 색소류를 포함할 수 있다.
입에서의 국소 투여에 적합한 제형들은 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성제를 포함하는 함당정제류; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 내에 상기 유효성분을 포함하는 패스틸류(pastilles); 및 적합한 액상 담체 내에 상기 유효성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
용액류 또는 현탁액류는 통상적인 수단들, 예를 들어, 드롭퍼, 파이펫 또는 스프레이로 비강에 직접적으로 적용된다. 상기 제형들은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 파이펫의 후자의 경우에서, 이는 적절한, 소정 부피의 상기 용액류 또는 현탁액류를 환자가 투여하여 이루어질 수 있다.
스프레이의 경우, 계량하여 분무하는(metering atomising) 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화합물들의 비강 수송 및 잔류를 개선시키기 위해 사이클로덱스트린류로 캡슐화시킬 수 있으며, 또는 코 점막 내로의 수송 및 잔류를 증가시킬 것으로 예상되는 다른 제제들과 함께 제형화시킬 수 있다.
기도 투여 또한, 상기 유효성분들이 클로로플루오로카본(chloroflurocarbon, CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그외 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제형의 수단에 의해 이루어질 있다.
상기 에어로졸은 편의를 위해 레시틴과 같은 계면활성제를 또한 포함할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브를 제공하여 조절될 수 있다.
대안적으로, 상기 유효성분들은 건조 분말 형태, 예를 들어, 락토스, 녹말, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP)과 같은 녹말 유도체와 같은 적합한 분말 메이스 내의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 편리하게도, 상기 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물들은 단위 투여 형태, 예를 들어, 분말이 흡입기 수단에 의해 투여될 수 있도록 하는, 겔라틴, 또는 블리스터(blister) 팩류의 캡슐 또는 캡슐로 존재할 수 있다.
비강 내 제형들을 포함하는, 기도에 투여하고자 하는 제형들에서, 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어, 대략 5 내지 10 미크론 미만의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 본 분야에서 공지된 수단, 예를 들어, 미크론화에 의해, 수득될 수 있다.
요구되었을 때, 상기 유효성분들의 서방성을 부여하기에 적합한 제형이 사용될 수 있다.
상기 약학적 제형들은 바람직하게는, 단위 투여 제형들이다. 이러한 형태에서, 상기 제형은 상기 유효성분의 적당량을 포함하는 단위 투여량으로 소분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 정제류, 캡슐류, 및 바이알류 또는 앰플류 내의 분말류와 같은 분리량의 제제를 포함하는 패키지일 수 있다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카시에, 또는 함당정제일 수 있으며, 패키지 형태로 적절한 수의 상기 형태들일 수 있다.
이는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태의 비경구 조성물을 제형화하는데 특히 유리하다. 본원에서 사용된 단위 투여 형태는 치료될 피검자에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적 분리 유닛들을 의미한다; 소정량의 유효 물질을 포함하는 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 결합하여 요구되는 치료학적 효과를 생성하도록 계산되었다. 상기 단위 투여 형태의 사양은 (a) 달성될 상기 유효 물질의 독특한 특성들 및 특별한 치료학적 효과, 및 (b) 신체 건강이 손상된 질환 조건을 갖는 살아있는 피검자들에서의 HCV 바이러스 감염을 치료하기 위한 유효 물질과 같은 조제 분야에서의 내재된 제한들에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.
본 발명은 또한 상기 화합물들이 단위 투여 형태인 경우 담체가 없는 상기 화합물들을 포함한다.
단독으로 또는 다른 HCV 항바이러스제와 병용하여 경구 수송용으로 제형화된 본 발명의 화합물들을 포함하는 조성물들이 특히 바람직하다.
치료 방법들
화학식 (I)의 상기 화합물들은 HCV 감염과 같은 플라비비리대 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다.
일반적으로, 용어 "치료"는 요구되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하기 위해 피검자, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미하며, 하기를 포함하고: (a) 바이러스 감염을 저해, 즉, 이의 발달 또는 추가 발달을 저지; (b) 바이러스 감염의 효과를 완화 또는 개선, 즉, 바이러스 감염의 효과의 퇴행을 야기; (c) 발병 또는 바이러스 감염의 감소 또는 (d) 바이러스 감염 질환에 취약하거나 이러한 위험에 있는 피검자, 조직 또는 세포에서 발생하는 감염의 예방, 그러나 바이러스 감염은 피검자, 조직 또는 세포에서 발달되거나 발생하지 않도록 하는 보호용 약리학적 및/또는 생리학적 효과들이 아직 진단되지 않았다.
C형 간염의 예방은, 예를 들어, 감염의 징후를 나타내지 않아도 시험 등에 의해 HCV를 보유하는 것으로 발견된 피검자에게 또는 C형 간염 치료 후 간염의 개선된 질환 상태를 보이나 HCV를 여전히 보유하거나 간염의 재발 위험에 관련된 피검자에게 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "피검자"는 모든 동물, 특히 화학식 (I)의 화합물로 치료가 요구되는 질환 또는 증상을 갖는 인간과 같은 포유동물을 의미한다.
용어 "투여"는 치료하거나 예방할 질환들 또는 증상들의 위험에 있거나 또는 상기 질환들 또는 증상들로 고통받는 피검자에게 본 발명의 상기 혼합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
용어 "바이러스 감염"은 세포들 또는 조직들 내로의 바이러스의 도입, 예를 들어, C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)를 의미한다. 일반적으로, 바이러스의 도입은 또한 복제에 관련되어 있다. 바이러스 감염은 예를 들어, 효소 면역검정을 사용하여 혈액과 같은 체액 시료에서의 바이러스 항체 역가를 측정하여 결정될 수 있다. 다른 적합한 진단 방법들은 RT-PCR, 직접 하이브리드 포획 검정(direct hybrid capture assay), 핵산 서열 기저 증폭(nucleic acid sequence based amplification)과 같은 분자 기저 기술들을 포함한다. 바이러스는 기관, 예를 들어, 간에 감염되어 질환, 예를 들어, 간염, 간경변, 만성 간질환 및 간세포암을 일으킨다.
용어 "플라비비리대 바이러스"는 플라비비리대과의 바이러스를 의미하는 것으로, 과는 헤파시바이러스, 플라비바이러스 및 페스티바이러스 또는 C-형 간염-유사 바이러스 속을 포함한다. C형 간염-유사 바이러스의 속의 대표족인 종은 C형 간염 바이러스이다.
투여량
용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는, 피검자, 조직 또는 세포의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 화학식 (I)의 화합물의 양을 의미한다.
HCV 감염들 또는 질환들의 예방 또는 치료에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있는, 하루에 피검자의 체중 kg 당 약 0.01 내지 500 mg일 것이다. 바람직하게는, 상기 투여량 수준은 하루에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 좀더 바람직하게는 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적절한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 투여랑은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 치료될 피검자에게 상기 투여량의 치료학적 효율 및/또는 증상 조절을 위한, 이러한 범위들 내의 임의의 투여량으로 선택될 수 있다.
어느 특정 피검자의 특이 투여량 수준 및 빈도는 사용된 특이 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 활성 길이, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 모드 및 시간, 배설 비율, 약물 조합, 특정 증상의 심각성 및 치료 받는 피검자를 포함하는 다양한 요소들에 따라 변경될 수 있고 좌우될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 상기 화합물들이 하나 이상의 HCV 항바이러스제들과 병용하여 투여될 때 투여 형태들 및 수준은 동시, 순차 또는 분리 투여 또는 이의 조합들로 제형화될 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
일반 방법들
다른 방식으로 규정되지 않는 한, 예를 들어, 일반 스킴들 및 방법들에서 기술된 바와 같이 각 존재에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴과 같은 치환가능한 수소를 갖는 각 성분은 임의로 치환될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 기술된 바 특별한 예들은 본 분야에서 공지된 방법을 사용하여 추가 작용화(functionalization)를 실시할 수 있음이 또한 이해될 것이며, 예를 들어, 아미노기들 또는 산기들을 포함하는 화합물들을 환원 아민화 또는 아미드 커플링을 실시하여 각각 본 발명의 화합물들의 추가 예들을 형성할 수 있다.
방법 A
상기
아릴알데하이드를
발연 질산 및 황산의 혼합물을 사용하여 질산화하여 모노-, 디- 및 트리-질산화 산물들의 화합물을 생성하였다. 상기 모노-
니트로할로아릴알데하이드를
통상적인 분리 기술들(예를 들어,
컬럼
크로마토그래피)로 분리하고 다시 상기 기재한
질소화
조건에서 다시 실시하여 상응하는
디니트로아릴할로아릴알데하이드를
생성하였다. 상기
디니트로아릴할로알데하이드를
Miyaura
및 Suzuki (
Miyaura
, N.;
Suzuki
, A.
J.
Chem
.
Soc
.,
Chem
.
Commun
.
1979, 866-867 참조)에서 기재된 바와 같이 적절한 용매(예를 들어, 톨루엔) 내의 적절한 촉매(예를 들어,
테트라키스트리페닐포스핀팔라듐
(0)) 및 적절한 염기(예를 들어, 탄산나트륨)의 존재에서 적절하게 치환된
붕소산
또는
붕소산
유도체와 반응하여 상응하는 디니트로알데하이드를 형성하였다. 그런 다음, 상기
디니트로알데하이드를
시아나이드
소스(예를 들어, 나트륨
시아나이드
) 및 아세트산 및 아세트산 무수물의 존재에서 일차 아릴- 또는 알킬아민(예를 들어, 4-
브로모아닐린
)과 반응시켜 상응하는 니트로시아노인다졸-
N
-
옥사이드를
생성하였다. 상기
니트로시아노인다졸
-
N
-
옥사이드를
인 (
III
)
삼염화물과
같은 시약으로 처리하여 상응하는
니트로시아노인다졸로
전환시켰다. 그런 다음 상기
니트로시아노이미다졸의
시아노기를
상응하는
니트로이미다졸
카르복실산(예를 들어, 수성 에탄올 내의 수산화나트륨 사용)으로 가수분해한 후, 표준 펩티드 커플링 조건들(예를 들어,
HATU
/
DIPEA
/
아세토니트릴
)을 사용하여
아민에
결합시켜
니트로이미다졸아미드를
생성할 수 있다. 그런 다음 상기 니트로인다졸아미드를
아릴니트로
-기의 아닐린으로의 환원과 일반적으로 관련된 표준 조건들(예를 들어, 수성 알코올 용매의 존재에서의 철)을 사용하여 상응하는
니트로인다졸아민으로
환원될 수 있다.
스킴
1
: 여기에서,
R
1
은 예를 들어,
사이클로프로필과
같은
C
3
-
6
사이클로알킬
,
메틸
, 에틸, n-프로필 및
이소
-프로필을 포함하는
C
1
-
6
알킬
, 할로 또는
메톡시
, 에톡시, n-
프로폭시
및
이소
-
프로폭시를
포함하는
C
1
-
6
알콕시일
수 있고;
R
3
은 예를 들어, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된
헤테로아릴일
수 있으며;
R
4
는 예를 들어, H 또는
C
1
-
6
알킬일
수 있고;
R
5
는 예를 들어,
메틸
, 에틸, n-프로필 및
이소
-프로필, 바람직하게는
메틸을
포함하는
C
1
-
6
알킬
또는
C
1
-
3
알킬할로
(즉,
CF
3
또는 CHF
2
와 같은
할로기로
치환된
C
1
-
3
알킬
)일 수 있으며; R은 예를 들어, H 또는
C
1
-
6
알킬일
수 있고
R'
은 예를 들어,
C
1
-
6
알킬
또는
헤테로아릴일
수 있다.
경로 (a): 상기 아미노 유사체를 우선 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 활성화 술폰산(예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드) 및 염기(예를 들어, DIPEA)을 수반하는 술포닐화 조건들을 사용하여 비스-술포닐 유사체로 변환시켰다. 그런 다음, 상기 비스-술포닐 유사체를 수성 알코올 용매(예를 들어, 에탄올) 내에서 염기(예를 들어, 수산화칼륨)을 사용하여 가수분해하여 요구되는 술폰아미드를 생성하였다. 대안적으로, 상기 아미노 유사체를 염기성 유기 용매(예를 들어, 피리딘) 내에서 활성화 술폰산(예를 들어, 디플루오로메탄술포닐 클로라이드)와 반응시켜 요구되는 술폰아미드로 직접적으로 전환시켰다.
경로 (b): 상기 아미노 유사체로부터 시작하여, 알코올 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 알데하이드 (예를 들어, 아세트알데하이드) 및 환원제(예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하는 표준 환원성 아민화 조건들로 알킬화 아민을 생성하였다. 그런 다음, 상기 알킬화 아민을 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에서 활성화 산(예를 들어, 아세틸 클로라이드) 및 염기(예를 들어, DIPEA)를 사용하여 표준 아실화 조건들을 실시하여 요구되는 아미드를 생성하였다.
경로 (c): 상기 아미노 유사체를 수성 산(예를 들어, 염산) 내에서 니트레이트(예를 들어, 나트륨 니트레이트)를 사용하는 표준 디아조트화(diazotisation) 조건으로 실행한 후 할라이드 염(예를 들어, 요오드화칼륨)을 추가하여 요구되는 할라이드 추가물을 생성하였다.
방법 B
상기 할로인다졸을 적절한 용매들(예를 들어, 톨루엔 및 물) 내에서 적절한 촉매(예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트) 및 적절한 염기(예를 들어 인산염 칼륨) 및 적절한 리간드(트리사이클로헥실포스핀)의 존재에서 적절한 치환된 비닐 붕소산 또는 붕소산 유도체와 반응하여 상응하는 비닐린드졸(vinylindzole)을 생성하였다. 그런 다음, 비닐인다졸의 올레핀 부분을 수소 가스 및 적절한 촉매(예를 들어, 카본 상 팔라듐) 및 적절한 용매(예를 들어, 에탄올)을 사용하여 상응하는 알킬인다졸로 환원시켰다. 이러한 중간체 내에서 포함되는 상기 술폰아미드기의 알킬화는 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 알킬 할라이드(예를 들어, 3-브로모-1-프로판올) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리하여 이루어졌다.
스킴 2 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 예를 들어, OH, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1-6알킬)2, 또는 5-6-원 헤테로사이클릴일 수 있으며; Y는 CH 또는 N일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 C
상기 술폰아미드 유사체를 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 알킬 할라이드(예를 들어, 3-브로모-1-프로판올) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)으로 처리하여 알킬화시켰다.
스킴 3 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 H, OH, 할로, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 -6알킬)2, 아릴, 5-6-원 헤테로사이클릴 및 5-6-원 헤테로아릴일 수 있으며; X는 CH 또는 N일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 상기 할라이드 유사체를 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 내에서 염기(예를 들어, 탄산세슘), 리간드(2,2'-비스(디페닐포스피노)1,1'-비나프탈렌) 및 촉매(예를 들어, 팔라듐 아세테이트)를 사용하여 커플링 파트너(예를 들어, 2-플루오로아닐린)와 함께 표준 커플링 조건들에서 결합된 산물을 수득하였다.
경로 (b): 상기 히드록시 유사체를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 산화제(예를 들어, Dess-Martin 퍼아이오디안)을 사용하여 표준 조건들 하에서 산화시켜 알데하이드 부산물을 생성하였다. 상기 알데하이드를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 할라이드 소스(예를 들어, Deoxo-Fluor)를 사용하여 할로겐화시켰다.
경로 (c): 상기 히드록실 유사체를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 할라이드 소스(예를 들어, Deoxo-Fluor)를 사용하여 할로겐화시켰다.
방법 D
프탈이미드 유사체를 하기 방식들 중 하나에 따라 제조하였다: 적절한 용매 내에서 알킬 할라이드(예를 들어, N-(2-브로모에틸)프탈아미드 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)와 함께 알킬화; 또는 산 성분(예를 들어, 프탈이미드), 포스핀(예를 들어, 트리페닐 포스핀), 및 아조디카르복실레이트(예를 들어, 디이소프로필 아조디카르복실레이트)와의 미츠노부(Mitsunobu) 반응. 이 중간체를 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 내에서 가수분해(예를 들어, 히드라진 수화물)시켜 아미노 중간체를 수득하였다.
스킴 4 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 C1 -6 알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알케닐,C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 또는 5-6-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴일 수 있으며; 각 R'은 H, C1 - 6알킬 또는 SO2C1 - 6알킬일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 상기 아민 중간체를 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서의 산(예를 들어, 테트라졸 아세트산), 아미노 커플링 시약(예를 들어, HATU) 및 염기(예를 들어, DIPEA) 또는 피리딘 내의 무수물 또는 피리딘 내의 산 클로라이드를 사용하는 표준 아미드 커플링 조건들에서 요구되는 아미드를 생성하였다.
경로 (b): 상기 아민 또는 술포닐아미드 중간체를 알코올 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 알데하이드(예를 들어, 포름알데하이드) 및 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드)를 사용하는 표준 환원 아민화 조건들로 처리하여 요구되는 알킬화 부산물을 생산하였다.
경로 (c): 상기 아민 중간체를 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서 아미드 커플링 시약(예를 들어, HATU) 및 염기(예를 들어, DIPEA)를 사용하여 이산(diacid)(예를 들어, 숙신산)과 함께 표준 아미드 커플링 조건들에 적용시켜 요구되는 사이클릭 디아미드 부산물을 생산하였다. 결과적으로 생성된 아미드를 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨), 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸 아이오다이드) 및 알코올(예를 들어, 메탄올)로 처리하여 요구되는 사이클릭 디아미드 부산물을 수득하였다.
경로 (d): 상기 아민 중간체를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 할라이드 치환된 이소시아네이트(예를 들어, 2-클로로에틸 이소시아네이트)로 처리하여 우레아 부산물을 수득하였다. 이 부산물을 염기(예를 들어, 수산화나트륨)와 함께 유기 용매(예를 들어, 에탄올) 내에서 교반하여 사이클릭 우레아 부산물을 수득하였다.
방법 E
상기 술폰아미드 유사체를, 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 알킬 아미노 유사체를 술포닐 클로라이드(예를 들어, 4-플루오로페닐)술포닐 클로라이드) 및 염기(예를 들어, DIPEA)와 반응시켜 제조하였다.
스킴 5 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 5-6-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 F
일반 방법들 B 및 C에 대한 대안 방법에서, 술폰아미드 알킬-OH기를 갖는 화합물들을 하기와 같이 합성하였다. 술폰아미드의 알킬화를 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 임의로 치환된 알킬 할라이드(예를 들어, 2-(브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란), 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리하여 실시하였다. 상기 알킬 할라이드가 보호기를 포함한 경우, 상응하는 비보호 유사체가 적절한 용매(예를 들어, 메탄올/물) 내에서 탈보호화(예를 들어, 암모늄 플루오로라이드)되어 달성될 수 있었다.
스킴 6 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 G
상응하는 알콕시 유사체로의 술폰아미드의 알킬화는 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 적절한 알킬 할라이드(예를 들어, 2-브로모-프로판-1-올), 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 실시되었다. 형성된 알코올의 에스테르화는, 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 무수물(예를 들어, 프탈릭 무수물) 및 염기(예를 들어, 피리딘)의 처리 또는 카르복실산(예를 들어, 아세트산), 커플링제(예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드) 및 염기(예를 들어, 4-DMAP)와의 커플링에 의해 달성되었다.
