JP2013540134A - ウイルスポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のウイルスポリメラーゼ阻害剤、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体、その調製方法、およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療におけるその使用に関する。
Description
本発明は、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特にC型肝炎ウイルス(HCV)などといったフラビウイルス科内のウイルスポリメラーゼの阻害剤、その調製方法、およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染などのフラビウイルス科のウイルス感染症治療におけるその使用に関する。[M+H]+に対して算出
フラビウイルス科は、9〜15kbのゲノムサイズを有するプラス鎖の一本鎖RNAウイルスの集団である。フラビウイルス科には、ヘパシウイルス属(この属は、多くの遺伝子型および亜型からなるC型肝炎ウイルス(HCV)1種のみを含む)、フラビウイルス属(この属には、デングウイルス、日本ダニ媒介ウイルスおよび黄熱病ウイルスが含まれ、未分類のさらなるフラビウイルス属が若干存在する)、ペスチウイルス属(この属には、3種の血清型のウシウイルス性下痢症ウイルスが含まれるが、ヒト病原体は知られていない)を含めた、様々な属から構成される。
C型肝炎ウイルス(HCV)はウイルス性肝炎の主な原因であり、世界中で2億人を超える人々がこのウイルスに感染している。C型肝炎ウイルスは、ヌクレオカプシドおよび脂質に封入されたプラス鎖RNAゲノムを有する。HCVゲノムは約9.6kbの長さであり、約3,000アミノ酸のポリタンパク質をコードする。少なくとも6種の主要な遺伝子型が存在し、それらは地理分布が異なっている。例えば、米国(US)では遺伝子型1aおよび1bが症例の約75%を占め、遺伝子型2および3が症例の10〜20%を占める。HCVの遺伝子型の地理分布には、顕著な違いが観察される。例えば、ヨーロッパでは遺伝子型2および3が症例の2分の1まで含まれるが、インドでは遺伝子型3が優位を占めると考えられている。加えて、特定の地方の国々の間およびある国の異なる地域間で多様な遺伝子型分布を観察することができる。米国では、HCVは最も一般的な慢性の血液媒介感染症であり、約320万人が罹患している。HCVに感染後、約75〜85%の人が慢性の感染症を発現し、60〜70%が慢性の肝臓疾患を発現する。これらの内、5〜20%が20〜30年かけて肝硬変を発症し、最終的に1〜5%が慢性の感染症(肝臓癌/肝硬変)の結果、死に至る。
最近まで、ペグ化されたインターフェロン(ペグ-IFN)を毎週注射することと、24週間または48週間の経口リバビリンとからなる24週または48週の併用療法がHCVに対する唯一の治療選択であった。最も良い治療応答は、HCV遺伝子型2および3を患う患者でみられ、これらの患者では、約80%の持続的ウイルス学的著効(SVR)率が24週の治療で達成され得る。HCV遺伝子型1を患う患者は、治療が最も困難となっており、48週の療法後で約40%のSVR率である。この低い応答率に加えて、ペグ-IFN/リバビリン併用療法は、疲労、インフルエンザ様症状、ペグ-IFNによるうつおよび自殺ならびにリバビリンによる溶血性貧血を含めた重篤な副作用によって制限される。さらに、ペグ-IFN/リバビリン療法は、うつ、貧血、HCV性非代償性肝硬変、アルコール/薬物乱用および自己免疫障害を患う患者または妊娠中の患者では禁忌である。
HCVに対する新しい治療選択が、最初の直接作用型抗ウイルス(DAA)HCV薬物であるテラプレビル(Vertex Pharmaceuticals)およびボセプレビル(Merck)の米国発売により、2011年5月に利用可能になった。両薬物はプロテアーゼ阻害剤であり、ペグ-IFNおよびリバビリンとの併用で、慢性のHCV遺伝子型1感染の治療に認可されている。ピボタルフェーズ3試験においては、ペグ-IFN/RBV療法へのテラプレビルまたはボセプレビルの付加によって治療時間の短縮および強力なウイルス抑制が達成され、SVR率は遺伝子型1の治療未経験患者においては75%に迫り、治療経験患者においては30%から85%となることが示された。
しかし、治療レジメンへの第3の薬物の付加は、有害事象を増加させる結果となった。テラプレビルは発疹および貧血の発生率の増加を伴い、ボセプレビルは貧血および味覚異常を伴う。テラプレビルまたはボセプレビルとペグ-IFN/リバビリンとの3重療法は、ペグ-IFN/リバビリン療法に対して忍容性のない人またはこれが禁忌である人にとっては不適なままである。
限られた忍容性、有効性、副作用、遺伝子型適用範囲およびに耐性の出現に対する懸念のため、HCV治療のための代替薬剤の発見が現在必要とされ続けている。現在開発中の大部分の化合物は、様々なHCV遺伝子型に対する活性スペクトルが限られており、多くの場合、HCV遺伝子型1bおよび/または1aに対してのみ活性がある。
HCVゲノムは、構造(コア)タンパク質および非構造(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B)タンパク質を持つ。非構造タンパク質は、ウイルスのゲノム複製に関与し、RNAの初期合成はNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼによって行われる。NS5Bタンパク質はHCV複製に必須であり、ヒト宿主にその相当物がないため、抗HCV療法の鍵となる標的である。このタンパク質は、特性が十分明らかになっており、創薬の有効な標的である。
HCV療法はまた、経口多剤併用療法へ展開することが予想され、この療法では、相補的な作用機構を有する様々なDAA薬物の併用が、ウイルス抑制を増大させ、耐性の出現を遅らせるまたは予防する働きをする。
したがって、HCV薬剤、特にNS5B阻害剤などの標的化作用機構を有するHCV薬剤が、現在依然として必要とされ続けている。遺伝子型1、2および3に対して交差遺伝子型活性を有するHCV薬剤について、未だ対処されていない要求も存在する。
Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams&Wilkins
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Prichard, M. N.、K. R. AseltineおよびC. Shipman, Jr. 1993 MacSynergyII. バージョン1.0. User's manual.University of Michigan、Ann Arbor.
発明者らは、HCV感染治療のための抗ウイルス性化合物の新しい種類を発見した。
より具体的には、本発明の化合物は、多数のHCV遺伝子型、特に1a、1b、2aおよび3aに対して、NS5B阻害剤としての活性を示す。
したがって、本発明の化合物は、単独で、あるいはリバビリン、抗ウイルス性ヌクレオシド、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および/またはウイルスの侵入、構築もしくは放出の阻害剤などの、1種または複数種の他の抗ウイルス薬との併用で使用する際に、C型肝炎感染症の治療および予防に有用であると考えられる。併用には、少なくとも1種の免疫調節剤、例えばインターフェロンもしくはインターフェロン誘導体および/またはイノシン-5'-1リン酸脱水素酵素(IMPDH)の阻害剤がさらに含まれてもよい。
本発明の化合物は、異なる作用機構および相補的な耐性プロファイルを有する少なくとも1種の他のDAA(例えば、NS5a阻害剤、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドNS5b阻害剤、またはNS3プロテアーゼ阻害剤)との併用において効果的であり、それによって、最近認可された3重併用療法に適さないまたはそれで治療することができない患者に対して、代替の治療レジームが提供されることも考えられる。
したがって、第一の態様では、式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体が提供される。
式中、
Z1およびZ2は、C-H、C-ハロゲン、C-C1〜4アルキル、C-C1〜4アルキルハロ、C-C1〜4アルコキシ、C-C1〜4アルコキシハロおよびNからそれぞれ独立に選択され；
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜4アルキルハロ、C1〜4アルコキシハロ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、NO2、N(R5)2、NR5R6、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、SR8、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択され；
R3は、アリール、アリール-X-アリール、アリール-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-アリールから選択され、ここで、Xは、[C(R5)2]p、O、S、S(=O)、SO2、NR5、C=O、CF2、C(=O)NR5またはNR5C(=O)(式中、pは1、2または3である)であり、アリールおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく、さらに、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくは5〜6員ヘテロアリールであり；
R4は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC3〜7シクロアルキル、好ましくはC1〜4アルキルであり；
R5は、各出現時、独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルハロ、C1〜6アルコキシハロ、R8、C1〜6アルキル-R8、C1〜6アルキル-OR8、C1〜6アルキル-SR8、C1〜6アルキル-S(=O)R8、C1〜6アルキル-SO2R8、C1〜6アルキル-N(R8)2、C1〜6アルキル-C(=O)-R8、C1〜6アルキル-O(C=O)-R8、C1〜6アルキル-C(=O)O-R8、C1〜6アルキル-C(=O)N(R8)2、C1〜6アルキル-NR5C(=O)-R8、C1〜6アルキル-NR5SO2-R8、C1〜6アルキル-SO2NR5-R8およびC1〜6アルキル-C(=O)NR5SO2R8から選択され、ここで、R6のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R8は、各出現時、独立に、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜6アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールであり、好ましくは、各R8は独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
qは0または1であり；
R7は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-N(R5)2、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールから選択される。
Z1およびZ2は、C-H、C-ハロゲン、C-C1〜4アルキル、C-C1〜4アルキルハロ、C-C1〜4アルコキシ、C-C1〜4アルコキシハロおよびNからそれぞれ独立に選択され；
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜4アルキルハロ、C1〜4アルコキシハロ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、NO2、N(R5)2、NR5R6、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、SR8、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択され；
R3は、アリール、アリール-X-アリール、アリール-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-アリールから選択され、ここで、Xは、[C(R5)2]p、O、S、S(=O)、SO2、NR5、C=O、CF2、C(=O)NR5またはNR5C(=O)(式中、pは1、2または3である)であり、アリールおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく、さらに、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくは5〜6員ヘテロアリールであり；
R4は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC3〜7シクロアルキル、好ましくはC1〜4アルキルであり；
R5は、各出現時、独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルハロ、C1〜6アルコキシハロ、R8、C1〜6アルキル-R8、C1〜6アルキル-OR8、C1〜6アルキル-SR8、C1〜6アルキル-S(=O)R8、C1〜6アルキル-SO2R8、C1〜6アルキル-N(R8)2、C1〜6アルキル-C(=O)-R8、C1〜6アルキル-O(C=O)-R8、C1〜6アルキル-C(=O)O-R8、C1〜6アルキル-C(=O)N(R8)2、C1〜6アルキル-NR5C(=O)-R8、C1〜6アルキル-NR5SO2-R8、C1〜6アルキル-SO2NR5-R8およびC1〜6アルキル-C(=O)NR5SO2R8から選択され、ここで、R6のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R8は、各出現時、独立に、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜6アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールであり、好ましくは、各R8は独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
qは0または1であり；
R7は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-N(R5)2、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールから選択される。
第二の態様によれば、R2がNR6(SO2R5)である上記で定義された式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)の化合物を、Br-R6、F-R6、Cl-R6またはI-R6(但し、R6はHではない)などのハロゲン化-R6試薬と反応させる工程を含む方法が提供される。
式中、
Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は、式(I)で定義された通りである。
Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は、式(I)で定義された通りである。
第三の態様によれば、R2が、任意選択で置換されており、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールおよび5〜6員ヘテロアリール-R7から選択された、上記で定義された式(I)の化合物を製造する方法であって、パラジウム(0)またはパラジウム(II)媒介カップリング反応において、一般式(I)の化合物(式中、R2はH、ハロゲン、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルである)を、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール-R7を含む適切に置換されたカップリングパートナーと反応させる工程を含む方法が提供される。
式(I)の化合物はHCVの阻害剤である。特に、式(I)の化合物は、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ(HCVにコードされるNS5Bタンパク質)によるRNA合成を阻害する。NS5B阻害剤は、HCV感染症治療に対して可能性のある抗ウイルス剤として臨床的に検証されている。
第四の態様によれば、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含む医薬品が提供される。
任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体の医薬品としての使用も提供される。
任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、医薬品として使用するための上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体がさらに提供される。
前記医薬品は抗ウイルス剤でもよい。
第五の態様によれば、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特に上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含むNS5B阻害剤などのHCVポリメラーゼ阻害剤が提供される。
任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特にNS5B阻害剤などのHCVポリメラーゼ阻害剤としての上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体の使用も提供される。
任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特にNS5B阻害剤などのHCVポリメラーゼ阻害剤として使用するための上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体がさらに提供される。
式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体は、薬学的に許容される担体とともに、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わせて、医薬組成物の形で投与することができる。
第六の態様によれば、式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも1種の他のHCV抗ウイルス剤などといった、治療有効量の1種または複数種の抗ウイルス剤をさらに含む。
第七の態様によれば、HCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療方法が提供され、この方法は、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または上記で定義された医薬組成物をそれらを必要とする対象へ投与する工程を含む。
任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または上記で定義されたような医薬組成物の、HCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症治療で使用するための医薬の製造における使用も提供される。
任意選択でHCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療における別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、上記で定義された式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または上記で定義された医薬組成物の使用がさらに提供される。
任意選択でHCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療において使用するための別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または上記で定義された医薬組成物がさらに別に提供される。
第八の態様によれば、HCVにコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を阻害する方法が提供され、この方法は、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、有効量の上記で定義されたような式(I)の化合物またはその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、酵素NS5Bを曝露する工程を含む。
第九の態様によれば、HCV複製を阻害する方法が提供され、この方法は、任意選択で別のHCV抗ウイルス剤と組み合わされていてもよい、有効量の式(I)の化合物または上記で定義されたような薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、HCVに感染した細胞を曝露する工程を含む。
本発明は、ウイルスポリメラーゼを阻害し、フラビウイルス科のウイルス感染症、特にC型肝炎(HCV)の治療に有用な式(I)の化合物に関する。
［化合物］
本発明は、上記で定義されたような式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体に関する。
本発明は、上記で定義されたような式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体に関する。
式(I)の一実施形態では、Z1およびZ2はそれぞれC-Hであり、それによって、縮合フェニル環が形成される。
別の実施形態では、R1はHである。
さらに別の実施形態では、R1は、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピル；任意選択で置換されていてもよいC2〜3アルケニル、好ましくは、任意選択でC1〜4アルキル(好ましくはメチル)および/またはヒドロキシで置換されたエテニル、プロペニルおよびイソ-プロペニル；任意選択でヒドロキシで置換されたC2〜3アルキニル；任意選択でシアノおよび/またはハロゲン、特にFで置換された、任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルコキシ(好ましくはメトキシ)；ハロゲン、特にBrおよびI；C1〜3アルキルハロ；C1〜3アルコキシハロ、特にOCHF2；任意選択でC1〜3アルキル、好ましくはメチルで置換された5〜6員ヘテロシクリル、特にジヒドロピラニル；任意選択でC1〜3アルキル、好ましくはメチルで置換された5〜6員ヘテロアリール、特にチアゾリル；C5〜6シクロアルケニル、特にシクロペンテニル、ならびにC3〜6シクロアルキル、特にシクロペンチルおよびシクロプロピル、から選択される。
特に好ましい実施形態では、R1は、任意選択で置換されていてもよいC1〜4アルキル、任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、ハロゲン、および任意選択で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルから選択される。シクロプロピルが特に好ましい。
一実施形態では、R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択される。より好ましくは、R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル、および任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールから選択され、式中、R8は、各出現時、H、または任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルもしくは任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールである。
一実施形態では、R2は、任意選択で置換されており、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよび5〜6員ヘテロアリール-R7から選択され、任意選択で置換されていてもよいアリールまたはアリール-R7の場合には、より好ましくは、置換されたフェニルまたはフェニル-R7である。特定の実施形態では、R2がフェニル-R7の場合は、R7は任意選択で置換されていてもよい(C1〜3アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜3アルキル)q-アリールまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜3アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜3アルキル)q-アリール、より詳細には、任意選択で置換されていてもよい(C1〜3アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜3アルキル)q-フェニルである。R2が任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール-R7の場合は、特に好ましい5員ヘテロアリールには、イミダゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリルが含まれ、6員ヘテロアリールには、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。任意選択で置換されていてもよい5員ヘテロアリールが特に好ましく、ここで、適切な任意の置換基には、C1〜3アルキル、好ましくは任意選択でOHで置換されたメチルまたはエチルが含まれる。R2が任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルの場合は、C1〜3アルキルで任意選択で置換されていてもよいジオキシドチアゾリジンおよびジオキシドチアジアゾリジンならびにオキソ(=O)、C(=O)C1〜3アルキルおよび/またはベンジルで任意選択で置換されていてもよいピロリジニルを含めた、5員ヘテロシクリルが特に好ましい。
別の実施形態では、R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2R8およびNR5C(=O)R8から選択される。
一実施形態では、R2がSO2N(R8)2の場合は、特に好ましいR8は、Hならびに任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、特にメチルおよびエチルから独立に選択され、ここで、適切な任意の置換基にはOHが含まれる。
一実施形態では、R2がC(R5)2SO2R8の場合は、特に好ましいR5は、Hならびに任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、特にエチルおよびプロピルから独立に選択され、ここで、適切な任意の置換基には、OHおよびCO2C1〜3アルキルが含まれ、特に好ましいR8はC1〜3アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
一実施形態では、R2がNR5C(=O)R8の場合には、特に好ましいR5はC1〜3アルキル、特にエチルであり、特に好ましいR8は、CO2C1〜3アルキルまたはフラニルなどのヘテロアリールで任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキルである。
最も好ましくは、R2はNR6(SO2R5)である。
特に好ましい実施形態では、R2はNR6(SO2R5)であり、式中、R5はC1〜6アルキル(好ましくはC1〜3アルキル)またはハロゲン(好ましくはF)で置換されたC1〜3アルキルである。好ましくは、R5はメチル、CF3またはCHF2であり、最も好ましくは、R5はメチルである。
さらに好ましい実施形態では、R2がNR6(SO2R5)の場合は、R6は、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニルであり、ここでは適切な任意の置換基にはメチルスルホニルが含まれる)または任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルである。好ましくは、R6は、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、より好ましくはC1〜3アルキルである。さらにより好ましくは、R6は-(CH2)n-R10であり、式中、nは0、1、2または3、好ましくは1、2または3、最も好ましくは2または3から選択される整数であり、R10はH、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、メトキシなどのC1〜3アルコキシ、ハロゲン、CHF2およびCF3などのC1〜3ハロアルキル、OCHF2およびOCF3などのC1〜3ハロアルコキシ、OH、OR11、C1〜3アルキルOH、CH(C1〜3アルキルOH)2、CO2H、CH(CO2H)2、CO2R11、CH(CO2C1〜3アルキル)2、OC(=O)H、OC(=O)R11、SR11、S(=O)R11、SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHSO2R11、NR11SO2R11、CN、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(=O)H、NHC(=O)R11、NR11C(=O)R11、C(=O)NH2、C(=O)NHR11、C(=O)N(R11)2、C(=O)NHSO2R11、C(=O)NR11SO2R11、C3〜7シクロアルキル(好ましくはC3〜6シクロアルキル)、アリール(好ましくはフェニル)、ヘテロシクリル(好ましくは5〜6員ヘテロシクリル)およびヘテロアリール(好ましくは5〜6員ヘテロアリール)から選択され、式中、各R11は、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、フェニル、C1〜3アルキルフェニル、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよびC1〜3アルキル5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(CH2)-部分が存在する場合は、これらは任意選択でさらに置換されてもよい。
さらなる実施形態では、R10は、H、C2〜3アルケニル、C1〜3アルコキシ、ハロゲン、CHF2、CF3、OH、CH(CH2OH)2、CO2H、CH(CO2H)2、CO2C1〜3アルキル、CH(CO2C1〜3アルキル)2、OC(=O)フェニル、OC(=O)5〜6員ヘテロアリール、SC1〜3アルキル、S(=O)C1〜3アルキル、SO2C1〜3アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜3アルキル、SO2N(C1〜3アルキル)2、NHSO2C1〜3アルキル、NC1〜3アルキルSO2C1〜3アルキル、NHSO2C1〜3アルキルフェニル、NC1〜3アルキルSO2C1〜3アルキルフェニル、CN、NH2、NHC1〜3アルキル、NHC1〜3アルキルアリール、NHC1〜3アルキルヘテロアリール、N(C1〜3アルキル)2、NHC(=O)R11、NC1〜3アルキルC(=O)R11、C(=O)NH2、C(=O)NHC1〜3アルキル、C(=O)N(C1〜3アルキル)2、C(=O)NHSO2C1〜3アルキル、C(=O)NHSO2-フェニル、C(=O)NHSO2-5〜6員ヘテロアリール、C(=O)NC1〜3アルキルSO2C1〜3アルキル、C(=O)NC1〜3アルキルSO2-フェニル、C(=O)NC1〜3アルキルSO2-5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、式中R11は、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリールおよびC1〜3アルキル-5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(CH2)-部分が存在する場合は、これらは任意選択でさらに置換されてもよい。
さらに他の実施形態では、R10は、H、(任意選択でOHで置換された)C2〜3アルケニル、メトキシ、ハロゲン(特にF)、CHF2、CF3、OH、CH(CH2OH)2、CO2H、CH(CO2H)2、(任意選択でOC(=O)C1〜4アルキルで置換された)CO2CH3、CO2エチル、(任意選択でメチルで置換されたn-プロピルおよびイソ-プロピルを含めた)CO2プロピル、CO2フェニル、CH(CO2C1〜3アルキル)2、(任意選択でCO2Hで置換された)OC(=O)フェニル、OC(=O)-6員ヘテロアリール、SCH3、S(=O)CH3、SO2CH3、SO2NH2、NHSO2CH3、N(CH3)SO2CH3、(任意選択でハロゲンで置換された)NHSO2ベンジル、(任意選択でハロゲンで置換された)N(CH3)SO2ベンジル、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、(C1〜3アルコキシ、特にメトキシで任意選択で置換されていてもよい)NHベンジル、NHCH2-6員-ヘテロアリール、(ハロゲン、NH2、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、CO2H、CO2C1〜3アルキル、CF3、C1〜3アルコキシ(特にメトキシ)、CONH2、CONHC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび/または5〜6員ヘテロアリールで任意選択で置換されていてもよい)NHC(=O)C1〜3アルキル、NHC(=O)C2〜3アルケニル、(CO2Hおよび/またはCO2C1〜3アルキルで任意選択で置換されていてもよい)NHC(=O)C3〜6シクロアルキル、(任意選択でCO2Hで置換された)NHC(=O)C3〜6シクロアルケニル、(ハロゲン(特にF)、C1〜3アルコキシ(特にメトキシ)、CO2C1〜3アルキルおよび/またはCONHC1〜3アルキルで任意選択で置換されていてもよい)NHC(=O)フェニル、(オキソ(=O)および/またはC1〜3アルキルで任意選択で置換されていてもよい)NHC(=O)5〜6員ヘテロシクリル、(オキソ(=O)、C1〜3アルコキシ(好ましくはメトキシ)、C1〜3アルキル(好ましくはメチル)および/またはモルホリノで任意選択で置換されていてもよい)NHC(=O)5〜6員ヘテロアリール、C(=O)NH2、C(=O)NHC1〜3アルキル、C(=O)N(C1〜3アルキル)2、(任意選択でFで置換された)C(=O)NHSO2C1〜2アルキル、(任意選択でハロゲンで置換された)C(=O)NHSO2-フェニル、C(=O)NHSO2-5〜6員ヘテロアリール、C(=O)NHSO2NHCH3、C(=O)NHSO2N(CH3)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(CH2)-部分が存在する場合は、これらは任意選択でさらに置換されてもよい。特に好ましいC3〜6シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ、不飽和、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルでもよい。特に好ましい5員ヘテロシクリルには、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニルおよびピロリジニルなどのOおよび/またはN含有5員ヘテロシクリルが含まれる。特に好ましい6員ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびジオキサニルなどのOおよび/またはN含有6員ヘテロシクリルが含まれる。特に好ましい5員ヘテロアリールには、オキサゾイル(oxazoyl)、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリルなどのO、Nおよび/またはS含有5員ヘテロアリールが含まれる。特に好ましい6員ヘテロアリールには、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどのN含有6員ヘテロアリールピリジニルが含まれる。
一実施形態では、R3は任意選択で置換されていてもよく、フェニル、フェニル-X-フェニル、フェニル-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-フェニルから選択され、ここで、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである(ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される6員ヘテロアリールが特に好ましく、ピリジルが最も好ましい)。任意選択で置換されていてもよいフェニル、フェニル-X-フェニル、フェニル-X-6員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール-X-6員ヘテロアリールおよび6員ヘテロアリール-X-フェニルが好ましく、任意選択で置換されていてもよいフェニル、6員ヘテロアリール、フェニル-X-フェニルおよび6員ヘテロアリール-X-フェニルがより一層好ましい。任意選択で置換されていてもよいフェニルおよびフェニル-X-フェニルが特に好ましい。R3に対する適切な任意の置換基には、これらに限定されないが、1種以上、好ましくは1種または2種であり、最も好ましくは、フェニルおよび6員ヘテロアリールの場合にはパラ置換基であり、いずれの場合にも、ハロゲン；C1〜6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜3アルキル、特にメチル；C2〜6アルケニル、好ましくはエテニル、プロペニルおよびイソ-プロペニルを含めたC2〜3アルケニル；C1〜6アルコキシ、好ましくはメトキシ、CH2OCH(CH3)2およびOCH2CH(CH3)2を含めたC1〜4アルコキシ；ベンジルオキシを含めたアリールオキシ； NHC1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2を含めたC1〜6アルキルアミノ、例えばNHCH(CH3)2およびNHCH2CH(CH3)2など、ならびにC3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピルから独立に選択される。
別の実施形態では、XはO、SまたはNR5である。好ましくは、XはO、NHまたはN-C1〜3アルキル、より好ましくはOまたはNHである。
さらなる実施形態では、R4はC1〜3アルキル、好ましくはメチルである。
式(I)のさらに他の実施形態では、式(Ia)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体が提供される。
式中、
Z1およびZ2はそれぞれCHであり；
YはCHまたはNであり；
R1は、H、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル；メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルなどのC1〜6アルキル；ハロゲン；またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシなどのC1〜4アルコキシなどのC1〜6アルコキシであり；
R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2、NR5C(=O)R8、(任意選択で置換されていてもよいフェニル-R7を含めた)任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、R6は、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、より詳細には、-(CH2)n-R10(式中nおよびR10は先に上記で定義された通りである)であり；
R5はHまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、好ましくは、CF3またはCHF2などの、任意選択でハロゲンで置換されたC1〜3アルキル；より好ましくはメチル、CF3またはCHF2；最も好ましくはメチルであり；
R8は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R9は、H、または、ハロゲン；C1〜6アルキル、好ましくはC1〜3アルキル、特にメチル；C2〜6アルケニル、好ましくは、エテニル、プロペニルおよびイソ-プロペニルを含めたC2〜3アルケニル；C1〜3アルキルハロ；C1〜6アルコキシ、好ましくは、メトキシ、CH2OCH(CH3)2およびOCH2CH(CH3)2を含めたC1〜4アルコキシ；NHC1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2、例えばNCH2CH(CH3)2などを含めたC1〜6アルキルアミノ；C3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピル；およびX-任意選択で置換されていてもよいフェニル、特に、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルまたは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニル、から独立に選択される1個または複数の、好ましくは1個、2個または3個の、より好ましくは1個または2個の置換基であり、特に好ましい実施形態ではR9はパラ位に存在し；
XはOまたはNR5、好ましくはO、NHまたはN-C1〜3アルキル、より好ましくはOまたはNHである。
Z1およびZ2はそれぞれCHであり；
YはCHまたはNであり；
R1は、H、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル；メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルなどのC1〜6アルキル；ハロゲン；またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシなどのC1〜4アルコキシなどのC1〜6アルコキシであり；
R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2、NR5C(=O)R8、(任意選択で置換されていてもよいフェニル-R7を含めた)任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、R6は、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、より詳細には、-(CH2)n-R10(式中nおよびR10は先に上記で定義された通りである)であり；
R5はHまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、好ましくは、CF3またはCHF2などの、任意選択でハロゲンで置換されたC1〜3アルキル；より好ましくはメチル、CF3またはCHF2；最も好ましくはメチルであり；
R8は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R9は、H、または、ハロゲン；C1〜6アルキル、好ましくはC1〜3アルキル、特にメチル；C2〜6アルケニル、好ましくは、エテニル、プロペニルおよびイソ-プロペニルを含めたC2〜3アルケニル；C1〜3アルキルハロ；C1〜6アルコキシ、好ましくは、メトキシ、CH2OCH(CH3)2およびOCH2CH(CH3)2を含めたC1〜4アルコキシ；NHC1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2、例えばNCH2CH(CH3)2などを含めたC1〜6アルキルアミノ；C3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピル；およびX-任意選択で置換されていてもよいフェニル、特に、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルまたは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニル、から独立に選択される1個または複数の、好ましくは1個、2個または3個の、より好ましくは1個または2個の置換基であり、特に好ましい実施形態ではR9はパラ位に存在し；
XはOまたはNR5、好ましくはO、NHまたはN-C1〜3アルキル、より好ましくはOまたはNHである。
用語「C1〜6アルキル」は、1個から6個の炭素原子を有する任意選択で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i-Pr)、ブチル(Bu)、イソブチル(i-Bu)、sec-ブチル(s-Bu)、tert-ブチル(t-Bu)、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈上別段必要でない限り、用語「C1〜6アルキル」はまた、基が2つの位置を介して結合する、すなわち2価の、水素原子が1個少ないアルキル基を包含する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含めた「C1〜4アルキル」および「C1〜3アルキル」が好ましく、メチルが特に好ましい。
用語「C2〜6アルケニル」は、適切なEまたはZ立体化学のどちらか少なくとも1個の二重結合および2〜6個の炭素原子を有する、任意選択で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例としては、ビニル、1-プロペニル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。文脈上別段必要でない限り、用語「C2〜6アルケニル」はまた、基が2つの位置を介して結合する、すなわち2価の、水素原子が1個少ないアルケニル基を包含する。エテニル、プロペニルおよびブテニルを含めた「C2〜4アルケニル」および「C2〜3アルケニル」が好ましく、エテニルが特に好ましい。
用語「C2〜6アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合および2〜6個の炭素原子を有する、任意選択で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例としては、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルおよび5-ヘキシニルなどが挙げられる。文脈上別段指示がない限り、用語「C2〜6アルキニル」はまた、基が2つの位置を介して結合する、すなわち2価の、水素原子が1個少ないアルキニル基を包含する。C2〜3アルキニルが好ましい。
用語「C3〜8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含めた、3〜8個の炭素原子を有する非芳香族環状基を指す。シクロアルキル基は、シクロヘキシルなどの飽和またはシクロヘキセニルなどの不飽和でもよいことを理解されたい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどのC3〜6シクロアルキルが好ましい。
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、-OH基を指す。
用語「オキソ」は、=O基を指す。