스킴 7 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 예를 들어, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 -6알킬)2, 5-6-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 H
아지드를, 디아조트화(diazotization)(예를 들어, 아질산나트륨 및 희석 염산을 수반함) 및 그 후 적절한 아지드 소스(예를 들어, 나트륨 아지드)의 첨가에 의해 상응하는 아미노 중간체로부터 제조하였다. 아미드 커플링을, 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 일차 또는 이차 아민(예를 들어, 4-플루오로아닐린), 커플링제 (예를 들어, HATU), 및 염기(예를 들어, DIPEA)를 사용하여 실시하였다. 이 중간체의 고리화를 실시하였다(예를 들어, POCl3). 아미드기로의 전환은, 시안화 (예를 들어, DMF 내의 시안화나트륨) 및 그 이후 아미드로의 가수분해(예를 들어, 수성 에탄올 내의 수산화나트륨), 카르복시산으로의 추가 가수분해(예를 들어, 물 내의 농축 H2SO4) 및 최종적으로 아미드 커플링(예를 들어, DMF 내의 메틸아민, HATU, DIPEA)에 의한 여러 단계들에서 이루어졌다. 상기 아릴 할라이드를, Miyaura and. Suzuki (see Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866-867)에 기재된 바와 같은 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 내에서 적절한 촉매(예를 들어, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)) 및 적절한 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트)의 존재에서 적절하게 치환된 붕소산 또는 붕소산 유도체(예를 들어, 3-아미노페닐붕소산)와 반응시켜 상응하는 결합된 산물을 생성하였다. 이 중간체를 표준 변환, 예를 들어, 아미드 커플링을 통해 추가로 작용화시킬 수 있다.
스킴 8: 여기에서 R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며 R은 임의 치환기일 수 있고 NH2의 경우에 아미드 커플링 조건들 하에서 추가 반응되어 NHC(=O)R'기를 제공할 수 있으며, 여기에서 R'은 예를 들어, C1 - 6알킬, 아릴, C1 - 6알킬아릴로부터 선택될 수 있고 추가로 임의로 치환될 수 있다.
방법 I
스킴 9 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 예를 들어, H, C1 - 6알킬 또는 C2 - 6알케닐일 수 있으며; R'은 예를 들어, C3-6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알케닐, 5-6-원 헤테로사이클릴 또는 5-6-원 헤테로아릴일 수 있고; R"는 C1 -6 알킬, C1 - 6알콕시(OCH2CN 및 OCHF2와 같은 CN 또는 할로로 임의로 치환됨), NHC1 - 6알킬 또는 N(C1 - 6알킬)2일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 상기 아릴 할라이드 중간체를 수성 유기 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트) 및 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf).CH2Cl2)를 사용하여 적절하게 치환된 붕소산 또는 붕소산 유도체(예를 들어, 비닐 붕소산)과 반응시켜 알켄 부산물을 수득하였다. 그런 다음 이를 수소 대기 하에서 촉매(예를 들어, 탄소 상 10% 팔라듐)을 수반하는 유기 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 표준 수소화 조건들에 적용시켜 알킬 부산물을 수득하였다.
경로 (b): 상기 아릴 할라이드 중간체를 수성 유기 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트) 및 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf).CH2Cl2)를 사용하여 적절하게 치환된 붕소산 또는 붕소산 유도체(예를 들어, 사이클로펜테닐 붕소산)과 반응시켜 알켄 부산물을 수득하였다. 그런 다음 이를 수소 대기 하에서 촉매(예를 들어, 탄소 상 10% 팔라듐)을 수반하는 유기 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 표준 수소화 조건들에 적용시켜 사이클로알킬 부산물을 수득하였다.
경로 (c): 상기 아릴 할라이드 중간체를, 수성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트), 리간드(예를 들어, 2'-디사이클로헥실포스피노-2,6-디-이소프로필-4-술포나토-1,1'-비페닐 하이드레이트 나트륨 염) 및 촉매(예를 들어, PdCl2(MeCN)2)를 사용하여 말단 알킨(예를 들어, 프로파르길 알코올)로 처리하여 소노가시라(Sonogashira) 반응에 적용시켜 알킨 부산물을 수득하였다. 그런 다음, 상기 알킨 부산물을 수소 대기 하에서 유기 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 내에서 촉매(예를 들어, 린들러 촉매) 및 퀴놀린을 사용하는 수소화 조건들에 적용시켜 환원종을 생성하였다. 소노가시라 반응으로부터의 상기 프로파르길 알코올 부산물을 또한 유기 용매(예를 들어, 디에틸 에테르) 내에서 산화물 (예를 들어, 이산화마그네슘) 및 염기(예를 들어, 이산화칼륨)로 처리하여 말단 알킨 부산물을 수득하였다.
경로 (d): 상기 아릴 할라이드를 수성 유기 용매(예를 들어, 디옥산) 내에서 염기(예를 들어, 수산화칼륨( potassium hydroxide ) ), 리간드(예를 들어, t-부틸-XPhos) 및 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3)로 처리하여 페놀 부산물을 생성하였다. 상기 페놀 부산물을 수성 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서 알킬화제(예를 들어, 나트륨 클로로디플루오로아세테이트), 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)와 반응시켜 알킬화 부산물을 생성하였다.
방법 J
일반 방법들 B 및 C에 대한 대안 방법에서, 술폰아미드 ( sulphonamide ) 알킬-OH기를 갖는 화합물들을 하기와 같이 합성하였다. 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 카르보닐화제(예를 들어, 일산화탄소), 염기(예를 들어, 트리에틸아민), 촉매(예를 들어, Pd(OAc)2), 리간드(예를 들어, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판), 및 환원제(예를 들어, 트리에틸실란)을 사용하여 아릴 할라이드 상에서 카르보닐화를 실행하였다. 이 중간체를 적절한 용매(예를 들어, 니트로메탄) 내에서 적절한 알코올(예를 들어, 2-프로판올), 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산), 및 환원제(예를 들어, 트리에틸실란)으로 처리하여 알콕사이드로 전환시켰다. 술폰아미드 ( sulfonamide) 기의 알킬화를 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 알킬할라이드(예를 들어, 3-브로모프로판올) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 실시하였다.
스킴 10 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 K
스킴 11 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필를 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있으며; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있으며; R은 예를 들어, CO2C1 - 6알킬 또는 OH일 수 있고; 및 R'은 예를 들어, 5-6-원 헤테로아릴일 수 있다.
경로 (a): 상기 아이오도 중간체를, 적절한 용매(예를 들어, DMF) 내에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨) 및 촉매(예를 들어, 팔라듐 아세테이트)를 사용하여 알켄(예를 들어, but-3-엔-2-온)과 반응시켜 Heck 반응을 일으켜 알켄 중간체를 생산하였다. 상기 알켄 중간체를 유기 용매(예를 들어, DCM) 내에서 N-(메톡시메틸)-1-페닐-N-(트리메틸실릴메틸)메탄아민 및 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 피롤리딘 유사체를 수득하였다.
경로 (b): 아이오도 중간체를 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서 리튬 클로라이드, 염기(예를 들어, DIPEA 활성화 산(예를 들어, 아세트산 무수물) 및 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3)와 반응시켜 케톤 유사체를 수득하였다. 상기 케톤 유사체를 일리드(ylide)(예를 들어, 수산화나트륨 및 트리에틸포스포노아세테이트로부터 생성된 일리드)로 처리하여 α,β-불포화 에스테르를 수득하였다. 상기 α,β-불포화 에스테르를 환원제(예를 들어, 디이소부틸암모늄 하이드라이드)로 처리하여 히드록실 유사체를 수득하였다.
경로 (c): 아이오도 중간체를 유기 용매(예를 들어, DMSO) 내에서 비스(피나콜라토)디보론, 염기(예를 들어, 포타슘 아세테이트) 및 촉매(예를 들어, Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2)과 반응시켜 보로닉 피나콜 에스테르(보로닉 피나콜 에스테르)를 생산하였다. 상기 보로닉 피나콜 에스테르를 수성 유기 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 염기(예를 들어, 탄산나트륨) 및 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4) 를 사용하여 헤테로아릴할라이드(예를 들어, 2,4,5-트리브로모-1-에틸-1H-이미다졸)과 표준 스즈키(Suzuki) 반응시켜 헤테로아릴 유사체를 수득하였다. 상기 디브로모헤테로아릴 유사체를 수소 대기 하의 유기 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 촉매(예를 들어, 탄소 상 10 % 팔라듐)로 처리하여 요구되는 헤테로아릴 유사체를 수득하였다.
경로 (d): 아이오도 유사체를 수성 유기 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 염기(예를 들어, 탄산나트륨) 및 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)4)를 사용하여 헤테로아릴 붕소산 또는 붕소산 유도체 (예를 들어, 3,5-디메틸이속사졸-4-붕소산)와의 반응에 의해 스즈키 반응시켜 헤테로아릴 유사체를 생성하였다.
경로 (e): 아이오도 중간체를, 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서 염기 (예를 들어, 탄산칼륨), 벤질(트리에틸)염화암모늄 및 촉매(예를 들어, 팔라듐 아세테이트)를 사용하여 α,β 불포화 알데하이드(예를 들어, 아크롤레인)와 Heck 반응시켜 α,β 불포화 알데하이드 중간체를 생산하였다. 상기 α,β 불포화 알데하이드를 유기 용매(1,4-디옥산) 내에서 나트륨 메탄술포네이트 및 산(예를 들어, 염산)의 수용액과 반응시켜 알데하이드 술폰 유사체 및 디올 술폰 유사체의 혼합물을 생성하였다.
경로 (f): 상기 알데하이드 술폰 유사체 및 상기 디올 술폰 유사체의 상기 혼합물을 유기 용매(예를들어 DCM) 내에서 일리드(예를 들어, 에틸(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트)로 처리하여 α,β 불포화 에스테르를 생성하였다. 상기 α,β 불포화 에스테르를 수소 대기 하에서 유기 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 촉매(예를 들어, 탄소 상 10 % 팔라듐)로 처리하여 에스테르 유사체를 생산하였다.
경로 (g): 상기 알데하이드 술폰 유사체 및 상기 디올 술폰 유사체의 상기 혼합물을 유기 용매(예를들어, 1,4-디옥산) 내에서 환원제(예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 환원시켜 히드록시 유사체를 생산하였다. 상기 히드록시 유사체를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 활성화 술폰산(예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드) 및 염기(예를 들어, DIPEA)로 처리하여 술포네이트를 생성하였다. 상기 술포네이트를 유기 용매(예를 들어, THF) 내에서 환원제(예를 들어, 리튬 트리에틸보로하이드라이드)로 처리하여 요구되는 알킬 유사체를 생성하였다.
방법 L
적절한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 티올 (예를 들어, 벤질 머캅탄), 염기(예를 들어, DIPEA), 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3) 및 리간드(예를 들어, 잔포스(Xantphos))로 아릴 아민 유사체를 처리하여, 티오 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 적절한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 산화제로 처리하여 술포닐 할라이드로 전환시켰다. 상기 중간체를 유기 용매(예를 들어, DCM) 내에서 일차 또는 이차 아민(예를 들어, 에틸아민) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민)으로 처리하여 술폰아미드 유사체를 수득하였다.
스킴 12 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있으며; 및 각 R은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬일 수 있다.
방법 M
술폰아미드 유사체를, 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 적절한 에스테르 치환된 알킬 할라이드(예를 들어, 에틸 4-브로모부티레이트) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리하여 알킬화시켜 에스테르 중간체를 수득하였다. 이 중간체를 적합한 용매들(예를 들어, 수성 1,4-디옥산/메탄올) 내에서 염기 조건들(예를 들어, 수산화리튬) 하에서 가수분해하여 상응하는 산을 생성하였다. 대안적으로, 이 산은, 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 산화제(예를 들어, 과요오드산)에 의한 적절히 치환된 알킬옥시 유사체의 산화 및 산화제(예를 들어, 피리듐 클로로크로메이트)를 사용한 추가 산화에 의해 상응하는 산을 생성하여 제조될 수 있다.
스킴 13 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 예를 들어, H, C1 - 6알킬, SO2C1 - 6알킬, SO2N(C1 - 3알킬)2, SO2아릴 또는 SO2-5-6-원 헤테로아릴일 수 있으며; t는 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 산 유사체를 알코올(예를 들어, 부탄올) 내에서 산(예를 들어, 황산) 에스테르화 조건에 적용시켜 상응하는 에스테르를 수득하였다.
경로 (b): 유기 용매(DMF) 내에서 아릴 알코올(예를 들어, 페놀), 커플링제(예를 들어, HATU), 및 염기(예를 들어, DIPEA)을 사용하는 표준 에스테르화 조건들에 상기 산 유사체를 적용시켜 상응하는 에스테르를 생성하였다.
경로 (c): 나트륨 아이오다이드의 존재 하에서 산 유사체를 알킬 할라이드(예를 들어, 클로로메틸 피발레이트) 및 염기(DIPEA)로 처리하여 상응하는 에스테르를 생성하였다.
경로 (d): 유기 용매(예를 들어, DMF) 내에서 아민(예를 들어, 이소프로필아민), 커플링제(예를 들어, HATU) 및 염기(예를 들어, DIPEA)를 수반하는 표준 아미드 커플링 조건들에 산 유사체를 적용시켜 상응하는 아미드를 생성하였다.
방법 N
디하이드록실 유사체를 용매(예를 들어, 수성 THF/메탄올 혼합물) 내에서 적절한 탈보호(예를 들어, 트리플루오로아세트산)에 따라 상응하는 보호된 디올로부터 제조하였다. 그런 다음, 상기 디하이드록실 유사체를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 적절하게 치환된 카르보닐 화합물(예를 들어, 카르보닐디이미다졸)로 처리하여 사이클릭 카보네이트로 전환시켰다.
스킴 14: 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 할로일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있고 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
방법 O
스킴 15 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; R은 예를 들어, SH, SC1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시일 수 있고; 각 R'은 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 술폰아미드 유사체를 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 적절한 디할로알칸 (예를 들어, 1,3-디브로모프로판)으로 알킬화시켜 브로모알킬술폰아미드를 수득하였다. 그런 다음 이 중간체를 적절한 용매(예를 들어, THF) 내에서 적절한 염기(예를 들어, 수산화나트륨)으로 처리하여 알케닐술폰아미드 유사체를 수득하였다.
경로 (b): 브로모알킬술폰아미드 중간체를 방법 O, 경로 (a)에서 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 그런 다음 이 중간체를 적절한 용매(예를 들어, 메탄올) 내에서 적절한 메탈 티오알콕시드(예를 들어, 나트륨 티오메톡시드) 또는 메탈알콕시드(예를 들어, 나트륨 메톡시드)로 처리하여 각각 상응하는 알킬티오에테르 또는 알킬 에테르를 생성하였다. 상기 기재된 상기 알킬티오에테르(즉, X=S)를 적절한 산화제(예를 들어, 옥손)로 처리하여 상응하는 술폰으로 산화시킬 수 있다.
경로 (c): 알킬티오에테르를 방법 O, 경로 (b)에서 상기 기재된 바와 같이 제조하고 적절한 산화제(예를 들어, 나트륨 페리오데이트)를 사용하여 상응하는 술폭시드 유사체로 산화시켰다.
경로 (d): 브로모알킬술폰아미드 중간체를 방법 O, 경로 (a)에서 상기 기재된 바와 같이 제조한 후 적절한 술포닐화제(예를 들어, 아황산나트륨)으로 처리하여 상응하는 술폰산을 생성하였다. 그런 다음, 상기 술폰산을 표준 탈수/염소화제(예를 들어, 포스포러스 옥시 클로라이드)를 사용하여 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환시켰다. 그런 다음 상기 술포닐클로라이드를 암모니아 또는 일차/이차 아민으로 처리하여 상응하는 술폰아미드를 수득하였다.
방법 P
스킴 16 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있으며; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있고; X는 예를 들어, CH, CH2, CHC1 - 6알킬, NH 또는 NC1-6알킬일 수 있다.
경로 (a): 아릴 아미노 유사체를 유기 용매(예를 들어, DCM) 내에서 할로알킬 술파모일 클로라이드(예를 들어, N-(2-클로로에틸)-술파모일 클로라이드) 또는 할로알킬 술포닐 클로라이드(예를 들어, 3-클로로프로필술포닐 클로라이드) 및 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)으로 처리하였다. 유기용매(예를 들어, DMSO) 내에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨)와의 상기 중간체의 고리화에 의해 각각 상응하는 사이클릭 술파미드 또는 사이클릭 술폰아미드를 생성하였다.
경로 (b): 아릴 아미노 유사체를 유기 용매(예를 들어, DCM) 내에서 할로알킬 산 할라이드(예를 들어, 4-브로모부티릴클로라이드) 및 적절한 염기/활성화제)(예를 들어, 4-DMAP)를 사용하여 N-아실화하였다. 결과적으로 생성된 사이클릭 중간체를 적절한 용매 (예를 들어, DMF) 내에서 염기(예를 들어, 수소화나트륨)으로 처리하여 상응하는 사이클릭 락탐을 생성하였다. 이 중간체가 할로아릴기를 포함하는 경우, 적절한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 일차 또는 이차 아민(예를 들어, 이소부틸아민), 염기(예를 들어, tert부톡시드), 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3), 및 리간드(예를 들어, (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀)와 상기 중간체를 커플링시켜 상응하는 결합된 산물을 제공하였다.
방법 Q
스킴 17 : 여기에서 R1은 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2와 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; R9는 예를 들어, H 또는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, NHC1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2, 임의로 치환된 O-페닐 또는 임의로 치환된 NH-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들일 수 있고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있으며 각 -(CH2)-은 임의로 치환된 것일 수 있다.
경로 (a): 아릴 술폰아미드 유사체를 유기 용매(예를 들어, ACN) 내에서 적절한 할로알킬 케톤(예를 들어, 클로로아세톤) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리하여 알킬화시켰다. 결과적으로 생성된 케토-중간체를 적절한 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 MeOH의 혼합물) 내에서 환원제(예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 상응하는 라세믹 알코올로 환원시켰다.
경로 (b): 아릴 술폰아미드 유사체를 유기 용매(예를 들어, ACN) 내에서 할로겐화 헤테로사이클(예를 들어, N-Boc-4-브로모피페리딘) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 처리하여 알킬화시켰다. 결과적으로 생성된 부산물이 N-보호기를 함유하는 경우, 유기 용매(DCM) 내에서 탈보호(예를 들어, 트리플루오로아세트산)를 실시하였다. 결과적으로 생성된 아민을 유기 용매(예를 들어, DCM) 내에서 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재 하에 적절한 술포닐화제(예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드)로 술포닐화시켜 상응하는 술폰아미드 산물을 수득하였다.