用語「C1〜6アルコキシ」は、上記で定義されたような、O結合を介して共有結合的に結合し、1から6個の炭素原子を含む、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシ、ブトキシ、tert-ブトキシおよびペントキシなどのアルキル基を指す。メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含めた「C1〜4アルコキシ」および「C1〜3アルコキシ」が好ましく、メトキシが特に好ましい。
用語「C1〜6アルキルハロ」は、1個または複数個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルを指す。C1〜3アルキルハロ基が好ましく、例えば-CHF2および-CF3などである。
用語「C1〜6アルコキシハロ」は、1個または複数個のハロゲンで置換されたC1〜6アルコキシを指す。C1〜3アルコキシハロ基が好ましく、例えば-OCHF2および-OCF3などである。
用語「カルボキシレート」または「カルボキシル」は、-COO-基または-COOH基を指す。
用語「エステル」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたカルボキシル基(「カルボキシルC1〜6アルキル」または「アルキルエステル」)、アリール基またはアラルキル基で置き換えられたカルボキシル基(「アリールエステル」または「アラルキルエステル」)などを指す。CO2C1〜3アルキル基が好ましく、例えば、メチルエステル(CO2Me)、エチルエステル(CO2Et)およびプロピルエステル(CO2Pr)などであり、それらのリバースエステル(例えば-OCOMe、-OCOEtおよび-OCOPr)が含まれる。
用語「シアノ」は、-CN基を指す。
用語「ニトロ」は、-NO2基を指す。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「置換アミノ」または「二級アミノ」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたアミノ基(「C1〜6アルキルアミノ」)、アリール基またはアラルキル基で置き換えられたアミノ基(「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」)などを指す。C1〜3アルキルアミノ基が好ましく、例えば、メチルアミノ(NHMe)、エチルアミノ(NHEt)およびプロピルアミノ(NHPr)などである。
用語「2置換アミノ」または「3級アミノ」は、2個の水素が、例えば、同一でも異なってもよいC1〜6アルキル基で置き換えられたアミノ基(「ジアルキルアミノ」)、アリール基およびアルキル基で置き換えられたアミノ基(「アリール(アルキル)アミノ」)などを指す。ジ(C1〜3アルキル)アミノ基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ(NMe2)、ジエチルアミノ(NEt2)、ジプロピルアミノ(NPr2)およびそれらの変形(例えばN(Me)(Et))などである。
用語「アシル」または「アルデヒド」は、-C(=O)H基を指す。
用語「置換アシル」または「ケトン」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたアシル基(「C1〜6アルキルアシル」または「アルキルケトン」または「ケトアルキル」)、アリール基で置き換えられたアシル基(「アリールケトン」)、アラルキル基で置き換えられたアシル基(「アラルキルケトン」)などを指す。C1〜3アルキルアシル基が好ましい。
用語「アミド(amido)」または「アミド(amide)」は、-C(O)NH2基を指す。
用語「アミノアシル」は、-NHC(O)H基を指す。
用語「置換アミド(amido)」または「置換アミド(amide)」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたアミド基(「C1〜6アルキルアミド(alkylamido)」または「C1〜6アルキルアミド(alkylamide)」)、アリール基で置き換えられたアミド基(「アリールアミド」)、アラルキル基で置き換えられたアミド基(「アラルキルアミド」)などを指す。C1〜3アルキルアミド基が好ましく、例えば、メチルアミド(-C(O)NHMe)、エチルアミド(-C(O)NHEt)およびプロピルアミド(-C(O)NHPr)などであり、それらのリバースアミド(例えば、-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-および-NHPrC(O)-)が含まれる。
用語「2置換アミド(amido)」または「2置換アミド(amide)」は、2個の水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたアミド基(「ジ(C1〜6アルキル)アミド(amido)」または「ジ(C1〜6アルキル)アミド(amide)」)、アラルキル基およびアルキル基で置き換えられたアミド基(「アルキル(アラルキル)アミド」)などを指す。ジ(C1〜3アルキル)アミド基が好ましく、例えば、ジメチルアミド(-C(O)NMe2)、ジエチルアミド(-C(O)NEt2)およびジプロピルアミド((-C(O)NPr2)ならびにそれらの変形(例えば、-C(O)N(Me)Etなど)であり、それらのリバースアミドが含まれる。
用語「チオール」は、-SH基を指す。
用語「C1〜6アルキルチオ」は、水素がC1〜6アルキル基で置き換えられたチオール基を指す。C1〜3アルキルチオ基が好ましく、例えば、チオールメチル、チオールエチルおよびチオールプロピルなどである。
用語「チオキソ」は、=S基を指す。
用語「スルフィニル」は、-S(=O)H基を指す。
用語「置換スルフィニル」または「スルホキシド」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたスルフィニル基(「C1〜6アルキルスルフィニル」または「C1〜6アルキルスルホキシド」)、アリール基で置き換えられたスルフィニル基(「アリールスルフィニル」)、アラルキル基で置き換えられたスルフィニル基(「アラルキルスルフィニル」)などを指す。C1〜3アルキルスルフィニル基が好ましく、例えば、-SOメチル、-SOエチルおよび-SOプロピルなどである。
用語「スルホニル」は、-SO2H基を指す。
用語「置換スルホニル」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたスルホニル基(「スルホニルC1〜6アルキル」)、アリール基で置き換えられたスルホニル基(「アリールスルホニル」)、アラルキル基で置き換えられたスルホニル基(「アラルキルスルホニル」)などを指す。スルホニルC1〜3アルキル基が好ましく、例えば、-SO2Me、-SO2Etおよび-SO2Prなどである。
用語「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」は、-SO2NH2基を指す。
用語「置換スルホニルアミド」または「置換スルホンアミド」は、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられたスルホニルアミド基(「スルホニルアミドC1〜6アルキル」)、アリール基で置き換えられたスルホニルアミド基(「アリールスルホンアミド」)、アラルキル基で置き換えられたスルホニルアミド基(「アラルキルスルホンアミド」)などを指す。スルホニルアミドC1〜3アルキル基が好ましく、例えば-SO2NHMe、-SO2NHEtおよび-SO2NHPrなどであり、それらのリバーススルホンアミド(例えば-NHSO2Me、-NHSO2Etおよび-NHSO2Pr)が含まれる。
用語「2置換スルホンアミド(amido)」または「2置換スルホンアミド(amide)」は、2個の水素が、例えば、同一でも異なってもよいC1〜6アルキル基で置き換えられたスルホニルアミド基(「スルホニルアミドジ(C1〜6アルキル)」)、アラルキル基およびアルキル基で置き換えられたスルホニルアミド基(「スルホンアミド(アラルキル)アルキル」)などを指す。スルホニルアミドジ(C1〜3アルキル)基が好ましく、例えば-SO2NMe2、-SO2NEt2および-SO2NPr2ならびにそれらの変形(例えば-SO2N(Me)Etなど)であり、それらのリバーススルホンアミドが含まれる。
用語「硫酸」は、OS(O)2OH基を指し、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられた基(「アルキル硫酸」)、アリール基で置き換えられた基(「アリール硫酸」)、アラルキル基で置き換えられた基(「アラルキル硫酸」)などが含まれる。C1〜3硫酸が好ましく、例えば、OS(O)2OMe、OS(O)2OEtおよびOS(O)2OPなどである。
用語「スルホン酸」は、SO3H基を指し、水素が、例えば、C1〜6アルキル基で置き換えられた基(「アルキルスルホン酸」)、アリールで置き換えられた基(「アリールスルホン酸」)、アラルキルで置き換えられた基(「アラルキルスルホン酸」)などが含まれる。C1〜3スルホン酸が好ましく、例えば、SO3Me、SO3EtおよびSO3Prなどである。
用語「アリール」は、炭素環式(非複素環式)の芳香族環または単環式、二環式もしくは三環式環系を指す。芳香族環または環系は通常6個から10個の炭素原子からなる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。フェニルなどの6員アリールが好ましい。用語「アルキルアリール」は、ベンジルなどのC1〜6アルキルアリールを指す。
用語「アルコキシアリール」は、ベンジルオキシなどのC1〜6アルキルオキシアリールを指す。
用語「ヘテロシクリル」は、複素環化合物の環原子から水素原子を取り除くことにより得られる部分であって、(別段の指定がない限り)その部分が3から10個の環原子を有し、そのうちの1、2、3または4個が環ヘテロ原子であって、各ヘテロ原子がO、SおよびNから独立に選択される部分を指す。
この文脈では、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、接頭辞である3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員および10員は環原子の数または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「3〜10員ヘテロシクリル」は、3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の例としては、5〜6員単環式ヘテロシクリルおよび9〜10員縮合二環式ヘテロシクリルが挙げられる。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、アジリジン(3員環)、アゼチジン(4員環)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2H-ピロールもしくは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)またはピロリジノン(5員環)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン(6員環)およびアゼピン(7員環)などの1個の窒素原子を含むもの；イミダゾリン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(5員環)、ピペラジン(6員環)などの2個の窒素原子を含むもの；オキシラン(3員環)、オキセタン(4員環)、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(ジヒドロフラン)(5員環)、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピラン、ピラン(6員環)、オキセピン(7員環)などの1個の酸素原子を含むもの；ジオキソラン(5員環)、ジオキサン(6員環)およびジオキセパン(7員環)などの2個の酸素原子を含むもの；トリオキサン(6員環)などの3個の酸素原子を含むもの；チイラン(3員環)、チエタン(4員環)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(5員環)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(6員環)、チエパン(7員環)などの1個の硫黄原子を含むもの；テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール(5員環)、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン(6員環)などの1個の窒素原子および1個の酸素原子を含むもの；チアゾリン、チアゾリジン(5員環)、チオモルホリン(6員環)などの1個の窒素原子および1個の硫黄原子を含むもの；オキサジアジン(6員環)などの2個の窒素原子および1個の酸素原子を含むもの；オキサチオール(5員環)およびオキサチアン(チオキサン)(6員環)などの1個の酸素原子および1個の硫黄を含むもの、ならびにオキサチアジン(6員環)などの1個の窒素原子、1個の酸素原子および1個の硫黄原子を含むものが挙げられる。
ヘテロシクリルはまた、芳香族ヘテロシクリルおよび非芳香族ヘテロシクリルも包含する。こうした基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「芳香族ヘテロシクリル」は、用語「ヘテロ芳香族」または用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」と互換的に使用することができる。芳香族ヘテロシクリル基のヘテロ原子は、N、SおよびOから独立に選択することができる。
「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有する複素環基を意味するのに本明細書で使用され、芳香族性単環式環系および1個または複数個の芳香環を含む多環式(例えば二環式)環系を含む。芳香族ヘテロシクリルという用語はまた、擬似芳香族ヘテロシクリルも包含する。用語「擬似芳香族」は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化し芳香環と同様に振る舞う環系を指す。したがって、芳香族ヘテロシクリルという用語は、少なくとも1個の環が芳香族であるという条件で、すべての縮合環が芳香族である多環式環系ならびに1個または複数個の環が非芳香族である環系を含む。互いに縮合した芳香族および非芳香環の両方を含む多環式系では、この基は、芳香族環または非芳香環によって別の部分に結合され得る。
ヘテロアリール基の例は、5から10個の環員子を含む単環式基および二環式基である。例えば、ヘテロアリール基は、5員もしくは6員の単環式環、または縮合した5員環と6員環とからもしくは2個の縮合6員環からもしくは2個の縮合5員環から形成される二環式構造でもよい。各環は、窒素、硫黄および酸素から典型的には選択される約4個までのヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より一般的には2個まで、例えば単一ヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でもよく、インドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性でもよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めたヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は5未満である。
芳香族ヘテロシクリル基は、5員または6員の単環式の芳香族環系でもよい。
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、(1,2,3および1,2,4オキサジアゾリル、ならびにフラザニル、すなわち1,2,5-オキサジアゾリルを含めた)オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3、1,2,4および1,3,4トリアゾリル含めた)トリアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、(1,2,3および1,3,4チアジアゾリルを含めた)チアジアゾリルなどが挙げられる。
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、オキサジニル、ジオキシニ、チアジニル、チアジアジニルなどが挙げられる。窒素含有6員芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピリジル(1窒素)、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル(2窒素)が挙げられる。
芳香族ヘテロシクリル基は、二環式または多環式の芳香族複素環系でもよく、例えば(プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、1Hチエノ[2,3-c]ピラゾリル、チエノ[2,3-b]フリルなどを含めた)縮合環系または(オリゴチオフェン、ポリピロールなどの)連結環系などである。縮合環系には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環に縮合した芳香族の5員または6員ヘテロシクリルが含まれてよく、フェニル環に縮合した、窒素を含む5員芳香族ヘテロシクリル、フェニル環に縮合した、1または2の窒素を含む5員芳香族ヘテロシクリルなどである。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したベンゼン環；b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピリジン環；c)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピリミジン環；d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピロール環；e)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したピラゾール環；f)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイミダゾール環；g)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したオキサゾール環；h)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイソオキサゾール環；i)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したチアゾール環；j)1または2個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したイソチアゾール環；k)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したチオフェン環；I)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したフラン環；m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したシクロヘキシル環；およびn)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5または6員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基でもよい。
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾール(例えばイミダゾ[2,1-b]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えばイミダゾ[1,2-a]イミダゾール)が挙げられる。
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、イソベンゾキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えばアデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えばピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン(例えばピラゾロ[1,5-a]ピリジン)基が挙げられる。5員環に縮合した6員環のさらなる例は、ピロロ[2,3-b]ピリジン基などのピロロピリジン基である。
2個の縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定例としては、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
芳香族環および非芳香族環を含むヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ダイオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、イソインドリンおよびインダン基が挙げられる。
したがって、炭素環式芳香環に縮合した芳香族ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾオキサゾイル(isobenzoxazoyl)、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニルなどが含まれ得る。
用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、N、SおよびOからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換されていてもよい飽和環および不飽和環を包含する。
非芳香族ヘテロシクリルは、3〜7員の単環式環でもよい。
5員非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、2H-ピロリル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、3-ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、2-イミダゾリニルなどが挙げられる。
6員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、2Hピラニル、4Hピラニル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ピペラジニル、ジオザニル(diozanyl)、1,4-ジオキシニル、1,4-ジチアニル、1,3,5-トリオザアラニル(triozalanyl)、1,3,5-トリチアニル、1,4-モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-オキサチアニル、トリアジニル、1,4-チアジニルなどが挙げられる。
7員非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどが挙げられる。
非芳香族ヘテロシクリル環はまた、(例えばウリジニルなどの)連結環系または縮合環系などの二環式ヘテロシクリル環でもよい。縮合環系には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環に縮合した非芳香族5員、6員または7員ヘテロシクリルが含まれる。炭素環式芳香環に縮合した非芳香族5員、6員または7員ヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンザゼピニル、ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
別段定義しない限り、本明細書で使用する場合、用語「任意選択で置換されていてもよい」または「任意の置換基」は、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C3〜8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、C1〜6アルコキシ基、アリールオキシ基、C1〜6アルコキシアリール基、ハロゲン基、(CF3およびCHF2などの)C1〜6アルキルハロ基、(OCF3およびOCHF2などの)C1〜6アルコキシハロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、2置換アミノ基、アシル基、ケトン基、アミド基、アミノアシル基、置換アミド基、2置換アミド基、チオール基、アルキルチオ基、チオキソ基、硫酸基、スルホン酸基、スルフィニル基、置換スルフィニル基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホニルアミド基、置換スルホンアミド基、2置換スルホンアミド基、アリール基、arC1〜6アルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基からなる群から選択される、1、2、3、4個またはそれ以上の基、好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個の基でさらに置換されていても置換されていなくてもよい基を指し、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基ならびにそれらを含む基は、任意選択でさらに置換されてもよい。好ましい任意の置換基には、C1〜4アルキル基、C2〜4アルケニル基、C2〜4アルキニル基、C3〜8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、C1〜4アルコキシ基、ハロゲン基、(CF3およびCHF2などの)C1〜4アルキルハロ基、C1〜4アルコキシハロ基、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、置換アミノ基、2置換アミノ基、ケトン基、アミド基、置換アミド基、2置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、アリール基、arC1〜6アルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基が含まれ、ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基ならびにそれらを含む基は、任意選択でさらに置換されてもよい。
N含有複素環の場合の任意の置換基には、これらに限定されないが、C1〜6アルキル、すなわち、N-C1〜3アルキル、より好ましくはメチル、特にN-メチルも含まれ得る。
窒素含有芳香族ヘテロシクリルの適切な誘導体には、そのN-オキシドが含まれることを理解されたい。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することもできるが、薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容される塩の調製において中間体として有用であるので、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内であることを認識されたい。薬学的に許容される塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオン塩；塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マイレン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸およびオロト酸などの薬学的に許容される有機酸塩が含まれる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を保有する、第四級アンモニウム塩を含むこともできる。
塩は、遊離塩基形態の化合物を1当量以上の適切な酸と反応させるなどの慣用の方法によって形成することができる。
薬学的に許容される塩への言及には、その溶媒付加形態または結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量のどちらかの溶媒を含み、水、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールなど、DMSO、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)などの薬学的に許容される溶媒との結晶化工程の間に形成することができ、溶媒和物は、非共有結合によりまたは結晶格子における正孔の占有により結晶格子の一部を形成する。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の工程の間に都合良く調製または形成することができる。一般に、本明細書で提供する化合物および方法においては、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
式(I)の化合物はキラル中心を有してもよく、したがって、ラセミ体またはRもしくはS鏡像異性体などの異性体として存在してもよいことを理解されたい。したがって、この化合物は、精製された鏡像異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの任意の比率の混合物として使用することができる。
本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグも包含する。
用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物へインビボで変換される化合物を含めた幅広い意味で本明細書において使用される。プロドラッグストラテジーの使用によって、その作用部位への薬物送達が最適化される。一実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシルまたはカルボン酸基を有する式(I)の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合的結合するカーボネート、カルバミン酸、アミドおよびアルキルエステル化合物が含まれる。プロドラッグには、式(I)の環窒素原子のN-オキシドも含まれ得る。
［ウイルスポリメラーゼの阻害］
HCV(NS5B)のRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を式(I)の化合物が阻害する能力は、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定することができる任意のアッセイで示され得る。適切なアッセイは、実施例に記載されている。
HCV(NS5B)のRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を式(I)の化合物が阻害する能力は、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定することができる任意のアッセイで示され得る。適切なアッセイは、実施例に記載されている。
本発明は、HCV NS5Bポリメラーゼに対して阻害活性を有する化合物を特に参照して説明されるが、必要に応じて、他のポリメラーゼが全体または部分的に本明細書に記載のHCVポリメラーゼに代わることができることを理解されたい。例えば、ある微生物ポリメラーゼの標的は、ウイルス複製に関与するウイルス性RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)であるHCVNS5Bである。HCV NS5Bタンパク質は、ポリタンパク質から放出され、一本鎖ウイルスRNAゲノムから二本鎖RNAを合成するのに関与する。HCVウイルスの複製および/または再生は、NS5Bの阻害および二本鎖HCV RNA形成の抑制または阻止を介して、阻害または阻止することができると考えられている。
式(I)の化合物が特異的なNS5B阻害によって作用することを実証するために、HCVポリメラーゼ以外のRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定するアッセイまたはDNA依存性RNAポリメラーゼアッセイにおける阻害活性の欠如について、この化合物を試験することができる。
［医薬組成物］
本発明はまた、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
前記医薬組成物は、リバビリン(Copegus(登録商標)またはRebetol(登録商標))、(4-アミノ-7-(2-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン；PSI-7977；PSI-938；RG7128またはメリシタビン；IDX-184；INX-189および開発可能な他のこのような薬剤などの)NS5bポリメラーゼの抗ウイルス性ヌクレオシド阻害剤、(GS-9190またはテゴブビル；PF-868554またはフィリブビル；VX-222；IDX-375；ABT-072；ABT-333；ANA-598またはセトロブビル(setrobuvir)；BI207127；JTK-853；GS-9669；および開発可能な他のこのような薬剤などの)NS5bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、(テラプレビルまたはIncivek(登録商標)；ボセプレビルまたはVictrelis(登録商標)；BI-201335；TMC-435；RG-7227またはダノプレビル；MK-7009またはバニプレビル；GS-9451；GS-9256；BMS-650032；ACH-1625；ACH-2684；MK-5172；ABT-450；IDX-320；SCH-900518および開発可能な他のこのような薬剤などの)NS3/4aプロテアーゼ阻害剤、(BMS-790052(ダクラタスビル)；GS-5885；ABT-267；PPI-461；ACH-2928；GSK2336805および開発可能な他のこのような薬剤などの)NS5a阻害剤および/またはウイルスの侵入構築または放出の阻害剤などの、1種または複数種の他の抗ウイルス薬をさらに含むまたは併用して投与することができる。この組成物は、少なくとも1種の免疫調節剤、例えばインターフェロンまたはインターフェロン誘導体、例えば、(Schering Corp.、Kenilworth、N.Jから入手可能なIntoron(登録商標)Aインターフェロンなどの)インターフェロンα2B、(Hoffmann-LaRoche、Nutley、N.J.から入手意可能なPegasys(登録商標)などの)ペグ化インターフェロンα2A、(Schering Corp.、Kenilworth、N.J.から入手可能なPeg-Intron(登録商標)などの)ペグ化インターフェロンα2B、(Valeant Pharmaceuticals、Costa Mesa、CA.から入手可能なインターフェロンアルファコン-1またはInfergen(登録商標)などの)コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、(Hoffmann-LaRoche、Nutley、N.Jから入手可能なRoferon(登録商標)などの)組換えインターフェロンα2A、もしくはリンパ芽球インターフェロンタウなど、ならびに/またはイノシン-5'-1リン酸脱水素酵素(IMPDH)および宿主の免疫反応を調節することが知られている他の高分子もしくは低分子の阻害剤などをさらに含んでもよい。
したがって前記医薬組成物の一実施形態では、他の抗ウイルス剤は、任意選択でpeg/IFNと組み合わせるリバビリンである。
別の実施形態では、他の抗ウイルス剤はNS5b阻害剤、より詳細には、二環式ヌクレオシドおよび国際公開第2010/002877号に記載の一般式のヌクレオチド、例えば4-アミノ-7-(2-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジンなどのヌクレオシド阻害剤である。
さらに別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、テラプレビル(VX-950)またはIncivek(登録商標)；ボセプレビルまたはVictrelis(登録商標)；BI-201335；TMC-435；RG-7227またはダノプレビル；MK-7009またはバニプレビル；GS-9451；GS-9256；BMS-650032；ACH-1625；ACH-2684；MK-5172；ABT-450；IDX-320；SCH-900518などのNS3/4aプロテアーゼ阻害剤であり、特にテラプレビル(VX-950)である。
なお別の実施形態では、他の抗ウイルス剤は、BMS-790052(ダクラタスビル)；GS-5885；ABT-267；PPI-461；ACH-2928；GSK2336805などのNS5a阻害剤であり、特にBMS-790052(ダクラタスビル)である。
本発明の化合物と他の抗ウイルス剤との併用投与は、同時、連続または分離投与でもよいことを理解されたい。
用語「組成物」は、慣用の担体および賦形剤を伴う活性成分の製剤を含み、さらに、(他の担体と一緒のまたは一緒ではない)活性成分がカプセル化担体で取り囲まれているカプセルを形成するための担体としてのカプセル化材を伴う活性成分の製剤も含むことが意図される。いかなる担体も「薬学的に許容」されなければならないとは、組成物の他の成分と親和性であり、対象に有害でないことを意味する。本発明の組成物は、上記のような他の治療剤を含むことができ、例えば、慣用の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、および所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味料など)を用いて、医薬製剤の技術分野において周知であるような技術(例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、Lippincott Williams&Wilkinsを参照されたい)に従って製剤化することができる。
前記医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、(バッカルおよび舌下を含めた)局所的、腟もしくは(筋肉内、皮下および静脈内を含めた)非経口投与に適した医薬組成物、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態の医薬組成物が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、慣用の補助剤、担体または希釈剤とともに、医薬組成物およびその単位投与量の形態にすることができ、こうした形態で、固形剤、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤など、または液状剤、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤など、またはこれらを充填したカプセル剤として、すべてを経口用途のために用いることができ、直腸投与のためには坐薬の形で、または(皮下を含めた)非経口用途のためには滅菌注射用液剤の形で用いることができる。
こうした医薬組成物およびそれらの単位剤形は、他の活性化合物または活性成分の有無にかかわらず慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、こうした単位剤形は、使用される意図された用量範囲に釣り合う任意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体状調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬および調剤可能顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても機能可能な1種または複数の物質でもよい。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、活性成分が他の担体とともにまたはそのまま担体に取り囲まれることによりそれと会合するカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料ともに、活性化合物を製剤化することを含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体状で使用することができる。
液状調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水-プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液に入れた溶液として製剤化することができる。
滅菌液状組成物には、滅菌液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合液などの薬学的に許容される担体に溶解または懸濁させることができる。
したがって、本発明による組成物は、(例えば、ボーラス注射または連続注入などの注射による)非経口投与用に製剤化することができ、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、低容量注入液中の単位剤形でまたは防腐剤が添加された多回用量容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形状をとることができ、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤用薬剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない滅菌した水とともに使用前に構成されるために、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液から凍結乾燥によって得られる粉末状でもよい。
注射用途に適した医薬形態には、滅菌した注射用液剤または分散剤、および滅菌した注射用液剤を即時調製するための滅菌散剤が含まれる。これらは、製造および貯蔵条件下で安定していなければならず、酸化および細菌または真菌などの微生物の汚染作用から保護され得る。
注射用の液剤または分散剤のための溶媒または分散媒は、化合物に対する慣用の溶媒または担体系のうちのいずれかを含むことができ、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合液および植物油を含んでもよい。
注射用途に適した医薬形態は、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外の注射または注入を含めた任意の適切な経路で送達することができる。
滅菌注射液剤は、上に列挙した成分などの様々な他の成分とともに、必要量の活性化合物を適切な溶媒に加え、必要であれば次にろ過滅菌することによって調製する。通常、分散剤は、塩基性分散媒および上に列挙した成分のうちの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を加えて調製する。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌散剤の場合は、好ましい調製方法は、活性成分と所望する任意の添加成分の溶液を予め滅菌ろ過し真空乾燥または凍結乾燥することである。
活性成分が適切に保護されている場合は、活性成分は、例えば不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体とともに経口的に投与されてもよく、または硬殻もしくは軟殻のゼラチンカプセルに封入されてもよく、または錠剤中に圧縮してもよく、または食事の食物とともに直接的に取り入れてもよい。経口治療投与のためには、活性化合物を賦形剤と混合して、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤などの形で使用することができる。
治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投与量が得られるのに十分でなければならない。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下に挙げるような成分を含むこともできる。すなわち、ゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩解剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むこともできる。また、ショ糖、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料を添加してもよく、ペパーミント、冬緑油またはチェリー香味料などの着香剤を添加してもよい。投与単位形態がカプセルの場合は、上記のタイプの材料に加えて、液状担体を含んでもよい。
被覆剤としてまたはそれとは他の方法で投与単位の物理的形態を変更するための様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリーまたはオレンジ香味料などの香味料を含んでもよい。当然ながら、任意の投与単位形態を調製する際に使用される任意の材料は、医薬として純粋であり、使用量において実質的に無毒でなければならない。加えて、活性化合物は、消化管の特定領域への活性ペプチドの特異的送達を可能にするものを含めた徐放性調製物および製剤に組み込んでもよい。
経口用途に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤および増ちょう剤を必要に応じて添加することによって調製することができる。経口用途に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは周知の他の懸濁化剤などの様々な材料とともに、微粉砕活性成分を水に分散させることによって作製することができる。
薬学的に許容される担体および/または希釈剤には、すべての任意の溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。
使用する少し前に経口投与用の液状製剤へ変換されることが意図された固体状製剤も含まれる。そのような液状剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。こうした調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増ちょう剤、可溶化剤などを含んでもよい。
本発明の化合物は、表皮への局所的投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または貼付剤として製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて適切な増ちょう剤および/またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、1種または複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増ちょう剤または着色剤も含む。
口腔内の局所的投与に適した製剤には、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントである香味基剤中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が含まれる。
液剤または懸濁剤は、慣用の方法、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーによって、鼻腔に直接投与される。製剤は、単回または多回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合は、これは、適切であらかじめ決められた量の液剤または懸濁剤を患者が投与することで達成することができる。
スプレーの場合には、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。経鼻送達を向上させることおよび本発明の化合物を保持するために、シクロデキストリンでカプセル化することもできるし、経鼻粘膜で送達および保持を増強することが期待される他の薬剤で製剤化することもできる。
気道への投与は、エアロゾル製剤によって達成することができ、エアロゾル製剤では、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン(CFC)、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を有する加圧パック中に活性成分が提供される。
エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含むこともできる。薬物用量は、計量バルブを提供することで制御することができる。
あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン(PVP)などの適切な粉末基剤中に入れた化合物の粉末混合物の形で提供することができる。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。散剤組成物は、吸入器によって散剤を投与することができる、ゼラチンまたはブリスターパックなどの例えばカプセルまたはカートリッジの単位剤形中に含ませることができる。
鼻腔内製剤を含めた、気道への投与が意図された製剤では、化合物は、例えば5から10ミクロン以下程度の小さな粒径を通常有する。こうした粒径は、当技術分野で既知の方法、例えば微粒子化によって得ることができる。
必要に応じて、活性成分を徐放するように適合させた製剤を用いることができる。
医薬調製物は好ましくは単位剤形とされる。こうした形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は包装された調製物、すなわち、小包錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプルに入れた散剤など、調製物の個々の量を含む包装物でもよい。さらに、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものでもよく、包装形態での適切な数の任意のこれらのいずれかでもよい。
投与を容易にし、投与量を均一するためには、非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形態は、治療される対象に対する単位投与量として適した物理的分離単位を指し、各単位は所望の治療効果がもたらされるように計算されたあらかじめ決定された量の活性材料を必要な医薬担体とともに含む。投与単位形態に関する仕様は、(a)活性材料特有の特性および達成されるべき特定の治療効果、ならびに(b)身体の健康を害している疾患状態である生存対象におけるHCVウイルス感染症を治療するためのそうした活性材料を配合する技術に固有の制約によって、定められ、直接的に決められる。
本発明はまた、化合物が単位剤形である場合には、担体を欠く化合物も含む。
単独または別のHCV抗ウイルス剤と組み合わせて経口送達用に製剤化された本発明の化合物を含む組成物が特に好ましい。
［治療方法］
式(I)の化合物は、HCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療で使用することができる。
式(I)の化合物は、HCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療で使用することができる。
通常、用語「治療」は、対象、組織または細胞に影響を与えて所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを意味し、(a)ウイルス感染を阻害すること、すなわち、その発現またはさらなる発現を阻止すること；(b)ウイルス感染の影響を軽減または回復させること、すなわちウイルス感染の影響を後退させること；(c)発生率またはウイルス感染を低減させること、または(d)ウイルス感染疾患にかかりやすいまたはその危険性があるが、ウイルス感染が対象、組織または細胞で発現または発生しないように保護的な薬理学的効果および/または生理学的効果でこれまで診断されていない、対象、組織または細胞から発生する感染を予防することを含む。
C型肝炎の予防は、例えば、HCVキャリアであることが検査などで見つかったが感染症状を示さない対象へ、またはC型肝炎治療後に肝炎の病態の改善を示したが、それでもHCVを保有し肝炎の再発の危険性がある対象へ、医薬品を投与することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、任意の動物、特に、式(I)の化合物を用いた治療が必要である疾患または状態を有するヒトなどの哺乳動物を指す。
用語「投与すること」は、治療もしくは予防されるべき疾患もしくは状態を患うまたはこうした危険性がある対象へ、本発明の化合物または医薬組成物を提供することを指す。
用語「ウイルス感染」は、例えばC型肝炎ウイルス(HCV)などのウイルスの細胞または組織中への侵入を指す。一般に、ウイルスの侵入は複製も伴う。ウイルス感染は、例えば酵素免疫測定法を用いて、血液などの生体液試料のウイルス抗体価を測定することによって判定することができる。他の適切な診断法には、RT-PCR、直接ハイブリッド捕獲アッセイ、核酸配列に基づく増幅などの分子ベースの技術が含まれる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染し、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢性の肝臓疾患および肝細胞癌を引き起こす恐れがある。
用語「フラビウイルス科ウイルス」は、フラビウイルス科のウイルスを指す。この科には、ヘパシウイルス、フラビウイルスおよびペスチウイルスまたはC型肝炎様ウイルス属が含まれる。C型肝炎様ウイルス属の代表的な種はC型肝炎ウイルスである。
［投与量］
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められた、対象、組織または細胞の生物学的または医学的応答を誘発する、式(I)の化合物の量を指す。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められた、対象、組織または細胞の生物学的または医学的応答を誘発する、式(I)の化合物の量を指す。
HCV感染症または疾患の予防または治療では、適切な投与量レベルは、通常、対象の体重kgにつき1日当たり約0.01から500mgであり、これは単回または多回の用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは1日当たり約0.1から約250mg/kg、より好ましくは、1日当たり約0.5から約100mg/kgである。適切な投与量レベルは、1日当たり約0.01から250mg/kg、1日当たり約0.05から100mg/kg、または1日当たり約0.1から50mg/kgであり得る。この範囲内では、投与量は、1日当たり0.05から0.5、0.5から5、または5から50mg/kgでもよい。投与量としては、治療すべき対象に対して、治療有効性および/または症状で投与量を調整するために、例えば、これらのいずれかの範囲内の任意の用量を選択することができる。
任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性、安定度および作用期間、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与の方法および時間、排出の速度、併用薬物、特定の状態の重症度および治療を受ける対象を含めた種々の要因によって決まることを理解されたい。
本発明の化合物が1種または複数種のHCV抗ウイルス剤と併用して投与される場合は、剤形および投与量レベルは、同時、連続もしくは分離投与またはそれらの併用のいずれかの目的で製剤化してもよいことをさらに理解されたい。
［一般的方法］
別段定義しない限り、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールなどの、置換可能な水素を有する各部分は、存在するときは、以下の一般的なスキームおよび方法に記載のように、任意選択で置換されていてもよいことを理解されたい。
別段定義しない限り、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールなどの、置換可能な水素を有する各部分は、存在するときは、以下の一般的なスキームおよび方法に記載のように、任意選択で置換されていてもよいことを理解されたい。
本明細書に記載の特定例は、当技術分野で既知の方法を用いて、さらなる官能化を受けてもよいことも理解されたい。例えば、アミノ基または酸性基を含む化合物は、それぞれ還元アミノ化またはアミドカップリングを受けて、本発明の化合物のさらなる例になり得る。
［方法A］
発煙硝酸と硫酸との混合物を用いてアリールアルデヒドをニトロ化して、モノニトロ化生成物とジニトロ化生成物とトリニトロ化生成物との混合物を得た。モノニトロハロアリールアルデヒドを慣用の分離技術(例えばカラムクロマトグラフィー)によって分離し、再び上記のニトロ化条件にかけて、対応するジニトロアリールハロアリールアルデヒドを得た。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)に記載のように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下において、適切な溶媒(例えばトルエン)中で、適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体とこのジニトロアリールハロアルデヒドとを反応させて、対応するジニトロアルデヒドを得た。次に、このジニトロアルデヒドを、シアニド源(例えばシアン化ナトリウム)ならびに酢酸および無水酢酸の存在下で一級アリールアミンまたはアルキルアミン(例えば4-ブロモアニリン)と反応させて、対応するニトロシアノインダゾール-N-オキシドを得た。このニトロシアノインダゾール-N-オキシドは、三塩化リンなどの試薬で処理することによって、対応するニトロシアノインダゾールに変換することができる。次に、(例えば、水酸化ナトリウム入りの水性エタノール用いて)ニトロシアノインダゾールのシアノ基を加水分解して、対応するニトロインダゾールカルボン酸にすることができ、次に、これを、標準的なペプチドカップリング条件(例えばHATU/DIPEA/アセトニトリル)を用いてアミンとカップリングして、ニトロインダゾールアミドを得ることができる。次に、このニトロインダゾールアミドを、アリールニトロ基のアニリンへの還元に通常付随する標準的な条件(例えば、水性アルコール溶媒存在下での鉄)を用いて還元して、対応するニトロインダゾールアミンにすることができる。
発煙硝酸と硫酸との混合物を用いてアリールアルデヒドをニトロ化して、モノニトロ化生成物とジニトロ化生成物とトリニトロ化生成物との混合物を得た。モノニトロハロアリールアルデヒドを慣用の分離技術(例えばカラムクロマトグラフィー)によって分離し、再び上記のニトロ化条件にかけて、対応するジニトロアリールハロアリールアルデヒドを得た。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)に記載のように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下において、適切な溶媒(例えばトルエン)中で、適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体とこのジニトロアリールハロアルデヒドとを反応させて、対応するジニトロアルデヒドを得た。次に、このジニトロアルデヒドを、シアニド源(例えばシアン化ナトリウム)ならびに酢酸および無水酢酸の存在下で一級アリールアミンまたはアルキルアミン(例えば4-ブロモアニリン)と反応させて、対応するニトロシアノインダゾール-N-オキシドを得た。このニトロシアノインダゾール-N-オキシドは、三塩化リンなどの試薬で処理することによって、対応するニトロシアノインダゾールに変換することができる。次に、(例えば、水酸化ナトリウム入りの水性エタノール用いて)ニトロシアノインダゾールのシアノ基を加水分解して、対応するニトロインダゾールカルボン酸にすることができ、次に、これを、標準的なペプチドカップリング条件(例えばHATU/DIPEA/アセトニトリル)を用いてアミンとカップリングして、ニトロインダゾールアミドを得ることができる。次に、このニトロインダゾールアミドを、アリールニトロ基のアニリンへの還元に通常付随する標準的な条件(例えば、水性アルコール溶媒存在下での鉄)を用いて還元して、対応するニトロインダゾールアミンにすることができる。
スキーム1：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R3は、例えば、任意選択で置換されていてもよいアリールまたは任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールでもよく；R4は、例えば、HまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルメチル、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)でもよく；Rは、例えば、HまたはC1〜6アルキルでもよく、R'は、例えば、C1〜6アルキルまたはヘテロアリールでもよい。
ルート(a)：最初に、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で、活性スルホン酸(例えばメタンスルホニルクロライド)および塩基(例えばDIPEA)を用いる標準的なスルホニル化条件を使用して、アミノ類似体をビス-スルホニル類似体へ変換した。次に、このビス-スルホニル類似体を、水性アルコール溶媒(例えばエタノール)中で塩基(例えば水酸化カリウム)を用いて加水分解に供し、所望のスルホンアミドを得た。あるいは、塩基性有機溶媒(例えばピリジン)中で、活性スルホン酸(例えばジフルオロメタンスルホニルクロライド)とアミノ類似体を反応させることにより、所望のスルホンアミドへ直接変換した。
ルート(b)：アミノ類似体から出発する場合は、アルコール性溶媒(例えばメタノール)中でアルデヒド(例えばアセトアルデヒド)および還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)を使用する標準的な還元的アミノ化条件によって、アルキル化アミンを得た。次に、このアルキル化アミンを、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で、活性化した酸(例えば塩化アセチル)および塩基(例えばDIPEA)を用いて標準的なアシル化条件にかけて、所望のアミドを得た。
ルート(c)：水性酸(例えば塩酸)中で亜硝酸(例えば亜硝酸ナトリウム)を用いてアミノ類似体を標準的なジアゾ化条件にかけ、続いてハロゲン塩(例えばヨウ化カリウム)を添加して、所望のハライド付加物を得た。
［方法B］
適切な触媒(例えば酢酸パラジウム(II))および適切な塩基(例えばリン酸カリウム)および適切なリガンド(トリシクロヘキシルホスフィン)の存在下で、ハロインダゾールを、適切な溶媒(例えばトルエンおよび水)中で適切に置換されたビニルボロン酸またはボロン酸誘導体と反応させて、対応するビニルインダゾールを得た。次に、このビニルインダゾールのオレフィン部分を、水素ガスおよび適切な触媒(例えばパラジウム担持炭素)および適切な溶媒(例えばエタノール)を用いて還元して、対応するアルキルインダゾールとした。この中間体内に含まれるスルホンアミド基のアルキル化は、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって達成した。
適切な触媒(例えば酢酸パラジウム(II))および適切な塩基(例えばリン酸カリウム)および適切なリガンド(トリシクロヘキシルホスフィン)の存在下で、ハロインダゾールを、適切な溶媒(例えばトルエンおよび水)中で適切に置換されたビニルボロン酸またはボロン酸誘導体と反応させて、対応するビニルインダゾールを得た。次に、このビニルインダゾールのオレフィン部分を、水素ガスおよび適切な触媒(例えばパラジウム担持炭素)および適切な溶媒(例えばエタノール)を用いて還元して、対応するアルキルインダゾールとした。この中間体内に含まれるスルホンアミド基のアルキル化は、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって達成した。
スキーム2：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2または5〜6員ヘテロシクリルでもよく；Yは、CHまたはNでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
方法C
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミド類似体をアルキル化した。
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミド類似体をアルキル化した。
スキーム3：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、H、OH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、アリール、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールでもよく；Xは、CHまたはNでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：有機溶媒(例えばトルエン)中で塩基(例えばセシウムカーボネート)、リガンド(例えば2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン)および触媒(例えば酢酸パラジウム)を用いて、ハライド類似体をカップリングパートナー(例えば2-フルオロアニリン)とともに標準的なカップリング条件にかけて、カップリング生成物を得た。
ルート(b)：有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で酸化体(例えばデス・マーチンペルヨージナン)を用いてヒドロキシ類似体を標準的な条件下で酸化して、アルデヒド付加物を得た。このアルデヒドを、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中でハライド源(例えばデオキソ-フルオル)を用いてハロゲン化した。
ルート(c)：ヒドロキシル類似体を、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中でハライド源(例えばデオキソ-フルオル)を用いてハロゲン化した。
［方法D］
フタルイミド類似体を以下のいずれかの方法で調製した：適切な溶媒中でアルキルハライド(例えばN-(2-ブロモエチル)フタルアミドおよび塩基(例えば炭酸カリウム)を用いる、アルキル化による方法；または酸性成分(例えばフタルイミド)、ホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)およびアゾジカルボキシレート(例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート)を用いる、ミツノブ反応による方法。この中間体を適切な溶媒(例えばエタノール)中で加水分解(例えばヒドラジン水和物)して、アミノ中間体を得た。
フタルイミド類似体を以下のいずれかの方法で調製した：適切な溶媒中でアルキルハライド(例えばN-(2-ブロモエチル)フタルアミドおよび塩基(例えば炭酸カリウム)を用いる、アルキル化による方法；または酸性成分(例えばフタルイミド)、ホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)およびアゾジカルボキシレート(例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート)を用いる、ミツノブ反応による方法。この中間体を適切な溶媒(例えばエタノール)中で加水分解(例えばヒドラジン水和物)して、アミノ中間体を得た。
スキーム4：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2または5〜6員ヘテロシクリル、アリールまたは5〜6員ヘテロアリールでもよく；各R'は、H、C1〜6アルキルまたはSO2C1〜6アルキルでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：アミン中間体を、例えば、有機溶媒(例えばDMF)中で酸(例えばテトラゾール酢酸)、アミドカップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いる、またはピリジン中で無水物を用いる、またはピリジン中で酸クロライドを用いるなどの標準的なアミドカップリング条件にかけて、所望のアミドを得た。
ルート(b)：アルコール性溶媒(例えばメタノール)中でアルデヒド(例えばホルムアルデヒド)および還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、アミンまたはスルホニルアミド中間体を標準的な還元的アミノ化条件で処理して、所望のアルキル化付加物を得た。
ルート(c)：有機溶媒(例えばDMF)中でアミドカップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて、アミン中間体を2価酸(例えばコハク酸)とともに標準的なアミドカップリング条件にかけた。得られたアミドを、有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で塩基(例えば炭酸カリウム)、アルキルハライド(例えばヨウ化メチル)およびアルコール(例えばメタノール)で処理して、所望の環状ジアミド付加物を得た。
ルート(d)：有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で、ハライドで置換されたイソシアネート(例えば2-クロロエチルイソシアネート)でアミン中間体を処理して、尿素付加物を得た。この付加物を有機溶媒(例えばエタノール)中で塩基(例えば水酸化ナトリウム)とともに撹拌して、環状尿素付加物を得た。
［方法E］
アルキルアミノ類似体を、適切な溶媒(例えばDMF)中でスルホニルクロライド(例えば4-フルオロフェニル)スルホニルクロライド)および塩基(例えばDIPEA)と反応させて、スルホンアミド類似体を調製した。
アルキルアミノ類似体を、適切な溶媒(例えばDMF)中でスルホニルクロライド(例えば4-フルオロフェニル)スルホニルクロライド)および塩基(例えばDIPEA)と反応させて、スルホンアミド類似体を調製した。
スキーム5：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、5〜6員ヘテロシクリル、アリールまたは5〜6員ヘテロアリールでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
［方法F］
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中で、任意選択で置換されていてもよいアルキルハライド(例えば2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン)、塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミドのアルキル化を行った。アルキルハライドが保護基を含む場合は、対応する非保護の類似体は、適切な溶媒(例えばメタノール/水)中で脱保護(例えばフッ化アンモニウム)することによって得ることができた。
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中で、任意選択で置換されていてもよいアルキルハライド(例えば2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン)、塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミドのアルキル化を行った。アルキルハライドが保護基を含む場合は、対応する非保護の類似体は、適切な溶媒(例えばメタノール/水)中で脱保護(例えばフッ化アンモニウム)することによって得ることができた。
スキーム6：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
方法G
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なアルキルハライド(例えば2-ブロモ-プロパン-1-オール)、塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、対応するアルコキシ類似体へのスルホンアミドのアルキル化を行った。形成されたアルコールのエステル化は、適切な溶媒(例えばDMF)中において、無水物(例えば無水フタル酸)および塩基(例えばピリジン)で処理することによって、またはカルボン酸(例えば酢酸)、カップリング剤(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)および塩基(例えば4-DMAP)を用いるカップリングよって達成した。
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なアルキルハライド(例えば2-ブロモ-プロパン-1-オール)、塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、対応するアルコキシ類似体へのスルホンアミドのアルキル化を行った。形成されたアルコールのエステル化は、適切な溶媒(例えばDMF)中において、無水物(例えば無水フタル酸)および塩基(例えばピリジン)で処理することによって、またはカルボン酸(例えば酢酸)、カップリング剤(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)および塩基(例えば4-DMAP)を用いるカップリングよって達成した。
スキーム7：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、5〜6員ヘテロシクリル、アリールまたは5〜6員ヘテロアリールでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
［方法H］
(例えば、亜硝酸ナトリウムおよび希釈塩酸を用いて)ジアゾ化し、続いて適切なアジド源(例えばアジ化ナトリウム)を添加して、対応するアミノ中間体からアジドを調製した。有機溶媒(例えばDMF)中で一級または二級アミン(例えば4-フルオロアニリン)、カップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて、アミドカップリングを行った。この中間体の環化を行った(例えばPOCl3)。アミド基への変換は、シアン化(例えばシアン化ナトリウムを入れたDMF)、それに続くアミドへの加水分解(例えば水酸化ナトリウム入りの水性エタノール)、カルボン酸へのさらなる加水分解(例えば濃硫酸水)、最後のアミドカップリング(例えばメチルアミン、HATU、DIPEAを入れたDMF)による、いくつかの工程で達成した。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)で記載されているように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えばセシウムカーボネート)の存在下において、適切な溶媒(例えばエタノール)中で、アリールハライドを適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体(例えば3-アミノフェニルボロン酸)と反応させ、対応するカップリング生成物を得た。この中間体は、標準的な変換、例えばアミドカップリングを介してさらに官能化することができる。
(例えば、亜硝酸ナトリウムおよび希釈塩酸を用いて)ジアゾ化し、続いて適切なアジド源(例えばアジ化ナトリウム)を添加して、対応するアミノ中間体からアジドを調製した。有機溶媒(例えばDMF)中で一級または二級アミン(例えば4-フルオロアニリン)、カップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて、アミドカップリングを行った。この中間体の環化を行った(例えばPOCl3)。アミド基への変換は、シアン化(例えばシアン化ナトリウムを入れたDMF)、それに続くアミドへの加水分解(例えば水酸化ナトリウム入りの水性エタノール)、カルボン酸へのさらなる加水分解(例えば濃硫酸水)、最後のアミドカップリング(例えばメチルアミン、HATU、DIPEAを入れたDMF)による、いくつかの工程で達成した。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)で記載されているように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えばセシウムカーボネート)の存在下において、適切な溶媒(例えばエタノール)中で、アリールハライドを適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体(例えば3-アミノフェニルボロン酸)と反応させ、対応するカップリング生成物を得た。この中間体は、標準的な変換、例えばアミドカップリングを介してさらに官能化することができる。
スキーム8：式中、R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく、Rは、任意の置換基でもよく、NH2の場合には、アミドカップリング条件下でさらに反応させ、NHC(=O)R'基(式中、R'は、例えば、C1〜6アルキル、アリール、C1〜6アルキルアリールから選択されてもよく、さらに任意選択で置換されていてもよい)をもたらすことができる。
方法I
スキーム9：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、H、またはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、H、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルでもよく；R'は、例えば、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルまたは5〜6員ヘテロアリールでもよく；R"は、C1〜6アルキル、(OCH2CNおよびOCHF2などのCNまたはハロゲンで任意選択で置換されていてもよい)C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキルまたはN(C1〜6アルキル)2でもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：水性有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で塩基(例えばセシウムカーボネート)および触媒(例えばPdCl2(dppf).CH2Cl2)を用いて、アリールハライド中間体を適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体(例えばビニルボロン酸)と反応させ、アルケン付加物を得た。次に、これを、有機溶媒(例えばメタノール)中で触媒(例えば10%パラジウム担持炭素)とともに水素雰囲気下で標準的な水素化条件に供し、アルキル付加物を得た。
ルート(b)：水性有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で塩基(例えばセシウムカーボネート)および触媒(例えばPdCl2(dppf).CH2Cl2)を用いて、アリールハライド中間体を適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体(例えばシクロペンテニルボロン酸)と反応させ、アルケン付加物を得た。次に、これを、有機溶媒(例えばメタノール)中で触媒(例えば10%パラジウム担持炭素)とともに水素雰囲気化で標準的な水素化条件に供し、シクロアルキル付加物を得た。
ルート(c)：水性有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で塩基(例えばセシウムカーボネート)、リガンド(例えば2'-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジ-イソプロピル-4-スルホナト-1,1'-ビフェニル水和物ナトリウム塩)および触媒(例えばPdCl2(MeCN)2)を用いて、末端アルキン(例えばプロパルギルアルコール)で処理することによって、アリールハライド中間体をソノガシラ反応にかけて、アルキン付加物を得た。次に、有機溶媒(例えば酢酸エチル)中で触媒(例えばリンドラー触媒)およびキノリンを用いて、水素雰囲気下においてこのアルキン付加物を水素化条件にかけて、還元種を得た。また、ソノガシラ反応から得たプロパルギルアルコール付加物を、有機溶媒(例えばジエチルエーテル)中で酸化体(例えば二酸化マンガン)および塩基(例えば水酸化カリウム)で処理して、末端アルキン付加物を得た。
ルート(d)：水性有機溶媒(例えばジオキサン)中で塩基(例えば水酸化カリウム)、リガンド(例えばt-ブチル-XPhos)および触媒(例えばPd2(dba)3)でアリールハライドを処理して、フェノール付加物を得た。このフェノール付加物を、水性有機溶媒(例えばDMF)中でアルキル化試薬(例えばクロロジフルオロ酢酸ナトリウム)および塩基(例えば炭酸カリウム)と反応させ、アルキル化付加物を得た。
方法J
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中でカルボニル化剤(例えば一酸化炭素)、塩基(例えばトリエチルアミン)、触媒(例えばPd(OAc)2)、リガンド(例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)および還元剤(例えばトリエチルシラン)を用いて、アリールハライドについてカルボニル化を行った。この中間体を、適切な溶媒(例えばニトロメタン)中で適切なアルコール(例えば2-プロパノール)、酸(例えばトリフルオロ酢酸)および還元剤(例えばトリエチルシラン)で処理することによって、アルコキシドに変換した。適切な溶媒(例えばDMF)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモプロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、スルホンアミド基のアルキル化を行った。
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中でカルボニル化剤(例えば一酸化炭素)、塩基(例えばトリエチルアミン)、触媒(例えばPd(OAc)2)、リガンド(例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)および還元剤(例えばトリエチルシラン)を用いて、アリールハライドについてカルボニル化を行った。この中間体を、適切な溶媒(例えばニトロメタン)中で適切なアルコール(例えば2-プロパノール)、酸(例えばトリフルオロ酢酸)および還元剤(例えばトリエチルシラン)で処理することによって、アルコキシドに変換した。適切な溶媒(例えばDMF)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモプロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、スルホンアミド基のアルキル化を行った。
スキーム10：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
［方法K］
スキーム11：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、CO2C1〜6アルキルまたはOHでもよく；R'は、例えば、5〜6員ヘテロアリールでもよい。
ルート(a)：ヨード中間体を、有機溶媒(例えばDMF)中で塩基(例えば炭酸カリウム)および触媒(例えば酢酸パラジウム)を用いてアルケン(例えばブタ-3-エン-2-オン)と反応させることによってヘック反応に付して、アルケン中間体を得た。このアルケン中間体を、有機溶媒(例えばDCM)中でN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミンおよび酸(例えばトリフルオロ酢酸)で処理して、ピロリジン類似体を得た。
ルート(b)：ヨード中間体を、有機溶媒(例えばDMF)中で塩化リチウム、塩基(例えばDIPEA)、活性化した酸(例えば無水酢酸)および触媒(例えばPd2(dba)3)と反応させ、ケトン類似体を得た。このケトン類似体を、イリド(例えば、水素化ナトリウムとトリエチルホスホノ酢酸とから作出されるイリド)で処理し、α,β-不飽和エステルを得た。このα,β-不飽和エステルを還元剤(例えば水素化ジイソブチルアルミニウム)で処理して、ヒドロキシル類似体を得た。
ルート(c)：ヨード中間体を、有機溶媒(例えばDMSO)中でビス(ピナコラト)ジボロン、塩基(例えば酢酸カリウム)および触媒(例えばPd(dppf)2Cl2.CH2Cl2)と反応させ、ボロン酸ピナコールエステルを得た。このボロン酸ピナコールエステルを、水性有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で塩基(例えば炭酸ナトリウム)および触媒(例えばPd(PPh3)4)を用いて、ヘテロアリールハライド(例えば2,4,5-トリブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール)とともに標準的な鈴木反応に供し、ヘテロアリール類似体を得た。このジブロモヘテロアリール類似体を、有機溶媒(例えばメタノール)中において水素雰囲気下にて触媒(例えば10%パラジウム担持炭素)で処理して、所望のヘテロアリール類似体を得た。
ルート(d)： ヨード中間体を、塩基(例えば炭酸ナトリウム)および触媒(例えばPd(PPh3)4)を用いて水性有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸誘導体(例えば3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸)と反応させることによって鈴木反応に供して、ヘテロアリール類似体を得た。
ルート(e)：ヨード中間体を、有機溶媒(例えばDMF)中で塩基(例えば炭酸カリウム)、ベンジル(トリエチル)塩化アンモニウムおよび触媒(例えば酢酸パラジウム)を用いてα,β不飽和アルデヒド(例えばアクロレン)とともにヘック反応に付して、α,β不飽和アルデヒド中間体を得た。このα,β不飽和アルデヒドを、有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中でメタンスルフィン酸ナトリウム水溶液および酸(例えば塩酸)と反応させ、アルデヒドスルホン類似体とジオールスルホン類似体との混合物を得た。
ルート(f)：アルデヒドスルホン類似体とジオールスルホン類似体との混合物を、有機溶媒(例えばDCM)中でイリド(例えばエチル(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)酢酸)で処理して、α,β不飽和エステルを得た。このα,β不飽和エステルを、有機溶媒(例えばメタノール)中で水素雰囲気下において触媒(例えば10%パラジウム担持炭素)で処理して、エステル類似体を得た。
ルート(g)：アルデヒドスルホン類似体とジオールスルホン類似体との混合物を、水性有機溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)を用いて還元に供して、ヒドロキシ類似体を得た。このヒドロキシ類似体を、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で活性スルホン酸(例えばメタンスルホニルクロライド)および塩基(例えばDIPEA)で処理して、スルホン酸を得た。このスルホン酸を、有機溶媒(例えばTHF)中において還元剤(例えば水素化トリエチルホウ素リチウム)で処理して、所望のアルキル類似体を得た。
［方法L］
アリールアミン類似体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中でチオール(例えばベンジルメルカプタン)、塩基(例えばDIPEA)、触媒(例えばPd2(dba)3)およびリガンド(例えばキサントホス)で処理して、チオ中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で酸化剤(例えばヨードソベンゼン)および酸(例えば濃塩酸)で処理することによって、スルホニルハライドに変換した。この中間体を、有機溶媒(例えばDCM)中で一級または二級アミン(例えばエチルアミン)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、スルホンアミド類似体を得た。
アリールアミン類似体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中でチオール(例えばベンジルメルカプタン)、塩基(例えばDIPEA)、触媒(例えばPd2(dba)3)およびリガンド(例えばキサントホス)で処理して、チオ中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で酸化剤(例えばヨードソベンゼン)および酸(例えば濃塩酸)で処理することによって、スルホニルハライドに変換した。この中間体を、有機溶媒(例えばDCM)中で一級または二級アミン(例えばエチルアミン)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、スルホンアミド類似体を得た。
スキーム12：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基でもよく；各Rは、独立に、HまたはC1〜6アルキルでもよい。
［方法M］
スルホンアミド類似体を、有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なエステル置換アルキルハライド(例えばエチル4-ブロモブチラート)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによってアルキル化して、エステル中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば、水性1,4-ジオキサン/メタノール)中において塩基性条件(例えば水酸化リチウム)下で加水分解して、対応する酸を得た。あるいは、この酸は、適切に置換されたアルキルオキシ類似体を、溶媒(例えばアセトニトリル)中において酸化剤(例えば過ヨウ素酸)で酸化させ、続いて酸化剤(例えばピリジニウムクロロクロマート)でさらに酸化させて対応する酸を得ることによって、調製することができる。
スルホンアミド類似体を、有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なエステル置換アルキルハライド(例えばエチル4-ブロモブチラート)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによってアルキル化して、エステル中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば、水性1,4-ジオキサン/メタノール)中において塩基性条件(例えば水酸化リチウム)下で加水分解して、対応する酸を得た。あるいは、この酸は、適切に置換されたアルキルオキシ類似体を、溶媒(例えばアセトニトリル)中において酸化剤(例えば過ヨウ素酸)で酸化させ、続いて酸化剤(例えばピリジニウムクロロクロマート)でさらに酸化させて対応する酸を得ることによって、調製することができる。
スキーム13：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、H、C1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2N(C1〜3アルキル)2、SO2アリールまたはSO2-5〜6員ヘテロアリールでもよく；tは、1または2であり；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：酸類似体を、アルコール(例えばブタノール)中で酸性(例えば硫酸)エステル化条件にかけて、対応するエステルを得た。
ルート(b)：酸類似体を、有機溶媒(DMF)中でアリールアルコール(例えばフェノール)、カップリング剤(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて標準的なエステル化条件にかけて、対応するエステルを得た。
ルート(c)：酸類似体を、ヨウ化ナトリウムの存在下でアルキルハライド(例えばクロロメチルピバレート)および塩基(DIPEA)で処理して、対応するエステルを得た。
ルート(d)：酸類似体を、有機溶媒(例えばDMF)中でアミン(例えばイソプロピルアミン)、カップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて標準的なアミドカップリング条件にかけて、対応するアミドを得た。
［方法N］
溶媒(例えば水性THF/メタノール混合液)中で適切な脱保護(例えばトリフルオロ酢酸)を行なって、対応する保護されたジオールからジヒドロキシ類似体を調製した。次に、このジヒドロキシ類似体を、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切に置換されたカルボニル化合物(例えばカルボニルジイミダゾール)で処理することによって、環状カーボネートへ変換した。
溶媒(例えば水性THF/メタノール混合液)中で適切な脱保護(例えばトリフルオロ酢酸)を行なって、対応する保護されたジオールからジヒドロキシ類似体を調製した。次に、このジヒドロキシ類似体を、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切に置換されたカルボニル化合物(例えばカルボニルジイミダゾール)で処理することによって、環状カーボネートへ変換した。
スキーム14：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、ハロゲンでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
［方法O］
スキーム15：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；Rは、例えば、SH、SC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシでもよく；各R'は、独立に、HまたはC1〜6アルキルでもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：スルホンアミド類似体を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、適切なジハロアルカン(例えば1,3-ジブロモプロパン)でアルキル化して、ブロモアルキルスルホンアミドを得た。次に、この中間体を、適切な溶媒(例えばTHF)中で適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)で処理して、アルケニルスルホンアミド類似体を得た。
ルート(b)：ブロモアルキルスルホンアミド中間体を、方法Oのルート(a)において前述したようにして調製した。次に、この中間体を、適切な溶媒(例えばメタノール)中で適切な金属チオアルコキシド(例えばナトリウムチオメトキシド)または金属アルコキシド(例えばナトリウムメトキシド)で処理して、それぞれ対応するアルキルチオエーテルまたはアルキルエーテルを得た。上記のアルキルチオエーテル(すなわちX=S)は、適切な酸化剤(例えばオキソン)で処理することによって、対応するスルホンへ酸化することができる。
ルート(c)：アルキルチオエーテルを方法Oのルート(b)において前述したように調製し、適切な酸化剤(例えば過ヨウ素酸ナトリウム)を用いて、対応するスルホキシド類似体へ酸化した。