방법 R
술폰아미드 유사체를 적절한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 내에서 알킬 할라이드(예를 들어, 브로모에탄) 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하여 알킬화시켰다. 적절한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 탈보호(예를 들어, 보론 트리플루오라이드)시켜 피리돈 중간체를 생성한 후 적절한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 내에서 적합한 트리플레이트화제(예를 들어, 트리플산 무수물) 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민)으로 처리하여 상응하는 트리플레이트 중간체를 수득하였다. 이러한 중간체를 적절한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 내에서 일차 또는 이차 아민(예를 들어, 이소부틸아민)으로 처리하여 상응하는 알킬아미노 유사체를 수득하였다.
스킴 18: 여기에서 R1은, 예를 들어, 사이클로프로필과 같은 C3 - 6사이클로알킬, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함하는 C1 - 6알킬, 할로 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하는 C1 - 6알콕시일 수 있고; R4는 예를 들어, H 또는 C1 - 6알킬일 수 있으며; R5는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 바람직하게는 메틸을 포함하는 C1 - 6알킬 또는 C1 -3알킬할로(즉, CF3 또는 CHF2과 같은 할로로 치환된 C1 - 3알킬)일 수 있고; 및 R은 C1 - 6알킬일 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예들을 참고로 하여 제한 없이 설명될 것이다.
합성 방법들
1H NMR 스펙트럼들을 Bruker Avance DRX 400, AC 200 또는 AM 300 스펙트로미터 중 하나로 기록하였다. 스펙트럼들은 참고로서 잔여 용매 피크를 사용하여 중수소화 용매들(CDCl3, MeOD, DMSO, CD3CN, 또는 아세톤) 내에서 기록하였다. 화학적 시프트는 다수에 배정된 하기 전환들을 사용하여 백만 당 δ 스케일 부 (in parts per million, ppm)로 기록하였다: s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), p (오중), m (다중) 및 접두사 br (broad). 질량 스펙트럼(Mass spectra)(ESI)은 Micromass Platform QMS 또는 Thermo Finnigan LCQ Advantage 스펙트로미터 중 하나로 기록하였다. 플래쉬 40-63㎛ 실리카겔 60 (Merck No. 9385) 상에서 실시하였다. 자동화 플래쉬 크로마토그래피를 Combi-Flash™ 실리카겔 컬럼들을 사용하는 Combi-Flash™ 정제 시스템 또는 GraceResolv™ 실리카겔 카트리지들, Grace Reveleris™ C-18 역상 실리카겔 카트리지들 또는 Biotage SNAP™ C-18 역상 실리카겔 카트리지들 중 하나를 사용하는 Biotage SP4 정제 시스템 중 하나에서 실시하였다. 예비 HPLC를 Gilson 215 액상 핸들러 및 HP1100 PDA 검출기를 구비한 Gilson 322 펌프 또는 Varian XRs C-18 100 x 21.2 mm 컬럼을 사용하는 Agilent 1200 Series 질량 검출 예비 LCMS 중 하나를 사용하여 실시하였다. 다른 방식으로 특정되지 않는다면, 상기 HPLC 시스템들은 물 중 0.06% TFA, 0.1% TFA 함유 물 또는 0.1% 포름산 함유 물을 포함하는 ACN 또는 ACN 중 하나를 사용하는 Phenomenex C8(2) 컬럼들을 사용한다.
반응 중에 많은 성분들이 보호되는 것이 요구될 것이다. 적합한 보호기들은 산업에서 널리 공지된 것이고 Protecting groups in organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981과 같은 많은 참고문헌에 기재되어 있다.
실시예들에 사용된 약어들은 다른 방식으로 나타내지 않는다면 하기와 같다:
Ac: 아세틸
ACN: 아세토니트릴
conc.: 농축된
dba: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
ESI: 전기분무 이온화(electrospray ionisation)
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시(들)
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액상 크로마토그래피
LCMS: 질량분석기에 결합된 액상 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
min: 분(들)
MS: 질량분석기
NMR: 핵 자기 공명
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
s: 초(들)
SM: 시작물질
RT: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박막 크로마토그래피
방법 A
실시예들
경로 (a):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
1
)
단계 a : 빙냉 농축 황산(400 mL)에 발연 질산(200 mL)을 첨가하고 이 용액에 3-브로모벤즈알데하이드 (i) (100 g, 0.540 mol)를 15 분 내로 점적하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였으며, 이 때 TLC가 반응이 완료되었음을 보였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수에서 퀀칭(quenched)하고 여과하여 산물들의 혼합물을 수득한 후 EtOAc/헥산 (1-5 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상(60 g, 48 %)의 5-브로모-2-니트로벤즈알데하이드 ( ii )를 수득하였다.
단계 b : 빙냉 농축 황산(360 mL)에 발연 질산(180 mL)을 첨가하고 이 용액에 화합물 ( ii ) (60 g, 0.26 mol)를 15 분 내에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반한 후 실온에서 30분 동안, 45 ℃에서 2시간 동안 및 최종적으로 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이때 TLC가 반응이 완료됨을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 빙수에서 퀀칭하고 클로로포름으로 추출하여 산물들의 혼합물을 생성한 후, EtOAc/헥산 (5-30 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 상기 요구되는 5-브로모-2,4-디니트로벤즈알데하이드 ( iii )를 백색 고체(5.1 g, 7 %)로 분리하였다.
단계 c : 톨루엔(75 mL) 중의 화합물 ( iii ) (3 g, 10.9 mmol)의 교반 용액에 물(15 mL) 중의 탄산나트륨 (2.29 g, 21.8 mmol) 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지시켰다. 사이클로프로필 붕소산(1.4 g, 16.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25 g, 0.22 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 6시간(TLC로 관찰함) 동안 가열하였다. 그런 다음 상기 반응을 실온에서 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 수성 및 유기 층들을 분리하였다. 용매의 농축으로 조산물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-사이클로프로필-2,4-디니트로벤즈알데하이드 ( iv ) (2 g, 78 %)를 수득하였다.
단계 d : 아세트산(120 mL) 중의 화합물 ( iv ) (6.2 g, 0.026 mol)의 교반 현탁액에 4-브로모아닐린(9.28 g, 0.054 mol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 여기에 시안화나트륨을 분획투하(portionwise)(6.2 g, 0.127 mol)하여 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 60 ℃에서 교반하였다. 아세트산 무수물(1.9 mL, 0.020 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 동일 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 시안화나트륨(6.2 g, 0.127 mol)을 동일 온도에서 첨가하였으며, 이때 산물이 침전되었다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 물(50 mL)로 희석하고 여과한 후 에탄올로 세척하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로-2H-인다졸-3-카르보니트릴 1-옥사이드 (v) (4.1 g, 39%)를 수득하였다.
단계 e : 클로로포름(40 mL) 중의 화합물 (v) (4.1 g, 0.010 mol)의 교반 용액에 삼염화인(4.1mL, 0.047 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 (TLC 및 LCMS로 관찰함) 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에서 퀀칭시키고 산물을 DCM (2 x 80 mL)으로 추출하였다. 용매의 농축으로 조산물을 수득한 후, 에탄올을 첨가하고 여과하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로-2H-인다졸-3-카르보니트릴 ( vi ) (3.3 g, 84%)을 수득하였다.
단계 f: 에탄올(35 mL) 중의 화합물 ( vi ) (3.3 g, 8.6 mmol) 교반 현탁액에 수성 NaOH (3.44 g, 86 mmol)를 첨가하고 90 ℃로 상기 반응 혼합물을 가열한 후 15 시간 동안 유지하였으며, 이때 TLC 및 LCMS가 SM의 결여 및 산물의 형성을 나타냈다 . 용매의 농축은 미정제 잔여물을 생성하였으며, 이를 물에 용해시킨 후 여과하였다. 상기 여과물을 희석 HCl로 산성화시켰을 때 산물이 침전되었으며 여과하여 조산물을 수득하고 산-염기 처리하여 정제하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복실산 ( vii ) (2.2 g, 63%)을 수득하였다.
단계 g : 피리딘 (45 mL) 중의 화합물 ( vii ) (2.2 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 메틸 아민 (8.2 mL, THF 중의 2 M 용액, 16 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 POCl3 (2.88 g, 19 mmol)을 동일 온도에서 점적하여 첨가하였다. 1시간 후 TLC 및 LCMS는 SM의 결여 및 산물의 형성을 보였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에서 퀀칭시키고 침전물을 여과하고 MeOH로부터 결정화하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복스아미드 ( viii ) (1.25 g, 55 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 415.04/417.04; found: 415.15/417.15.
단계 h : 에탄올(30 mL) 및 물(6 mL)의 혼합물 중의 화합물 ( viii ) (500 mg, 1.20 mmol)의 현탁액에 염화암모늄 (450 mg, 8.43 mmol)을 첨가한 후 철 분말(470 mg, 8.43 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하고 90분 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM 용액(50 mL) 중의 5 % MeOH를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하고 이를 물 (40 mL)에 현탁하고 여과하였다. 상기 고체를 수집하고 건조하여 황색 고체의 6-아미노-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 ( ix ) (320 mg, 68 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 385.07/387.06; found: 385.12/387.10.
단계 i : DCM(20 mL) 중의 화합물 ( ix ) (320 mg, 0.83 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.43 mL, 2.49 mmol)를 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드(0.32 mL, 4.15 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다(LCMS로 관찰함). 상기 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 에탄올(20 mL) 내에 두고 분말 이산화칼륨(210 mg, 3.80 mmol)으로 처리한 후 5분 동안 교반하였다. 1M 수성 염산을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시키고 결과적으로 생성된 현탁액을 진공에서 농축시켜 오렌지 색상의 잔여물을 수득하였다. 상기 잔여물을 DCM (20 mL) 내에서 유지시키고, 물(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 상기 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (1) (300 mg, 86 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 463.04/465.04; found: 463.05/465.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.80 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.80 (dddd, J = 13.6, 8.1, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H).
2-(4-
브로모페닐
)-5-
메톡시
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(41)
아니스알데하이드로부터 시작하여, 하기 변형들을 수반하여, 화합물 (1)과 유사한 방식으로 화합물 (41)을 제조하였다: 단계 c에서 스즈키 반응은 요구되지 않는다; 단계 h에서의 환원은 상기 경로에서의 초기 단계(단계 e 및 단계 f 사이)에서 실시되었다; 단계 f에서의 가수분해 반응은, NaOH 및 90 ℃에서 15시간 동안의 가열 대신, KOH 및 150 ℃에서 3일간 밀봉된 용기 내에서 가열을 필요로한다; 그리고, 단계 g에서의 아미드 커플링은, 피리딘 중의 POCl3 대신 DMF 중의 HATU 및 DIPEA를 사용하여 실시하였다. ESI-MS m/z [M+H]+: 453.0/455.0. 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
5-
브로모
-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-카르복스아미드
(42)
화합물(42), ESI-MS m/z [M+H]+: 441.0/443.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H)를 하기 변형들을 수반하여 화합물 (1)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다: 단계 c에서 스즈키 반응은 요구되지 않으며; 단계 f에서의 가수분해는 하기와 같이 수행되었다.
70% 수성 황산(15 mL) 중의 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-2H-인다졸-3-카르보니트릴 (1.03 g, 2.85 mmol)을 17시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(40 mL)을 첨가하고 여과하여 침전물을 수집하였다. 상기 미정제 물질을 2 M 수성 수산화나트륨(40 mL)에 첨가하여 5분간 교반한 후 여과하였다. 상기 여과물을 염산으로 산성화시키고 여과하여 침전물을 수집해 황갈색 고체(0.93 g, 86 %)의 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복실산을 수득하였다.
5-
사이클로프로필
-2-[6-(4-
플루오로페녹시
)피리딘-3-일]-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
43
)
화합물 (43), ESI-MS m/z [M+H]+: 496.1을 하기 변형들을 수반하여 화합물 (1)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다: 단계 d에서 6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-아민을 4-플루오로아닐린 대신 사용하였다; 단계 f의 가수분해를 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로 70% 수성 황산으로 완료하였다; 단계 g에서의 상기 아미드 커플링은 피리딘 중의 POCl3 대신 THF 중의 PyBOP를 사용하여 달성되었다; 그리고 단계 c에서의 상기 스즈키 반응은 하기와 같이 상기 경로에서의 후기 단계(단계 g 및 단계 h 사이)에서 실시되었다.
톨루엔(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 5-브로모-2-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]-N-메틸-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.021 mmol), 인산칼륨 (35 mg, 0.16 mmol), 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (19 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3 mg, 0.004 mmol)의 탈가스 현탁액을 110 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석하고, 물 (1 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)하고 농축건조시켰다. 잔여물을 MeOH/DCM (0-10 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체(7 mg, 73 %)의 5-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]-N-메틸-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복스아미드를 수득하였다.
2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
44
)
화합물(44) ESI-MS m/z [M+H]+: 419.1, 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.79 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H)를 하기 변형들을 수반하여 화합물 (1)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다: 단계 d에서 4- 플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하였다; 단계 g에서 상기 아미드 커플링은 피리딘 중의 POCl3 대신 DMF 중의 HATU 및 DIPEA를 사용하여 달성되었다; 그리고 단계 h에서의 환원은 하기와 같이 수행되었다.
THF(2.5 mL) 및 MeOH(7.5 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-니트로-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (127 mg, 0.34 mmol)의 용액에 레이니 니켈(Raney nickel) (20 mg)을 첨가하고 상기 반응을 60 ℃에서 2시간 동안 수소 대기 하에서 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH (40 mL)로 희석하고 여과한 다음, 농축건조시켜 황갈색 고체(97 mg, 83)의 6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드를 수득하였다.
5-
사이클로프로필
-2-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
45
)
화합물 (45)를 하기 변형들을 수반하여 화합물 (44)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다: 단계 d에서 4-클로로아닐린 대신 3-플루오로-4-메틸아닐린을 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+: 417.1, 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.95 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H).
2-(4-
브로모
-3-
플루오로페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
46
)
화합물 (46)을 하기 변형들을 수반하여 화합물 (44)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다: 단계 d에서 4-브로모-3-플루오로아닐린을 4-클로로아닐린 대신 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+: 481.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.80-0.66 (m, 2H).
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-{[(
디플루오로메틸
)
술포닐
]아미노}-
N
-메틸-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
47
)
ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 499.0/501.0; found: 499.0/501.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.06 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.79 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H).
화합물 (47)을 하기 방법에 의해 제조하였다: 0 ℃ 에서 순수한 피리딘(1 mL) 중의 6-아미노-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.052 mmol)의 현탁액에 디플루오로메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 3일 후에, 상기 반응을 포화된 수성 염화암모늄(1 mL)으로 퀀칭시킨 후 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물들을 1M 수성 시트르산 (2 mL), 염수 (2 mL)로 세척한 후 건조 (MgSO4)하고 건조물로의 농축으로 미정제 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[(디플루오로메틸)술포닐]아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (18 mg, 69 %) 를 수득하여, 추가 정제 없이 사용하였다.
경로 (b):
6-[아세틸(에틸)아미노]-2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-메틸-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
48
)
단계 a: 0 ℃에서 MeOH(0.6 mL) 중의 6-아미노-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (20 mg, 0.052 mmol)의 현탁액에 아세트알데하이드(15 μL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 농축건조시켰다. 상기 잔여물을 ACN/물 (5-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(7 mg, 32%)의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(에틸아미노)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: DCM 중의 화합물 (ii) (6 mg, 0.015 mmol)의 용액에 DIPEA (7 μL, 0.040 mmol)를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드(7 μL, 0.098 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 건조물로의 농축 후에 잔여물을 MeOH/DCM (0-20 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(4 mg, 61 %)의 화합물 (48)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 455.1/457.1; found: 455.4/457.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.32 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H).
경로 (c):
5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-6-
아이오도
-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
49
)
단계 a: -10 ℃에서 6 N 염산 (25 mL) 중의 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (0.50 g, 1.54 mmol)의 교반 현탁액에 물(1 mL) 중의 질산나트륨(0.16 g, 2.31 mmol)을 첨가하여 -5 ℃ 이상으로 내부 온도를 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하여, 0 ℃로 냉각된 EtOAc:물(1:1 v/v, 50 mL) 중의 요오드화칼륨 (1.50 g, 9.06 mmol)의 현탁액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 유기층을 분리하고 포화된 나트륨 티오설페이트(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)하였다. 휘발물들을 진공에서 제거한 후 잔여물을 EtOAc/헥산 (20-40 %)로 용출되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체(0.16 g, 23 %)의 화합물 (49)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 436.0; found: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
방법 B
실시예들
5-
사이클로프로필
-2-[4-(4-
플루오로페녹시
)
페닐
]-6-[(2-
히드록시에틸
)-(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
3
)
단계 a : 피리딘(1 mL) 중의 화합물 (1) (50 mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol), 요오드화 제1구리 (10 mg, 0.05 mmol), 구리 (6.9 mg, 0.11 mmol) 및 4-플루오로페놀 (18 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 밀봉-튜브 내에서 16시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, MeOH (5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고 더 많은 MeOH로 세척하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 혼합물을 제공하고 이를 ACN/물 (10-100 %)로 용출되는 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체의 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (2) (9 mg, 17 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 495.15; found: 495.12.
단계 b : ACN (1 mL) 중의 화합물 (2) (13 mg, 26 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.3 mg, 52 μmol)을 첨가한 후 2-브로모에탄올 (5.6 μL, 79 μmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다(LCMS로 관찰함). 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc (3 mL)로 희석하고 물 (1 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 미정제 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 화합물 (3) (4.86 mg, 34%)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 539.18; found: 539.12; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 6H), 5.79 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.1 Hz, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 1H).
5-
사이클로프로필
-6-[(3-히드록시프로필)(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2-[4-(프로판-2-일)
페닐
]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
50
)
단계 a: 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (30 mg, 0.065 mmol), 2-이소프로페닐붕소산 피나콜 에스테르 (37 μL, 0.20 mmol), 인산염칼륨 (55 mg, 0.26 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (3.5 mg, 0.013 mmol) 및 Pd(OAc)2 (2.1 mg, 0.0094 mmol)를 톨루엔 (1 mL)으로 탈가스화시키고 물 (0.1 mL)을 첨가한 후 상기 반응을 5시간 동안 아르곤 하에서 95 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축건조시키고 잔여물을 DMSO (1 mL) 내에 현탁하고, 원심분리한 후 상청액을 제거하고 ACN/물 (0-40-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(10 mg, 27 %)의 5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2-[4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: MeOH (1 mL) 중의 화합물 (ii) (10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 탄소 (7 mg) 상 10 % 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응을 산소 대기 하의 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체 (10 mg, 99 %)의 5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2-[4-(프로판-2-일)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (iii)를 수득하였다.
단계 c: 화합물 (3)의 합성에서의 단계 b에서 설명된 바와 유사한 방법에서, 상기 요구되는 산물을 2-브로모에탄올 대신 3-브로모-1-프로판올을 사용하여 제조하여 백색 고체 (6.5 mg, 55 %)의 화합물 (50)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 485.2; found: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (brs, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (brs, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H).
하기 화합물들은 일반 방법 B 및/또는 상기 기재된 실시예들을 참조하여 유사하게 제조되었다.
방법 C
실시예들
경로 (a):
5-
사이클로프로필
-2-{4-[(2-
플루오로페닐
)아미노]
페닐
}-6-[(3-히드록시프로필)(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
5
)
단계 a : ACN (4 mL) 중의 화합물 (1) (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 후 3-브로모-1-프로판올 (38 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하고 시작 물질이 관찰되지 않을 때까지 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시고 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (3 mL), 염수 (3 mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 (5-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (4) (28 mg, 50 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 521.09/523.08; found: 521.03/523.03.
단계 b : 톨루엔 (0.5 mL) 및 1,2-디메토에탄 (0.2 mL) 중의 화합물 (4) (16 mg, 31 μmol), 2-플루오로아닐린 (4.4 μL, 46 μmol), 2,2'-bis(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (4 mg, 6 μmol) 및 탄산세슘 (30 mg, 92 μmol)의 혼합물을 고압 바이알 내에 위치시켰다. ~20분 동안 상기 혼합물을 통해 질소가 채워졌다. 그런 다음 팔라듐 아세테이트 (0.7 mg, 3 μmol)를 첨가하고 상기 바이알을 밀봉하였다. 상기 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (0-20 %)로 용출되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 또한, 예비 HPLC로 정제를 완료하여 황색 고체의 화합물 (5) (3.68 mg, 22%)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 552.21; found: 552.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.01 (brd, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.63 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.94 (m, 3H), 0.74 - 0.55 (m, 1H).
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-{[(2,3-디히드록시프로필](
메틸술포닐
)아미노}-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
51
)
단계 a: 화합물 (5)의 합성에서의 단계 a에서 기재된 것과 유사한 방법으로, 3-브로모-1-프로판올 대신 에피클로로히드린을 사용하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[(옥시란-2-일메틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드를 제조하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 b: 0 ℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[(옥시란-2-일메틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드의 용액에 트리플루오로아세트산 (50 μL)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1 M 수산화나트륨으로 중화시킨 후 5분간 격렬하게 교반한 후 DCM (2 x 1 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물들을 건조(MgSO4)하고 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1 % 수성 포름산 중의 5-20-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체의 화합물 (51)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 537.1/539.1; found: 537.0/539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2 x s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (2 x s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.13 - 3.51 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.72 - 0.44 (m, 1H).
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-{(
메틸술포닐
)[1-(
메틸술포닐
)피롤리딘-3-일]아미노}-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
52
)
단계 a: 3-브로모-1-프로판올 대신 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카르복실레이트을 사용하여 화합물 (5)의 합성에서의 단계 a에서 기재된 바와 유사한 방법으로 tert-부틸 3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트을 제조하여 황갈색 고체 (12 mg, 29 %)를 수득하였다.
단계 b: DCM (0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (50 μL)을 첨가하고 상기 혼합물을 40 ℃에서 40분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화된 수성 중탄산나트륨(0.5 mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS(0.1 % 수성 포름산 중의 5-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(4.4 mg, 44 %)의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(피롤리딘-3-일)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 c: 0 ℃에서 DCM 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(피롤리딘-3-일)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드의 용액에 DIPEA (4 μL, 0.023 mmol)을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (3 μL, 0.039 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 상기 혼합물을 농축건조시고 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1.4 mg, 36 %)의 화합물 (52)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 610.1/612.1; found: 610.0/612.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2 x s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (2 x s, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 (2 x d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.00 (2 x d, 3H), 2.79 (2 x s, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 1H), 1.21 - 0.95 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H).
5-
사이클로프로필
-2-(4-
사이클로프로필페닐
)-6-[(3-히드록시프로필)(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
53
)
단계 a: 톨루엔 (0.5 mL) 및 물 (50 μL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.019 mmol), 사이클로프로필붕소산 (5 mg, 0.058 mmol), 인산염칼륨 (17 mg, 0.080 mmol)의 탈가스화 혼합물에 트리사이클로헥실포스핀 (1 mg, 0.0038 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.4 mg, 0.0019 mmol)을 첨가하고 반응을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축건조시키고 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.5 mg, 27 %)의 화합물 (53)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 483.2; found: 483.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 5H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 1H).
2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[3-히드록시프로필(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(54)
단계 a : 화합물 (24)와 유사하게 제조된, DMF (1 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[3-히드록시프로필(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (24 mg, 0.046 mmol)의 용액에 염화니켈(30 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 반응을 200 ℃에서 20분간 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (2 mL) 및 EtOAc (3 mL) 사이로 분할한 후 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고 잔여물을 ACN/물 (5-40-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(15 mg, 68%)의 화합물 (54)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 477.1; found: 477.1; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (brs, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.93 (m, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 1H).
5-
사이클로프로필
-6-[(3-히드록시프로필)(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
메톡시페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
55
)
단계 a: 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐) 아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (16 mg, 0.031 mmol) 에 물 (0.5 mL) 중의 수산화칼륨 (9 mg, 0.016 mmol) 용액을 첨가하고 탈가스화시켰다. tert-부틸-XPhos (4 mg, 0.009 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol)을 첨가하고 반응을 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산 (0.5 mL)을 첨가한 후 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/물 (5-100%)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(8 mg, 57 %)의 5-사이클로프로필-2-(4-히드록시페닐)-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: DMF (0.25 mL) 중의 화합물 (ii) (3 mg, 0.007 mmol) 및 탄산칼륨 (3 mg, 0.022 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (3 μL, 0.048 mmol)을 첨가하고 반응을 60 ℃에서 45분간 교반하였다. 상기 혼합물을 농축건조시키고 잔여물을 ACN/물 (5-100%)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2 mg, 65 %)의 화합물 (55)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 473.2; found: 473.2; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H).
경로들 (b) 및 (c):
2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[3,3-디플루오로프로필(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
56
); 및 2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[3-플루오로프로필(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2H-
인다다졸
-3-
카르복스아미드
(
57
)
경로 (b) : 단계 a: 0 ℃에서 DCM (0.8 mL) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[3-히드록시프로필(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (16 mg, 0.034 mmol)용액에 데스-마틴 퍼아이오디안(Dess-Martin periodinane) (22 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 알데하이드로의 부분 전환이 관찰되었다. 데스-마틴 퍼아이오디안 (22 mg, 0.051 mmol) 의 추가량을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (2 mL)으로 희석시키고 포화된 수성 비카보네이트 용액 (0.5 mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물인, 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[메틸술포닐(3-옥소프로필)아미노]인다졸-3-카르복스아미드 ( ii )를 추가 정제 없이 이어지는 풀루오르화 단계에 사용하였다.
단계 b: DCM (1.5 mL) 중의 화합물 ( ii ) (15 mg, 0.032 mmol)의 교반 용액에 Deoxo-Fluor (15 μL, 0.047 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (1 mL)로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(0.5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하여 건조 (MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-50-70-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.5 mg, 16 %)의 화합물 (56)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 497.12; found: 497.06; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 5.99 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
경로 (c): 단계 c: 0 ℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 화합물 (i) (13 mg, 0.027 mmol)의 화합물에 Deoxo-Fluor (15 μL, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (2 mL)로 희석하고 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL)으로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산 (5-100 %)으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (8 mg, 65 %)의 화합물 (57)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 479.1; found: 479.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
방법 D
실시예들
경로 (a):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
){2-[(2
H
-테트라졸-5-
일아세틸
)아미노]에틸}아미노]-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
8
)
단계 a : 화합물 방법 C의 단계 a에 따라 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (230 mg, 0.90 mmol)와의 화합물 (1) (210 mg, 0.45 mmol)의 알킬화에 의해 중간체 (6)를 제조하였다. 상기 미정제 물질을 EtOAc/헥산 (5-80 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(22 mg)의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (6)을 수득하였다.
단계 b : 에탄올 (7 mL) 중의 화합물 (6) (92 mg, 0.14 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.15 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하고 상기 여과물을 농축시켜 미정제 오일을 수득한 후, 이를 EtOAc (5 mL) 및 물 (2 mL) 사이로 분할시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 상기 결합된 유기상을 건조(MgSO4)하고 용매를 진공에서 제거하여 6-[(2-아미노에틸)(메틸술포닐) 아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (7) (68 mg, 93 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 506.08/508.09; found: 505.88/507.89.
단계 c : 0 ℃에서 DMF (3 mL) 중의 화합물 (7) (34 mg, 67 μmol) 및 테트라졸 아세트산 (10 mg, 81 μmol)의 혼합물에 HATU (31 mg, 81 μmol) 및 DIPEA (18 μL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 1M 염산 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 결합된 수상을 pH 7 (6M 염산의 첨가)로 중화시키고 동결건조시켰다. 그런 다음 상기 미정제 물질을 ACN/물 (5-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (8) (17 mg, 41 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 616.11/618.11; found: 615.96/617.96. 1H NMR (400 MHz, d 4-MeOH) δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.37 - 5.14 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 2.69 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H).
4-[(3-{[5-
사이클로프로필
-2-{4-[(4-
플루오로페닐
)아미노]
페닐
}-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}프로필)아미노]-4-
옥소부탄산
(
58
)
단계 a: 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (ii) 를 2-플루오로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (i)로부터 화합물 (5) (방법 C, 단계 b)와 유사하게 제조하였다.
단계 b: 0 ℃에서 THF (0.5 mL) 중의 화합물 (ii) (5 mg, 0.009 mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 mg, 0.014 mmol) 및 프탈이미드 (2.0 mg, 0.014 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.7 μL, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 트리페닐포스핀 (3.6 mg, 0.014 mmol), 프탈이미드 (2.0 mg, 0.014 mmol) 및 DIAD (2.7 μL, 0.014 mmol)를 더 첨가하고 실온에서 40분간 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-50-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(20 mg, 81 %)의 5-사이클로프로필-6-[3-(1,3-디옥소이소인돌in-2-일)프로필-메틸술포닐-아미노]-2-[4-(4-플루오로아닐리노)페닐]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드 (iii )을 수득하였다.
단계 c: 6-[3-아미노프로필(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로아닐리노)페닐]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드 (iv)를 화합물 (7) (방법 D, 단계 b)에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (iii)을 가수분해하여 제조하였다.
단계 d : 화합물 (58)을 하기 보여지는(단계 c) 화합물 (66)과 유사한 방식으로 백색 고체(3.7 mg, 58 %)로서 제조하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 651.2; found: 651.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 4H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.75 - 0.53 (m, 1H).
6-{[3-(
아세틸아미노
)프로필](
메틸술포닐
)아미노}-2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
59
) 및 6-{[3-(
아세틸아미노
)프로필](
메틸술포닐
)아미노}-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2-(4-[(2-
메틸프로필
)아미노]
페닐
)-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
60
)
단계 a:
테트라졸
아세트산 대신 아세트산을 사용하여, 화합물 (
8
) (단계 c)의 합성에서와 유사한 방법을 사용해, 6-[3-아미노프로필(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-브
로모페
닐)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
i
)로부터, 백색 고체(5
mg
, 23 %)의 요구되는 산물로서 화합물 (
59
)를 제조하였다.
ESI
-
MS
m/z calculated
for
[M+H]
+
: 562.1/564.1;
found
: 561.9/563.9;
1
H
NMR
(400
MHz
, CDCl
3
) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (t,
J
= 5.9
Hz
, 1H), 5.87 (
brd
,
J
= 4.5
Hz
, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d,
J
= 4.9
Hz
, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
단계 b: 1,4-디옥산 (0.7 mL) 중의 화합물 (59) (4 mg, 0.0071 mmol), 이소부틸아민 (2.1 uL, 0.021 mmol), 2-(디-tert -부틸포스피노)비페닐 (0.4 mg, 0.001 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (1.37 mg, 0.014 mmol)의 탈가스화 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.7 mg, 0.0007 mmol)을 첨가하고 이를 80 ℃에서 45분간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고 잔여물을 예비 HPLC (5 mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 50-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.3 mg, 58 %)의 화합물 (60)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 555.3; found: 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.61 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.76 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 9H), 0.75 - 0.55 (m, 1H).
6-{[3-(β-
알라닐아미노
)프로필](
메틸술포닐
)아미노}-2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
61
)
단계 a: tert-부틸 {3-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)아미노]-3-옥소프로필}카바메이트 (ii)를 테트라졸 아세트산 대신 N-tert-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌을 사용하여 화합물 (8) (단계 c)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 b : DCM (0.5 mL) 중의 화합물 (ii) (20 mg, 0.029 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (50 uL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고상 탄산칼륨 (50 mg)을 추가하고 상기 혼합물을 10분간 격렬하게 교반하였다. 그런 다음 물 (0.5 mL)을 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수상을 DCM (1 mL)로 추출하고 결합된 유기상을 건조(MgSO4)한 후 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH/DCM (0-20 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(5.4 mg, 32%)의 화합물 (61)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 591.1/593.1; found: 591.1/593.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.95 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 5H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
2-(4-
브로모페닐
)-6-[{3-[(
사이클로부틸카르보닐
)아미노]프로필}(
메틸술포닐
) 아미노]-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
62
)
단계 a: 0 ℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 6-[3-아미노프로필(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (5 mg, 0.01 mmol) 용액에 피리딘 (50 μL)을 첨가한 후 사이클로부탄카르보닐 클로라이드 (3μL, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 피리딘 (20 μL) 및 사이클로부틸카르보닐 클로라이드 (10 μL)를 더 첨가하고 상기 혼합물을 다시 5시간 동안 더 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc (2 mL) 내에 위치시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 세척한 후, 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-70-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.5 mg, 43 %)의 화합물 (62)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 602.1/604.1; found: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 3H), 0.72 - 0.52 (m, 1H).
(1
R
,2
S
)-2-[(3-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-인다졸-6-일](
메틸술포닐
)아미노}프로필)
카르바모일
]
사이클로펜탄카르복실산
(63
)
단계 a: 피리딘 (0.2 mL) 중의 화합물 (7) (6.4 mg, 0.012 mmol) 및 cis-1,2-사이클로펜탄디카르복실산 (1.9 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 압력 하에서 제거하였다. 상기 미정제 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(0.7 mg, 8 %)의 화합물 (63)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 660.2/662.2; found: 660.0/662.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 2.95 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.20 - 0.90 (m, 3H), 0.72 - 0.47 (m, 1H).
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-N-
메틸
-6-{[3-({[4-
메틸모폴린
-3-일]카르보닐}아미노)프로필](
메틸술포닐
)아미노}-2H-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
64
)
단계 a: N-tert-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌 대신 모폴린-3,4-디카르복실산 4-tert-부틸에스테르를 사용하여 화합물 (61)의 합성, 단계 a 및 단계 b에서 기재된 바와 유사한 공정에 따라 중간체 화합물을 제조하였다.
단계 b : 하기 보여지는 바와 같이 화합물 (65)에서와 유사한 방식으로 백색 고체(5.9 mg, 58 %)의 화합물 (64)을 제조하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 647.2/ 649.2; found: 647.1/ 649.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.98 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 1H).
경로 (b):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-{[3-(디메틸아미노)프로필] (메
틸술포닐
) 아미노}-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
65
)
단계 a: MeOH (0.2 mL) 중의 화합물 (7) (20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 과량의 포름알데하이드 용액 (10 μL, 37 % aq solution)을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4 mg, 0.058 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM (10 mL)에 재용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-15-35-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.12 mg, 10 %)의 화합물 (65)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 548.1/550.1; found: 548.1/550.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.03 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.79 - 0.56 (m, 1H).
경로 (a):
메틸
4-[(3-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}프로필)아미노]-4-
옥소부타노에이트
(
66
); 및
N
-(3-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}프로필)-
N
'
-(프로판-2-일)
부탄디아미드
(
67
); 및
경로 (c):
4-[(3-{[2-(4-
브로모페닐
))-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}프로필)아미노]-4-
옥소부탄산
(
68
); 및 2-(4-브
로모페
닐)-5-
사이클로프로필
-6-{[3-(2,5-
디옥소피롤리딘
-1-일)프로필](
메틸술포닐
)아미노}-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
69
)
단계 a: 0 ℃에서 DMF (3 mL) 중의 화합물 (7) (95 mg, 0.18 mmol) 및 숙신산 (32 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (48 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 압력 하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc (5 mL)에 재용해시키고 포화된 수성 중탄산나트륨 (3 mL)으로 세척하였다. 수상을 염산으로 중화시킨 후, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물들을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 ACN/0.1 % 수성 포름산으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5-100 %)로 정제하여 백색 고체(40 mg, 34 %)의 화합물 (68)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 620.1/622.1; found: 619.9/621.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.98 (brs, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 3H), 0.63 - 0.52 (m, 1H).
단계 b: ACN (5 mL) 및 MeOH (50 μL) 중의 화합물 (68) (45 mg, 0.073 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (104 mg, 0.75 mmol) 및 요오드화메틸(0.45 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 잔여물을 EtOAc (2 mL) 및 ACN (2 mL)으로 세척하였다. 그런 다음 휘발물을 진공에서 제거하고 잔여물을 예비 HPLC (0.1% 수성 포름산 중의 40-60-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(5.1 mg, 11 %)의 화합물 (69)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 602.1/604.1; found: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.90-5.81 (brm, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H).
단계 c: ACN (0.5 mL) 중의 화합물 (68), 아이오도메탄 (0.08 mL, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨 (15 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 압력 하에서 제거하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-70-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체의 화합물 (66) (5.5 mg, 67 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 634.1/636.1; found: 633.9/635.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 0.94 (m, 3H), 0.68 - 0.54 (m, 1H).
단계 d: 0 ℃에서 DMF (0.5 mL) 중의 화합물 (68) (5 mg, 0.008 mmol) 및 이소프로필아민 (5 μL, 0.012 mmol)의 혼합물에 HATU (3.7 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA (2.1 μL, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 0.1% 수성 포름산 중의 ACN (5-100%)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (67) (5.0 mg, 94%)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 661.2/663.2; found: 661.0/663.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 5H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.17 - 0.88 (m, 9H), 0.68 - 0.51 (m, 1H).
경로 (d):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-{(
메틸술포닐
)[3-(2-옥
소이미다졸리
딘-1-일)프로필]아미노}-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
70
)
단계 a: 화합물 (7)에서와 유사하게 제조된, DCM (0.3 mL) 중의 6-[(3-아미노프로필)(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (i) (13 mg, 0.025 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 이소시아네이트 (10 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후에, 상기 혼합물을 건조하여 농축시켜 미정제 2-(4-브로모페닐)-6-[(3-{[(2-클로로에틸)카르바모일]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
단계 b: 에탄올 (0.3 mL) 중의 미정제 화합물 (ii)의 현탁액에 3M 수성 수산화나트륨 (0.2 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고 이를 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 3일간 교반하였다. 상기 혼합물을 6M 염산을 첨가하여 중화시키고, 에탄올을 감압 하에서 제거하고 결과적으로 생성된 수성 현탁액을 DCM (1 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-30-50-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1.5 mg, 10 %)의 화합물 (70)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 589.1/591.1; found: 589.1/591.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.20 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 1H).