ルート(d)：ブロモアルキルスルホンアミド中間体を、方法Oのルート(a)において前述したようにして調製し、次に、適切なスルホニル化剤(例えば亜硫酸ナトリウム)で処理して、対応するスルホン酸を得た。次に、このスルホン酸を、標準的な脱水/塩素化剤(例えばオキシ塩化リン)を用いて、対応するスルホニルクロライドに変換した。次に、このスルホニルクロライドをアンモニアまたは一級/二級アミンで処理して、対応するスルホンアミドを得ることができる。
［方法P］
スキーム16：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；Xは、例えば、CH、CH2、CHC1〜6アルキル、NHまたはNC1〜6アルキルでもよい。
ルート(a)：アリールアミノ類似体を、有機溶媒(例えばDCM)中でハロアルキルスルファモイルクロライド(例えばN-(2-クロロエチル)-スルファモイルクロライド)またはハロアルキルスルホニルクロライド(例えば3-クロロプロピルスルホニルクロライド)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理した。中間体を、有機溶媒(例えばDMSO)中で塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて環化して、それぞれ対応する環状スルファミド類似体または環状スルホンアミド類似体を得た。
ルート(b)：アリールアミノ類似体を、有機溶媒(例えばDCM)中でハロアルキル酸ハライド(例えば4-ブロモブチリルクロライド)および適切な塩基/活性化剤(例えば4-DMAP)を用いてN-アシル化した。得られた非環状の中間体を、適切な溶媒(例えばDMF)中において塩基(例えば水素化ナトリウム)で処理して、対応する環状ラクタムを得た。この中間体がハロアリール基を含んでいた場合は、これを、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で一級または二級アミン(例えばイソブチルアミン)、塩基(例えばtert-ブトキシド)、触媒(例えばPd2(dba)3)およびリガンド(例えば(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン)を用いてカップリングして、対応するカップリング生成物を得た。
［方法Q］
スキーム17：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；R9は、例えば、Hまたはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルもしくは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニルからそれぞれ独立に選択される1個または複数個の置換基でもよく；nは、0、1、2、3、4、5および6から選択される整数でもよく、各-(CH2)-は任意選択で置換されていてもよい。
ルート(a)：アリールスルホンアミド類似体を、有機溶媒(例えばACN)中で適切なハロアルキルケトン(例えばクロロアセトン)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによってアルキル化した。得られたケト-中間体を、適切な有機溶媒(例えばテトラヒドロフランとMeOHとの混合液)中で還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、対応するラセミ形のアルコールに還元した。
ルート(b)：アリールスルホンアミド類似体を、有機溶媒(例えばACN)中でハロゲン化複素環(例えばN-Boc-4-ブロモピペリジン)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによってアルキル化した。得られた付加物がN-保護基を含んでいる場合は、有機溶媒(DCM)中で脱保護(例えばトリフルオロ酢酸)を行った。得られたアミンを、塩基(例えばDIPEA)の存在下において有機溶媒(例えばDCM)中で適切なスルホニル化剤(例えばメタンスルホニルクロライド)を用いてスルホニル化して、対応するスルホンアミド生成物を得た。
［方法R］
スルホンアミド類似体を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えばブロモエタン)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いてアルキル化した。適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で脱保護(例えば三フッ化ホウ素)して、ピリドン中間体を得、これを、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切なトリフレート化剤(例えばトリフリック無水物)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、対応するトリフレート中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で一級または二級アミン(例えばイソブチルアミン)で処理して、対応するアルキルアミノ類似体を得た。
スルホンアミド類似体を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えばブロモエタン)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いてアルキル化した。適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で脱保護(例えば三フッ化ホウ素)して、ピリドン中間体を得、これを、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切なトリフレート化剤(例えばトリフリック無水物)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、対応するトリフレート中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で一級または二級アミン(例えばイソブチルアミン)で処理して、対応するアルキルアミノ類似体を得た。
スキーム18：式中、R1は、例えば、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキル、ハロゲン、またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含めたC1〜6アルコキシでもよく；R4は、例えばHまたはC1〜6アルキルでもよく；R5は、例えば、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含めたC1〜6アルキルでもよく、好ましくはメチルまたはC1〜3アルキルハロ(すなわち、CF3またはCHF2などのハロゲンで置換されたC1〜3アルキル)であり；Rは、C1〜6アルキルでもよい。
以下、本発明について、下記実施例を参照することにより説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成方法
1H NMRスペクトルを、BrukerのAvance DRX400、AC200またはAM300分光計のいずれかで記録した。残存溶媒ピークを参照として用いて、重水素化溶媒(CDCl3、MeOD、DMSO、CD3CNまたはアセトン)中でスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために次の慣例：s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、p(ペンテット)、m(マルチプレット)および接頭辞br(ブロード)を使用して、百万分率(ppm)で表わしたδスケールで化学シフトを報告する。マススペクトル(ESI)は、Micromass Platform QMSまたはThermo Finnigan LCQ Advantage分光計のいずれかで記録した。40〜63μmのシリカゲル60(Merck9385番)でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動化フラッシュクロマトグラフィーは、Combi-Flash(商標)シリカゲルカラムを用いるCombi-Flash(商標)精製システム、またはGraceResolv(商標)シリカゲルカートリッジ、Grace Reveleris(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジもしくはBiotage SNAP(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジのいずれかを用いるBiotage SP4精製システムのいずれかで実施した。分取HPLCは、Gilson215リキッドハンドラーおよびHP1100PDA検出器を備えるGilson322ポンプ、またはVarian XRs C-18 100×21.2mmカラムを用いるAgilent1200シリーズ質量検出分取LCMSのいずれかを用いて行った。別段の指定がない限り、HPLCシステムには、ACNもしくは0.06%TFA水を含むACN、0.1%TFAを含む水または0.1%ギ酸を含む水を用いたPhenomenex C8(2)カラムのいずれかを使用した。
1H NMRスペクトルを、BrukerのAvance DRX400、AC200またはAM300分光計のいずれかで記録した。残存溶媒ピークを参照として用いて、重水素化溶媒(CDCl3、MeOD、DMSO、CD3CNまたはアセトン)中でスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために次の慣例：s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、p(ペンテット)、m(マルチプレット)および接頭辞br(ブロード)を使用して、百万分率(ppm)で表わしたδスケールで化学シフトを報告する。マススペクトル(ESI)は、Micromass Platform QMSまたはThermo Finnigan LCQ Advantage分光計のいずれかで記録した。40〜63μmのシリカゲル60(Merck9385番)でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動化フラッシュクロマトグラフィーは、Combi-Flash(商標)シリカゲルカラムを用いるCombi-Flash(商標)精製システム、またはGraceResolv(商標)シリカゲルカートリッジ、Grace Reveleris(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジもしくはBiotage SNAP(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジのいずれかを用いるBiotage SP4精製システムのいずれかで実施した。分取HPLCは、Gilson215リキッドハンドラーおよびHP1100PDA検出器を備えるGilson322ポンプ、またはVarian XRs C-18 100×21.2mmカラムを用いるAgilent1200シリーズ質量検出分取LCMSのいずれかを用いて行った。別段の指定がない限り、HPLCシステムには、ACNもしくは0.06%TFA水を含むACN、0.1%TFAを含む水または0.1%ギ酸を含む水を用いたPhenomenex C8(2)カラムのいずれかを使用した。
反応中に、いくつかの部分は保護される必要があり得る。適切な保護基は、業界で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene T W、Wiley-Interscience、New York、1981などの多くの参考文献で述べられている。
実施例で用いられる省略形は、別段指示がない限り以下の通りである。
Ac：アセチル
ACN：アセトニトリル
conc.：濃度
dba：ジベンジリデンアセトン
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI：エレクトロスプレーイオン化
EtOAc：酢酸エチル
h：時間
HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH：メタノール
min：分
MS：質量分析
NMR：核磁気共鳴
PyBOP：ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
s：秒
SM：出発材料
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
Ac：アセチル
ACN：アセトニトリル
conc.：濃度
dba：ジベンジリデンアセトン
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI：エレクトロスプレーイオン化
EtOAc：酢酸エチル
h：時間
HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH：メタノール
min：分
MS：質量分析
NMR：核磁気共鳴
PyBOP：ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
s：秒
SM：出発材料
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
［方法 A 実施例］
［ルート(a)］2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)
［工程 a］：
氷冷した濃硫酸(400 mL)に、発煙硝酸(200 mL)を添加し、この溶液に3-ブロモベンズアルデヒド(i) (100 g, 0.540 mol)を15分以内に滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、濾過して、生成物混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(1-5 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(ii)を白色固体として得た(60 g, 48 %)。
氷冷した濃硫酸(400 mL)に、発煙硝酸(200 mL)を添加し、この溶液に3-ブロモベンズアルデヒド(i) (100 g, 0.540 mol)を15分以内に滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、濾過して、生成物混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(1-5 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(ii)を白色固体として得た(60 g, 48 %)。
［工程 b］：
氷冷した濃硫酸(360 mL)に、発煙硝酸(180 mL)を添加し、この溶液に化合物(ii)(60 g, 0.26 mol)を15分以内に添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、次にRTで30分間、45℃で2時間、最後に50℃で3時間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、クロロホルムで抽出して生成物の混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-30%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分別した。所望する5-ブロモ-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iii)が白色固体として単離された(5.1 g, 7 %)。
氷冷した濃硫酸(360 mL)に、発煙硝酸(180 mL)を添加し、この溶液に化合物(ii)(60 g, 0.26 mol)を15分以内に添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、次にRTで30分間、45℃で2時間、最後に50℃で3時間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、クロロホルムで抽出して生成物の混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-30%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分別した。所望する5-ブロモ-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iii)が白色固体として単離された(5.1 g, 7 %)。
［工程 c］：
トルエン(75 mL)中の化合物(iii)(3 g, 10.9 mmol)の撹拌した溶液に、水(15 mL)中の炭酸ナトリウム(2.29 g, 21.8 mmol)の溶液を添加し、その混合物を窒素で10分間パージした。シクロプロピルボロン酸(1.4 g, 16.4 mmol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25 g, 0.22 mmol) を添加し、反応混合物を6時間(TLCで観察して)加熱還流させた。その反応物を次にRTに冷やし、EtOAcで希釈した。水相及び有機層を分離した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iv)(2 g, 78 %)を得た。
トルエン(75 mL)中の化合物(iii)(3 g, 10.9 mmol)の撹拌した溶液に、水(15 mL)中の炭酸ナトリウム(2.29 g, 21.8 mmol)の溶液を添加し、その混合物を窒素で10分間パージした。シクロプロピルボロン酸(1.4 g, 16.4 mmol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25 g, 0.22 mmol) を添加し、反応混合物を6時間(TLCで観察して)加熱還流させた。その反応物を次にRTに冷やし、EtOAcで希釈した。水相及び有機層を分離した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iv)(2 g, 78 %)を得た。
［工程 d］：
酢酸(120 mL)中の化合物(iv)(6.2 g, 0.026 mol)の撹拌した懸濁液に、4-ブロモアニリン(9.28 g, 0.054 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に加熱して透明な溶液を得た。これに、シアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を小分けにして添加し、反応混合物を60 ℃で5分間撹拌した。無水酢酸(1.9 mL, 0.020 mol)を添加し、反応混合物を5分間、同じ温度で撹拌した。次に同じ温度でシアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を添加し、この時点で生成物が沈殿してきた。反応混合物をその温度で30分間撹拌し、水(50 mL)で希釈し、濾過し、エタノールで洗って、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル 1-オキシド(v)(4.1 g, 39%)が得られた。
酢酸(120 mL)中の化合物(iv)(6.2 g, 0.026 mol)の撹拌した懸濁液に、4-ブロモアニリン(9.28 g, 0.054 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に加熱して透明な溶液を得た。これに、シアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を小分けにして添加し、反応混合物を60 ℃で5分間撹拌した。無水酢酸(1.9 mL, 0.020 mol)を添加し、反応混合物を5分間、同じ温度で撹拌した。次に同じ温度でシアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を添加し、この時点で生成物が沈殿してきた。反応混合物をその温度で30分間撹拌し、水(50 mL)で希釈し、濾過し、エタノールで洗って、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル 1-オキシド(v)(4.1 g, 39%)が得られた。
［工程 e］：
クロロホルム(40 mL)中の化合物(v)(4.1 g, 0.010 mol)の撹拌溶液に、三塩化リン(4.1 mL, 0.047 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に1時間加熱した（TLC及びLCMSで観察した）。その反応混合物を氷水中で失活させ、生成物をDCM (2 x 80 mL)中に抽出した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これにエタノールを添加し、濾過して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(vi)(3.3 g, 84%)を得た。
クロロホルム(40 mL)中の化合物(v)(4.1 g, 0.010 mol)の撹拌溶液に、三塩化リン(4.1 mL, 0.047 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に1時間加熱した（TLC及びLCMSで観察した）。その反応混合物を氷水中で失活させ、生成物をDCM (2 x 80 mL)中に抽出した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これにエタノールを添加し、濾過して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(vi)(3.3 g, 84%)を得た。
［工程 f］：
エタノール(35 mL)中の化合物(vi)(3.3 g, 8.6 mmol)の撹拌した懸濁液に、NaOH(3.44 g, 86 mmol) 水溶液を添加し、その反応混合物を90 ℃に加熱し、15 時間保ったところでTLC及びLCMSはSMがないことと、生成物が形成されたことを示した。溶媒の濃縮により未精製残留物を得て、これを水に溶かし、濾過した。濾液を希塩酸で酸性にし、この時点で生成物が沈殿し、これを濾過して粗生成物を得て、これを酸−塩基処理によって精製して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸(vii)(2.2 g, 63%)を得た。
エタノール(35 mL)中の化合物(vi)(3.3 g, 8.6 mmol)の撹拌した懸濁液に、NaOH(3.44 g, 86 mmol) 水溶液を添加し、その反応混合物を90 ℃に加熱し、15 時間保ったところでTLC及びLCMSはSMがないことと、生成物が形成されたことを示した。溶媒の濃縮により未精製残留物を得て、これを水に溶かし、濾過した。濾液を希塩酸で酸性にし、この時点で生成物が沈殿し、これを濾過して粗生成物を得て、これを酸−塩基処理によって精製して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸(vii)(2.2 g, 63%)を得た。
［工程 g］：
ピリジン (45 mL)の化合物(vii)(2.2 g, 5.5 mmol)の撹拌した溶液に、メチルアミン(8.2 mL, THF中2 Mの溶液, 16 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷やし、同じ温度でPOCl3 (2.88 g, 19 mmol)を滴下により添加した。1時間後、TLC及びLCMSはSMがないことと生成物が形成されたことを示した。反応混合物を氷水で失活させ、沈殿物を濾過し、MeOHから結晶化させて2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)(1.25 g, 55 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.04/417.04; 測定値: 415.15/417.15。
ピリジン (45 mL)の化合物(vii)(2.2 g, 5.5 mmol)の撹拌した溶液に、メチルアミン(8.2 mL, THF中2 Mの溶液, 16 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷やし、同じ温度でPOCl3 (2.88 g, 19 mmol)を滴下により添加した。1時間後、TLC及びLCMSはSMがないことと生成物が形成されたことを示した。反応混合物を氷水で失活させ、沈殿物を濾過し、MeOHから結晶化させて2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)(1.25 g, 55 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.04/417.04; 測定値: 415.15/417.15。
［工程 h］：
エタノール(30 mL)及び水(6 mL)の混合物中の化合物(viii)(500 mg, 1.20 mmol)の懸濁液に、塩化アンモニウム(450 mg, 8.43 mmol)を添加し、さらに鉄粉(470 mg, 8.43 mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、90分間激しく撹拌した。RTに冷やした後、DCM中5%のMeOH溶液(50 mL)をその反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これを次に水(40 mL)に懸濁させ、濾過した。固体を集め、乾燥させて6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ix)(320 mg, 68 %)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 385.07/387.06; 測定値: 385.12/387.10。
エタノール(30 mL)及び水(6 mL)の混合物中の化合物(viii)(500 mg, 1.20 mmol)の懸濁液に、塩化アンモニウム(450 mg, 8.43 mmol)を添加し、さらに鉄粉(470 mg, 8.43 mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、90分間激しく撹拌した。RTに冷やした後、DCM中5%のMeOH溶液(50 mL)をその反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これを次に水(40 mL)に懸濁させ、濾過した。固体を集め、乾燥させて6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ix)(320 mg, 68 %)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 385.07/387.06; 測定値: 385.12/387.10。
［工程 i］：
DCM(20 mL)中の化合物(ix)(320 mg, 0.83 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.43 mL, 2.49 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(0.32 mL, 4.15 mmol)を添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した(LCMSで観察した)。その混合物をDCM(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。この物質をメタノール(20 mL)に溶かし、粉末にした水酸化カリウム(210 mg, 3.80 mmol)で処理し、5分間撹拌した。1Mの塩酸水の添加によってその混合物を中性にし、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して橙色の残留物を得た。その残留物をDCM(20 mL)に溶かし、水(20 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)(300 mg, 86 %)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: [M+H]+に対して算出: 463.04/465.04; 測定値: 463.05/465.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.80 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.80 (dddd, J = 13.6, 8.1, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H).
DCM(20 mL)中の化合物(ix)(320 mg, 0.83 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.43 mL, 2.49 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(0.32 mL, 4.15 mmol)を添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した(LCMSで観察した)。その混合物をDCM(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。この物質をメタノール(20 mL)に溶かし、粉末にした水酸化カリウム(210 mg, 3.80 mmol)で処理し、5分間撹拌した。1Mの塩酸水の添加によってその混合物を中性にし、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して橙色の残留物を得た。その残留物をDCM(20 mL)に溶かし、水(20 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)(300 mg, 86 %)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: [M+H]+に対して算出: 463.04/465.04; 測定値: 463.05/465.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.80 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.80 (dddd, J = 13.6, 8.1, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(41)
アニスアルデヒドから出発して、化合物(1)の合成と同様の方法で化合物(41)を調製したが、以下の変更があった：工程cでの鈴木反応は必要がなかった；工程hでの還元はその経路のより早い段階で行った(工程eと工程fの間)；工程fでの加水分解反応は、NaOHと90℃15時間の加熱に代えて、KOHと密封容器中での150℃３日の加熱を必要とした；そして、工程ｇでのアミドカップリングは、ピリジン中POCl3に代えて、DMF中HATU及びDIPEAを用いて達成された。
ESI-MS m/z [M+H]+: 453.0/455.0. 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 453.0/455.0. 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(42)
化合物(42)〔ESI-MS m/z [M+H]+: 441.0/443.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.76 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H)〕を、化合物(1)の合成と同様の方法で調製したが、以下の変更があった：工程cでの鈴木反応は必要なかった；工程fでの加水分解は以下のように行った。
70%硫酸水溶液(15 mL)中の5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(1.03 g, 2.85 mmol)を、85℃に17時間加熱した。反応混合物をRTに冷やし、水(40 mL)を添加し、沈殿物を濾過によって集めた。その未精製物を2M水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)に添加し、5分間撹拌し、次に濾過した。濾液を塩酸で酸性にし、沈殿物を濾過によって集めて、5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸を黄褐色固体(0.93 g, 86 %)として得た。
5-シクロプロピル-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(43)
化合物(43) ESI-MS m/z [M+H]+: 496.1は、化合物(1)の合成と同様の方法で調製したが、以下の変更があった：工程dにおいて、4-フルオロアニリンに代えて6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-アミンを用いた；工程fでの加水分解は、5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの合成で用いたものと同様の方法で70%硫酸水溶液を用いた行った；工程gでのアミドカップリングは、ピリジン中POCl3に代えて、THF中PyBOPを用いて達成した；工程cでの鈴木反応はその経路の後の段階(工程gと工程hの間)で行った。
トルエン(1 mL)及び水(0.1 mL)中の、5-ブロモ-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10 mg, 0.021 mmol)、リン酸カリウム(35 mg, 0.16 mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(19 mg, 0.13 mmol) 、及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3 mg, 0.004 mmol)の脱気した懸濁液を、マイクロ波照射下、110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(1 mL)、食塩水(1 mL),で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(0-10 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを黄褐色固体として得た(7 mg, 73 %)。
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(44)
化合物(44)〔ESI-MS m/z [M+H]+: 419.1, 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.79 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H)〕を、化合物(1)の合成と同様の方法によって調製したが、以下の変更があった：工程dにおいて4-フルオロアニリンに代えて4-クロロアニリンを用いた；工程gでのアミドカップリングは、ピリジン中POCl3に代えてDMF中HATU及びDIPEAを用いて達成した；工程hでの還元は以下のようにして行った。
THF(2.5 mL)及びMeOH(7.5 mL)中の2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(127 mg, 0.34 mmol)の溶液に、ラネーニッケル(20 mg)を添加し、反応物を水素雰囲気下で60℃に2時間激しく白斑した。その反応混合物をMeOH(40 mL)で希釈し、濾過し、次に乾燥するまで濃縮して、6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを黄褐色固体として得た(97 mg, 83 %)。
5-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(45)
化合物(45)を、化合物(44)の合成と同様の方法で調製したが、以下の変更があった：工程dにおいて4-クロロアニリンに代えて3-フルオロ-4-メチルアニリンを用いた。
ESI-MS m/z [M+H]+: 417.1, 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.95 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 417.1, 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.95 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H).
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(46)
化合物(46)を、化合物(44)の合成と同様の方法で調製したが、以下の変更があった：工程dにおいて4-クロロアニリンに代えて4-ブロモ-3-フルオロアニリンを用いた。
ESI-MS m/z [M+H]+: 481.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.80-0.66 (m, 2H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 481.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.80-0.66 (m, 2H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(47)
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 499.0/501.0; 測定値: 499.0/501.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.06 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.79 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H).
化合物(47)は以下の方法で調製した：添加物なしのピリジン(1 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(20 mg, 0.052 mmol)の懸濁液に0 ℃で、ジフルオロメタンスルホニルクロライド(60 μL)を添加した。3日後、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)で失活させ、次に、酢酸エチル(3 x 2 mL)で抽出した。一緒にまとめた有機物を1Mクエン酸水溶液(2 mL)、食塩水(2 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して未精製の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(18 mg, 69 %)を得て、これはさらに精製することなく使用した。
［ルート (b)］：6-[アセチル(エチル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (48)
［工程 a］：
MeOH (0.6 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.052 mmol)の懸濁液に、アセトアルデヒド(15 μL 0.27 mmol)を0℃で添加した。次にナトリウムシアノボロヒドリド(5 mg, 0.078 mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(エチルアミノ)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(7 mg, 32 %)。
MeOH (0.6 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.052 mmol)の懸濁液に、アセトアルデヒド(15 μL 0.27 mmol)を0℃で添加した。次にナトリウムシアノボロヒドリド(5 mg, 0.078 mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(エチルアミノ)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(7 mg, 32 %)。
［工程 b］：
DCM中の化合物(ii)(6 mg, 0.015 mmol)の溶液にDIPEA(7 μL, 0.040 mmol)を添加し、次に塩化アセチル(7 μL, 0.098 mmol)を添加し、その反応物をRTで20分間撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(48)を白色固体として得た(4 mg, 61%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 455.1/457.1; 測定値: 455.4/457.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.32 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H).
DCM中の化合物(ii)(6 mg, 0.015 mmol)の溶液にDIPEA(7 μL, 0.040 mmol)を添加し、次に塩化アセチル(7 μL, 0.098 mmol)を添加し、その反応物をRTで20分間撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(48)を白色固体として得た(4 mg, 61%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 455.1/457.1; 測定値: 455.4/457.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.32 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H).
［ルート (c)］：5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(49)
［工程 a］：
-10℃で6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に、内温が-5℃より高く保たれるように、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこへ0℃に冷やしたEtOAc:水 (1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分かけて添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、有機層を分離して、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(49)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
-10℃で6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に、内温が-5℃より高く保たれるように、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこへ0℃に冷やしたEtOAc:水 (1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分かけて添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、有機層を分離して、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(49)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
［方法 B 実施例］
5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(3)
5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(3)
［工程 a］：
ピリジン(1 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、ヨウ化銅(I)(10 mg, 0.05 mmol)、銅(6.9 mg, 0.11 mmol)、及び4-フルオロフェノール(18 mg, 0.16 mmol)の混合物を、密封チューブ中で150 ℃に16時間加熱した。RTに冷やした後、MeOH (5 mL)を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、さらなるMeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをACN/水(10-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)(9 mg, 17 %)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 495.15; 測定値: 495.12.
ピリジン(1 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、ヨウ化銅(I)(10 mg, 0.05 mmol)、銅(6.9 mg, 0.11 mmol)、及び4-フルオロフェノール(18 mg, 0.16 mmol)の混合物を、密封チューブ中で150 ℃に16時間加熱した。RTに冷やした後、MeOH (5 mL)を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、さらなるMeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをACN/水(10-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)(9 mg, 17 %)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 495.15; 測定値: 495.12.
［工程 b］：
ACN(1 mL)中の化合物(2)(13 mg, 26 μmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.3 mg, 52 μmol)、次に2-ブロモエタノール(5.6 μL, 79 μmol)を添加した。その混合物を次に80℃で16時間撹拌した（LCMSで観察した）。その混合物をRTに冷やし、EtOAc(3 mL)で希釈し、水(1 mL)及び食塩水(2 mL)で洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。未精製混合物をプレパラティブHPLCで精製して、化合物(3)(4.86 mg, 34%)を白色粉末として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 539.18; 測定値: 539.12; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 6H), 5.79 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.1 Hz, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 1H).
ACN(1 mL)中の化合物(2)(13 mg, 26 μmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.3 mg, 52 μmol)、次に2-ブロモエタノール(5.6 μL, 79 μmol)を添加した。その混合物を次に80℃で16時間撹拌した（LCMSで観察した）。その混合物をRTに冷やし、EtOAc(3 mL)で希釈し、水(1 mL)及び食塩水(2 mL)で洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。未精製混合物をプレパラティブHPLCで精製して、化合物(3)(4.86 mg, 34%)を白色粉末として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 539.18; 測定値: 539.12; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 6H), 5.79 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.1 Hz, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 1H).
5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(50)
［工程 a］：
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.065 mmol)、2-イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(37 μL, 0.20 mmol)、リン酸カリウム(55 mg, 0.26 mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(3.5 mg, 0.013 mmol) 及び Pd(OAc)2(2.1 mg, 0.0094 mmol) を、脱気したトルエン(1 mL) 及び水(0.1 mL) に添加し、その反応物を95℃においてアルゴン下で5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をDMSO(1 mL)中に懸濁させ、遠心して、上澄みを除去し、ACN/水(0-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を白色固体として得た(10 mg, 27 %)。
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.065 mmol)、2-イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(37 μL, 0.20 mmol)、リン酸カリウム(55 mg, 0.26 mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(3.5 mg, 0.013 mmol) 及び Pd(OAc)2(2.1 mg, 0.0094 mmol) を、脱気したトルエン(1 mL) 及び水(0.1 mL) に添加し、その反応物を95℃においてアルゴン下で5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をDMSO(1 mL)中に懸濁させ、遠心して、上澄みを除去し、ACN/水(0-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を白色固体として得た(10 mg, 27 %)。
［工程 b］：
MeOH (1 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.024 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(7 mg)を添加した。その反応物を水素雰囲気下、RTにて2時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過して5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii) を白色固体として得た(10 mg, 99 %)。
MeOH (1 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.024 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(7 mg)を添加した。その反応物を水素雰囲気下、RTにて2時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過して5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii) を白色固体として得た(10 mg, 99 %)。
［工程 c］：
化合物(3)の合成における工程ｂに概略を示したものと同様の方法において、2-ブロモエタノールに代えて3-ブロモ-1-プロパノールを用いて所望の生成物を調製して、化合物(50)を白色固体として得た(6.5 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (brs, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (brs, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H).
それに続く化合物は、一般法Ｂ及び／又は既に記載した例を参照して同様に調製した。
化合物(3)の合成における工程ｂに概略を示したものと同様の方法において、2-ブロモエタノールに代えて3-ブロモ-1-プロパノールを用いて所望の生成物を調製して、化合物(50)を白色固体として得た(6.5 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (brs, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (brs, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H).
それに続く化合物は、一般法Ｂ及び／又は既に記載した例を参照して同様に調製した。
［方法 C 実施例］
［ルート(a)］：5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(5)
［ルート(a)］：5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(5)
［工程 a］：
ACN(4 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、続いて3-ブロモ-1-プロパノール(38 μL, 0.32 mmol)を添加した。その混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、その時間で出発物質は全く認められなかった。混合物をRTに冷やし、EtOAc(10 mL)で希釈し、水(3 mL)、食塩水(3 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (4) (28 mg, 50 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.09/523.08; 測定値: 521.03/523.03.
ACN(4 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、続いて3-ブロモ-1-プロパノール(38 μL, 0.32 mmol)を添加した。その混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、その時間で出発物質は全く認められなかった。混合物をRTに冷やし、EtOAc(10 mL)で希釈し、水(3 mL)、食塩水(3 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (4) (28 mg, 50 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.09/523.08; 測定値: 521.03/523.03.
［工程 b］：
トルエン(0.5 mL)及び1,2-ジメトキシエタン(0.2 mL)中の化合物(4)(16 mg, 31 μmol)、2-フルオロアニリン (4.4 μL, 46 μmol)、2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレン(4 mg, 6 μmol)、及び炭酸セシウム(30 mg, 92 μmol)の混合物を、高圧バイアルに入れた。その混合物を通して約20分間、窒素をバブリングさせた。酢酸パラジウム(0.7 mg, 3 μmol)を次に添加し、そのバイアルを密封した。その混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。RTに冷やした後、その混合物EtOAc (10 mL)で希釈し、セライト(登録商標)の詰め物を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製をプレパラティブHPLCによって行って、化合物(5)(3.68 mg, 22%)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 552.21; 測定値: 552.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.01 (brd, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.63 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.94 (m, 3H), 0.74 - 0.55 (m, 1H).
トルエン(0.5 mL)及び1,2-ジメトキシエタン(0.2 mL)中の化合物(4)(16 mg, 31 μmol)、2-フルオロアニリン (4.4 μL, 46 μmol)、2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレン(4 mg, 6 μmol)、及び炭酸セシウム(30 mg, 92 μmol)の混合物を、高圧バイアルに入れた。その混合物を通して約20分間、窒素をバブリングさせた。酢酸パラジウム(0.7 mg, 3 μmol)を次に添加し、そのバイアルを密封した。その混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。RTに冷やした後、その混合物EtOAc (10 mL)で希釈し、セライト(登録商標)の詰め物を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製をプレパラティブHPLCによって行って、化合物(5)(3.68 mg, 22%)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 552.21; 測定値: 552.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.01 (brd, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.63 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.94 (m, 3H), 0.74 - 0.55 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(2,3-ジヒドロキシプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(51)
［工程 a］：
化合物(5)の合成における工程ａに概略を示したものと同様の方法により、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてエピクロロヒドリンを用いて、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを調製して、茶色固体を得て、これを次の工程で直接用いた。
化合物(5)の合成における工程ａに概略を示したものと同様の方法により、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてエピクロロヒドリンを用いて、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを調製して、茶色固体を得て、これを次の工程で直接用いた。
［工程 b］：
DCM(0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を1M水酸化ナトリウムで中和し、次に5分間激しく撹拌し、次にDCM (2 x 1 mL)で抽出した。一緒にした抽出液を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、プレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-20-100 % ACN)によって精製して化合物(51)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 537.1/539.1; 測定値: 537.0/539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2 x s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (2 x s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.13 - 3.51 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.72 - 0.44 (m, 1H).
DCM(0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を1M水酸化ナトリウムで中和し、次に5分間激しく撹拌し、次にDCM (2 x 1 mL)で抽出した。一緒にした抽出液を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、プレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-20-100 % ACN)によって精製して化合物(51)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 537.1/539.1; 測定値: 537.0/539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2 x s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (2 x s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.13 - 3.51 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.72 - 0.44 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[1-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(52)
［工程 a］：
化合物(5)の合成における工程ａに概略を示したものと同様の方法で、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてtert-ブチル 3-ブロモピリジン-1-カルボキシレートを用いて、tert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレートを調製して黄褐色固体として得た(12 mg, 29 %)。
化合物(5)の合成における工程ａに概略を示したものと同様の方法で、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてtert-ブチル 3-ブロモピリジン-1-カルボキシレートを用いて、tert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレートを調製して黄褐色固体として得た(12 mg, 29 %)。
［工程 b］：
DCM (0.5 mL)中のtert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレート(12 mg, 0.019 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物を40℃で40分間撹拌した。その混合物をRTに冷やし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-100%のACN)によって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た(4.4 mg, 44 %)。
DCM (0.5 mL)中のtert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレート(12 mg, 0.019 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物を40℃で40分間撹拌した。その混合物をRTに冷やし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-100%のACN)によって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た(4.4 mg, 44 %)。
［工程 c］：
DCM中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でDIPEA (4 μL, 0.023 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(3 μL, 0.039 mmol)を添加し、その混合物をRTで20分間撹拌した。その混合物を乾燥するまでの濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(52)を白色固体として得た(1.4 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 610.1/612.1; 測定値: 610.0/612.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2 x s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (2 x s, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 (2 x d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.00 (2 x d, 3H), 2.79 (2 x s, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 1H), 1.21 - 0.95 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H).
DCM中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でDIPEA (4 μL, 0.023 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(3 μL, 0.039 mmol)を添加し、その混合物をRTで20分間撹拌した。その混合物を乾燥するまでの濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(52)を白色固体として得た(1.4 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 610.1/612.1; 測定値: 610.0/612.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2 x s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (2 x s, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 (2 x d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.00 (2 x d, 3H), 2.79 (2 x s, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 1H), 1.21 - 0.95 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H).
5-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(53)
［工程 a］：
トルエン(0.5 mL)及び水(50 μL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10 mg, 0.019 mmol)、シクロプロピルボロン酸(5 mg, 0.058 mmol)、リン酸カリウム(17 mg, 0.080 mmol)の脱気した混合物に、トリシクロへキシルホスフィン(1 mg, 0.0038 mmol)及びPd(OAc)2 (0.4 mg, 0.0019 mmol)を添加し、その反応物を100℃で2時間加熱した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(53)を白色固体として得た(2.5 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 483.2; 測定値: 483.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 5H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 1H).
トルエン(0.5 mL)及び水(50 μL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10 mg, 0.019 mmol)、シクロプロピルボロン酸(5 mg, 0.058 mmol)、リン酸カリウム(17 mg, 0.080 mmol)の脱気した混合物に、トリシクロへキシルホスフィン(1 mg, 0.0038 mmol)及びPd(OAc)2 (0.4 mg, 0.0019 mmol)を添加し、その反応物を100℃で2時間加熱した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(53)を白色固体として得た(2.5 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 483.2; 測定値: 483.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 5H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 1H).
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(54)
［工程 a］：
化合物(24)と同様にして調製した2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(24 mg, 0.046 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液に塩化ニッケル(30 mg, 0.23 mmol)を添加し、その反応物をマイクロ波照射下に200℃で20分間加熱した。反応混合物を水 (2 mL)とEtOAc (3 mL)の間で分配し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をACN/水 (5-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(54)を白色固体として得た(15 mg, 68%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 477.1; 測定値: 477.1; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (brs, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.93 (m, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 1H).
化合物(24)と同様にして調製した2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(24 mg, 0.046 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液に塩化ニッケル(30 mg, 0.23 mmol)を添加し、その反応物をマイクロ波照射下に200℃で20分間加熱した。反応混合物を水 (2 mL)とEtOAc (3 mL)の間で分配し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をACN/水 (5-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(54)を白色固体として得た(15 mg, 68%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 477.1; 測定値: 477.1; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (brs, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.93 (m, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 1H).
5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(55)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.031 mmol)に、水(0.5 mL)中の水酸化カリウム(9 mg, 0.016 mmol)の溶液を添加し、脱気した。tert-ブチル-XPhos(4 mg, 0.009 mmol) 及びPd2(dba)3(4 mg, 0.004 mmol) を添加し、その反応物を100℃で4時間加熱した。混合物をRTまで冷やし、1M塩酸(0.5 mL)を添加し、これを次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(8 mg, 57 %)。
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.031 mmol)に、水(0.5 mL)中の水酸化カリウム(9 mg, 0.016 mmol)の溶液を添加し、脱気した。tert-ブチル-XPhos(4 mg, 0.009 mmol) 及びPd2(dba)3(4 mg, 0.004 mmol) を添加し、その反応物を100℃で4時間加熱した。混合物をRTまで冷やし、1M塩酸(0.5 mL)を添加し、これを次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(8 mg, 57 %)。
［工程 b］：
DMF (0.25 mL)中の化合物(ii)(3 mg, 0.007 mmol)及び炭酸カリウム(3 mg, 0.022 mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(3 μL, 0.048 mmol)を添加し、反応物を60℃で45分間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(55)を白色固体として得た(2 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 473.2; 測定値: 473.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H).
DMF (0.25 mL)中の化合物(ii)(3 mg, 0.007 mmol)及び炭酸カリウム(3 mg, 0.022 mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(3 μL, 0.048 mmol)を添加し、反応物を60℃で45分間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(55)を白色固体として得た(2 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 473.2; 測定値: 473.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H).
［ルート(b)および(c)］：2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3,3-ジフルオロプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (56); および 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-フルオロプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(57)
［ルート (b)］：
[工程ａ]：
DCM (0.8 mL)中の2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.034 mmol)の溶液に、0℃で、デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)を添加した。次にこの混合物をRTで1時間撹拌した。一部のアルデヒドへの変換が認められた。デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)の追加部分を添加し、混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液(0.5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物である2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-オキソプロピル)アミノ]インダゾール-3-カルボキサミド(ii)はさらに精製することなく次のフッ素化工程で用いた。
[工程ａ]：
DCM (0.8 mL)中の2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.034 mmol)の溶液に、0℃で、デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)を添加した。次にこの混合物をRTで1時間撹拌した。一部のアルデヒドへの変換が認められた。デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)の追加部分を添加し、混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液(0.5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物である2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-オキソプロピル)アミノ]インダゾール-3-カルボキサミド(ii)はさらに精製することなく次のフッ素化工程で用いた。
［工程 b］：
DCM (1.5 mL)中の化合物(ii)(15 mg, 0.032 mmol)の撹拌した溶液に、デオキソ−フルオル(15 μL, 0.047 mmol)を添加し、その混合物をRTにて1時間撹拌した。その混合物をDCM (1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗った。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-50-70-100% ACN)によって精製して、化合物(56)を白色固体(2.5 mg, 16 %)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 497.12; 測定値: 497.06; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 5.99 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
DCM (1.5 mL)中の化合物(ii)(15 mg, 0.032 mmol)の撹拌した溶液に、デオキソ−フルオル(15 μL, 0.047 mmol)を添加し、その混合物をRTにて1時間撹拌した。その混合物をDCM (1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗った。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-50-70-100% ACN)によって精製して、化合物(56)を白色固体(2.5 mg, 16 %)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 497.12; 測定値: 497.06; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 5.99 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
［ルート (c)］：
［工程ｃ］：
DCM (0.5 mL)中の化合物(i)(13 mg, 0.027 mmol)の溶液に、0℃にて、デオキソ-フルオル(15 μL, 0.041 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(57)を白色固体として得た(8 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 479.1; 測定値: 479.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
［工程ｃ］：
DCM (0.5 mL)中の化合物(i)(13 mg, 0.027 mmol)の溶液に、0℃にて、デオキソ-フルオル(15 μL, 0.041 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(57)を白色固体として得た(8 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 479.1; 測定値: 479.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
［方法 D 実施例］
［ルート (a)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(8)
［ルート (a)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(8)
［工程 a］：
方法Ｃの工程ａの手順にしたがって、化合物(1)(210 mg, 0.45 mmol)をN-(2-ブロモエチル)フタルイミド (230 mg, 0.90 mmol)でアルキル化することによって中間体(6)を調製した。未精製物質をEtOAc/ヘキサン(5-80%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(6)を灰白色の固体として得た(22 mg)。
方法Ｃの工程ａの手順にしたがって、化合物(1)(210 mg, 0.45 mmol)をN-(2-ブロモエチル)フタルイミド (230 mg, 0.90 mmol)でアルキル化することによって中間体(6)を調製した。未精製物質をEtOAc/ヘキサン(5-80%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(6)を灰白色の固体として得た(22 mg)。
［工程 b］：
エタノール(7 mL)中の化合物(6)(92 mg, 0.14 mmol)及びヒドラジン水和物(0.15 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して未精製オイルを得て、これを次にEtOAc(5 mL)と水(2 mL)に分配させた。有機相を分離し、水相をEtOAc (3 x 3 mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、6-[(2-アミノエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(7)(68 mg, 93 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 506.08/508.09; 測定値: 505.88/507.89.
エタノール(7 mL)中の化合物(6)(92 mg, 0.14 mmol)及びヒドラジン水和物(0.15 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して未精製オイルを得て、これを次にEtOAc(5 mL)と水(2 mL)に分配させた。有機相を分離し、水相をEtOAc (3 x 3 mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、6-[(2-アミノエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(7)(68 mg, 93 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 506.08/508.09; 測定値: 505.88/507.89.
［工程 c］：
DMF (3 mL)中の化合物(7)(34 mg, 67 μmol)及びテトラゾール酢酸(10 mg, 81 μmol)の混合物に、0℃で、HATU (31 mg, 81 μmol)及びDIPEA (18 μL, 0.1 mmol)を添加した。この混合物をRTにて40分間撹拌した。酢酸エチル(5 mL)を添加し、その混合物を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。一緒にした水相を（6M塩酸の添加によって）pH7に中和し、凍結乾燥させた。未精製物質を、次にACN/水(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(8)を得た(17 mg, 41 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 616.11/618.11; 測定値: 615.96/617.96. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.37 - 5.14 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 2.69 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H).
DMF (3 mL)中の化合物(7)(34 mg, 67 μmol)及びテトラゾール酢酸(10 mg, 81 μmol)の混合物に、0℃で、HATU (31 mg, 81 μmol)及びDIPEA (18 μL, 0.1 mmol)を添加した。この混合物をRTにて40分間撹拌した。酢酸エチル(5 mL)を添加し、その混合物を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。一緒にした水相を（6M塩酸の添加によって）pH7に中和し、凍結乾燥させた。未精製物質を、次にACN/水(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(8)を得た(17 mg, 41 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 616.11/618.11; 測定値: 615.96/617.96. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.37 - 5.14 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 2.69 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H).
4-[(3-{[5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸(58)
［工程 a］：
2-フルオロアニリンに代えて4-フルオロアニリンを用いて、化合物(5)(方法 C, 工程 b)と同様にして、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から、5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を調製した。
2-フルオロアニリンに代えて4-フルオロアニリンを用いて、化合物(5)(方法 C, 工程 b)と同様にして、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から、5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を調製した。
［工程 b］：
THF (0.5 mL)中の化合物(ii)(5 mg, 0.009 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、及びフタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.7 μL, 0.014 mmol)を添加した。その混合物をRTで3.5時間撹拌した後、さらなるトリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、フタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)、及びDIAD (2.7 μL, 0.014 mmol)を添加し、RTにてさらに40分間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-50-100%ACN)によって精製して、5-シクロプロピル-6-[3-(1,3-ジオキソイソインドールin-2-イル)プロピル-メチルスルホニル-アミノ]-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(20 mg, 81 %)。
THF (0.5 mL)中の化合物(ii)(5 mg, 0.009 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、及びフタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.7 μL, 0.014 mmol)を添加した。その混合物をRTで3.5時間撹拌した後、さらなるトリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、フタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)、及びDIAD (2.7 μL, 0.014 mmol)を添加し、RTにてさらに40分間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-50-100%ACN)によって精製して、5-シクロプロピル-6-[3-(1,3-ジオキソイソインドールin-2-イル)プロピル-メチルスルホニル-アミノ]-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(20 mg, 81 %)。
［工程 c］：
化合物(7)(方法 D, 工程 b)と同様の方法を用いて、化合物(iii)の加水分解によって、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製した。
化合物(7)(方法 D, 工程 b)と同様の方法を用いて、化合物(iii)の加水分解によって、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製した。
［工程d］：
化合物(66)と同様の方法で化合物(58)を調製して、白色固体(3.7 mg, 58 %)を得た（下の（工程ｃ）を参照されたい）。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 651.2; 測定値: 651.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 4H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.75 - 0.53 (m, 1H).
化合物(66)と同様の方法で化合物(58)を調製して、白色固体(3.7 mg, 58 %)を得た（下の（工程ｃ）を参照されたい）。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 651.2; 測定値: 651.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 4H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.75 - 0.53 (m, 1H).
6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (59) および 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(60)
［工程 a］：
テトラゾール酢酸に代えて酢酸を用いて、化合物(8)(工程 c)の合成と同様の方法を使用して、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から化合物(59)を調製し、所望する生成物を白色固体として得た(5 mg, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1/564.1; 測定値: 561.9/563.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.87 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
テトラゾール酢酸に代えて酢酸を用いて、化合物(8)(工程 c)の合成と同様の方法を使用して、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から化合物(59)を調製し、所望する生成物を白色固体として得た(5 mg, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1/564.1; 測定値: 561.9/563.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.87 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
［工程 b］：
1,4-ジオキサン(0.7 mL)中の化合物(59)(4 mg, 0.0071 mmol)、イソブチルアミン(2.1 μL, 0.021 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.4 mg, 0.001 mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(1.37 mg, 0.014 mmol)の脱気した混合物に、Pd2(dba)3 (0.7 mg, 0.0007 mmol)を添加し、これを80℃に45分間加熱した。RTに冷やした後、その混合物をMeOH (1mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をプレパラティブHPLC(5 mMの酢酸アンモニア水中50-100%ACN)によって精製して、化合物(60)を白色固体として得た(2.3 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 555.3; 測定値: 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.61 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.76 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 9H), 0.75 - 0.55 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(0.7 mL)中の化合物(59)(4 mg, 0.0071 mmol)、イソブチルアミン(2.1 μL, 0.021 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.4 mg, 0.001 mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(1.37 mg, 0.014 mmol)の脱気した混合物に、Pd2(dba)3 (0.7 mg, 0.0007 mmol)を添加し、これを80℃に45分間加熱した。RTに冷やした後、その混合物をMeOH (1mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をプレパラティブHPLC(5 mMの酢酸アンモニア水中50-100%ACN)によって精製して、化合物(60)を白色固体として得た(2.3 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 555.3; 測定値: 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.61 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.76 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 9H), 0.75 - 0.55 (m, 1H).
6-{[3-(β-アラニルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(61)
［工程 a］：
テトラゾール酢酸に代えてN-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンを用いて、化合物(8)の合成（工程ｃ）と同様の方法で、tert-ブチル{3-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバメート(ii)を調製した。
テトラゾール酢酸に代えてN-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンを用いて、化合物(8)の合成（工程ｃ）と同様の方法で、tert-ブチル{3-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバメート(ii)を調製した。
［工程 b］：
DCM (0.5 mL)中の化合物(ii)(20 mg, 0.029 mmol)及びトリフルオロ酢酸(50 μL)の混合物を、40℃で1時間撹拌した。RTに冷やした後、固体の炭酸カリウム(50 mg)を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。次に水(0.5 mL)を添加し、有機相を分離した。水相をDCM (1 mL)で抽出し、一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で濃縮した。残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(61)を白色固体として得た(5.4 mg, 32%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 591.1/593.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.95 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 5H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
DCM (0.5 mL)中の化合物(ii)(20 mg, 0.029 mmol)及びトリフルオロ酢酸(50 μL)の混合物を、40℃で1時間撹拌した。RTに冷やした後、固体の炭酸カリウム(50 mg)を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。次に水(0.5 mL)を添加し、有機相を分離した。水相をDCM (1 mL)で抽出し、一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で濃縮した。残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(61)を白色固体として得た(5.4 mg, 32%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 591.1/593.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.95 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 5H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-6-[{3-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル) アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(62)
［工程 a］：
DCM(0.5 mL)中の6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(5 mg, 0.01 mmol)の溶液に0℃で、ピリジン(50 μL)を添加し、次にシクロブタンカルボニルクロライド(3μL, 0.026 mmol)を添加した。この混合物を次にRTで16時間撹拌した。さらなるピリジン(20 μL)及びシクロブチルカルボニルクロライド(10 μL)を添加し、その混合物をさらに5時間撹拌しておいた。次に減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc (2 mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(62)を白色固体として得た(2.5 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 3H), 0.72 - 0.52 (m, 1H).
DCM(0.5 mL)中の6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(5 mg, 0.01 mmol)の溶液に0℃で、ピリジン(50 μL)を添加し、次にシクロブタンカルボニルクロライド(3μL, 0.026 mmol)を添加した。この混合物を次にRTで16時間撹拌した。さらなるピリジン(20 μL)及びシクロブチルカルボニルクロライド(10 μL)を添加し、その混合物をさらに5時間撹拌しておいた。次に減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc (2 mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(62)を白色固体として得た(2.5 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 3H), 0.72 - 0.52 (m, 1H).
(1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボン酸(63)
［工程 a］：
ピリジン(0.2 mL)中の化合物(7)(6.4 mg, 0.012 mmol)及びシス-1,2-シクロペンタンジカルボン酸(1.9 mg, 0.014 mmol)の混合物を、RTにて週末を通して撹拌した。溶媒を圧力下で除去した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して化合物(63)を白色固体として得た(0.7 mg, 8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 660.2/662.2; 測定値: 660.0/662.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 2.95 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.20 - 0.90 (m, 3H), 0.72 - 0.47 (m, 1H).
ピリジン(0.2 mL)中の化合物(7)(6.4 mg, 0.012 mmol)及びシス-1,2-シクロペンタンジカルボン酸(1.9 mg, 0.014 mmol)の混合物を、RTにて週末を通して撹拌した。溶媒を圧力下で除去した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して化合物(63)を白色固体として得た(0.7 mg, 8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 660.2/662.2; 測定値: 660.0/662.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 2.95 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.20 - 0.90 (m, 3H), 0.72 - 0.47 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[4-メチルモルホリン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(64)
［工程 a］：
化合物(61)の合成において概略を示したものと同様の方法、工程ａ及び工程ｂにしたがって、N-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンに代えて、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルを用いて、中間体化合物を調製した。
化合物(61)の合成において概略を示したものと同様の方法、工程ａ及び工程ｂにしたがって、N-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンに代えて、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルを用いて、中間体化合物を調製した。
［工程 b］：
化合物(65)と同様の方法（下の（工程ａ）を参照されたい）で、化合物(64)を調製して、白色固体を得た(5.9 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 647.2/ 649.2; 測定値: 647.1/ 649.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.98 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 1H).
化合物(65)と同様の方法（下の（工程ａ）を参照されたい）で、化合物(64)を調製して、白色固体を得た(5.9 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 647.2/ 649.2; 測定値: 647.1/ 649.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.98 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 1H).
［ルート (b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル] (メチルスルホニル) アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(65)
［工程 a］：
MeOH(0.2 mL)中の化合物(7)(20 mg, 0.038 mmol)の溶液に、過剰のホルムアルデヒド溶液(10μl, 37 %水溶液)を添加し、次にナトリウムシアノボロヒドリド(4 mg, 0.058 mmol)を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM (10 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、食塩水(5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-15-35-100% ACN)によって精製して、化合物(65)を白色固体として得た(2.12 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 548.1/550.1; 測定値: 548.1/550.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.03 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.79 - 0.56 (m, 1H).
MeOH(0.2 mL)中の化合物(7)(20 mg, 0.038 mmol)の溶液に、過剰のホルムアルデヒド溶液(10μl, 37 %水溶液)を添加し、次にナトリウムシアノボロヒドリド(4 mg, 0.058 mmol)を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM (10 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、食塩水(5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-15-35-100% ACN)によって精製して、化合物(65)を白色固体として得た(2.12 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 548.1/550.1; 測定値: 548.1/550.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.03 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.79 - 0.56 (m, 1H).
［ルート (a)］：メチル 4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタノエート(66); およびN-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-(プロパン-2-イル)ブタンジアミド(67)；および
［ルート (c)］：4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル))-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸(68); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(2,5-ジオキソピリジン-1-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(69)
［ルート (c)］：4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル))-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸(68); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(2,5-ジオキソピリジン-1-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(69)
［工程 a］：
DMF(3 mL)中の化合物(7)(95 mg, 0.18 mmol)及びコハク酸(32 mg, 0.27 mmolの混合物に、0℃で、HATU (83 mg, 0.22 mmol)及びDIPEA (48 μL, 0.27 mmol)を添加した。その混合物をRTで1.5時間撹拌した。溶媒を圧力下で除去し、残留物をEtOAc(5 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)で洗った。水相を塩酸で中和し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液で溶出させる(5-100%)逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(68)を白色固体として得た(40 mg, 34 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 620.1/622.1; 測定値: 619.9/621.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.98 (brs, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 3H), 0.63 - 0.52 (m, 1H).
DMF(3 mL)中の化合物(7)(95 mg, 0.18 mmol)及びコハク酸(32 mg, 0.27 mmolの混合物に、0℃で、HATU (83 mg, 0.22 mmol)及びDIPEA (48 μL, 0.27 mmol)を添加した。その混合物をRTで1.5時間撹拌した。溶媒を圧力下で除去し、残留物をEtOAc(5 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)で洗った。水相を塩酸で中和し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液で溶出させる(5-100%)逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(68)を白色固体として得た(40 mg, 34 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 620.1/622.1; 測定値: 619.9/621.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.98 (brs, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 3H), 0.63 - 0.52 (m, 1H).
［工程 b］：
ACN (5 mL)及びMeOH (50μL)中の化合物(68)(45 mg, 0.073 mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(104 mg, 0.75 mmol)及びヨウ化メチル(0.45 mL, 7.2 mmol)を添加した。その反応混合物を次にRTで撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をEtOAc(2 mL)及びACN (2 mL)で洗った。揮発成分を次に減圧下で除去し、残留物をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(69)を白色固体として得た(5.1 mg, 11 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.90-5.81 (brm, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H).
ACN (5 mL)及びMeOH (50μL)中の化合物(68)(45 mg, 0.073 mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(104 mg, 0.75 mmol)及びヨウ化メチル(0.45 mL, 7.2 mmol)を添加した。その反応混合物を次にRTで撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をEtOAc(2 mL)及びACN (2 mL)で洗った。揮発成分を次に減圧下で除去し、残留物をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(69)を白色固体として得た(5.1 mg, 11 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.90-5.81 (brm, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H).