방법 E
실시예들
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[(2-{[(4-
플루오로벤질
)
술포닐
]아미노}에틸) (
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2
H
-
인다졸
-3-
카르복스아미드
(
9
)
단계 a : 방법 D에 따라 제조된, 0 ℃에서 DMF (3 mL) 중의 화합물 (7) (34 mg, 67 μmol)의 용액에 DIPEA (18 μL, 100 μmol)를 첨가한 후 4-(플루오로페닐)메탄술포닐 클로라이드 (17 mg, 81μmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다 (LCMS로 관찰함). 용매를 진공에서 제거하여 미정제 혼합물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 (5-100 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분적으로 정제된 산물 (34 mg, 75 %)을 수득하였다. 이 화합물의 일부 (10 mg)를 예비 HPLC로 정제하여 화합물 (9) (3.34 mg)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 678.09/680.08; found: 677.96/679.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 14.9, 12.0, 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.14 - 0.85 (m, 3H), 0.59 - 0.43 (m, 1H).
방법 F
실시예들
2-(4-
플루오로페닐
)-6-[2-히드록시에틸(
메틸술포닐
)아미노]-5-
메톡시
-N-
메틸
-인
다졸
-3-
카르복스아미드
(
12
)
단계 a : DMF (15 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (10) (250 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (173 mg, 1.26 mmol) 및 2-(브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (228 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 가열하였다 (TLC 및 LCMS로 관찰함). 그런 다음 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 산물을 DCM 내로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc/헥산 (5-20 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드 (11) (250 mg, 75 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 551.22; found 551.30.
NB : 5-사이클로프로필-2,4-디니트로벤즈알데하이드 대신 5-메톡시-2,4-디니트로벤즈알데하이드를 사용하여 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (10) 를 방법 A의 단계들 d 내지 i에서 기재된 공정에 따라 제조하였다.
단계 b : MeOH (20 mL) 중의 화합물 (11) (250 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 플루오르화암모늄 (166 mg, 4.5 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃로 5시간 동안 가열하였다 (TLC 및 LCMS로 관찰함). MeOH를 진고에서 제거하고 잔여물을 물로 희석하였다. 결과적으로 생성된 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하고 40 ℃의 진공에서 건조하여 화합물 (12) (65 mg, 33 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+Na]+: 459.11 ; found: 459.11; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 3H).
방법 G
실시예들
2-[(2-{[5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}
에톡시
)카르보닐]벤조산 (
15
)
단계 a : 실온에서 피리딘 (0.200 mL) 중의 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (14) (5.00 mg, 0.0112 mmol)의 용액에 프탈산 무수물 (8.29 mg, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 15분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 추가분의 프탈산 무수물 (8.29 mg, 0.560 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 30분간 및 110 ℃에서 30분간 다시 가열하였다. 추가분의 프탈산 무수물 (16.6 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 15분간 다시 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 MeOH (1 mL) 내에 재용해시킨 후 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 40-80 % ACN)로 정제하였다. 2-[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}에톡시)카르보닐]벤조산 (15)를 백색 고체(4.29 mg, 64%)로서 분리하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 595.16; found: 594.98; 1H NMR (400 MHz, d 4-MeOH) δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (brd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 19.3, 15.5, 6.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (brs, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 1H).
NB : 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (10) 대신 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (13)을 사용하여, 방법 F에서 기재된 공정에 따라 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (14)를 제조하였다. 방법 A에서의 방법에 따라, 단계 d에서의 4-브로모아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (13)를 차례로 제조하였다.
대안적으로, 커플링제(예를 들어, DCC), DMF 중의 4-DMAP를 사용하여 적절한 카르복실산으로 화합물 (116)의 에스테르화를 실행할 수 있다.
방법 H
실시예들
2-({3-[2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일]
페닐
}
카르바모일
)벤조산 (
17
)
단계 a : 5 ℃에서 물 (20 mL) 주의 2-아미노-4-브로모벤조산 (x) (10 g, 46.3 mmol)의 교반 현탁액에 농축 염산 (88 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 30분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물(10 mL) 중의 질산나트륨 (3.83 mg, 55.55 mmol) 의 용액을 점적하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 물 (58 mL) 중의 아지드화나트륨 (2.95 mg, 45.37 mmol)의 및 아세트산나트륨 (55.9g, 681.64 mmol)의 용액을 제조하고 상기 혼합물을 여기에 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 관찰된 고체 산물을 여과하고 물 (3 x 50 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하여 회백색 고체(10.12 g, 90 %)의 2-아지도-4-브로모벤조산 (xi)을 수득하였다.
단계 b : 0 ℃에서 DMF (150 mL) 중의 화합물 (xi) (15 g, 61.98 mmol)의 교반 용액에 HATU (28.28 g, 74.34 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분간 교반하고 DIPEA (16.01 mL, 92.26 mmol)를 첨가한 후 4-플루오로아닐린 (7.57 g, 68.68 mmol)을 동일 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 데운 후 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그런 다음 상기 반응물을 냉수 (500 mL)에 붓고 15분간 교반하였다. 고체를 여과하고 물 (3 x 100 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하여 회백색의 2-아지도-4-브로모-N-(4-플루오로페닐)-벤즈아미드 (xii) (19 g, 91 %)를 수득하였다.
단계 c : 화합물 (xii) (6.44 g, 19.20 mmol) 및 POCl3 (50 mL)의 혼합물을 95 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 휘발물들을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 탄산나트륨의 빙냉 포화 용액을 첨가하여 염기화시켰다. 수득된 고체를 여과하고 건조 (Na2SO4)하여 미정제 산물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 (3-5 %)으로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 6-브로모-3-클로로-2-(4-플루오로페닐)-2H-이미다졸 (xiii) (4 g, 64%)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 326.95; found: 326.95.
단계 d : 실온에서 DMF (50 mL) 중의 화합물 (xiii) (4.49 g, 12.86 mmol)의 교반 용액에 시안화나트륨(1.34 g, 27.73 mmol)을 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 130 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 포화 FeCl3 용액으로 희석하고 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상들을 물로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 조산물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/헥산 (2-4%)로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-이미다졸-3-카르보니트릴 (xiv) (2.2 g, 50 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 317.99; found: 317.90.
단계 e : 에탄올:물 (1:1, 6 mL) 중의 화합물 (xiv) (50 mg, 0.16 mmol)의 교반 현탁액에 수산화나트륨 (63 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 휘발물들을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물에 2N 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 결과적으로 생성된 침전물을 여과하고 물 (2 x 20 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (xv) (50 mg, 94%)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 334.00; found: 334.00.
단계 f : 농축 황산(5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 (xv)의 교반 현?액을 90 ℃로 가열하였다. 2시간 후 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 중탄산나트륨으로 중화사키고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층들을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 백색 고체의 6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2H-이미다졸-3-카르복실산 (xvi) (70 mg, 35 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 336.98; found: 336.80.
단계 g : 0 ℃에서 DMF (5 mL) 중의 화합물 (xvi) (50 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 HATU (85 mg, 0.22 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.45 mmol) 및 메틸 아민 용액 (0.26 mL, 0.15 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 후 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 고체를 여과하여 백색 고체의 6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (xvii) (30 mg, 58 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 348.01; found: 347.90.
단계 h : 에탄올 (2 mL) 중의 화합물 (xvii) (10 mg, 0.03 mmol), 붕소산 (5.9 mg, 0.04 mmol), 탄산세슘 (14 mg, 0.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.001 mmol)의 현탁액을 탈가스화시키고 질소 대기 하에서 교반한 후 80 ℃까지 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (15 mL) 사이로 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물들을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 옅은 갈색 오일의 6-(3-아미노페닐)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (16) (12 mg)를 수득하였다. 미정제 물질을 직접 사용하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 361.13; found: 361.14.
단계 i : ACN (3 mL) 중의 화합물 (16) (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 프탈산 무수물 (8.2 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 70 ℃까지 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 결과적으로 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 잔여물을 차가운 ACN (5 mL)으로 세척하여 회백색 무정형 고체(7.83 mg, 55 %)의 화합물 (17)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 509.15; found: 509.08. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.07 (brs, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.77-7.38 (m, 12H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
방법 I
실시예들
경로 (a):
5-
에테닐
-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-이
미
다졸-3-
카르복스아미드
(
71
); 및 5-에틸-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-플
루오로페
닐)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
72
)
단계 a: 1,4-디옥산 (900 μL) 중의 5-브로모-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (21 mg, 0.044 mmol), 비닐붕소산, 피나콜 에스테르 (15 μL, 0.087 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (2.2 mg, 0.0027 mmol)의 혼합물에 물 (300 μL) 중의 탄산세슘 (45.2 mg, 0.14 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응을 80 ℃에서 20분간 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 아세톤 (4 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/물 (0-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(7 mg, 39 %)의 화합물 (71)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 417.1; found: 417.1; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 17.5, 11.0, 0.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 17.6, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 b: MeOH (500 μL) 중의 화합물 (71) (6 mg, 0.013 mmol)의 용액에 탄소(3 mg) 상의 10 % 팔라듐을 첨가하고 상기 혼합물을 산소 대기 하의 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 농축건조시켜 백색 고체(5 mg, 92 %)의 화합물 (72)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 419.1; found: 419.2; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
경로 (b):
5-(
사이클로펜트
-1-엔-1-일)-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
73
);
및5
-
사이클로펜틸
-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
74
)
단계 a: 1,4-디옥산 (900 μL) 중의 5-브로모-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (20 mg, 0.043 mmol), 1-사이클로펜테닐붕소산 피나콜 에스테르 (30 μL) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0.0049 mmol)의 혼합물에 물 (300 μL) 중의 탄산세슘 (44 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 100 ℃에서 20분간 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 아세톤 (3 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 농축건조시켰다. 잔여물을 MeOH/DCM (0-10 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(8 mg, 42 %)의 화합물 (73)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 457.2; found: 457.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 3.93 - 3.47 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 b: MeOH (500 μL) 중의 화합물 (73) (5 mg, 0.011 mmol)의 용액에 탄소(3 mg) 상의 10 % 팔라듐을 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하의 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 농축건조시켜 백색 고체(4 mg, 81 %)의 5-사이클로펜틸-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (74)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 459.2; found: 459.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 6H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
경로 (c):
6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-5-(3-
히드록시프로프
-1-인-1-일)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
75
); 6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-5-[(1
Z
)-3-
히드록시프로프
-1-엔-1-일]-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
76
); 및 6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-5-
에티닐
-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
77
)
단계 a: ACN (800 μL) 중의 5-브로모-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (19 mg, 0.040 mmol)의 탈가스화 용액에 PdCl2(MeCN)2 (1.2 mg, 0.0046 mmol), 2'-디사이클로헥실포스피노-2,6-디-이소프로필-4-술포나토-1,1'-비페닐 수화물 나트륨 염 (9 mg, 0.017 mmol) 및 탄산세슘 (70 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 탈산소화 물 (400 μL) 및 프로파길 알코올 (15 μL, 0.26 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100 ℃에서 가열하였다. 2.5시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/물 (0-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(5 mg, 28 %)의 화합물 (75)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 445.1; found: 445.0; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.44 (brs, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 b: EtOAc (500 μL) 중의 화합물 (75) (5 mg, 0.011 mmol)의 용액에 퀴놀린 (1 μL, 0.0085 mmol)을 첨가한 후, Lindlar's 촉매 (1 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 수소 대기 하의 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 퀴놀린 (2 μL, 0.017 mmol) 및 Lindlar's 촉매 (2 mg)를 더 첨가하였다. 다시 23시간 후, Lindlar's 촉매 (3 mg)를 첨가하였다. 다시 23시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-30-45-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1 mg, 27 %)의 화합물 (76)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 447.1; found: 447.1; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 11.7, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 c: 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 화합물 (75) (7 mg, 0.016 mmol)의 혼합물에 이산화마그네슘 (23 mg, 0.27 mmol) 및 분말 수산화칼륨 (9 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축건조시켰다. 잔여물을 MeOH/DCM (0-10 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 용출시켜 백색 고체 (2 mg, 31 %)의 화합물 (77)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 415.1; found: 415.1; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
경로 (d):
5-(
디플루오로메톡시
)-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
78
)
단계 a: 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 5-브로모-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (31 mg, 0.066 mmol) 및 수산화칼륨 (19 mg, 0.34 mmol)의 탈가스 혼합물에 t-부틸-XPhos (2.4 mg, 0.0057 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2.7 mg, 0.0029 mmol)를 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 5시간 후, tert-부틸-XPhos (5.2 mg, 0.012 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.6 mg, 0.0061)을 더 첨가하고 계속해서 100 ℃에서 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/물 (0-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(5 mg, 20 %)의 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: DMF (450 μL) 및 물 (50 μL) 중의 화합물 (ii) (4 mg, 0.0098 mmol) 및 탄산칼륨 (27 mg, 0.20 mmol)의 용액에 클로로디플루오로아세트산나트륨 (28 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 20시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-60-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1 mg, 22 %)의 화합물 (78)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 457.1; found: 457.1; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
방법 J
실시예들
5-
사이클로프로필
-6-[(3-히드록시프로필)(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2-{4-[(프로판-2-
일옥시
)
메틸
]
페닐
}-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
79
)
단계 a: DMF (5 mL) 중의 사이클로프로필-2-(4-아이오도페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (201 mg, 0.39 mmol)의 탈가스화 용액에 트리에틸아민 (110 μL, 0.78 mmol), 트리에틸실란 (190 μL, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.040 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (17 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 75 ℃에서 17시간 동안 일산화탄소(100 psi)의 압력 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축건조시키고 ACN/물 (0-100 %)으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(54 mg, 33 %)의 5-사이클로프로필-2-(4-포르밀페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: 니트로메탄 (250 μL) 중의 화합물 (ii) (4 mg, 0.0097 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (12 μL, 0.16 mmol), 2-프로판올 (12 μL, 0.16 mmol) 및 트리에틸실란 (9 μL, 0.056 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 50 ℃에서 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/물 (0-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2 mg, 35 %)의 5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2-{4-[(프로판-2-일옥시)메틸]페닐}-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (iii)를 수득하였다.
단계 c: DMF (500 μL) 중의 화합물 (iii) (8 mg, 0.018 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8 mg, 0.058 mmol) 및 3-브로모프로판올 (5 μL, 0.057 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-60-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2 mg, 22 %)의 화합물 (79)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 515.2; found: 515.1; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
방법 K
실시예들
경로 (a):
라세믹
트랜스
-
6-(4-아세틸-1-
벤질피롤리딘
-3-일)-2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
80
)
단계 a: DMF (1 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-아이오도-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (11 mg, 0.02 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (8 mg, 0.05 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1 mg, 0.001 mmol) 및 but-3-엔-2-온 (4 μL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 20분간 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (2 x 7 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켜 미정제 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(1E)-3-옥소but-1-엔-1-일]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b: 0 ℃에서 DCM (500 μL) 중의 미정제 화합물 (ii)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (50 μL)을 첨가한 후 N-(메톡시메틸)-1-페닐-N-(트리메틸실릴메틸)메탄아민 (10 μL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 두고 하루 동안 교반하였으며 추가분의 N-(메톡시메틸)-1-페닐-N-(트리메틸실릴메틸)메탄아민 (30 μL, 0.12 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (80 μL)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 수성 포화 암모늄 클로라이드 (1 mL)로 퀀칭시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10mL) 사이로 분배하고, 유기층을 분리하고 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 미정제 물질을 예비 HPLC (0.1% 수성 포름산 중의 5-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1.0 mg, 두 단계들에 거쳐 8 %)의 화합물 (80)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 571.2/573.2; found: 571.2/573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 5H), 5.92-5.82 (brm, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
경로 (b):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[(2
E
)-4-히드록시
but
-2-엔-2-일]-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
81
); 및 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[(2
Z
)-4-히드록시
but
-2-엔-2-일]-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
82
)
단계 a: 실온에서 DMF (3 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-아이오도-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (82 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (3.2 mg, 0.021 mmol) 및 리튬 클로라이드 (34 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (76 μL, 0.81 mmol) 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 초음파 처리한 후 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하여 가열하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기물들을 건조(MgSO4)하고 정제를 위해 실리카겔 상에 로딩하여, EtOAc/사이클로헥산 (0-100 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실시해 옅은 황색 고체(8 mg, 12 %)의 6-아세틸-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii )를 수득하였다
단계 b: 아르곤 하의 실온에서 THF (200 μL) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산, 4 mg, 0.1 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 (16 μL, 0.076 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 거품이 가라앉은 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 THF (400 μL) 중의 화합물 (ii) (8 mg, 0.02 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 그런 다음 결과적으로 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 1차 교반하고 45 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 (1 mL)을 점적하여 첨가해 퀀칭시킨 후 농축건조시켰다. 잔여물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분배시키고, 유기상을 분리하고 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/사이클로헥산 (0-100 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(6 mg, 59 %)의 에틸 (2Z)-3-[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일]but-2-에노에이트 (iii)를 수득하였다.
단계 c: THF (200 μL) 중의 화합물 (iii) (6 mg, 0.01 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 디이소부틸암모늄 하이드라이드 (1.0 M in THF, 34 μL, 0.034 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 냉수조로부터 제거하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가분의 디이소부틸암모늄 하이드라이드를 실온에서 첨가하고 (60 μL, 0.06 mmol) 계속해서 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 점적하여 첨가해 퀀칭하고 이를 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물들을 건조(MgSO4)시키고 정제를 위해 실리카겔 상에 로딩하여, 예비 HPLC (0.1% 수성 포름산 중의 5-100 % ACN)로 정제해 백색 고체(1 mg, 19 %)의 화합물 (81) 및 화합물 (82) (이성질체의 1:1 혼합물)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 440.1/442.1; found: 440.1/442.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65 (m, 4H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.94-5.80 (m, 3H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.20-2.14 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.40 (brs, 1H), 1.22 (brs, 1H), 1.07-0.97 (m, 4H), 0.86-0.76 (m, 4H).
경로들 (c) 및 (d):
5-
사이클로프로필
-6-(3,5-디메틸-1,2-
옥사졸
-4-일)-2-(4-플
루오로페
닐)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
83
); 및 5-
사이클로프로필
-6-(1-에틸-1H-
이미다졸
-2-일)-2-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
84
)
단계 a: -10 ℃에서 6 N 염산 (25 mL) 중의 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (0.50 g, 1.54 mmol)의 교반 물 (1 mL) 중의 질산나트륨 (0.16 g, 2.31 mmol) 용액을 점적하여 첨가하고 -5 ℃ 이상의 내부 온도를 유지시켰다 . 상기 반응 혼합물을 30분간 교반하고 0 ℃로 냉각된 EtOAc:물 (1:1 v/v, 50 mL) 중의 요오드화칼륨(1.50 g, 9.06 mmol)의 현탁액을 30분 동안 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 유기층을 분리하고 포화 나트륨 티오설페이트 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 휘발물들을 진공에서 제거한 후 잔여물을 EtOAc/헥산 (20-40 %)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체 (0.16 g, 23 %)의 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-아이오도-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 436.0; found: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
단계 b: 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중의 화합물 (ii) (10 mg, 0.023 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-붕소산 (5 mg, 0.034 mmol) 및 1M 수성 탄산나트륨 (0.1 mL, 0.10 mmol)의 탈가스화 혼합물에 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 100 ℃에서 교반하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (1 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1 mL)으로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/사이클로헥산 (15-30 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2.2 mg, 24 %)의 화합물 (83)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 405.2; found: 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.75 (brd, J = 3.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 5.3, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 2H).
단계 c: DMSO (1 mL) 중의 화합물 (ii) (25 mg, 0.057 mmol)의 탈가스화 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (18 mg, 0.071 mmol), Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (2 mg, 0.0024 mmol) 및 아세트산칼륨 (17 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 이를 분리하고 수성층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 부분들을 건조(Na2SO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 (5-50 %)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체 (12 mg, 48 %)의 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (iv)를 수득하였다.
단계 d : 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중의 화합물 (iv) (10 mg, 0.023 mmol), 2,4,5-트리브로모-1-에틸-1H-이미다졸 (11 mg, 0.034 mmol) 및 1M 수성 탄산나트륨 (0.1 mL, 0.10 mmol)의 탈가스화 혼합물에 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol) 를 첨가하고 상기 반응물을 100 ℃에서 교반하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (1 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1 mL)으로 세척한 후 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (5-50 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(12 mg, 93 %)의 5-사이클로프로필-6-(4,5-디브로모-1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (v)를 수득하였다.
단계 e: MeOH (0.3 mL) 및 EtOAc (0.3 mL) 중의 화합물 (v) (5 mg, 0.0089 mmol)의 용액에 탄소 (10 mg) 상의 팔라듐을 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 산소 대기 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 여과하고 농축건조하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-20-30-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1.3 mg, 36 %)의 화합물 (84)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 404.2; found: 404.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.39 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
경로 (e), (f) 및 (g):
라세믹
에틸 5-[5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2-(4-
메틸페닐
)-2H-
인다졸
-6-일]-5-(
메틸술포닐
)
펜타노에이트
(
85
); 및
라세믹
5-사
이클로프로
필-
N
-
메틸
-2-(4-
메틸페닐
)-6-[1-(
메틸술포닐
)프로필]-2
H
-
이미다졸
-3-카
르복스아미
드 (
86
)
단계 a: 6-아미노-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (250 mg, 0.65 mmol) 현탁액, 물 (1 mL) 중의 탄산세슘 (425 mg, 1.3 mmol) 용액 및 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)에 테트라하이드로푸란 (250 μL, 0.5 mmol) 중의 트리메틸보록신의 2 M 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2분 동안 초음파처리한 후 110 ℃에서 15분간 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 물 (60 mL)에 현탁하여 5분간 초음파처리하여 미세 현탁액을 수득하였다. 그런 다음 상기 현탁액을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한 후 실온까지 냉각하고, 여과하고 건조(MgSO4)하여 갈색 고체(396 mg, 95 %)의 6-아미노-5-사이클로프로필-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 b: 5-사이클로프로필-6-아이오도-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (iii)를 방법 BP5, 단계 a에서 기재된 공정에 따라, 화합물 (ii) (38 mg, 0.124 mmol)로부터 시작하여 제조하여 황갈색 고체(17 mg, 33 %)를 수득하였다.
단계 c: 5-사이클로프로필-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-[(1E)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (iv)를 첨가된 벤질(트리에틸)염화암모늄 (1.5 equiv.)과 함께, but-3-엔-2-온 대신 아크롤레인을 사용하여 방법 BP8, 단계 a에서 기재된 방법에 따라 제조하여 백색(47 mg, 71 %)를 생성하였다.
단계 d: 1,4-디옥산 (24 mL) 및 1 M 염산 (22 mL) 중의 화합물 (iv) (47 mg, 0.131 mmol)의 용액에 나트륨 메탄설포네이트 (2.4 mL, 6.5 mmol)의 2.7 M 수용액을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 후, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하여 황백색 고체(60 mg)의 라세믹 5-사이클로프로필-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-[1-(메틸술포닐)-3-옥소프로필]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (v) 및 라세믹 5-사이클로프로필-6-[3,3-디하이드로xy-1-(메틸술포닐)프로필]-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (vi)의 대략 1:1 혼합물을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 사용하였다.
단계 e: 아르곤 하에서 DCM (10 mL) 중의 라세믹 5-사이클로프로필-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-[1-(메틸술포닐)-3-옥소프로필]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (v) 및 화합물 (vi) (16 mg, 0.036 mmol)의 대략 1:1 혼합물의 용액에 에틸 (트리페닐-λ5-사이클로프로필-포스파닐리덴)아세테이트 (20 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 아르곤 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건고시키고 EtOAc/헵탄 (50-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일(18 mg, 99 %) 상의 E 및 Z 이성질체 (≡4:1)의 혼합물로서 라세믹 에틸 5-[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-6-일]-5-(메틸술포닐)펜트-2-에네이트 (vii)를 수득하였다.
단계 f: 아르곤 하에서 에탄올 (10 mL) 및 EtOAc (1 mL) 중의 화합물 (vii) (E 및 Z 이성질체의 혼합물, ≡4:1) (16 mg, 0.027 mmol)의 용액에 탄소(5 mg) 상의 10 % 팔라듐을 첨가하고 상기 혼합물을 산소 대기 하의 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 증발건고시킨 후 EtOAc/헵탄 (50-100 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(12 mg, 87 %)의 화합물 (85)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 512.2; found: 512.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H).
단계 g: 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 (v) 및 화합물 (vi) (14.2 mg, 0.032 mmol)의 대략 1:1 혼합물의 용액에 수소화붕소나트륨 (28 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 N 수성 황산으로 산성화시킨 후, 물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물들을 염수 (7 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발건고시켰다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (50-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(11 mg, 79 %)의 라세믹 5-사이클로프로필-6-[3-히드록시-1-(메틸술포닐)프로필]-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (viii)을 수득하였다.
단계 h: 0 ℃에서 DCM (4 mL) 중의 화합물 (viii) (9 mg, 0.02 mmol) 용액에 DIPEA (30 μL, 0.17 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (6 μL, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, DCM (12 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (4 mL)으로 희석하였다. 수성층을 분리하고 DCM (12 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 증발건고시켰다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (50-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(8 mg, 69 %)의 라세믹 3-[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-6-일]-3-(메틸술포닐)프로필 메탄술포네이트 (ix)를 수득하였다.
단계 i: 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란 (0.5 mL) 중의 화합물 (ix) (6 mg, 0.012 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (75 μL, 0.075 mmol) 중의 리튬 트리에틸보로하이드라이드의 1 M 용액을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 포화된 수성 염화암모늄 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발건고시켰다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (50-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(4 mg, 87 %)의 화합물 (86)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 426.2; found: 426.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 1H).
방법 L
실시예들
5-
사이클로프로필
-6-(
에틸술파모일
)-2-(4-
플루오로페닐
)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-카
르복스아미
드 (
87
)
단계 a: 1,4-디옥산 (12.5 mL) 중의 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (125 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (100 μL, 0.57 mmol)의 탈가스 현탁액에 Pd2(dba)3 (3.9 mg, 0.04 mmol), 잔포스(4.9 mg, 0.09 mmol) 및 벤질 머캅탄 (36 mg, 0.29 mmol)을 첨가한 후 상기 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 상기 여과물을 농축건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산 (10-40 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체(54 mg, 43 %)의 6-(벤질술파닐)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (ii)를 수득하였다.
단계 b: DCM (6 mL) 중의 화합물 (ii)의 교반 용액에 아이오도소벤젠 (67 mg, 0.31 mmol) 및 농축 염산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 DCM (3 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 포화된 수성 중탄산나트륨 (8 mL)로 세척한 후 수성층을 DCM (3 x 4 mL) 내로 추출하였다. 결합된 유기물들을 건조(Na2SO4)하고 농축건조하여 미정제 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카르바모일)-2H-이미다졸-6-술포닐 클로라이드 (iii)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 c: DCM (6 mL) 중의 미정제 화합물 (iii)의 용액에 트리에틸아민 (230 μL, 1.67 mmol) 및 에틸아민 (2.0 M in THF, 1.5 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고 상기 반응물들을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축건조시키고 잔여물을 EtOAc/헥산 (20-45 %)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(12 mg, 2단계들에 거쳐 29 %)의 화합물 (87)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 417.1; found: 417.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 5H), 0.93-0.79 (m, 2H).
방법 M
실시예들
경로들 (a), (b), (c) 및 (d):
에틸 4-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(메
틸카르바
모일)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}
부타노에이트
(
88
); 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}부탄산 (
89
);
N
-[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일]-
N
-(
메틸술포닐
)-
베타
-알라닌 (
90
); 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-((
메틸술포닐
)[3-옥소-3-(프로판-2-
일아미노
)프로필]아미노)-2
H
-이
미다
졸-3-
카르복스아미드
(
91
); 부탄-2-일 4-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}
부타노에이트
(
92
);
페닐
4-{[2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}
부타노에이트
(
93
); [(2,2-
디메틸프로파노일
)
옥시
]
메틸
4-{[2-(4-브로모페닐)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카르바모일
)-2
H
-
인다졸
-6-일](
메틸술포닐
)아미노}
부타노에이트
(
94
)
단계 a: 80 ℃에서 CAN 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (25 mg, 0.054 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (45 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 후 에틸 4-브로모부티레이트 (25 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 내에 현탁하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 상기 미정제 물질을 EtOAc/헥산 (10-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(18 mg, 58 %)의 화합물 (88)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 577.1/579.1; found: 577.0/579.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.91 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
단계 b: 1,4-디옥산 (0.2 mL) 중의 화합물 (88) (16 mg, 0.028 mmol)의 용액에 수산화리튬 (10 mg, 0.42 mmol)을 첨가한 후 2-프로판올 (0.2 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 1M 염산을 첨가해 중화시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 ACN/0.1 % 수성 포름산(5-100 %)으로 용출시키는 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.8 mg, 12 %)의 화합물 (89)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 549.1/551.1; found: 549.4/551.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.52 - 2.25 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H).
단계 c: 과요오드산(20 mg, 0.088 mmol)을 ACN (2 mL)에 현탁하고 용액이 형성될 때까지 실온에서 초음파처리하였다. 그런 다음, ACN (0.8 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 (iv) (20 mg, 0.0096 mmol)의 용액을 0 ℃에서 추가한 후 신선하게 제조된 ACN (4 mg/mL, 0.04 mL) 중의 피리듐 클로로크로메이트의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc (5 mL)를 첨가한 후 50 % 포화된 수성 나트륨 클로라이드 (2 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체 (5.4 mg, 26 %)의 화합물 (90)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 535.0/537.0; found: 535.1/537.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.85 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.08 (dtd, J = 20.7, 14.0, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.67 - 0.51 (m, 1H).
단계 d: 0 ℃에서 DMF (0.5 mL) 중의 화합물 (90) (6 mg, 0.011 mmol) 및 이소프로필아민 (0.01 mL, 0.12 mmol)의 혼합물에 HATU (5 mg, 0.013 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 상기 반응 혼합물을 농축건조시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-30-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(4.5 mg, 77 %)의 화합물 (91)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 576.1/578.1; found: 575.9/577.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.90 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.51 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 9H), 0.72 - 0.50 (m, 1H).
단계 e: 실온에서 이소부탄올 (1 mL) 중의 화합물 (89) (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 황산 (100 μL)을 점적하여 첨가하고 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (5 mL) 5 % 수성 중탄산나트륨 (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (3 mL) 로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 EtOAc/사이클로헥산 (0-50 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2.3 mg, 21 %)의 화합물 (92)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 605.1/607.1; found: 604.9/606.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H).
단계 f: 아르곤 하에서 DMF (600 μL) 중의 화합물 (89) (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 페놀 (4 mg, 0.043 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (16 μL, 0.092 mmol) 및 HATU (14 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고 결과적으로 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 건조하여 밝은 갈색 고체(5 mg, 45 %)의 화합물 (93)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 625.1/627.1; found: 624.9/626.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.62 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H).
단계 g: DMF (2 mL) 중의 화합물 (89) (11 mg, 0.019 mmol)의 용액에 클로로메틸 피발레이트 (5 μL, 0.035 mmol) 및 요오드화나트륨 (5.5 mg, 0.037 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (4 μL, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 클로로메틸 피발레이트 (5 μL, 0.035 mmol), 요오드화나트륨 (5 mg, 0.033 mmol) 및 DIPEA (4 μL, 0.023 mmol)을 더 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물들을 2.5 % 수성 중탄산나트륨 (5 mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 EtOAc/사이클로헥산 (0-50 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(7.6 mg, 58 %)의 화합물 (94)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 663.1/665.1; found: 663.0/665.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 9H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H).
방법 N
실시예들
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-{[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸](
메틸술포닐
)아미노}-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
95
);
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-{[4-히드록시-3-(
히드록시메틸
)부틸] (
메틸술포닐
)아미노}-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
96
); 및 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-{(
메틸술포닐
)[2-(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)에틸]아미노}-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
97
)
단계 a : 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 화합물 (95)의 용액, [M+H]+: 604.9/606.9 / 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)1.14-0.96 (m, 3H), 0.72-0.62 (m, 1H), (15 mg, 0.025 mmol)에 MeOH (2 mL), 물 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 희석 중탄산나트륨 (1 mL) 및 DCM (2 mL) 사이로 분할하였다. 상기 층들을 분리하고 수성 부분을 DCM (2 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물들을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 상기 미정제 물질을 MeOH/DCM (0-10 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(6 mg, 43 %)의 화합물 (96)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 565.1/567.1; found: 564.9/566.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 16.8, 10.6, 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H).
단계 b : 0 ℃에서 DCM (1 mL) 중의 화합물 (96) (3 mg, 0.0053 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (1 mg, 0.0058 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (1 mL)로 퀀칭시키고 DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물들을 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 상기 미정제 물질을 ACN/물 (0-100 %)로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1 mg, 32 %)의 화합물 (97)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 591.1/593.1; found: 590.9/592.9; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.91 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 3H), 0.63-54 (m, 1H).
방법 O
실시예들
경로들 (a), (b) 및 (c):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[(
메틸술포닐
)
프로프
-2-엔-1-일)아미노]-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
98
); 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[3-
메틸술파닐프로필
(
메틸술포닐
) 아미노]-2H-이
미다
졸-3-
카르복스아미드
(
99
); 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[메틸술포닐(3-
메틸술포닐프로필
)아미노]-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
100
); 2-(4-브
로모
페닐)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[3-메틸술피닐프로필(
메틸
술포닐
)아미노]-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
101
)
단계 a : ACN (1 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(메탄술폰아미도)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (20 mg, 0.043 mmol)에 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가한 후 1,3-디브로모프로판 (13 μL, 0.13 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (2 mL)에 재용해시키고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여 회백색 고체(20 mg, 79 %)의 2-(4-브로모페닐)-6-[3-브로모프로필(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 ( ii )를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 b: THF (0.5 mL) 중의 2-(벤질옥시)에탄올 (24 μL, 0.17 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (6.8 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 THF (0.2 mL) 중의 화합물 ( ii ) (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하고 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 (0.5 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하고, 건조(MgSO4)하고 농축건조시켰다. 미정제 물질을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-50-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체 (2.5 mg, 15 %)의 화합물 (98)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 503.1/505.1; found: 503.0/505.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.17 - 5.88 (m, 1H), 5.82 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 1H).
단계 c: MeOH (0.2 mL) 중의 화합물 ( ii ) (12 mg, 0.021 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드 (7.4 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-70-90-100 % ACN)로 정제한 후 EtOAc/사이클로헥산 (5-100 %)으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(3.5 mg, 30 %)의 화합물 (99)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 551.1/553.1; found: 550.9/552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H).
단계 d : MeOH (0.2 mL) 중의 미정제 화합물 ( ii ) (24 mg, 0.043 mmol)의 용액에 물 (0.6 mL) 및 옥손 (32 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 옥손 (32 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 DCM (1 mL) 및 1M 수산화나트륨 (1 mL) 사이로 분할하였다. 유기상을 수집하고, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 상기 미정제 물질을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-50-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(3.73 mg, 15 %)의 화합물 (100)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 583.1/585.1; found: 582.9/584.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.81 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.72 - 0.53 (m, 1H).
단계 e: 0 ℃에서 MeOH (0.2 mL) 중의 화합물 (99) (5 mg, 0.0091 mmol)의 용액에 신선하게 제조된 수성 과요오드산나트륨 (0.2 M, 45 μL)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 그런 다음 여과하기 전에 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-20-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(4.9 mg, 96%)의 화합물 (101)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 567.1/568.1; found: 566.8/568.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.06 (ddt, J = 13.9, 8.8, 5.5 Hz, 3H), 0.63 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H).
경로 (d):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[메틸술포닐(3-
술파모일프로필
)아미노]-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
102
)
단계 a : ACN (1 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(메탄술폰아미도)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (20 mg, 0.043 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가한 후 1,3-디브로모프로판 (13 μL, 0.13 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc (2 mL)에 재용해시키고, 물 (1 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공에서 농축하여 2-(4-브로모페닐)-6-[3-브로모프로필(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 ( ii )를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b : 에탄올 (0.25 mL) 중의 미정제 화합물 ( ii ) (12.5 mg, 0.022 mmol)의 용액에 물 (0.25 mL) 중의 아황산나트륨 (11 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하여 고체를 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 물질인 3-[[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)인다졸-6-일]-메틸술포닐-아미노]프로판-1-술폰산 ( iii ) (20 mg, 77 %)을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 c : 화합물 ( iii ) (10 mg 미정제, 0.02 mmol) 및 POCl3 (0.5 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-[[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)인다졸-6-일]-메틸술포닐-아미노]프로판-1-술포닐 클로라이드 ( iv )를 수득하였으며 정제없이 직접 사용하였다.
단계 d: 0 ℃에서 ACN (0.5 mL) 중의 화합물 ( iv ) (10 mg, 0.02 mmol)의 현탁액에 25 % 수성 암모니아 용액 (0.1 mL)을 점적하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 DCM (1 mL)으로 희석하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 DCM (1 mL)으로 추출하고 결합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)한 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-100 % ACN)로 정제하여 화합물 (102) (0.8 mg, 5 %)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 584.1/586.1; found: 583.9/585.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.70 - 0.50 (m, 1H).