［工程 c］：
ACN (0.5 mL)中の化合物(68)、ヨウ化メタン(0.08 mL, 1.3 mmol)、及び炭酸カリウム(15 mg, 0.11 mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。次にこの混合物を濾過し、溶媒を圧力下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(66)(5.5 mg, 67 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 634.1/636.1; 測定値: 633.9/635.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 0.94 (m, 3H), 0.68 - 0.54 (m, 1H).
ACN (0.5 mL)中の化合物(68)、ヨウ化メタン(0.08 mL, 1.3 mmol)、及び炭酸カリウム(15 mg, 0.11 mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。次にこの混合物を濾過し、溶媒を圧力下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(66)(5.5 mg, 67 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 634.1/636.1; 測定値: 633.9/635.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 0.94 (m, 3H), 0.68 - 0.54 (m, 1H).
［工程 d］：
DMF (0.5 mL)中の化合物(68)(5 mg, 0.008 mmol)及びイソプロピルアミン(5 μL, 0.012 mmol)の混合物に0℃で、HATU (3.7 mg, 0.01 mmol) 及び DIPEA (2.1 μL, 0.012 mmol)を添加した。その混合物をRTで16時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物を0.1%ギ酸水溶液(5-100 %)中のACNで溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(67)(5.0 mg, 94%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 661.2/663.2; 測定値: 661.0/663.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 5H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.17 - 0.88 (m, 9H), 0.68 - 0.51 (m, 1H).
DMF (0.5 mL)中の化合物(68)(5 mg, 0.008 mmol)及びイソプロピルアミン(5 μL, 0.012 mmol)の混合物に0℃で、HATU (3.7 mg, 0.01 mmol) 及び DIPEA (2.1 μL, 0.012 mmol)を添加した。その混合物をRTで16時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物を0.1%ギ酸水溶液(5-100 %)中のACNで溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(67)(5.0 mg, 94%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 661.2/663.2; 測定値: 661.0/663.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 5H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.17 - 0.88 (m, 9H), 0.68 - 0.51 (m, 1H).
［ルート (d)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(70)
［工程 a］：
化合物(7)と同様にして調製した6-[(3-アミノプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (i) (13 mg, 0.025 mmol)のDCM (0.3 mL)中の溶液に、2-クロロエチルイソシアネート(10 μL, 0.12 mmol)を添加して、その混合物をRTで撹拌した。2.5時間後、その混合物を乾燥するまで濃縮して、未精製の2-(4-ブロモフェニル)-6-[(3-{[(2-クロロエチル)カルバモイル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接用いた。
化合物(7)と同様にして調製した6-[(3-アミノプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (i) (13 mg, 0.025 mmol)のDCM (0.3 mL)中の溶液に、2-クロロエチルイソシアネート(10 μL, 0.12 mmol)を添加して、その混合物をRTで撹拌した。2.5時間後、その混合物を乾燥するまで濃縮して、未精製の2-(4-ブロモフェニル)-6-[(3-{[(2-クロロエチル)カルバモイル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接用いた。
［工程 b］：
エタノール(0.3 mL)中の未精製化合物(ii)の懸濁液に、3M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL, 0.60 mmol)を添加し、これを40℃で1時間撹拌し、次にRTで3日間撹拌した。6M塩酸の添加によってその混合物を中和し、減圧下でエタノールを除去し、得られた水性懸濁液をDCM (1 mL)で抽出した。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-50-100% ACN)によって精製して、化合物(70)を白色固体として得た(1.5 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 589.1/591.1; 測定値: 589.1/591.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.20 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 1H).
エタノール(0.3 mL)中の未精製化合物(ii)の懸濁液に、3M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL, 0.60 mmol)を添加し、これを40℃で1時間撹拌し、次にRTで3日間撹拌した。6M塩酸の添加によってその混合物を中和し、減圧下でエタノールを除去し、得られた水性懸濁液をDCM (1 mL)で抽出した。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-50-100% ACN)によって精製して、化合物(70)を白色固体として得た(1.5 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 589.1/591.1; 測定値: 589.1/591.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.20 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 1H).
［方法 E 実施例］
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(9)
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(9)
［工程 a］：
方法Dにしたがって調製した化合物(7)(34 mg, 67 μmol)のDMF (3 mL)中の溶液に0℃で、DIPEA (18 μL, 100 μmol)を添加し、次に4-(フルオロフェニル)メタンスルホニル クロライド (17 mg, 81μmol)を添加し、その混合物を16時間RTにおいて撹拌しておいた(LCMSによって観察した)。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分的に精製した生成物(34 mg, 75 %)を得た。この化合物の一部(10 mg)をさらにプレパラティブHPLCによって精製して、化合物(9)(3.34 mg)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 678.09/680.08; 測定値: 677.96/679.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 14.9, 12.0, 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.14 - 0.85 (m, 3H), 0.59 - 0.43 (m, 1H).
方法Dにしたがって調製した化合物(7)(34 mg, 67 μmol)のDMF (3 mL)中の溶液に0℃で、DIPEA (18 μL, 100 μmol)を添加し、次に4-(フルオロフェニル)メタンスルホニル クロライド (17 mg, 81μmol)を添加し、その混合物を16時間RTにおいて撹拌しておいた(LCMSによって観察した)。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分的に精製した生成物(34 mg, 75 %)を得た。この化合物の一部(10 mg)をさらにプレパラティブHPLCによって精製して、化合物(9)(3.34 mg)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 678.09/680.08; 測定値: 677.96/679.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 14.9, 12.0, 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.14 - 0.85 (m, 3H), 0.59 - 0.43 (m, 1H).
［方法 F 実施例］
2-(4-フルオロフェニル)-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(12)
2-(4-フルオロフェニル)-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(12)
［工程 a］：
DMF (15 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10)(250 mg, 0.64 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(173 mg, 1.26 mmol)及び2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (228 mg, 0.95 mmol)を添加し、反応混合物を80℃に5時間加熱した(TLCとLCMSによって観察した)。次に反応混合物に水を添加し、生成物をDCM中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製混合物を、EtOAc/ヘキサン(5-20 %)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(11)(250 mg, 75 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.22; found 551.30.
NB: 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10) は、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒドに代えて5-メトキシ-2,4-ジニトロベンズアルデヒドを用いて、方法Aの工程d〜iに記載した方法にしたがって調製した。
DMF (15 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10)(250 mg, 0.64 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(173 mg, 1.26 mmol)及び2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (228 mg, 0.95 mmol)を添加し、反応混合物を80℃に5時間加熱した(TLCとLCMSによって観察した)。次に反応混合物に水を添加し、生成物をDCM中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製混合物を、EtOAc/ヘキサン(5-20 %)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(11)(250 mg, 75 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.22; found 551.30.
NB: 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10) は、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒドに代えて5-メトキシ-2,4-ジニトロベンズアルデヒドを用いて、方法Aの工程d〜iに記載した方法にしたがって調製した。
［工程 b］：
MeOH (20 mL)中の化合物(11)(250 mg, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に、フッ化アンモニウム(166 mg, 4.5 mmol)及び水(5 mL)を添加した。その反応混合物を60℃に5時間加熱した(TLC及びLCMSによって観察した)。MeOHを減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗い、減圧下40℃で乾燥させて、化合物(12) (65 mg, 33 %)を得た。
ESI-MS [M+Na]+に対して計算したm/z: 459.11 ; 測定値: 459.11; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 3H).
MeOH (20 mL)中の化合物(11)(250 mg, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に、フッ化アンモニウム(166 mg, 4.5 mmol)及び水(5 mL)を添加した。その反応混合物を60℃に5時間加熱した(TLC及びLCMSによって観察した)。MeOHを減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗い、減圧下40℃で乾燥させて、化合物(12) (65 mg, 33 %)を得た。
ESI-MS [M+Na]+に対して計算したm/z: 459.11 ; 測定値: 459.11; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 3H).
［方法 G 実施例］
2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸(15)
2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸(15)
［工程 a］：
ピリジン(0.200 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (14)(5.00 mg, 0.0112 mmol)の溶液にRTで、無水フタル酸(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加した。その反応混合物を、マイクロ波照射下で100℃に15分間加熱した。フタル酸の追加分(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加し、反応混合物を100℃に30分間、さらに110℃に30分間、再度加熱した。フタル酸の追加分(16.6 mg, 1.12 mmol)を添加し、反応混合物を120℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH (1 mL)に再溶解し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中40-80% ACN)によって精製した。2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸 (15)が白色固体として単離された(4.29 mg, 64%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 595.16; 測定値: 594.98; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (brd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 19.3, 15.5, 6.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (brs, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 1H).
ピリジン(0.200 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (14)(5.00 mg, 0.0112 mmol)の溶液にRTで、無水フタル酸(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加した。その反応混合物を、マイクロ波照射下で100℃に15分間加熱した。フタル酸の追加分(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加し、反応混合物を100℃に30分間、さらに110℃に30分間、再度加熱した。フタル酸の追加分(16.6 mg, 1.12 mmol)を添加し、反応混合物を120℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH (1 mL)に再溶解し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中40-80% ACN)によって精製した。2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸 (15)が白色固体として単離された(4.29 mg, 64%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 595.16; 測定値: 594.98; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (brd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 19.3, 15.5, 6.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (brs, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 1H).
［方法 H 実施例］
2-({3-[2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]フェニル}カルバモイル)安息香酸(17)
2-({3-[2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]フェニル}カルバモイル)安息香酸(17)
［工程 a］：
水(20 mL)中の2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(x)(10 g, 46.3 mmol)の撹拌した懸濁液に、濃塩酸(88 mL)を5℃で添加し、反応混合物を80℃に30分間加熱した。その反応混合物を0℃に冷やし、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.83 mg, 55.55 mmol)の溶液を滴下により添加した。0℃で1時間後、水(58 mL)中のアジ化ナトリウム(2.95 mg, 45.37 mmol)及び酢酸ナトリウム(55.9g, 681.64 mmol)の溶液を調製し、そこへ上記の混合物を滴下により添加した。得られた反応混合物をRTで3時間撹拌した。得られた固体生成物を濾過し、水(3 x 50 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ安息香酸(xi)を灰白色固体として得た(10.12 g, 90 %)。
水(20 mL)中の2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(x)(10 g, 46.3 mmol)の撹拌した懸濁液に、濃塩酸(88 mL)を5℃で添加し、反応混合物を80℃に30分間加熱した。その反応混合物を0℃に冷やし、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.83 mg, 55.55 mmol)の溶液を滴下により添加した。0℃で1時間後、水(58 mL)中のアジ化ナトリウム(2.95 mg, 45.37 mmol)及び酢酸ナトリウム(55.9g, 681.64 mmol)の溶液を調製し、そこへ上記の混合物を滴下により添加した。得られた反応混合物をRTで3時間撹拌した。得られた固体生成物を濾過し、水(3 x 50 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ安息香酸(xi)を灰白色固体として得た(10.12 g, 90 %)。
［工程 b］：
DMF(150 mL)中の化合物(xi)(15 g, 61.98 mmol)の撹拌溶液に、0℃でHATU (28.28 g, 74.34 mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、同じ温度でDIPEA (16.01 mL, 92.26 mmol)を添加し、さらに4-フルオロアニリン(7.57 g, 68.68 mmol)を添加した。反応混合物をRTまで温め、撹拌を16時間続けた。次に反応物を氷水(500 mL)に注ぎ、15分間撹拌した。固体を濾過し、水(3 x 100 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-ベンズアミド(xii)(19 g, 91 %)を灰白色固体として得た。
DMF(150 mL)中の化合物(xi)(15 g, 61.98 mmol)の撹拌溶液に、0℃でHATU (28.28 g, 74.34 mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、同じ温度でDIPEA (16.01 mL, 92.26 mmol)を添加し、さらに4-フルオロアニリン(7.57 g, 68.68 mmol)を添加した。反応混合物をRTまで温め、撹拌を16時間続けた。次に反応物を氷水(500 mL)に注ぎ、15分間撹拌した。固体を濾過し、水(3 x 100 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-ベンズアミド(xii)(19 g, 91 %)を灰白色固体として得た。
［工程 c］：
化合物(xii)(6.44 g, 19.20 mmol)及びPOCl3(50 mL)の混合物を95℃に6時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を、氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥(Na2SO4)して、粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(3-5 %)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上のでカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール(xiii)(4 g, 64%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 326.95; 測定値: 326.95.
化合物(xii)(6.44 g, 19.20 mmol)及びPOCl3(50 mL)の混合物を95℃に6時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を、氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥(Na2SO4)して、粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(3-5 %)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上のでカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール(xiii)(4 g, 64%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 326.95; 測定値: 326.95.
［工程 d］：
DMF (50 mL)中の化合物(xiii)(4.49 g, 12.86 mmol)の撹拌した溶液に、RTでシアン化ナトリウム(1.34 g, 27.73 mmol)を添加し、次に反応混合物を130℃に2時間加熱した。次に反応混合物を飽和FeCl3で希釈し、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗い、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(2-4%)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(xiv) (2.2 g, 50 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 317.99; 測定値: 317.90.
DMF (50 mL)中の化合物(xiii)(4.49 g, 12.86 mmol)の撹拌した溶液に、RTでシアン化ナトリウム(1.34 g, 27.73 mmol)を添加し、次に反応混合物を130℃に2時間加熱した。次に反応混合物を飽和FeCl3で希釈し、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗い、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(2-4%)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(xiv) (2.2 g, 50 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 317.99; 測定値: 317.90.
［工程 e］：
エタノール:水(1:1, 6 mL)中の化合物(xiv)(50 mg, 0.16 mmol)の撹拌した懸濁液に、水酸化ナトリウム(63 mg, 0.16 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物をRTに冷やし、揮発成分を減圧下で除去した。残留物を2N塩酸を添加してpH2に酸性化させた。得られた沈殿物を濾過し、水(2 x 20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xv)(50 mg, 94%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 334.00; 測定値: 334.00.
エタノール:水(1:1, 6 mL)中の化合物(xiv)(50 mg, 0.16 mmol)の撹拌した懸濁液に、水酸化ナトリウム(63 mg, 0.16 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物をRTに冷やし、揮発成分を減圧下で除去した。残留物を2N塩酸を添加してpH2に酸性化させた。得られた沈殿物を濾過し、水(2 x 20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xv)(50 mg, 94%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 334.00; 測定値: 334.00.
［工程 f］：
濃硫酸(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(xv)の撹拌した懸濁液を90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、EtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸(xvi)(70 mg, 35 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 336.98; 測定値: 336.80.
濃硫酸(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(xv)の撹拌した懸濁液を90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、EtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸(xvi)(70 mg, 35 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 336.98; 測定値: 336.80.
［工程 g］：
DMF (5 mL)中の化合物(xvi)(50 mg, 0.15 mmol)の撹拌した溶液に、HATU (85 mg, 0.22 mmol)、 DIPEA (0.1 mL, 0.45 mmol)、及びメチルアミン溶液(0.26 mL, 0.15 mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで撹拌した。12時間後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xvii)(30 mg, 58 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 348.01; 測定値: 347.90.
DMF (5 mL)中の化合物(xvi)(50 mg, 0.15 mmol)の撹拌した溶液に、HATU (85 mg, 0.22 mmol)、 DIPEA (0.1 mL, 0.45 mmol)、及びメチルアミン溶液(0.26 mL, 0.15 mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで撹拌した。12時間後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xvii)(30 mg, 58 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 348.01; 測定値: 347.90.
［工程 h］：
エタノール(2 mL)中の化合物(xvii)(10 mg, 0.03 mmol)、ボロン酸(5.9 mg, 0.04 mmol)、炭酸セシウム(14 mg, 0.04 mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2 mg, 0.001 mmol)の懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下で撹拌し、次に80℃に加熱した。3時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc (25 mL)と水(15 mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水(15 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)(12 mg)を薄茶色のオイルとして得た。この未精製物質はそのまま使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 361.13; 測定値: 361.14.
エタノール(2 mL)中の化合物(xvii)(10 mg, 0.03 mmol)、ボロン酸(5.9 mg, 0.04 mmol)、炭酸セシウム(14 mg, 0.04 mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2 mg, 0.001 mmol)の懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下で撹拌し、次に80℃に加熱した。3時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc (25 mL)と水(15 mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水(15 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)(12 mg)を薄茶色のオイルとして得た。この未精製物質はそのまま使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 361.13; 測定値: 361.14.
［工程 i］：
ACN (3 mL)中の化合物(16)(10 mg, 0.03 mmol)の溶液に、無水フタル酸(8.2 mg, 0.06 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、得られた沈殿物を濾過で集めた。残留物を冷たいACN (5 mL)で洗って、化合物(17)を灰白色非晶質固体として得た(7.83 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 509.15; 測定値: 509.08. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (brs, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.77-7.38 (m, 12H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
ACN (3 mL)中の化合物(16)(10 mg, 0.03 mmol)の溶液に、無水フタル酸(8.2 mg, 0.06 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、得られた沈殿物を濾過で集めた。残留物を冷たいACN (5 mL)で洗って、化合物(17)を灰白色非晶質固体として得た(7.83 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 509.15; 測定値: 509.08. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (brs, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.77-7.38 (m, 12H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
［方法I 実施例］
［ルート (a)］：5-エテニル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (71); および 5-エチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(72)
［ルート (a)］：5-エテニル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (71); および 5-エチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(72)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(21 mg, 0.044 mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(15 μL, 0.087 mmol)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (2.2 mg, 0.0027 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(45.2 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で80℃に20分間加熱した。アセトン(4 mL)を添加し、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮させた。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(71)を白色固体として得た(7 mg, 39 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 17.5, 11.0, 0.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 17.6, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(21 mg, 0.044 mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(15 μL, 0.087 mmol)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (2.2 mg, 0.0027 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(45.2 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で80℃に20分間加熱した。アセトン(4 mL)を添加し、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮させた。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(71)を白色固体として得た(7 mg, 39 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 17.5, 11.0, 0.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 17.6, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［工程 b］：
MeOH (500 μL)中の化合物(71)(6 mg, 0.013 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。1時間後、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、化合物(72)を白色固体として得た(5 mg, 92 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 419.1; 測定値: 419.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (500 μL)中の化合物(71)(6 mg, 0.013 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。1時間後、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、化合物(72)を白色固体として得た(5 mg, 92 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 419.1; 測定値: 419.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［ルート (b)］：5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (73); および 5-シクロペンタyl-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(74)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)、1-シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル(30 μL)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0.0049 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(44 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。アセトン(3 mL)を添加し、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(0-10 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(73)を白色固体として得た(8 mg, 42 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.2; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 3.93 - 3.47 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)、1-シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル(30 μL)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0.0049 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(44 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。アセトン(3 mL)を添加し、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(0-10 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(73)を白色固体として得た(8 mg, 42 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.2; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 3.93 - 3.47 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［工程 b］：
MeOH (500 μL)中の化合物(73)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、その混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、5-シクロペンチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(74)を白色固体として得た(4 mg, 81 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 459.2; 測定値: 459.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 6H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MeOH (500 μL)中の化合物(73)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、その混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、5-シクロペンチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(74)を白色固体として得た(4 mg, 81 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 459.2; 測定値: 459.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 6H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［ルート (c)］：6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-yn-1-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (75); 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1Z)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (76); および 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-エチニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(77)
［工程 a］：
ACN (800 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(19 mg, 0.040 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(MeCN)2 (1.2 mg, 0.0046 mmol)、2'-ジシクロへキシルホスフィノ-2,6-ジ-イソプロピル-4-スルホナト-1,1'-ビフェニルハイドレートナトリウム塩(9 mg, 0.017 mmol)、及び炭酸セシウム(70 mg, 0.21 mmol)を添加し、その混合物をRTで15分間撹拌した。脱酸素水(400 μL)及びプロパルギルアルコール(15 μL, 0.26 mmol)を添加し、反応物を100℃に加熱した。2.5時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(75)を白色固体として得た(5 mg, 28 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 445.1; 測定値: 445.0; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.44 (brs, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ACN (800 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(19 mg, 0.040 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(MeCN)2 (1.2 mg, 0.0046 mmol)、2'-ジシクロへキシルホスフィノ-2,6-ジ-イソプロピル-4-スルホナト-1,1'-ビフェニルハイドレートナトリウム塩(9 mg, 0.017 mmol)、及び炭酸セシウム(70 mg, 0.21 mmol)を添加し、その混合物をRTで15分間撹拌した。脱酸素水(400 μL)及びプロパルギルアルコール(15 μL, 0.26 mmol)を添加し、反応物を100℃に加熱した。2.5時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(75)を白色固体として得た(5 mg, 28 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 445.1; 測定値: 445.0; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.44 (brs, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［工程 b］：
EtOAc(500 μL)中の化合物(75)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、キノリン(1 μL, 0.0085 mmol)、続いてリンドラー触媒(1 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。17時間後、さらなるキノリン(2 μL, 0.017 mmol)とリンドラー触媒(2 mg)を添加した。さらに23時間後、さらなるリンドラー触媒(3 mg)を添加した。さらに23時間後、反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-45-100% ACN)によって精製して、化合物(76)を白色固体として得た(1 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 447.1; 測定値: 447.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 11.7, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EtOAc(500 μL)中の化合物(75)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、キノリン(1 μL, 0.0085 mmol)、続いてリンドラー触媒(1 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。17時間後、さらなるキノリン(2 μL, 0.017 mmol)とリンドラー触媒(2 mg)を添加した。さらに23時間後、さらなるリンドラー触媒(3 mg)を添加した。さらに23時間後、反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-45-100% ACN)によって精製して、化合物(76)を白色固体として得た(1 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 447.1; 測定値: 447.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 11.7, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［工程 c］：
ジエチルエーテル(1 mL)中の化合物(75)(7 mg, 0.016 mmol)の混合物に、二酸化マンガン(23 mg, 0.27 mmol)及び粉末水酸化カリウム(9 mg, 0.16 mmol)を添加した。その反応物をRTで20時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をMeOH/DCM(0-10%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(77)を白色固体として得た(2 mg, 31%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.1; 測定値: 415.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ジエチルエーテル(1 mL)中の化合物(75)(7 mg, 0.016 mmol)の混合物に、二酸化マンガン(23 mg, 0.27 mmol)及び粉末水酸化カリウム(9 mg, 0.16 mmol)を添加した。その反応物をRTで20時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をMeOH/DCM(0-10%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(77)を白色固体として得た(2 mg, 31%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.1; 測定値: 415.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［ルート (d)］：5-(ジフルオロメトキシ)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(78)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン(0.5 mL)及び水(0.5 mL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(31 mg, 0.066 mmol)及び水酸化カリウム(19 mg, 0.34 mmol)の脱気した混合物に、t-ブチル-XPhos (2.4 mg, 0.0057 mmol) 及び Pd2(dba)3 (2.7 mg, 0.0029 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に加熱した。5時間後、さらなるtert-ブチル-XPhos (5.2 mg, 0.012 mmol)及びPd2(dba)3 (5.6 mg, 0.0061)を添加し、加熱を100℃で続けた。18時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(5 mg, 20 %)。
1,4-ジオキサン(0.5 mL)及び水(0.5 mL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(31 mg, 0.066 mmol)及び水酸化カリウム(19 mg, 0.34 mmol)の脱気した混合物に、t-ブチル-XPhos (2.4 mg, 0.0057 mmol) 及び Pd2(dba)3 (2.7 mg, 0.0029 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に加熱した。5時間後、さらなるtert-ブチル-XPhos (5.2 mg, 0.012 mmol)及びPd2(dba)3 (5.6 mg, 0.0061)を添加し、加熱を100℃で続けた。18時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(5 mg, 20 %)。
［工程 b］：
DMF(450 μL)及び水(50 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0098 mmol)及び炭酸カリウム(27 mg, 0.20 mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(28 mg, 0.18 mmol)を添加し、その混合物を100℃に加熱した。20時間後、その反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(78)を白色固体として得た(1 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.1; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DMF(450 μL)及び水(50 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0098 mmol)及び炭酸カリウム(27 mg, 0.20 mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(28 mg, 0.18 mmol)を添加し、その混合物を100℃に加熱した。20時間後、その反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(78)を白色固体として得た(1 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.1; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［方法J 実施例］
5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(プロパン-2-イルoxy)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(79)
5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(プロパン-2-イルoxy)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(79)
［工程 a］：
DMF (5 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-ヨードフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(201 mg, 0.39 mmol)の脱気した溶液に、トリエチルアミン(110 μL, 0.78 mmol)、トリエチルシラン(190 μL, 1.2 mmol)、Pd(OAc)2(9 mg, 0.040 mmol) 及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(17 mg, 0.041 mmol)を添加した。その反応物を一酸化炭素圧力(100 psi)下で75℃に17時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ACN/水(0-100 %)で溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ホルミルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(54 mg, 33 %)。
DMF (5 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-ヨードフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(201 mg, 0.39 mmol)の脱気した溶液に、トリエチルアミン(110 μL, 0.78 mmol)、トリエチルシラン(190 μL, 1.2 mmol)、Pd(OAc)2(9 mg, 0.040 mmol) 及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(17 mg, 0.041 mmol)を添加した。その反応物を一酸化炭素圧力(100 psi)下で75℃に17時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ACN/水(0-100 %)で溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ホルミルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(54 mg, 33 %)。
［工程 b］：
ニトロメタン(250 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0097 mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(12 μL, 0.16 mmol)、2-プロパノール(12 μL, 0.16 mmol)、及びトリエチルシラン(9 μL, 0.056 mmol)を添加し、その反応物を50℃に加熱した。4時間後、その混合物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(2 mg, 35 %)。
ニトロメタン(250 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0097 mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(12 μL, 0.16 mmol)、2-プロパノール(12 μL, 0.16 mmol)、及びトリエチルシラン(9 μL, 0.056 mmol)を添加し、その反応物を50℃に加熱した。4時間後、その混合物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(2 mg, 35 %)。
［工程 c］：
DMF(500 μL)中の化合物(iii)(8 mg, 0.018 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.058 mmol)及び3-ブロモプロパノール(5 μL, 0.057 mmol)を添加し、その反応物を80℃に1時間加熱した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(79)を白色固体として得た(2 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 515.2; 測定値: 515.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
DMF(500 μL)中の化合物(iii)(8 mg, 0.018 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.058 mmol)及び3-ブロモプロパノール(5 μL, 0.057 mmol)を添加し、その反応物を80℃に1時間加熱した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(79)を白色固体として得た(2 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 515.2; 測定値: 515.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
［方法K 実施例］
［ルート (a)］：ラセミ体 トランス-6-(4-アセチル-1-ベンジルピリジン-3-イル)-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(80)
［ルート (a)］：ラセミ体 トランス-6-(4-アセチル-1-ベンジルピリジン-3-イル)-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(80)
［工程 a］：
DMF (1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(11 mg, 0.02 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.05 mmol)、酢酸パラジウム(II)(1 mg, 0.001 mmol)、及びブタ-3-エン-2-オン(4 μL, 0.05 mmol)を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(1E)-3-オキソブタ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接使用した。
DMF (1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(11 mg, 0.02 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.05 mmol)、酢酸パラジウム(II)(1 mg, 0.001 mmol)、及びブタ-3-エン-2-オン(4 μL, 0.05 mmol)を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(1E)-3-オキソブタ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接使用した。
［工程 b］：
DCM(500 μL)中の未精製化合物(ii)の撹拌した懸濁液に0℃で、トリフルオロ酢酸(50 μL)、次にN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(10 μL, 0.04 mmol)を添加した。反応混合物を次にRTまで温め、1日撹拌し、そこへ追加部分のN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(30 μL, 0.12 mmol)及びトリフルオロ酢酸(80 μL)を添加した。得られた溶液をRTで16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)で失活させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を水(10 mL)及びEtOAc (10mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して、化合物(80)を白色固体として得た(1.0 mg, 2工程で8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 571.2/573.2; 測定値: 571.2/573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 5H), 5.92-5.82 (brm, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
DCM(500 μL)中の未精製化合物(ii)の撹拌した懸濁液に0℃で、トリフルオロ酢酸(50 μL)、次にN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(10 μL, 0.04 mmol)を添加した。反応混合物を次にRTまで温め、1日撹拌し、そこへ追加部分のN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(30 μL, 0.12 mmol)及びトリフルオロ酢酸(80 μL)を添加した。得られた溶液をRTで16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)で失活させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を水(10 mL)及びEtOAc (10mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して、化合物(80)を白色固体として得た(1.0 mg, 2工程で8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 571.2/573.2; 測定値: 571.2/573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 5H), 5.92-5.82 (brm, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
［ルート (b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (81); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2Z)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(82)
［工程 a］：
DMF(3 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(82 mg, 0.17 mmol)、Pd2(dba)3(3.2 mg, 0.021 mmol) 、及び塩化リチウム(34 mg, 0.81 mmol)の懸濁液にRTで、無水酢酸(76 μL, 0.81 mmol)及びDIPEA(56 μL, 0.32 mmol)を添加した。その反応混合物に30秒間超音波をあて、次にマイクロ波照射によって150℃で1時間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 10 mL)で洗った。有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲル上にチャージし、これにEtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、6-アセチル-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、淡黄色固体として得た(8 mg, 12 %)。
DMF(3 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(82 mg, 0.17 mmol)、Pd2(dba)3(3.2 mg, 0.021 mmol) 、及び塩化リチウム(34 mg, 0.81 mmol)の懸濁液にRTで、無水酢酸(76 μL, 0.81 mmol)及びDIPEA(56 μL, 0.32 mmol)を添加した。その反応混合物に30秒間超音波をあて、次にマイクロ波照射によって150℃で1時間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 10 mL)で洗った。有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲル上にチャージし、これにEtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、6-アセチル-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、淡黄色固体として得た(8 mg, 12 %)。
［工程 b］：
THF(200 μL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%懸濁物, 4 mg, 0.1 mmol)の撹拌した懸濁液にRTでアルゴン下、注意深くトリエチルホスホノ酢酸(16 μL, 0.076 mmol)を添加した。発泡が静まった後、反応混合物を5分間RTで撹拌し、そこでTHF (400 μL)中の化合物(ii)(8 mg, 0.02 mmol)を滴下により添加した。得られた橙色の反応混合物を次に16時間RTで、続いて16時間45℃で撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、水(1 mL)の滴下による添加によって失活させ、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc(10 mL)と水(10 mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル (2Z)-3-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]ブタ-2-エノエート(iii)を白色固体として得た(6 mg, 59 %)。
THF(200 μL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%懸濁物, 4 mg, 0.1 mmol)の撹拌した懸濁液にRTでアルゴン下、注意深くトリエチルホスホノ酢酸(16 μL, 0.076 mmol)を添加した。発泡が静まった後、反応混合物を5分間RTで撹拌し、そこでTHF (400 μL)中の化合物(ii)(8 mg, 0.02 mmol)を滴下により添加した。得られた橙色の反応混合物を次に16時間RTで、続いて16時間45℃で撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、水(1 mL)の滴下による添加によって失活させ、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc(10 mL)と水(10 mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル (2Z)-3-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]ブタ-2-エノエート(iii)を白色固体として得た(6 mg, 59 %)。
［工程 c］：
THF(200 μL)中の化合物(iii)(6 mg, 0.01 mmol)の溶液を-78℃に冷やし、そこでジイソブチルアルミニウムヒドリド(THF中1.0 M, 34 μL, 0.034 mmol)を滴下により添加した。30分後、反応混合物を冷たい浴から取り出し、RTで16時間撹拌した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの追加部分をRTにて添加し(60 μL, 0.06 mmol)、撹拌を続けた。1時間後、反応混合物を、水(10 mL)の滴下による添加によって失活させ、これをEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲルの上にチャージし、これをプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって行って、化合物(81)及び化合物(82) (1:1の異性体の混合物)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 440.1/442.1; 測定値: 440.1/442.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65 (m, 4H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.94-5.80 (m, 3H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.20-2.14 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.40 (brs, 1H), 1.22 (brs, 1H), 1.07-0.97 (m, 4H), 0.86-0.76 (m, 4H).