방법 P
실시예들
경로들 (a)및 (b):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-(1,1-
디옥시도
-1,2,5-티
아디아
졸리딘-2-일)-
N
-
메틸
-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
103
); 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-(5-
메틸
-1,1-
디옥시도
-1,2,5-
티아디아졸리딘
-2-일)-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
104
); 및 5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-2-{4-[(2-메
틸프
로필)아미노]
페닐
}-6-(2-
옥소피롤리딘
-1-일)-2
H
-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
105
)
단계 a: N-(2-클로로에틸)술파모일 클로라이드 (1 mmol, 178 mg)을 하기 공정에 따라 갓 제조하였다: ACN (16 mL) 중의 2-클로로에틸 아민 하이드로클로라이드 및 술퍼릴 클로라이드 (097 mL, 12 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 농축하여 옅은 황색 오일의 N-(2-클로로에틸)-술파모일 클로라이드를 수득하였다. 이러한 물질은 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
0 ℃에서 DCM (0.8 mL) 중의 6-아미노-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (30 mg, 0.078 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (22 μL, 0.16 mmol)을 첨가한 후 갓 제조된 N-(2-클로로에틸)술파모일 클로라이드 (28 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였으며 사이클릭 술폰아미드 중간체로의 전환이 완료됨이 나타났다. 상기 혼합물을 DCM (25 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 추출물을 수집하여 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DMSO (2 mL)에 용해시키고 탄산칼륨 (10.8 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과물을 예비 HPLC (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-70-100% ACN)로 정제한 후 아세토니트릴/0.1 % 수성 포름산(5-100%)으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.6 mg, 2 단계들에 거쳐 4 %)의 화합물 (103)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 490.4/492.4; found: 490.1/492.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.82 (brs, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
단계 b: 에탄올 (0.5 mL) 중의 화합물 (103) (3 mg, 0.0062 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (25 μL, 0.40 mmol)을 첨가한 후 수산화나트륨의 용액 (1M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고 결과적으로 생성된 용액을 감압 하에서 농축하였다. 그런 다음 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(1.1 mg, 36 %)의 화합물 (104)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 504.4/506.4; found: 504.0/506.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 5.85 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H).
단계 c: 실온에서 DCM (0.5 mL) 중의 화합물 (i) (22 mg, 0.057 mmol)의 현탁액에 4-DMAP (10 mg, 0.086 mmol)를 첨가한 후 4-브로모부티릴 클로라이드 (7.3 μL, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하도록 두었다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물(브로마이드 중간체)을 DMF (0.5 mL)에 용해하고 수소화나트륨 (6.9 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분간 교반하도록 두었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 EtOAc (10 mL) 내에 용해시키고 포화된 수성 염화암모늄 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 농축건조하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 (5-100 %)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(11 mg, 43 %)의 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다졸-3-카르복스아미드 ( ii )을 수득하였다.
단계 d: 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중의 화합물 ( ii ) (11 mg, 0.024 mmol) 용액에 이소부틸아민 (7.2 μL, 0.073 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (4.7 mg, 0.049 mmol) 및 (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (1 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 ~20분간 질소를 통한 거품으로 탈산소화시켰다. 그런 다음 Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)을 첨가하고 바이알을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하엿다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (10 mL)를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 예비 LCMS (0.5 % 포름산 중의 5-50-70-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체(2.62 mg, 24 %)의 화합물 (105)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 446.3; found: 446.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (bd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
방법 Q
실시예들
경로들 (a) 및 (b):
2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-6-[2-히드록시프로필(
메틸술포닐
)아미노]-
N
-
메틸
-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
106
); 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[메틸술포닐(피페리딘-4-일)아미노]-2H-
이미다졸
-3-카
르복스아미
드 (
107
); 및 2-(4-
브로모페닐
)-5-
사이클로프로필
-
N
-
메틸
-6-[
메틸술포닐
-(1-
메틸술포닐
(피페리딘-4-일))아미노]-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
108
)
단계 a : 3-브로모-1-프로판올 대신 클로로아세톤을 사용하여, 방법 C, 단계 a에서의 공정에 따라 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(메탄술폰아미도)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i)로부터 6-[아세토닐(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 ( ii )를 제조하였다.
단계 b : 0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (0.2 mL) 및 MeOH (0.1 mL)의 혼합물 중의 화합물 ( ii ) (7 mg, 0.013 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 데우고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-80-100 % ACN)로 정제하여 백색 고체 (1 mg, 19 %)의 화합물 (106)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 521.1/523.1; found: 521.1/523.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.81 (brd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 1H), 3.23 (s, 1.8H), 3.11 (s, 1.2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 - 2.31 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.68 - 0.45 (m, 1H).
단계 c : 3-브로모-1-프로판올 대신 N-Boc-4-브로모피페리딘을 사용하여, 방법 C, 단계 a의 공정에 따라 화합물 (i) 로부터 tert-부틸 4-[[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)인다졸-6-일]-메틸술포닐-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 ( iii )를 제조하였다. 촉매량의 요오드화나트륨 (0.5 equiv.)을 또한 사용하였으며, 상기 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 가열하였다.
단계 d : DCM (1 mL) 중의 화합물 ( iii ) (69 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.3 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼하물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 ACN/ 0.1 % 수성 포름산 (5-100 %)으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (26 mg, 45 %)의 화합물 (107)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 546.1/548.1; found: 545.9/547.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (2, 1H), 6.09 (brd, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 22.7, 10.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H).
단계 e : 0 ℃에서 DCM 중의 화합물 (107) (4 mg, 0.0079 mmol)의 용액에 DIPEA (4.1 μL, 0.024 mmol)을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (30 μL, 0.039 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 예비 LCMS (5-30-100 % ACN/ 0.1 % 수성 포름산)로 정제하여 백색 고체(1 mg, 25 %)의 화합물 (108)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 624.1/626.1; found: 624.0/626.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (brd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.78 - 0.66 (m, 1H).
방법 R
실시예들
5-
사이클로프로필
-6-[에틸(
메틸술포닐
)아미노]-2-[6-(
이소부틸아미노
)-3-
피리딜
]-
N
-
메틸
-2H-
이미다졸
-3-
카르복스아미드
(
110
)
단계 a : 4-브로모아닐린 대신 6-벤질옥시피리딘-3-아민을 사용하여, 방법 A에서 기술된 공정에 따라 2-(6-벤질옥시-3-피리딜)-5-사이클로프로필-6-(메탄술폰아미도)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (109) ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 492.1를 제조하였다.
아세토니트릴 (10 mL) 중의 화합물 (109) (120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가한 후 브로모에탄(0.09 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공에서 농축하여 2-(6-벤질옥시-3-피리딜)-5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 (i) (100 mg, 80 %)를 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
참고: 8 mg의 미정제 화합물 (i)을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-40-100 % 아세토니트릴)로 정제하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 520.2; found: 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.92 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (qd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H).
단계 b : -40 ℃에서 디클로로메탄 (3.5 mL) 중의 화합물 (i) (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 1M 보론 트리클로라이드 용액 (0.31 mL, 0.31 mmol)을 점적하여 첨가한 후 상기 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. 추가 보론 트리클로라이드 용액 (0.3 mL)을 0 ℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 다시 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (4 mL), 염수 (4 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴/0.1 % 수성 포름산 (5-100 %)으로 용출시키는 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(6-히드록시-3-피리딜)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 ( ii ) (12 mg, 4 단계들에 거쳐 17 %)를 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 430.2; found: 430.1.
단계 c : 0 ℃에서 디클로로메탄 (0.3 mL) 중의 화합물 ( ii ) (4.85 mg, 0.011 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (10 μL, 0.068 mmol)을 첨가한 후 트리플산 무수물(5 μL, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 트리에틸아민 (8 μL) 및 트리플산 무수물 (2 μL)을 더 첨가하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL) 및 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)하고 진공에서 농축하여 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(6-히드록시-3-피리딜)-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드 ( iii )를 수득하였으며, 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 562.1; found: 562.0.
단계 d : 1,4-디옥산 (0.3 mL) 중의 화합물 ( iii ) (4.7 mg, 0.0084 mmol) 및 이소부틸아민 (0.1 mL)의 용액을 40 ℃로 가열하고 45분간 교반하였다. 이소부틸아민 (100 μL)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 15분간 가열하였다. 상기 화합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 예비 LCMS (0.1% 수성 포름산 중의 5-30-50-100 % 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체의 화합물 (110)을 수득하였다. ESI-MS m/z calculated for [M+H]+: 485.2; found: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 9H), 0.66 - 0.45 (m, 1H).
하기 화합물들은 상술된 일반적인 방법들 및/또는 실시예들에 의해 유사하게 제조된다.
화합물들 및 이들의 일반적인 합성 방법(들)
(1) 단계 a에서 o- 플루오로페놀 사용; (2) 단계 a 에서 2-브로모에탄올 및 단계 b에서 p-플루오로아닐린 사용; (3) 단계 a 에서 브로모에탄 사용; (4) 단계 b에서 p-플루오로아닐린 사용; (5) 단계 a 에서 브로모에탄 사용 및 단계 b에서 p-플루오로아닐린 또는 o-플루오로페놀 사용; (6) 단계 a 에서 브로모에탄 사용 및 단계 b에서 p-플루오로페놀 사용; (7) 단계 a 에서 2-브로모에탄올 사용 및 단계 b에서 아닐린 사용; (8) 단계 b에서 o-플루오로페놀 또는 p-플루오로페놀 사용; (9) 단계 b에서 시작 물질로서 5-사이클로프로필-6-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸](메틸술포닐)아미노}-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 사용; (10) 시작 물질로서 2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드 사용; (11) 단계 a 에서 2-브로모에탄올 사용 및 단계 b에서 단계 b에서의 3-벤질옥시아닐린 및 뒤이은 벤질 탈보호; (12) 단계 a에서 2-브로모에탄올 사용 및 단계 b에서 3-벤질옥시아닐린 사용; (13) 단계 a에서 2-브로모에탄올 사용 및 단계 b에서 페놀 사용; (14)단계 b로부터, 6-[2-아세트아미도에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-이미다졸-3-카르복스아미드을 시작 물질로서 사용; (15) 단계 c에서 아세트산 사용; (16) 단계 a 에서 브로모에탄의 사용 및 단계 b에서 이소프로필아민의 사용; (17) 단계 b에서 아이오도메탄의 사용; (18) 단계 b에서 4-브로모부티로니트릴을 사용.
생물학적 데이터
HCV
폴리머라아제
저해 검정
HCV 폴리머라아제 반응들을 Howe et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004 48(12): 4813-4821의 변형된 방법을 사용하여 실시하였다. 반응들은 50 μL의 총 반응 부피 내에서, 0.5 % DMSO, 50 nM, 1b (BK) NS5bD21, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 3 mM DTT, 0.05 % BSA, 0.2 U/μL RNasin, 10 ㎍/mL Poly(rC) 주형, GTP (at Km) 및 0.05 μCi/μL 33P-GTP의 최종 농도를 포함하였다. 화합물은 3배 계열희석, 예를 들어, 50 mM로부터 시작하여 실험하였다. 반응들은 GTP의 첨가로 시작하여 50 μL 빙냉 0.2 M EDTA로 1시간 후에 종결되었다. 종결된 반응들을 DEAE 96-웰 필터 플레이트로 옮기고, 결합되지 않은 뉴클레오티드들을 필터로부터 세척하고 50 μL의 신틸레이션 플루이드(scintillation fluid)를 신틸레이션 카운터로 판독하기 전에 첨가하였다. 유사하게, 유전자형 3a (VRL-69) NS5bD21 폴리머라아제 효소 검정이 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 실시되었다.
50 % (IC50)로 33P-GTP 결합이 감소된 상기 화합물 농도를 비-선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
HCV 폴리머라아제 저해 검정에서 본 발명의 선택된 화합물들에 대한 대표적인 1b 폴리머라아제 IC50 (μM) 수치를 하기와 같이 기재하였으며 IC50 (μM) 수치들은 범위들로 나타냈다:
HCV
레플리콘
검정들
Blight et al., Science 2000 290: 1972-1974에 근거하고, 레닐라(Renilla) 루시퍼라아제 리포터 유전자를 발현하도록 변형된, 유전자형 1b (Con 1) 서브게놈 레플리콘 세포주를 시험 화합물의 항바이러스 활성을 평가하는데 사용하였다. 세포 배지들을 글루타민, 10% 열-불활성 우태아혈청(foetal bovine serum, FBS) 및 G418 (Geneticin®)을 갖는 DMEM 내에서 서브-컨플루언트(sub-confluent) 상태로 유지하였다.
검정을 위해, 세포들을 7000 cells/well의 밀도로 G418이 결여된 배양 배지 내의 96 웰 조직 배양 트레이에 접종하였다. 화합물들은 3배 계열희석, 예를 들어, 50 μM로부터 시작하여 실험되었다. 37℃ 및 5% CO2에서의 72 시간 항온 후에, 레닐라 루시퍼라아제 활성을 Promega Renilla Luciferase 또는 Renilla-GloTM Luciferase Assay Systems (Promega corporation)를 통해 정량하였다. 상기 동일한 방법을 2a 세포주들에 대해 5000 cells/well의 접종 세포 밀도로 서브게놈 유전자형 1a 및 2a 레플리콘 세포주들을 사용하는 레플리콘 검정들에서 사용하였다.
50% (EC50)로 루시퍼라아제 활성이 감소된 화합물의 농도를 비-선형 회귀를 사용하여 계산하였다. 본 발명의 선택된 화합물들에 대한 대표 유전자형 1b EC50 수치들을 하기와 같이 열거하였으며 EC50 (μM) 수치들은 범위로 나타냈다:
세포독성 분석
유전자형 1b 레플리콘 세포들에 대한 화합물의 세포독성을 생체 염료 3-(4, 5-디메틸티악솔-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드의 대사를 통해 결정하였다 (MTT, 예를 들어, Watanabe et al., Journal of Virological methods 1994 48:257-265 참고). 플레이트들을 HCV 레플리콘 검정에서 기재된 바와 같이 준비하고 시험 물품의 세포독성을 3일 후에 평가하였다. MTT를 검정 플레이트들에 첨가한 후 37℃에서 3시간 동안 항온하였다. 웰들을 흡입 건조하고 이소프로판올을 첨가하여 포르마잔 염료를 용해시켰다. 흡광도 수치를 540/690 nm에서 판독하였다. 50% (CC50)로 세포 생존능력이 감소된 상기 화합물의 농도를 비-선형 회귀로 계산하였다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 > 50μM의 CC50 수치들을 갖는 낮은 세포독성을 나타냈다.
교차-유전자형
HCV
활성
본 발명의 화합물을 상술된 바와 같은 유전자형 1b, 1a및 2a 에 대한 HCV 레플리콘 검정들 및 유전자형 1b 및 3a에 대한 HCV 폴리머라아제 검정들로 실험하였다. 4개의 주요 HCV 유전자형을 교차하는 본 발명의 대표 화합물들에 대해 수득된 결과들을 표 2에 나타냈다.
본 발명의 대표 화합물들의 교차-유전자형 HCV 검정 결과들
|
화합물
실시예 번호. |
1b NS5b 폴리머라아제 IC 50 (μM) |
레플리콘
1b
EC
50
(μM) |
레플리콘
2a
EC
50
(μM) |
레플리콘
1a
EC
50
(μM) |
3a NS5b 폴리머라아제 IC 50 (μM) |
| 4 | 0.17 | 0.09 | 0.94 | 0.21 | 0.01 |
| 5 | 0.07 | 0.13 | 0.32 | 0.05 | 0.04 |
| 21 | 0.04 | 0.46 | 0.34 | 0.29 | 0.04 |
| 22 | 0.11 | 0.07 | 0.34 | 0.38 | 0.02 |
| 28 | 0.12 | 0.10 | 0.20 | 0.74 | 0.02 |
| 54 | 0.36 | 0.10 | 1.03 | 0.30 | 0.02 |
| 59 | 0.26 | 0.67 | 1.43 | 0.30 | 0.05 |
| 62 | 0.18 | 0.17 | 2.86 | 0.08 | 0.05 |
| 66 | 0.32 | 0.12 | 0.36 | 0.02 | 0.08 |
| 95 | 0.07 | 0.05 | 0.18 | 0.07 | 0.04 |
| 98 | 0.10 | 0.08 | 0.46 | 0.16 | 0.03 |
| 99 | 0.09 | 0.07 | 1.08 | 0.43 | 0.02 |
| 111 | 1.17 | 0.34 | 2.05 | 2.92 | 0.26 |
| 112 | 0.41 | 0.13 | 2.73 | 1.90 | 0.04 |
| 117 | 0.43 | 0.07 | 0.15 | 0.34 | 0.07 |
| 119 | 0.13 | 0.24 | 2.70 | 1.20 | 0.03 |
| 120 | 0.11 | 0.09 | 14.38 | 3.69 | 0.08 |
| 131 | 0.37 | 0.14 | 3.79 | 0.45 | 0.47 |
| 134 | 0.09 | 0.11 | 5.02 | 0.54 | 0.03 |
| 136 | 1.55 | 0.27 | 1.80 | 1.53 | 0.82 |
| 156 | 0.25 | 0.21 | 1.51 | 0.21 | 0.07 |
| 160 | 0.07 | 0.09 | 0.78 | 0.34 | 0.04 |
| 164 | 0.52 | 0.21 | 0.62 | 0.01 | 0.04 |
| 166 | 0.16 | 0.02 | 0.34 | 0.02 | 0.03 |
| 171 | 0.31 | 0.21 | 4.26 | 0.28 | 0.04 |
| 172 | 0.11 | 0.06 | 1.83 | 0.06 | 0.04 |
| 174 | 0.13 | 0.11 | 1.73 | 0.06 | 0.03 |
| 175 | 0.10 | 0.06 | 0.08 | 0.26 | 0.03 |
| 177 | 0.28 | 0.07 | 0.31 | 0.11 | 0.06 |
| 179 | 0.26 | 0.07 | 0.52 | 0.18 | 0.03 |
| 180 | 0.37 | 0.14 | 1.11 | 0.57 | 0.05 |
| 189 | 0.13 | 0.03 | 0.23 | 0.08 | 0.05 |
| 190 | 0.83 | 0.07 | 0.43 | 0.09 | 0.04 |
| 191 | 0.43 | 0.19 | 2.59 | 0.40 | 0.02 |
| 200 | 0.22 | 0.17 | 1.05 | 0.65 | 0.04 |
| 216 | 0.18 | 0.04 | 0.68 | 0.13 | 0.02 |
| 234 | 0.14 | 0.08 | 0.42 | 0.24 | 0.02 |
| 235 | 0.09 | 0.04 | 0.14 | 0.28 | 0.03 |
레플리콘
세포들의 조합 연구
Blight et al., Science 2000 290: 1972-1974에 근거하고, 레닐라 루시퍼라아제 리포터 유전자를 발현하도록 변형된 유전자형 1b (Con 1) 서브게놈 레플리콘 세포주를 실험 화합물들의 시너지를 평가하기 위해 사용하였다. 세포 배지들을 글루타민, 10% 열-불활성 우태아혈청(FBS) 및 G418 (Geneticin®)을 갖는 DMEM 내에서 서브-컨플루언트(sub-confluent) 상태로 유지하였다.
검정을 위해, 세포들을 7000 cells/well의 밀도로 G418이 결여된 배양 배지 내의 96 웰 조직 배양 트레이에 접종하였다. 루시퍼라아제 활성이 50% (EC50) 감소된 상기 화합물의 농도를 각 화합물에 대해 독립적으로 결정하고 조합 실험들을 위한 농도 범위를 설정하는데 사용하였다. 각 화합물을 단독으로 및 조합하여 EC50 이상 및 이하로 3배 계열 희석을 사용하여 시험하였다. 시험된 2개 화합물들의 비율은 역가 범위를 교차하여 고정되었다. 각 화합물의 세포독성은 독립적으로 평가하였으며 역가 범위는 세포 생존 능력이 50% (CC50)로 감소된 화합물 농도 미만이었다. 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 항온한 후, 레닐라 루시퍼라아제 활성을 Promega Renilla Luciferase Assay System을 통해 정량하였다.