THF(200 μL)中の化合物(iii)(6 mg, 0.01 mmol)の溶液を-78℃に冷やし、そこでジイソブチルアルミニウムヒドリド(THF中1.0 M, 34 μL, 0.034 mmol)を滴下により添加した。30分後、反応混合物を冷たい浴から取り出し、RTで16時間撹拌した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの追加部分をRTにて添加し(60 μL, 0.06 mmol)、撹拌を続けた。1時間後、反応混合物を、水(10 mL)の滴下による添加によって失活させ、これをEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲルの上にチャージし、これをプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって行って、化合物(81)及び化合物(82) (1:1の異性体の混合物)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 440.1/442.1; 測定値: 440.1/442.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65 (m, 4H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.94-5.80 (m, 3H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.20-2.14 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.40 (brs, 1H), 1.22 (brs, 1H), 1.07-0.97 (m, 4H), 0.86-0.76 (m, 4H).
［ルート (c)および(d)］：5-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(83); および 5-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(84)
［工程 a］：
6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に-10℃で、-5℃より高い内温を保つようにして、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこで、0℃に冷やしたEtOAc:水(1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分にわたって添加した。1時間後、その反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈し、有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に-10℃で、-5℃より高い内温を保つようにして、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこで、0℃に冷やしたEtOAc:水(1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分にわたって添加した。1時間後、その反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈し、有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
［工程 b］：
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.023 mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(5 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物にPd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(15-30 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(83)を白色固体として得た(2.2 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 405.2; 測定値: 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.75 (brd, J = 3.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 5.3, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 2H).
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.023 mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(5 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物にPd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(15-30 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(83)を白色固体として得た(2.2 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 405.2; 測定値: 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.75 (brd, J = 3.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 5.3, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 2H).
［工程 c］：
DMSO (1 mL)中の化合物(ii)(25 mg, 0.057 mmol)の脱気した溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(18 mg, 0.071 mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (2 mg, 0.0024 mmol)、及び酢酸カリウム(17 mg, 0.17 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に16時間加熱した。その混合物をEtOAc (15 mL)で希釈し、これを分離し、水層をEtOAc (15 mL)で抽出した。一緒にした有機部分を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-50 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を黄褐色固体として得た(12 mg, 48 %)。
DMSO (1 mL)中の化合物(ii)(25 mg, 0.057 mmol)の脱気した溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(18 mg, 0.071 mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (2 mg, 0.0024 mmol)、及び酢酸カリウム(17 mg, 0.17 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に16時間加熱した。その混合物をEtOAc (15 mL)で希釈し、これを分離し、水層をEtOAc (15 mL)で抽出した。一緒にした有機部分を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-50 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を黄褐色固体として得た(12 mg, 48 %)。
［工程 d］：
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(iv)(10 mg, 0.023 mmol)、2,4,5-トリブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール(11 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物に、Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(5-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-6-(4,5-ジブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)を白色固体として得た(12 mg, 93 %)。
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(iv)(10 mg, 0.023 mmol)、2,4,5-トリブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール(11 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物に、Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(5-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-6-(4,5-ジブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)を白色固体として得た(12 mg, 93 %)。
［工程 e］：
MeOH (0.3 mL)及びEtOAc (0.3 mL)中の化合物(v)(5 mg, 0.0089 mmol)の溶液に、パラジウムカーボン(10 mg)を添加し、得られた混合物をRTにおいて水素雰囲気下で16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-20-30-100% ACN)によって精製して、化合物(84)を白色固体として得た(1.3 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 404.2; 測定値: 404.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.39 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
MeOH (0.3 mL)及びEtOAc (0.3 mL)中の化合物(v)(5 mg, 0.0089 mmol)の溶液に、パラジウムカーボン(10 mg)を添加し、得られた混合物をRTにおいて水素雰囲気下で16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-20-30-100% ACN)によって精製して、化合物(84)を白色固体として得た(1.3 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 404.2; 測定値: 404.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.39 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
［ルート (e)、(f)、および(g)］：ラセミ エチル 5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタノエート (85); および ラセミ5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(86)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン(4 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(250 mg, 0.65 mmol)、水(1 mL)中の炭酸セシウム(425 mg, 1.3 mmol)の溶液、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のトリメチルボロキシンの2M溶液(250 μL, 0.5 mmol)を添加した。その反応混合物に2分間超音波を照射し、次にマイクロ波照射下で110℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色固体を得た。その固体を水(60 mL)中に懸濁させ、5分間超音波をあてて微細な懸濁液を得た。その懸濁液を次に70℃で2時間撹拌しながら加熱し、次にRTに冷やし、濾過し、乾燥(MgSO4)させて、6-アミノ-5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を茶色固体として得て(396 mg, 95 %)、これをさらに精製することなく使用した。
1,4-ジオキサン(4 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(250 mg, 0.65 mmol)、水(1 mL)中の炭酸セシウム(425 mg, 1.3 mmol)の溶液、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のトリメチルボロキシンの2M溶液(250 μL, 0.5 mmol)を添加した。その反応混合物に2分間超音波を照射し、次にマイクロ波照射下で110℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色固体を得た。その固体を水(60 mL)中に懸濁させ、5分間超音波をあてて微細な懸濁液を得た。その懸濁液を次に70℃で2時間撹拌しながら加熱し、次にRTに冷やし、濾過し、乾燥(MgSO4)させて、6-アミノ-5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を茶色固体として得て(396 mg, 95 %)、これをさらに精製することなく使用した。
［工程 b］：
方法BP5、工程ａに記載した手順にしたがって、化合物(ii)(38 mg, 0.124 mmol)から出発して、5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を調製して黄褐色固体(17 mg, 33 %)を得た。
方法BP5、工程ａに記載した手順にしたがって、化合物(ii)(38 mg, 0.124 mmol)から出発して、5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を調製して黄褐色固体(17 mg, 33 %)を得た。
［工程 c］：
方法BP8、工程ａに記載した手順にしたがって、添加したベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(1.5 当量)を用い、ブタ-3-エン-2-オンに代えてアクロレインを用いて、5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製し、白色固体を得た(47 mg, 71 %)。
方法BP8、工程ａに記載した手順にしたがって、添加したベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(1.5 当量)を用い、ブタ-3-エン-2-オンに代えてアクロレインを用いて、5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製し、白色固体を得た(47 mg, 71 %)。
［工程 d］：
1,4-ジオキサン(24 mL)及び1M塩酸(22 mL)中の化合物(iv)(47 mg, 0.131 mmol)の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウムの2.7M水溶液(2.4 mL, 6.5 mmol)を添加し、その反応物をRTで2日間撹拌した。その反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)及び食塩水(20 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、ラセミ体の5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)とラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3,3-ジヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(vi)の約1:1の混合物を灰白色固体として得て(60 mg)、これをさらに精製することなく使用した。
1,4-ジオキサン(24 mL)及び1M塩酸(22 mL)中の化合物(iv)(47 mg, 0.131 mmol)の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウムの2.7M水溶液(2.4 mL, 6.5 mmol)を添加し、その反応物をRTで2日間撹拌した。その反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)及び食塩水(20 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、ラセミ体の5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)とラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3,3-ジヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(vi)の約1:1の混合物を灰白色固体として得て(60 mg)、これをさらに精製することなく使用した。
［工程 e］：
DCM (10 mL)中の、ラセミ体である5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)と化合物(vi)(16 mg, 0.036 mmol)の溶液に、アルゴン下でエチル(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(20 mg, 0.057 mmol)を添加し、その反応物をRTにおいてアルゴン下で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体のエチル 5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタ-2-エノエート(vii)を、E及びZ異性体の混合物(約4:1)として、オイルとして得た(18 mg, 99 %)。
DCM (10 mL)中の、ラセミ体である5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)と化合物(vi)(16 mg, 0.036 mmol)の溶液に、アルゴン下でエチル(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(20 mg, 0.057 mmol)を添加し、その反応物をRTにおいてアルゴン下で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体のエチル 5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタ-2-エノエート(vii)を、E及びZ異性体の混合物(約4:1)として、オイルとして得た(18 mg, 99 %)。
［工程 f］：
エタノール(10 mL)及びEtOAc(1 mL)中の化合物(vii)(E 及びZ 異性体の混合物, 約4:1)(16 mg, 0.027 mmol)の溶液にアルゴン下で、10%パラジウムカーボン(5 mg)を添加し、その混合物を水素雰囲気下、RTにて20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、次にEtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(85)を白色固体として得た(12 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 512.2; 測定値: 512.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H).
エタノール(10 mL)及びEtOAc(1 mL)中の化合物(vii)(E 及びZ 異性体の混合物, 約4:1)(16 mg, 0.027 mmol)の溶液にアルゴン下で、10%パラジウムカーボン(5 mg)を添加し、その混合物を水素雰囲気下、RTにて20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、次にEtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(85)を白色固体として得た(12 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 512.2; 測定値: 512.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H).
［工程 g］：
1,4-ジオキサン(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(v)及び化合物(vi)の約1:1の混合物の溶液に、ナトリウムボロヒドリド(28 mg, 0.74 mmol)を添加し、その反応物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を2N硫酸で酸性にし、次に水(15 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 30 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水(7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)を白色固体として得た(11 mg, 79 %)。
1,4-ジオキサン(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(v)及び化合物(vi)の約1:1の混合物の溶液に、ナトリウムボロヒドリド(28 mg, 0.74 mmol)を添加し、その反応物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を2N硫酸で酸性にし、次に水(15 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 30 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水(7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)を白色固体として得た(11 mg, 79 %)。
［工程 h］：
DCM(4 mL)中の化合物(viii)(9 mg, 0.02 mmol)の溶液に、DIPEA (30 μL, 0.17 mmol)及びメタンスルホニルクロライド(6 μL, 0.078 mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、その時点でDCM(12 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4 mL)で希釈した。水層を分離し、DCM(12 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の3-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホネート(ix)を白色固体として得た(8 mg, 69 %)。
DCM(4 mL)中の化合物(viii)(9 mg, 0.02 mmol)の溶液に、DIPEA (30 μL, 0.17 mmol)及びメタンスルホニルクロライド(6 μL, 0.078 mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、その時点でDCM(12 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4 mL)で希釈した。水層を分離し、DCM(12 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の3-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホネート(ix)を白色固体として得た(8 mg, 69 %)。
［工程 i］：
テトラヒドロフラン(0.5 mL)中の化合物(ix)(6 mg, 0.012 mmol)の溶液に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン中のリチウムトリエチルボロヒドリドの1M溶液(75 μL, 0.075 mmol)を添加し、反応物をRTで20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)及び水(2 mL)をその反応混合物に添加し、次にEtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOAc/ヘプタン(50-100 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(86)を白色固体として得た(4 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 426.2; 測定値: 426.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 1H).
テトラヒドロフラン(0.5 mL)中の化合物(ix)(6 mg, 0.012 mmol)の溶液に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン中のリチウムトリエチルボロヒドリドの1M溶液(75 μL, 0.075 mmol)を添加し、反応物をRTで20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)及び水(2 mL)をその反応混合物に添加し、次にEtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOAc/ヘプタン(50-100 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(86)を白色固体として得た(4 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 426.2; 測定値: 426.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 1H).
［方法L 実施例］
5-シクロプロピル-6-(エチルスルファモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(87)
5-シクロプロピル-6-(エチルスルファモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(87)
［工程 a］：
1,4-ジオキサン(12.5 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(125 mg, 0.29 mmol)及びDIPEA (100 μL, 0.57 mmol)の脱気した懸濁液に、Pd2(dba)3 (3.9 mg, 0.04 mmol), キサントフォス(xantphos) (4.9 mg, 0.09 mmol) 、及びベンジルメルカプタン(36 mg, 0.29 mmol)を添加し、その混合物を次に加熱還流させた。3時間後、その反応混合物をRTに冷やし、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(10-40 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(ベンジルスルファニル)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を褐色固体として得た(54 mg, 43 %)。
1,4-ジオキサン(12.5 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(125 mg, 0.29 mmol)及びDIPEA (100 μL, 0.57 mmol)の脱気した懸濁液に、Pd2(dba)3 (3.9 mg, 0.04 mmol), キサントフォス(xantphos) (4.9 mg, 0.09 mmol) 、及びベンジルメルカプタン(36 mg, 0.29 mmol)を添加し、その混合物を次に加熱還流させた。3時間後、その反応混合物をRTに冷やし、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(10-40 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(ベンジルスルファニル)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を褐色固体として得た(54 mg, 43 %)。
［工程 b］：
DCM (6 mL)中の化合物(ii)の撹拌溶液に、ヨードソベンゼン(67 mg, 0.31 mmol)及び濃塩酸(1.2 mL)を添加した。その反応混合物をRTで30分間撹拌し、次にDCM(3 mL)で希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8 mL)で洗い、水層を次にDCM(3 x 4 mL)に逆抽出した。一緒にした有機物を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-スルホニルクロライド(iii)を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
DCM (6 mL)中の化合物(ii)の撹拌溶液に、ヨードソベンゼン(67 mg, 0.31 mmol)及び濃塩酸(1.2 mL)を添加した。その反応混合物をRTで30分間撹拌し、次にDCM(3 mL)で希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8 mL)で洗い、水層を次にDCM(3 x 4 mL)に逆抽出した。一緒にした有機物を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-スルホニルクロライド(iii)を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
［工程 c］：
DCM(6 mL)中の未精製化合物(iii)の溶液に、トリエチルアミン(230 μL, 1.67 mmol)及びエチルアミン(THF中2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)を添加し、反応物をRTで2時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、EtOAc/ヘキサン(20-45 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(87)を灰白色固体として得た(12 mg, 2工程で29 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 5H), 0.93-0.79 (m, 2H).
DCM(6 mL)中の未精製化合物(iii)の溶液に、トリエチルアミン(230 μL, 1.67 mmol)及びエチルアミン(THF中2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)を添加し、反応物をRTで2時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、EtOAc/ヘキサン(20-45 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(87)を灰白色固体として得た(12 mg, 2工程で29 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 5H), 0.93-0.79 (m, 2H).
［方法Ｍの実施例］
［ルート (a)、(b)、(c)、および(d)］：エチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (88); 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸 (89); N-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニン (90); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-((メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロパン-2-イルアミノ)プロピル]アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (91); ブタン-2-イル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (92); フェニル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (93); [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (94)
［ルート (a)、(b)、(c)、および(d)］：エチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (88); 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸 (89); N-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニン (90); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-((メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロパン-2-イルアミノ)プロピル]アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (91); ブタン-2-イル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (92); フェニル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (93); [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (94)
［工程 a］：
ACN中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(25 mg, 0.054 mmol)の溶液に80℃で炭酸カリウム(45 mg, 0.32 mmol)、続いてエチル 4-ブロモブチレート(25 μL, 0.17 mmol)を添加した。その混合物を80℃に3時間加熱し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに懸濁させ、水で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。その未精製物質をEtOAc/ヘキサン(10-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(88)を白色固体として得た(18 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 577.1/579.1; 測定値: 577.0/579.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.91 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
ACN中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(25 mg, 0.054 mmol)の溶液に80℃で炭酸カリウム(45 mg, 0.32 mmol)、続いてエチル 4-ブロモブチレート(25 μL, 0.17 mmol)を添加した。その混合物を80℃に3時間加熱し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに懸濁させ、水で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。その未精製物質をEtOAc/ヘキサン(10-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(88)を白色固体として得た(18 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 577.1/579.1; 測定値: 577.0/579.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.91 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
［工程b］：
1,4-ジオキサン(0.2 mL)中の化合物(88)(16 mg, 0.028 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(10 mg, 0.42 mmol)、次に2-プロパノール(0.2 mL) 及び水(0.1 mL)を添加した。その混合物を60℃で1.5時間撹拌し、RTに冷やし、1M塩酸を添加して中和し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(89)を白色固体として得た(1.8 mg, 12 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 549.1/551.1; 測定値: 549.4/551.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.52 - 2.25 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(0.2 mL)中の化合物(88)(16 mg, 0.028 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(10 mg, 0.42 mmol)、次に2-プロパノール(0.2 mL) 及び水(0.1 mL)を添加した。その混合物を60℃で1.5時間撹拌し、RTに冷やし、1M塩酸を添加して中和し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(89)を白色固体として得た(1.8 mg, 12 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 549.1/551.1; 測定値: 549.4/551.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.52 - 2.25 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H).
［工程 c］：
過ヨウ素酸(20 mg, 0.088 mmol)をACN (2 mL)中に懸濁させ、溶液が形成されるまでRTで超音波照射した。ACN (0.8 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)(20 mg, 0.0096 mmol)の溶液をつぎに0℃で添加し、さらに調製したてのACN (4 mg/mL, 0.04 mL)中のピリジニウムクロロクロメートの溶液を添加し、その混合物をRTで3時間撹拌した。EtOAc(5 mL)を添加し、さらに50%の飽和塩化ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-100% ACN)で精製して、化合物(90)を白色固体として得た(5.4 mg, 26 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 535.0/537.0; 測定値: 535.1/537.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.85 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.08 (dtd, J = 20.7, 14.0, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.67 - 0.51 (m, 1H).
過ヨウ素酸(20 mg, 0.088 mmol)をACN (2 mL)中に懸濁させ、溶液が形成されるまでRTで超音波照射した。ACN (0.8 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)(20 mg, 0.0096 mmol)の溶液をつぎに0℃で添加し、さらに調製したてのACN (4 mg/mL, 0.04 mL)中のピリジニウムクロロクロメートの溶液を添加し、その混合物をRTで3時間撹拌した。EtOAc(5 mL)を添加し、さらに50%の飽和塩化ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-100% ACN)で精製して、化合物(90)を白色固体として得た(5.4 mg, 26 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 535.0/537.0; 測定値: 535.1/537.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.85 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.08 (dtd, J = 20.7, 14.0, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.67 - 0.51 (m, 1H).
［工程 d］：
DMF(0.5 mL)中の化合物(90)(6 mg, 0.011 mmol)及びイソプロピルアミン(0.01 mL, 0.12 mmol)の混合物に、0℃で、HATU(5 mg, 0.013 mmol) 及びDIPEA(0.03 mL, 0.017 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌し、その時点で反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-100% ACN)によって精製して、化合物(91)を白色固体として得た(4.5 mg, 77 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 576.1/578.1; 測定値: 575.9/577.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.90 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.51 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 9H), 0.72 - 0.50 (m, 1H).
DMF(0.5 mL)中の化合物(90)(6 mg, 0.011 mmol)及びイソプロピルアミン(0.01 mL, 0.12 mmol)の混合物に、0℃で、HATU(5 mg, 0.013 mmol) 及びDIPEA(0.03 mL, 0.017 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌し、その時点で反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-100% ACN)によって精製して、化合物(91)を白色固体として得た(4.5 mg, 77 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 576.1/578.1; 測定値: 575.9/577.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.90 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.51 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 9H), 0.72 - 0.50 (m, 1H).
［工程 e］：
イソブタノール(1 mL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、RTで硫酸(100 μL)を滴下により添加し、その反応混合物を4時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(10 mL)に溶かした。有機層を、水(5 mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水(5 mL)、及び食塩水(3 mL)で洗った。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(92)を白色固体として得た(2.3 mg, 21 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 605.1/607.1; 測定値: 604.9/606.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H).
イソブタノール(1 mL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、RTで硫酸(100 μL)を滴下により添加し、その反応混合物を4時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(10 mL)に溶かした。有機層を、水(5 mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水(5 mL)、及び食塩水(3 mL)で洗った。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(92)を白色固体として得た(2.3 mg, 21 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 605.1/607.1; 測定値: 604.9/606.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H).
［工程 f］：
DMF(600 μL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、アルゴン下で、フェノール(4 mg, 0.043 mmol)、次にDIPEA(16 μL, 0.092 mmol)及びHATU(14 mg, 0.037 mmol)を添加した。その反応物をRTで4時間撹拌し、その時点で混合物を水(20 mL)に添加し、生じた沈殿物を濾過によって集め、乾燥して、化合物(93)を明るい褐色の固体として得た(5 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 625.1/627.1; 測定値: 624.9/626.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.62 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H).
DMF(600 μL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、アルゴン下で、フェノール(4 mg, 0.043 mmol)、次にDIPEA(16 μL, 0.092 mmol)及びHATU(14 mg, 0.037 mmol)を添加した。その反応物をRTで4時間撹拌し、その時点で混合物を水(20 mL)に添加し、生じた沈殿物を濾過によって集め、乾燥して、化合物(93)を明るい褐色の固体として得た(5 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 625.1/627.1; 測定値: 624.9/626.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.62 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H).
［工程 g］：
DMF(2 mL)中の化合物(89)(11 mg, 0.019 mmol)の溶液に、クロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.5 mg, 0.037 mmol)を添加し、次にDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加した。RTで16時間撹拌した後、さらにクロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)、ヨウ化ナトリウム(5 mg, 0.033 mmol)、及びDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加し、その反応混合物をRTでさらに7日間撹拌した。混合物を水(3 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)で洗い、脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(94)を灰白色固体として得た(7.6 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 663.1/665.1; 測定値: 663.0/665.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 9H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H).
DMF(2 mL)中の化合物(89)(11 mg, 0.019 mmol)の溶液に、クロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.5 mg, 0.037 mmol)を添加し、次にDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加した。RTで16時間撹拌した後、さらにクロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)、ヨウ化ナトリウム(5 mg, 0.033 mmol)、及びDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加し、その反応混合物をRTでさらに7日間撹拌した。混合物を水(3 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)で洗い、脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(94)を灰白色固体として得た(7.6 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 663.1/665.1; 測定値: 663.0/665.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 9H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H).
［方法N 実施例］
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (95); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル] (メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (96); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (97)
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (95); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル] (メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (96); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (97)
［工程 a］：
テトラヒドロフラン(1 mL)中の化合物(95)〔[M+H]+: 604.9/606.9 / 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)1.14-0.96 (m, 3H), 0.72-0.62 (m, 1H)〕の溶液に、MeOH(2 mL)、水(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1 mL)を添加した。その反応物をRTで15分間撹拌し、その時点で反応混合物を希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)とDCM(2 mL)の間で分配させた。層を分離し、水性部分DCM (2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、MeOH/DCM(0-10%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(96)を白色固体として得た(6 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 565.1/567.1; 測定値: 564.9/566.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 16.8, 10.6, 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H).
テトラヒドロフラン(1 mL)中の化合物(95)〔[M+H]+: 604.9/606.9 / 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)1.14-0.96 (m, 3H), 0.72-0.62 (m, 1H)〕の溶液に、MeOH(2 mL)、水(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1 mL)を添加した。その反応物をRTで15分間撹拌し、その時点で反応混合物を希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)とDCM(2 mL)の間で分配させた。層を分離し、水性部分DCM (2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、MeOH/DCM(0-10%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(96)を白色固体として得た(6 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 565.1/567.1; 測定値: 564.9/566.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 16.8, 10.6, 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H).
［工程 b］：
DCM(1 mL)中の化合物(96)(3 mg, 0.0053 mmol)の溶液に0℃でカルボニルジイミダゾール(1 mg, 0.0058 mmol)を添加し、その混合物をRTで24時間撹拌した。その反応物を水(1 mL)で失活させ、DCM(2 x 2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、ACN/水(0-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(97)を白色固体として得た(1 mg, 32 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 590.9/592.9; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.91 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 3H), 0.63-54 (m, 1H).
DCM(1 mL)中の化合物(96)(3 mg, 0.0053 mmol)の溶液に0℃でカルボニルジイミダゾール(1 mg, 0.0058 mmol)を添加し、その混合物をRTで24時間撹拌した。その反応物を水(1 mL)で失活させ、DCM(2 x 2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、ACN/水(0-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(97)を白色固体として得た(1 mg, 32 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 590.9/592.9; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.91 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 3H), 0.63-54 (m, 1H).
［方法O実施例］
［ルート (a)、(b)、および(c)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(98); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルファニルプロピル(メチルスルホニル) アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(99); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(100); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルフィニルプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(101)
［ルート (a)、(b)、および(c)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(98); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルファニルプロピル(メチルスルホニル) アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(99); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(100); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルフィニルプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(101)
［工程 a］：
ACN(1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン (13 μL, 0.13 mmol)を添加した。この混合物を、80℃にて1.5時間加熱した。混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(20 mg, 79 %)。
ACN(1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン (13 μL, 0.13 mmol)を添加した。この混合物を、80℃にて1.5時間加熱した。混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(20 mg, 79 %)。
［工程b］：
THF(0.5 mL)中の2-(ベンジルオキシ)エタノール(24 μL, 0.17 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(6.8 mg, 0.17 mmol)を添加し、混合物を60℃にて30分間撹拌した。混合物をRTに冷却した後、化合物(ii)(20 mg, 0.034 mmol)のTHF(0.2 mL)中の溶液を添加し、60℃にて1時間撹拌した。この混合物の反応を飽和塩化アンモニウム溶液(0.5 mL)で停止させ、EtOAc (2 x 2 mL)で抽出し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、プレパラティブLCMS (0.1 %のギ酸水溶液中の5-50-100 % ACN)で精製して、化合物(98)を、白色固体として得た(2.5 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 503.1/505.1; 測定値: 503.0/505.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.17 - 5.88 (m, 1H), 5.82 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 1H).
THF(0.5 mL)中の2-(ベンジルオキシ)エタノール(24 μL, 0.17 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(6.8 mg, 0.17 mmol)を添加し、混合物を60℃にて30分間撹拌した。混合物をRTに冷却した後、化合物(ii)(20 mg, 0.034 mmol)のTHF(0.2 mL)中の溶液を添加し、60℃にて1時間撹拌した。この混合物の反応を飽和塩化アンモニウム溶液(0.5 mL)で停止させ、EtOAc (2 x 2 mL)で抽出し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、プレパラティブLCMS (0.1 %のギ酸水溶液中の5-50-100 % ACN)で精製して、化合物(98)を、白色固体として得た(2.5 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 503.1/505.1; 測定値: 503.0/505.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.17 - 5.88 (m, 1H), 5.82 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 1H).
［工程 c］：
MeOH (0.2 mL)中の化合物(ii)(12 mg, 0.021 mmol)およびナトリウムチオメトキシド(7.4 mg, 0.11 mmol)を、RTで16時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-70-90-100 %のACN) 、次いで、EtOAc/シクロヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物(99)を白色固体として得た(3.5 mg, 30 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.1/553.1; 測定値: 550.9/552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H).
MeOH (0.2 mL)中の化合物(ii)(12 mg, 0.021 mmol)およびナトリウムチオメトキシド(7.4 mg, 0.11 mmol)を、RTで16時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-70-90-100 %のACN) 、次いで、EtOAc/シクロヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物(99)を白色固体として得た(3.5 mg, 30 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.1/553.1; 測定値: 550.9/552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H).
［工程 d］：
化合物(ii)(24 mg, 0.043 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、水(0.6 mL)およびオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加した。この混合物をRTにて1時間撹拌した後、さらなる量のオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加し、撹拌をRTにて3時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(1 mL)と1M水酸化ナトリウム(1 mL)との間だで分配させた。有機相を集め、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-50-100 %のACN)で精製して、化合物(100)を白色固体として得た(3.73 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 583.1/585.1; 測定値: 582.9/584.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.81 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.72 - 0.53 (m, 1H).