결과들을 분석하고 시너지의 수준을 MacSynergy™ II (Prichard, M. N., K. R. Aseltine, and C. Shipman, Jr. 1993. MacSynergy II. Version 1.0. User's manual. University of Michigan, Ann Arbor.)을 사용하여 3D 시너지 플롯들의 발생을 통해 평가하였다. 본 발명의 저해제 및 다른 바이러스 단백질을 표적으로 하거나 NS5b 폴리머라아제를 저해하는 다른 메커니즘을 갖는, HCV 저해제의 조합은 강력한 시너지를 갖는 것으로 입증되었다. 화합물 175를 시너지 연구를 위한 본 발명의 화합물의 대표 예로서 선택하였다. 도 1, 2 및 3에 도시된 3D 시너지 플롯들은, 화합물 175 및 NS5b 저해제 (도 1), a NS3/4a 프로테아제 저해제 (도 2) 및 NS5a 저해제 (도 3)d의 다른 2진 조합들에 대해 통계학적으로 유의성있는 시너지(95% 신뢰구간)를 나타냈다. 조합된 실험들에서 시험된 농도 구간에서의 세포독성을 보이는 화합물은 없었다.
명세서 전체 및 하기의 청구범위에서, 문맥상 다른 방식으로 요구되지 않는다면, 용어 "포함하는(comprise)", 및 "포함하는(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은, 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들의 그룹 또는 단계들을 포함하나 어떠한 다른 정수, 또는 단계 또는 정수의 그룹들 또는 단계들을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
어느 선행 공개 또는 이로부터 유래된 정보들, 또는 공지된 모든 사항에 대한 본 명세서 내의 참고문헌은 선행 공개 또는 이로부터 유래된 정보, 또는 공지된 사항이 본 명세서가 관련된 분야에서 공통적인 일반 지식의 일부를 형성하는 것임을 인정, 승인 또는 제안하는 모든 형태가 아니고, 및 아닌 것으로 수용되어야 한다.
Claims (23)
- 화학식 (I)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들(racemates), 거울상 이성질체들 또는 이성질체들:
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C-H, C-할로, C-C1 - 4알킬, C-C1 - 4알킬할로, C-C1 - 4알콕시, C-C1 - 4알콕시할로 및 N으로부터 선택된 것이고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로, C1 - 4알킬할로, C1 - 4알콕시할로, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알케닐,5-6-원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 것이고, 여기에서 각 존재에서의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, NO2, N(R5)2, NR5R6, NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, SR8, C(R5)2SO2R8, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-R7, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴-R7, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴-R7로부터 선택된 것이고;
R3은 아릴, 아릴-X-아릴, 아릴-X-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-X-헤테로아릴, 및 헤테로아릴-X-아릴로부터 선택된 것이고, 여기에서 X는 [C(R5)2]p, O, S, S(=O), SO2, NR5, C=O, CF2, C(=O)NR5 또는 NR5C(=O)이고, p는 1, 2 또는 3이며, 각 존재에서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 추가로 아릴은 바람직하게는 페닐이고 헤테로아릴은 바람직하게는 5-6-원 헤테로아릴이며;
R4는 H, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C3 - 7사이클로알킬, 바람직하게는 C1 - 4알킬이고;
각 존재에서의 R5는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6은 H, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬할로, C1 - 6알콕시할로, R8, C1 - 6알킬-R8, C1 - 6알킬-OR8, C1 - 6알킬-SR8, C1 - 6알킬-S(=O)R8, C1 - 6알킬-SO2R8, C1-6알킬-N(R8)2, C1 - 6알킬-C(=O)-R8, C1 - 6알킬-O(C=O)-R8, C1 - 6알킬-C(=O)O-R8, C1 - 6알킬-C(=O)N(R8)2, C1 - 6알킬-NR5C(=O)-R8, C1 - 6알킬-NR5SO2-R8, C1 - 6알킬-SO2NR5-R8 및 C1 - 6알킬-C(=O)NR5SO2R8로부터 선택된 것이고, 여기에서 R6의 각 존재에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며;
각 존재에서의 R8은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-C3 - 7사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 각 R8은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
q는 0 또는 1이며; 및
R7은 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-N(R5)2, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-NR5C(=O)-(C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-C(=O)NR5-(C1 - 6알킬)q-아릴, 임의로 치환된 (C1-6알킬)q-C(=O)NR5-(C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴 및 임의로 치환된 (C1 - 6알킬)q-NR5C(=O)-(C1 - 6알킬)q-5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것임. - 제1항에 있어서, Z1 및 Z2가 각각 C-H인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 H인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C2 - 3알케닐, 임의로 치환된 C2 - 3알키닐, 임의로 치환된 C1 - 3알콕시, 할로, C1 - 3알킬할로, C1 - 3알콕시할로, 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴, C5 - 6사이클로알케닐 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 선택된 것인, 화합물.
- 제1항, 제2항 또는 제4항에 있어서, R1이 사이클로프로필인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 것이고, 아릴, 아릴-R7, 5-6-원 헤테로사이클릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 5-6-원 헤테로아릴-R7로부터 선택된 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2R8 및 NR5C(=O)R8로부터 선택된 것인, 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 NR6(SO2R5)이고 R5가 할로로 치환된 C1 - 6알킬 또는 C1 - 3알킬인, 화합물.
- 제7항에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1 - 6알킬인, 화합물.
- 제9항에 있어서, R6은 -(CH2)n-R10이며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고 R10은 H, C1 - 3알킬, C2 - 3알케닐, C1 - 3알콕시, 할로, C1 - 3할로알킬, C1-3할로알콕시, OH, OR11, C1 - 3알킬OH, CH(C1 - 3알킬OH)2, CO2H, CH(CO2H)2, CO2R11, CH(CO2C1-3알킬)2, OC(=O)H, OC(=O)R11, SR11, S(=O)R11, SO2R11, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHSO2R11, NR11SO2R11 , CN, NH2, NHR11, N(R11)2, NHC(=O)H, NHC(=O)R11, NR11C(=O)R11, C(=O)NH2, C(=O)NHR11, C(=O)N(R11)2, C(=O)NHSO2R11, C(=O)NR11SO2R11, C3 - 7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 것이고; 각 R11은 독립적으로 C1 - 3알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알케닐, 페닐, C1 - 3알킬페닐, 5-6-원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로아릴 및 C1 - 3알킬 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된 것이며; 및 각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)- 부분이 존재시, 추가로 임의로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 것이고, 페닐, 페닐-X-페닐, 페닐-X-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-X-헤테로아릴 및 헤테로아릴-X-페닐로부터 선택된 것이며, 여기에서 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O, S 또는 NR5인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 - 3알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들인, 화합물
여기에서,
Z1 및 Z2는 각각 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알킬, 할로 또는 C1 - 6알콕시이며;
R2는 NR6(SO2R5), SO2N(R8)2, C(R5)2SO2, NR5C(=O)R8, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고;
R6는 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 및 임의로 치환된 5-6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 것이고;
R5는 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
R8는 H 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R9는 H 또는 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 3알킬할로, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, C3 - 6사이클로알킬 및 X-임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들이고; 및
X는 O 또는 NR5임. - 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
1) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
2) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
3) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
4) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
5) 5-사이클로프로필-2-{4-[(2-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
6) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
7) 6-[(2-아미노에틸)(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
8) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){2-[(2H-테트라졸-5-일아세틸)아미노]에틸}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
9) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2-{[(4-플루오로벤질)술포닐]아미노}에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
10) 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
11) 6-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
12) 2-(4-플루오로페닐)-6-[2-히드록시에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메톡시-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
13) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
14) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노] -N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
15) 2-[(2-{[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}에톡시)카르보닐]벤조산;
16) 6-(3-아미노페닐)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
17) 2-({3-[5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일]페닐}카르바모일)벤조산;
18) 5-사이클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
19) 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
20) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
21) 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
22) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
23) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
24) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
25) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-{4-[(2-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
26) 5-사이클로프로필-2-{4-[(2-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
27) 5-사이클로프로필-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[4-(페닐아미노)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
28) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
29) 5-사이클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
30) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
31) 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-6-[(메틸술포닐){2-[(2H-테트라졸-5-일아세틸)아미노]에틸}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
32) 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
33) 5-사이클로프로필-2-[4-(3-히드록시아닐리노)페닐]-6-[2-히드록시에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
34) 2-[4-(3-벤질옥시아닐리노)페닐]-5-사이클로프로필-6-[2-히드록시에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
35) 5-사이클로프로필-6-[2-히드록시에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-(4-페녹시페닐)인다졸-3-카르복스아미드;
36) 6-[2-아세트아미도에틸(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
37) 6-[2-아세트아미도에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
38) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[4-(프로판-2-일아미노)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
39) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
40) 6-[(3-시아노프로필)(메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
41) 2-(4-브로모페닐)-5-메톡시-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
42) 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
43) 5-사이클로프로필-2-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
44) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
45) 5-사이클로프로필-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
46) 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
47) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[(디플루오로메틸)술포닐]아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드
48) 6-[아세틸(에틸)아미노]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
49) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-아이오도-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
50) 5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[4-(프로판-2-일)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
51) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2,3-디히드록시프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
52) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
53) 5-사이클로프로필-2-(4-사이클로프로필페닐)-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
54) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
55) 5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
56) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3,3-디플루오로프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
57) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-플루오로프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
58) 4-[(3-{[5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
59) 6-{[3-(아세틸아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
60) 6-{[3-(아세틸아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-5-사이클로프로필-N-메틸-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
61) 6-{[3-(베타-알라닐아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
62) 2-(4-브로모페닐)-6-[{3-[(사이클로부틸카르보닐)아미노]프로필} (메틸술포닐)아미노]-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
63) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일] 사이클로펜탄카르복실산;
64) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-({[4-메틸모폴린-3-일]카르보닐}아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
65) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
66) 메틸 4-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트;
67) N-(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)-N'-(프로판-2-일)부탄디아미드;
68) 4-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)아미노]-4-옥소부탄산;
69) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
70) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
71) 5-에테닐-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
72) 5-에틸-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
73) 5-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
74) 5-사이클로펜틸-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
75) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
76) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-[(1Z)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
77) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-에티닐-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
78) 5-(디플루오로메톡시)-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
79) 5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-{4-[(프로판-2-일옥시)메틸]페닐}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
80) 6-[4-아세틸-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
81) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2E)-4-히드록시부트-2-엔-2-일]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
82) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2Z)-4-히드록시부트-2-엔-2-일]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
83) 5-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
84) 5-사이클로프로필-6-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
85) 에틸 5-[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-6-일]-5-(메틸술포닐)펜타노에이트;
86) 5-사이클로프로필-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-6-[1-(메틸술포닐)프로필]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
87) 5-사이클로프로필-6-(에틸술파모일)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
88) 에틸 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
89) 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부탄산;
90) N-[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일]-N-(메틸술포닐)-베타-알라닌;
91) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-옥소-3-(프로판-2-일아미노)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
92) 부탄-2-일 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
93) 페닐 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
94) [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
95) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
96) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
97) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
98) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
99) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-(메틸술파닐)프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
100) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(메틸술포닐)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
101) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-(메틸술피닐)프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
102) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(3-술파모일프로필)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
103) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
104) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
105) 5-사이클로프로필-N-메틸-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
106) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2-히드록시프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
107) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(피페리딘-4-일)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
108) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
109) 2-(6-벤질옥시-3-피리딜)-5-사이클로프로필-6-(메탄술폰아미도)-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
110) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-[6-(이소부틸아미노)-3-피리딜]-N-메틸-인다졸-3-카르복스아미드;
111) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(피페리딘-1-일)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
112) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
113) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(프로필)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
114) 5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
115) 2-({3-[{5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일}(메틸술포닐)아미노]프로폭시}카르보닐)벤조산;
116) 3-{[5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필 아세테이트;
117) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
118) 3-[{5-사이클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일}(메틸술포닐)아미노]프로필 피라진-2-카르복실레이트;
119) 6-{[3-(아세틸아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
120) 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[{3-[(푸란-3-일카르보닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
121) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
122) 5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
123) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-{4-[(2-플루오로페닐)아미노]페닐}-5-메톡시-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
124) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메톡시-N-메틸-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
125) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메톡시-N-메틸-2-페닐-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
126) 2-{4-[(2-플루오로페닐)아미노]페닐}-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-5-메톡시-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
127) 5-사이클로프로필-2-{4-[(4-플루오로페닐)아미노]페닐}-N-메틸-6-(2-옥소피페리딘-1-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
128) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
129) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
130) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(프로판-2-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
131) 에틸 N-[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일]-N-(메틸술포닐)-베타-알라니네이트;
132) 5-브로모-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
133) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(글리실아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
134) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
135) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[{3-[메틸(메틸술포닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
136) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-[6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
137) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
138) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
139) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N,5-디메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
140) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(피리딘-4-일메틸)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
141) 에틸 N-[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일]-N-(메틸술포닐)글리시네이트;
142) 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
143) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
144) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
145) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-프로필-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
146) 2-[(3-{[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]벤조산;
147) 2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]벤조산;
148) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
149) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시-3-메틸but-1-yn-1-일)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
150) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-옥소-3-[(페닐술포닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
151) N-(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)-N'-메틸벤젠-1,2-디카르복스아미드;
152) N-(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)-N'-메틸부탄디아미드;
153) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-옥소-3-[(티오펜-2-일술포닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
154) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
155) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
156) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[{3-[(2-메틸프로판오일)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
157) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
158) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
159) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[5-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
160) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(푸란-3-일카르보닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
161) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(3-메톡시프로파노일)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
162) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(에틸아미노)-3-옥소프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
163) 6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
164) 에틸 4-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트;
165) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-옥소-3-(프로필아미노)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
166) 6-{[3-(벤조일아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
167) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(3-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
168) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(1,2-옥사졸-4-일카르보닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
169) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
170) 5-(시아노메톡시)-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
171) 2-(4-브로모페닐)-6-{[3-(부타노일아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
172) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드
173) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(3-{[(5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
174) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(3-{[(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
175) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
176) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(3-{[(1-옥시도피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로필)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
177) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-{[(2-메톡시피리딘-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
178) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(피리다진-4-일카르보닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
179) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(3-{[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
180) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
181) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(푸란-2-일카르보닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
182) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-({[1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일]카르보닐}아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
183) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
184) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[4-(에틸아미노)-4-옥소부틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
185) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(N,N-디메틸-베타-알라닐)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
186) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-({[6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
187) (1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일] 사이클로헥산카르복실산;
188) (1R,6S)-6-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
189) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(2-플루오로-3-메톡시벤조일)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
190) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-{[(2-메톡시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
191) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(피리딘-3-일카르보닐)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
192) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
193) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{4-[(에틸술포닐)아미노]-4-옥소부틸}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
194) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
195) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[피롤리딘-3-일]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
196) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}부틸)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
197) 6-{[3-(벤조일아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
198) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{4-[(디메틸술파모일)아미노]-4-옥소부틸}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
199) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-(디메틸아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
200) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(모폴린-4-일)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
201) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[3-(모폴린-4-일)프로필]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
202) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
203) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
204) 메틸 (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]사이클로프로판카르복실레이트;
205) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{[3-({[4-메틸모폴린-3-일]카르보닐}아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
206) 5-사이클로프로필-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
207) 메틸 4-{[2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
208) 4-{[2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부탄산;
209) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소octahydro-2H-이소인돌-2-일]프로필}(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
210) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[{3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로필} (메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
211) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐){3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로필}아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
212) 디에틸 (3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)프로판디오에이트;
213) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-메톡시프로필)(메틸술포닐) 아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
214) 5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
215) 메틸 (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필) 카르바모일]사이클로펜탄카르복실레이트;
216) 메틸 (1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]사이클로펜탄카르복실레이트;
217) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(4-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}부틸)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
218) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일] 사이클로프로판카르복실산;
219) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}프로필)(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
220) 프로판-2-일 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
221) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[에틸(푸란-2-일카르보닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
222) 6-{[3-(아크릴로일아미노)프로필](메틸술포닐)아미노}-2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
223) 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-히드록시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드
224) (3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)프로판디산;
225) 에틸 4-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](에틸)아미노}부타노에이트
226) 5-사이클로프로필-6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-N-메틸-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
227) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸)술파모일]-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
228) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-히드록시에틸)술파모일]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
229) 4-{[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부탄산;
230) 에틸 4-{[5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2-(4-메틸페닐)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}부타노에이트;
231) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(사이클로프로필메틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드
232) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2-메톡시에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
233) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
234) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
235) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-{[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
236) 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
237) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
238) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-{[4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸](메틸술포닐)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
239) 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
240) 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[1-(메틸술포닐)프로필]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
241) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2-플루오로에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
242) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[{3-[(2-메틸프로파노일)아미노]프로필}(메틸술포닐)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
243) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(3-메톡시프로필)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
244) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
245) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
246) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(사이클로프로필메틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
247) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2-플루오로에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
248) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
249) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-2H-이미다졸-3-카르복스아미드;
250) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
251) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카르바모일)-2H-인다졸-6-일](메틸술포닐)아미노}프로필)카르바모일]사이클로헥산카르복실산;
252) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-[(메틸술포닐)(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
253) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
254) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
255) 5-사이클로프로필-6-[에틸(메틸술포닐)아미노]-N-메틸-2-[6-(메틸아미노)-3-피리딜]인다졸-3-카르복스아미드;
256) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
257) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-{(메틸술포닐)[2-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸]아미노}-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
258) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{에틸[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
259) 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-{에틸[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드; 및
260) 2-(4-브로모페닐)-5-사이클로프로필-6-{[(디플루오로메틸)술포닐](에틸)아미노}-N-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드. - 화학식 (II)의 화합물을 할로겐화-R6 시약(R6가 H가 아닌 경우)과 반응시키는 것을 포함하는, R2가 NR6(SO2R5)인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
여기에서,
Z1, Z2, R1, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같음. - R2가 임의로 H, 할로, 트리플레이트, 붕소산 또는 붕소산 에스테르인 화학식 (I)의 화합물을 아릴, 아릴-R7, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로아릴-R7을 포함하는 적절히 치환된 커플링 파트너와 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-매개 커플링 반응으로 반응시키는 것을 포함하는, R2가 임의로 치환된 아릴, 아릴-R7, 5-6 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴-R7인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 포함하는, 약학적 제제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들을 포함하는, HCV 바이러스 폴리머라아제 저해제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들, 약학적으로 용인가능한 담체 및 임의의 하나 이상의 항바이러스제들을 포함하는, 약학적 조성물.
- 치료가 필요한 피검자에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들 또는 제20항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus, HCV) 감염의 치료 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들에 효소 NS5B를 노출시키는 것을 포함하는, HCV에 의해 코드되는 효소 NS5B의 RNA-의존 RNA 폴리머라아제 활성을 저해하는 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들, N-옥사이드들, 용매화물들, 수화물들, 라세미체들, 거울상 이성질체들 또는 이성질체들에 HCV에 감염된 세포를 노출시키는 것을 포함하는, HCV 복제를 저해하는 방법.
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