化合物(ii)(24 mg, 0.043 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、水(0.6 mL)およびオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加した。この混合物をRTにて1時間撹拌した後、さらなる量のオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加し、撹拌をRTにて3時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(1 mL)と1M水酸化ナトリウム(1 mL)との間だで分配させた。有機相を集め、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-50-100 %のACN)で精製して、化合物(100)を白色固体として得た(3.73 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 583.1/585.1; 測定値: 582.9/584.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.81 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.72 - 0.53 (m, 1H).
［工程 e］：
化合物(99) (5 mg, 0.0091 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、0 ℃にて新たに調製した過ヨウ素酸ナトリウム溶液(0.2 M, 45 μL)を滴下により添加した。次いで、この混合物をRTにて2時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-20-100 %のACN)で精製して、化合物 (101)を白色固体として得た(4.9 mg, 96%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 567.1/568.1; 測定値: 566.8/568.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.06 (ddt, J = 13.9, 8.8, 5.5 Hz, 3H), 0.63 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H).
化合物(99) (5 mg, 0.0091 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、0 ℃にて新たに調製した過ヨウ素酸ナトリウム溶液(0.2 M, 45 μL)を滴下により添加した。次いで、この混合物をRTにて2時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-20-100 %のACN)で精製して、化合物 (101)を白色固体として得た(4.9 mg, 96%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 567.1/568.1; 測定値: 566.8/568.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.06 (ddt, J = 13.9, 8.8, 5.5 Hz, 3H), 0.63 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H).
［ルート (d)］： 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-スルファモイルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (102)
［工程 a］：
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)のACN(1 mL)中の溶液に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン(13 μL, 0.13 mmol)を添加し、混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再びEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii) を得た。これを、次の工程に、精製することなく使用した。
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)のACN(1 mL)中の溶液に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン(13 μL, 0.13 mmol)を添加し、混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再びEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii) を得た。これを、次の工程に、精製することなく使用した。
［工程 b］：
化合物(ii)(12.5 mg, 0.022 mmol)のエタノール(0.25 mL)中の溶液に、亜硫酸ナトリウム(11 mg, 0.11 mmol)の水(0.25 mL)中の溶液を添加した。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。この懸濁液を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物である3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホン酸 (iii)(20 mg, 77 %)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
化合物(ii)(12.5 mg, 0.022 mmol)のエタノール(0.25 mL)中の溶液に、亜硫酸ナトリウム(11 mg, 0.11 mmol)の水(0.25 mL)中の溶液を添加した。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。この懸濁液を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物である3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホン酸 (iii)(20 mg, 77 %)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
［工程 c］：
化合物(iii)(10 mg未精製, 0.02 mmol)およびPOCl3(0.5 mL)の混合物を、130℃にて3時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホニルクロライド(iv)を得た。これを精製することなく直接使用した。
化合物(iii)(10 mg未精製, 0.02 mmol)およびPOCl3(0.5 mL)の混合物を、130℃にて3時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホニルクロライド(iv)を得た。これを精製することなく直接使用した。
［工程 d］：
化合物(iv)(10 mg, 0.02 mmol)のACN (0.5 mL)中の懸濁液に、0℃にて、25 %アンモニア水溶液(0.1 mL)を滴下により添加した。添加が終了した後、この混合物をDCM(1 mL)で希釈し、有機相を分離した。水性相をDCM(1 mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水にした後(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-40-100 %のACN)で精製して、化合物(102)を得た(0.8 mg, 5 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 584.1/586.1; 測定値: 583.9/585.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.70 - 0.50 (m, 1H).
化合物(iv)(10 mg, 0.02 mmol)のACN (0.5 mL)中の懸濁液に、0℃にて、25 %アンモニア水溶液(0.1 mL)を滴下により添加した。添加が終了した後、この混合物をDCM(1 mL)で希釈し、有機相を分離した。水性相をDCM(1 mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水にした後(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-40-100 %のACN)で精製して、化合物(102)を得た(0.8 mg, 5 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 584.1/586.1; 測定値: 583.9/585.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.70 - 0.50 (m, 1H).
［方法P 実施例］
［ルート (a)および(b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (103); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (104); および 5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-6-(2-オキソピリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (105)
［ルート (a)および(b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (103); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (104); および 5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-6-(2-オキソピリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (105)
［工程 a］：
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(1 mmol, 178 mg)を、以下の手順で新たに調製した：2-クロロエチルアミン塩酸塩および塩化スルフリル(097 mL, 12 mmol)のACN (16 mL)中の混合物を、80℃に加熱し、16時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、N-(2-クロロエチル)-スルファモイルクロライドを淡黄色オイルとして得た。この物質を精製することなく直接使用した。
6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.078 mmol)のDCM(0.8 mL)中の懸濁液に、0℃にて、トリエチルアミン(22 μL, 0.16 mmol)、次いで新たに調製したN-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(28 mg, 0.16 mmol)を添加した。この混合物をRTにて30分間撹拌すると、非環式スルホンアミド中間体に完全に変換された。この混合物を、DCM(25 mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)との間に分配させた。この有機抽出液を集めて無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO (2 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(10.8 mg, 0.78 mmol)を添加した。この混合物をRTにて4日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をプレパラティブHPLC(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-70-100%のACN)、次いで、アセトニトリル/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(103)を白色固体として得た(1.6 mg, 2工程で4 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 490.4/492.4; 測定値: 490.1/492.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.82 (brs, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(1 mmol, 178 mg)を、以下の手順で新たに調製した：2-クロロエチルアミン塩酸塩および塩化スルフリル(097 mL, 12 mmol)のACN (16 mL)中の混合物を、80℃に加熱し、16時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、N-(2-クロロエチル)-スルファモイルクロライドを淡黄色オイルとして得た。この物質を精製することなく直接使用した。
6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.078 mmol)のDCM(0.8 mL)中の懸濁液に、0℃にて、トリエチルアミン(22 μL, 0.16 mmol)、次いで新たに調製したN-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(28 mg, 0.16 mmol)を添加した。この混合物をRTにて30分間撹拌すると、非環式スルホンアミド中間体に完全に変換された。この混合物を、DCM(25 mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)との間に分配させた。この有機抽出液を集めて無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO (2 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(10.8 mg, 0.78 mmol)を添加した。この混合物をRTにて4日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をプレパラティブHPLC(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-70-100%のACN)、次いで、アセトニトリル/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(103)を白色固体として得た(1.6 mg, 2工程で4 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 490.4/492.4; 測定値: 490.1/492.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.82 (brs, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
［工程 b］：
化合物(103)(3 mg, 0.0062 mmol)のエタノール(0.5 mL)中の溶液に、ヨードメタン(25 μL, 0.40 mmol)、次いで水酸化ナトリウム溶液(1M, 0.1 mL)を添加した。この混合物を、RTにて30分間撹拌した。この混合物を、1M塩酸を用いて中性にし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-100 %のACN)で精製して、化合物(104)を白色固体として得た(1.1 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 504.4/506.4; 測定値: 504.0/506.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 5.85 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H).
化合物(103)(3 mg, 0.0062 mmol)のエタノール(0.5 mL)中の溶液に、ヨードメタン(25 μL, 0.40 mmol)、次いで水酸化ナトリウム溶液(1M, 0.1 mL)を添加した。この混合物を、RTにて30分間撹拌した。この混合物を、1M塩酸を用いて中性にし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-100 %のACN)で精製して、化合物(104)を白色固体として得た(1.1 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 504.4/506.4; 測定値: 504.0/506.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 5.85 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H).
［工程 c］：
化合物(i)(22 mg, 0.057 mmol)のDCM(0.5 mL)中の懸濁液に、RTにて、4-DMAP(10 mg, 0.086 mmol)、次いで、4-ブロモブチリルクロライド(7.3 μL, 0.063 mmol)を添加した。この混合物を、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣(ブロマイド中間体)を、DMF (0.5 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(6.9 mg, 0.17 mmol)を添加した。この混合物をRTに15分間置いた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10 mL)に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)、塩水(5 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(2-オキソピリジン-1-イル)インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、白色固体として得た(11 mg, 43 %)。
化合物(i)(22 mg, 0.057 mmol)のDCM(0.5 mL)中の懸濁液に、RTにて、4-DMAP(10 mg, 0.086 mmol)、次いで、4-ブロモブチリルクロライド(7.3 μL, 0.063 mmol)を添加した。この混合物を、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣(ブロマイド中間体)を、DMF (0.5 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(6.9 mg, 0.17 mmol)を添加した。この混合物をRTに15分間置いた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10 mL)に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)、塩水(5 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(2-オキソピリジン-1-イル)インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、白色固体として得た(11 mg, 43 %)。
［工程 d］：
化合物 (ii)(11 mg, 0.024 mmol)の1,4-ジオキサン(0.6 mL)中の溶液に、イソブチルアミン(7.2 μL, 0.073 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(4.7 mg, 0.049 mmol)、および(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(1 mg, 0.005 mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素を20分間バブルさせることによって脱酸素した。次いで、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)を添加し、そのバイアルを密封し、80℃にて16時間加熱した。この混合物をRTに冷却し、EtOAc(10 mL)を添加し、セライトを通してろ過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブLCMS (0.5 %ギ酸水溶液中5-50-70-100 %のACN)で精製して、化合物(105)を白色固体として得た(2.62 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 446.3; 測定値: 446.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (bd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
化合物 (ii)(11 mg, 0.024 mmol)の1,4-ジオキサン(0.6 mL)中の溶液に、イソブチルアミン(7.2 μL, 0.073 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(4.7 mg, 0.049 mmol)、および(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(1 mg, 0.005 mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素を20分間バブルさせることによって脱酸素した。次いで、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)を添加し、そのバイアルを密封し、80℃にて16時間加熱した。この混合物をRTに冷却し、EtOAc(10 mL)を添加し、セライトを通してろ過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブLCMS (0.5 %ギ酸水溶液中5-50-70-100 %のACN)で精製して、化合物(105)を白色固体として得た(2.62 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 446.3; 測定値: 446.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (bd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
［方法Q 実施例］
［ルート (a)および(b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (106); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (107); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル-(1-メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル))アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (108)
［ルート (a)および(b)］：2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (106); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (107); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル-(1-メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル))アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (108)
［工程 a］：
6-[アセトニル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (i)から、方法C、工程aの手順にしたがって、クロロアセトンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに使用して、調製した。
6-[アセトニル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (i)から、方法C、工程aの手順にしたがって、クロロアセトンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに使用して、調製した。
［工程 b］：
化合物(ii)(7 mg, 0.013 mmol)の、テトラヒドロフラン(0.2 mL)およびMeOH (0.1 mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5 mg, 0.13 mmol)を0℃にて添加した。この混合物をRTに加温し、16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-80-100 %のACN)で精製して、化合物(106)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.1/523.1; 測定値: 521.1/523.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.81 (brd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 1H), 3.23 (s, 1.8H), 3.11 (s, 1.2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 - 2.31 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.68 - 0.45 (m, 1H).
化合物(ii)(7 mg, 0.013 mmol)の、テトラヒドロフラン(0.2 mL)およびMeOH (0.1 mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5 mg, 0.13 mmol)を0℃にて添加した。この混合物をRTに加温し、16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-80-100 %のACN)で精製して、化合物(106)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.1/523.1; 測定値: 521.1/523.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.81 (brd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 1H), 3.23 (s, 1.8H), 3.11 (s, 1.2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 - 2.31 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.68 - 0.45 (m, 1H).
［工程 c］：
tert-ブチル 4-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(iii) を、化合物(i)から、方法 C、工程 aにしたがって、N-Boc-4-ブロモピペリジンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに用いて調製した。触媒量のヨウ化ナトリウム(0.5当量)も用い、混合物を110℃にて24時間加熱した。
tert-ブチル 4-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(iii) を、化合物(i)から、方法 C、工程 aにしたがって、N-Boc-4-ブロモピペリジンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに用いて調製した。触媒量のヨウ化ナトリウム(0.5当量)も用い、混合物を110℃にて24時間加熱した。
［工程 d］：
化合物(iii)(69 mg, 0.11 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物をRTにて16時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(50 μL, 0.65 mmol)を添加し、混合物を40℃に16時間加熱した。この混合物を、RTに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(107)を白色固体として得た(26 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 546.1/548.1; 測定値: 545.9/547.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (2, 1H), 6.09 (brd, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 22.7, 10.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H).
化合物(iii)(69 mg, 0.11 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物をRTにて16時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(50 μL, 0.65 mmol)を添加し、混合物を40℃に16時間加熱した。この混合物を、RTに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(107)を白色固体として得た(26 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 546.1/548.1; 測定値: 545.9/547.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (2, 1H), 6.09 (brd, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 22.7, 10.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H).
［工程 e］：
化合物(107)(4 mg, 0.0079 mmol)のDCM中の溶液に、0℃にて、DIPEA(4.1 μL, 0.024 mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(30 μL, 0.039 mmol)を添加し、混合物をRTにて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (5-30-100 % ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液)で精製して、化合物(108)を白色固体として得た(1 mg, 25 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 624.1/626.1; 測定値: 624.0/626.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (brd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.78 - 0.66 (m, 1H).
化合物(107)(4 mg, 0.0079 mmol)のDCM中の溶液に、0℃にて、DIPEA(4.1 μL, 0.024 mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(30 μL, 0.039 mmol)を添加し、混合物をRTにて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (5-30-100 % ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液)で精製して、化合物(108)を白色固体として得た(1 mg, 25 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 624.1/626.1; 測定値: 624.0/626.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (brd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.78 - 0.66 (m, 1H).
［方法R 実施例］
5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(イソブチルアミノ)-3-ピリジル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(110)
5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(イソブチルアミノ)-3-ピリジル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(110)
［工程 a］：
2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(109)〔ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 492.1〕を、方法 Aに概要を示した手順にしたがって、6-ベンジルオキシピリジン-3-アニリンを4-ブロモアニリンの代わりに使用して調製した。
化合物(109)(120 mg, 0.24 mmol)のアセトニトリル(10 mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(100 mg, 0.72 mmol)、次いでブロモエタン(0.09 mL, 1.2 mmol)を添加した。この混合物を、80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水(2 mL)、塩水(2 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(100 mg, 80 %)を得た。この物質を、精製することなく使用した。
注：8 mgの粗生成物(i)を、プレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液注5-40-100 %のアセトニトリル)によって精製した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 520.2; 測定値: 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.92 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (qd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H).
2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(109)〔ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 492.1〕を、方法 Aに概要を示した手順にしたがって、6-ベンジルオキシピリジン-3-アニリンを4-ブロモアニリンの代わりに使用して調製した。
化合物(109)(120 mg, 0.24 mmol)のアセトニトリル(10 mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(100 mg, 0.72 mmol)、次いでブロモエタン(0.09 mL, 1.2 mmol)を添加した。この混合物を、80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水(2 mL)、塩水(2 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(100 mg, 80 %)を得た。この物質を、精製することなく使用した。
注：8 mgの粗生成物(i)を、プレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液注5-40-100 %のアセトニトリル)によって精製した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 520.2; 測定値: 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.92 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (qd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H).
［工程 b］：
化合物(i)(80 mg, 0.15 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)中の溶液に、-40℃にて、1M三塩化ホウ素溶液(0.31 mL, 0.31 mmol)を滴下により添加し、次いで、この混合物を、RTに昇温させ、1時間撹拌した。追加の三塩化ホウ素溶液(0.3 mL)を、0℃にて添加し、混合物を再びRTにて2.5時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)、塩水(4 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル/0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を得た(12 mg、4 工程で17 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 430.2; 測定値: 430.1.
化合物(i)(80 mg, 0.15 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)中の溶液に、-40℃にて、1M三塩化ホウ素溶液(0.31 mL, 0.31 mmol)を滴下により添加し、次いで、この混合物を、RTに昇温させ、1時間撹拌した。追加の三塩化ホウ素溶液(0.3 mL)を、0℃にて添加し、混合物を再びRTにて2.5時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)、塩水(4 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル/0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を得た(12 mg、4 工程で17 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 430.2; 測定値: 430.1.
［工程 c］：
化合物(ii)(4.85 mg, 0.011 mmol)のジクロロメタン(0.3 mL)中の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(10 μL, 0.068 mmol)、次いでトリフルオロ酢酸無水物(5 μL, 0.03 mmol)を添加した。10分後に、さらなるトリエチルアミン(8 μL)およびトリフルオロ酢酸無水物(2 μL)を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を得た。これを、精製することなく直接使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1; 測定値: 562.0.
化合物(ii)(4.85 mg, 0.011 mmol)のジクロロメタン(0.3 mL)中の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(10 μL, 0.068 mmol)、次いでトリフルオロ酢酸無水物(5 μL, 0.03 mmol)を添加した。10分後に、さらなるトリエチルアミン(8 μL)およびトリフルオロ酢酸無水物(2 μL)を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を得た。これを、精製することなく直接使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1; 測定値: 562.0.
［工程 d］：
化合物(iii)(4.7 mg, 0.0084 mmol)およびイソブチルアミン(0.1 mL)の1,4-ジオキサン(0.3 mL)中の溶液を、40℃に加熱し、45分間撹拌した。さらなるイソブチルアミン(100 μL)を添加し、混合物を70℃にて1.5時間撹拌した。この混合物を、RTに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-30-50-100 %のアセトニトリル)で精製して、化合物(110)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 9H), 0.66 - 0.45 (m, 1H).
化合物(iii)(4.7 mg, 0.0084 mmol)およびイソブチルアミン(0.1 mL)の1,4-ジオキサン(0.3 mL)中の溶液を、40℃に加熱し、45分間撹拌した。さらなるイソブチルアミン(100 μL)を添加し、混合物を70℃にて1.5時間撹拌した。この混合物を、RTに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-30-50-100 %のアセトニトリル)で精製して、化合物(110)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 9H), 0.66 - 0.45 (m, 1H).
以下の化合物を、上述した一般的方法および／または実施例を参照して同様に合成した。
［生物学的データ］
（HCVポリメラーゼ阻害アッセイ）
HCVポリメラーゼ反応は、Howeら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004 48(12)：4813〜4821の改変方法を用いて行った。反応は、50μLの全反応量中に、最終濃度で、0.5%DMSO、50nM 1b(BK)NS5bΔ21、20mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、5mM MnCl2、3mM DTT、0.05%BSA、0.2U/μL RNasin、10μg/mLポリ(rC)テンプレート、GTP(Kmで)および0.05μCi/μL33P-GTPを含んでいた。化合物を、例えば50μMから開始する3倍希釈系列で試験した。反応は、GTPを添加して開始させ、1時間後に50μLの氷冷0.2M EDTAで終了させた。終了した反応物をDEAE96ウェルフィルタープレートに移し、取り込まれなかったヌクレオチドをフィルターから洗浄し、50μLのシンチレーション液を添加してから、シンチレーションカウンターで読み取った。同様に、遺伝子型3a(VRL-69)NS5bΔ21のポリメラーゼ酵素アッセイを本質的に同一の方法で行った。
（HCVポリメラーゼ阻害アッセイ）
HCVポリメラーゼ反応は、Howeら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004 48(12)：4813〜4821の改変方法を用いて行った。反応は、50μLの全反応量中に、最終濃度で、0.5%DMSO、50nM 1b(BK)NS5bΔ21、20mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、5mM MnCl2、3mM DTT、0.05%BSA、0.2U/μL RNasin、10μg/mLポリ(rC)テンプレート、GTP(Kmで)および0.05μCi/μL33P-GTPを含んでいた。化合物を、例えば50μMから開始する3倍希釈系列で試験した。反応は、GTPを添加して開始させ、1時間後に50μLの氷冷0.2M EDTAで終了させた。終了した反応物をDEAE96ウェルフィルタープレートに移し、取り込まれなかったヌクレオチドをフィルターから洗浄し、50μLのシンチレーション液を添加してから、シンチレーションカウンターで読み取った。同様に、遺伝子型3a(VRL-69)NS5bΔ21のポリメラーゼ酵素アッセイを本質的に同一の方法で行った。
33P-GTPの取り込みを50%まで減らす化合物濃度(IC50)を、非線形回帰を用いて計算した。
HCVポリメラーゼ阻害アッセイにおける、選択された本発明の化合物に関する代表的な1bポリメラーゼIC50(μM)値を、以下に一覧表にする(IC50(μM)値は範囲内に位置する)。
（HCVレプリコンアッセイ）
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290：1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290：1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
アッセイのために、96ウェル組織培養トレー中のG418を欠く培養培地に、7000細胞/ウェルの密度で細胞を播種した。化合物を、例えば50μMから開始する3倍希釈系列で試験した。37℃および5%CO2で72時間インキュベートした後、PromegaのRenilla LuciferaseまたはRenilla-Glo(商標)Luciferase Assay System(Promega corporation)によって、ウミシイタケルシフェラーゼ活性を定量化した。同じ方法を、サブゲノム遺伝子型1aおよび2aレプリコン細胞系統(2a細胞系統に関しては5000細胞/ウェルの細胞密度で播種した)を用いるレプリコンアッセイに使用した。
ルシフェラーゼ活性を50%まで減らす化合物濃度(EC50)を、非線形回帰を用いて計算した。選択された本発明の化合物に関する代表的な遺伝子型1bのEC50値を以下の一覧表にする(EC50(μM)値は範囲内に位置する)。
（細胞毒性解析）
遺伝子型1bレプリコン細胞に対する化合物の細胞毒性を生体色素3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT、例えば、Watanabeら、Journal of Virological Methods 1994 48：257〜265を参照されたい)の代謝を介して測定した。HCVレプリコンアッセイ用に説明したようにプレートを調製して、試験物の細胞毒性を3日後に調べた。MTTをアッセイプレートに添加してから37℃で3時間インキュベートした。ウェルを吸引して乾燥させ、イソプロパノールを添加してホルマザン色素を溶解させた。540/690nmで吸光度値を読み取った。細胞生存性を50%まで減らす化合物濃度(CC50)を、非線形回帰を用いて計算した。概して、本発明の化合物は、>50μMのCC50値を有する低い細胞毒性を示した。
遺伝子型1bレプリコン細胞に対する化合物の細胞毒性を生体色素3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT、例えば、Watanabeら、Journal of Virological Methods 1994 48：257〜265を参照されたい)の代謝を介して測定した。HCVレプリコンアッセイ用に説明したようにプレートを調製して、試験物の細胞毒性を3日後に調べた。MTTをアッセイプレートに添加してから37℃で3時間インキュベートした。ウェルを吸引して乾燥させ、イソプロパノールを添加してホルマザン色素を溶解させた。540/690nmで吸光度値を読み取った。細胞生存性を50%まで減らす化合物濃度(CC50)を、非線形回帰を用いて計算した。概して、本発明の化合物は、>50μMのCC50値を有する低い細胞毒性を示した。
（交差遺伝子型HCV活性）
本発明の化合物を、遺伝子型1b、1aおよび2aに関してHCVレプリコンアッセイにおいて、遺伝子型1bおよび3aに関するHCVポリメラーゼアッセイにおいて、前記のように試験した。4種の主要なHCV遺伝子型にわたって、代表的な本発明の化合物に関して得られた結果を表2(表62Aおよび表62B)に提供する。
本発明の化合物を、遺伝子型1b、1aおよび2aに関してHCVレプリコンアッセイにおいて、遺伝子型1bおよび3aに関するHCVポリメラーゼアッセイにおいて、前記のように試験した。4種の主要なHCV遺伝子型にわたって、代表的な本発明の化合物に関して得られた結果を表2(表62Aおよび表62B)に提供する。
（レプリコン細胞における併用試験）
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290：1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の相乗作用を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290：1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の相乗作用を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
アッセイのために、96ウェル組織培養トレー中のG418を欠く培養培地に、7000細胞/ウェルの密度で細胞を播種した。ルシフェラーゼ活性を50%まで減らす化合物濃度(EC50)を各化合物について独立に測定し、これを使用して、併用実験用の濃度範囲を設定した。EC50の上下の3倍階段希釈を用いて、各化合物を単独および併用で試験した。試験した2種の化合物の比率は、用量設定範囲にわたって固定されたままであった。個々の化合物の細胞毒性を独立に評価し、用量設定範囲は、細胞生存性を50%まで減らす化合物濃度(CC50)以下であった。37℃および5%CO2で72時間インキュベート後、PromegaのRenilla Luciferase Assay Systemによってウミシイタケルシフェラーゼ活性を定量化した。
結果を解析し、MacSynergy(商標)II(Prichard,M.N.、K.R.AseltineおよびC.Shipman,Jr.1993.MacSynergyII.バージョン1.0.User's manual.University of Michigan、Ann Arbor.)を用いて3D相乗作用プロットを生成して、相乗作用レベルを評価した。本発明の阻害剤を、異なるウイルスタンパク質を標的にするHCV阻害剤またはNS5bポリメラーゼを阻害する異なる機構を有するHCV阻害剤と併用すると、強い相乗性が示された。化合物175を、相乗作用研究に対する本発明の化合物の代表例として選択した。図1、2および3に示す3D相乗作用プロットは、化合物175と、ヌクレオシドNS5b阻害剤(図1)、NS3/4aプロテアーゼ阻害剤(図2)およびNS5a阻害剤(図3)とのさまざまな2成分の組み合わせに関して、統計学的に有意な相乗作用(95%信頼区間)を表わしている。どの化合物も、併用実験において試験した濃度範囲で細胞毒性を示さなかった。
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段必要でない限り、用語「含む(comprise)」ならびにその変形である「含む(comprises)」および「含んでいる(comprising)」などは、記載された構成要素もしくは工程または構成要素もしくは工程の群を含むことを意味するが、いかなる他の構成要素もしくは工程または構成要素もしくは工程の群も排除することを意味するものではないことを理解されたい。
本明細書における、いかなる先行刊行物もしくはそれに由来する情報またはいかなる既知事項に対する言及も、先行刊行物もしくはそれに由来する情報または既知事項が、本明細書が関連する事業分野において共通の一般的な知識の一部をなすことの承認または容認または任意の形態の示唆として解釈されるものではなく、そう解釈されるべきではない。
Claims (23)
- 式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体：
Z1およびZ2は、C-H、C-ハロゲン、C-C1〜4アルキル、C-C1〜4アルキルハロ、C-C1〜4アルコキシ、C-C1〜4アルコキシハロおよびNからそれぞれ独立に選択され；
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜4アルキルハロ、C1〜4アルコキシハロ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、NO2、N(R5)2、NR5R6、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、SR8、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択され；
R3は、アリール、アリール-X-アリール、アリール-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-アリールから選択され、ここで、Xは、[C(R5)2]p、O、S、S(=O)、SO2、NR5、C=O、CF2、C(=O)NR5またはNR5C(=O)(式中、pは1、2または3である)であり、アリールおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく、さらに、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくは5〜6員ヘテロアリールであり；
R4は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC3〜7シクロアルキル、好ましくはC1〜4アルキルであり；
R5は、各出現時、独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルハロ、C1〜6アルコキシハロ、R8、C1〜6アルキル-R8、C1〜6アルキル-OR8、C1〜6アルキル-SR8、C1〜6アルキル-S(=O)R8、C1〜6アルキル-SO2R8、C1〜6アルキル-N(R8)2、C1〜6アルキル-C(=O)-R8、C1〜6アルキル-O(C=O)-R8、C1〜6アルキル-C(=O)O-R8、C1〜6アルキル-C(=O)N(R8)2、C1〜6アルキル-NR5C(=O)-R8、C1〜6アルキル-NR5SO2-R8、C1〜6アルキル-SO2NR5-R8およびC1〜6アルキル-C(=O)NR5SO2R8から選択され、ここで、R6のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各出現時、任意選択で置換されていてもよく；
R8は、各出現時、独立に、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜6アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールであり、好ましくは、各R8は独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
qは0または1であり；
R7は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-N(R5)2、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールから選択される)。 - Z1およびZ2がそれぞれC-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜3アルケニル、任意選択で置換されていてもよいC2〜3アルキニル、任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、ハロゲン、C1〜3アルキルハロ、C1〜3アルコキシハロ、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、C5〜6シクロアルケニルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルである、請求項1、2または4に記載の化合物。
- R2が、任意選択で置換されていてもよい、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよび5〜6員ヘテロアリール-R7から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がNR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2R8およびNR5C(=O)R8から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がNR6(SO2R5)であり、R5がC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換されたC1〜3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R6が任意選択で置換されていてもよく、C1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R6が-(CH2)n-R10である(式中、nは0、1、2または3から選択される整数であり、R10は、H、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C1〜3アルコキシ、ハロゲン、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、OH、OR11、C1〜3アルキルOH、CH(C1〜3アルキルOH)2、CO2H、CH(CO2H)2、CO2R11、CH(CO2C1〜3アルキル)2、OC(=O)H、OC(=O)R11、SR11、S(=O)R11、SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHSO2R11、NR11SO2R11、CN、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(=O)H、NHC(=O)R11、NR11C(=O)R11、C(=O)NH2、C(=O)NHR11、C(=O)N(R11)2、C(=O)NHSO2R11、C(=O)NR11SO2R11、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；ここで、各R11は、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、フェニル、C1〜3アルキルフェニル、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよびC1〜3アルキル5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(CH2)-部分が、存在する場合には、さらに任意選択で置換されていてもよい)、請求項9に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されていてもよく、フェニル、フェニル-X-フェニル、フェニル-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-フェニル(ここで、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールである)から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- XがO、SまたはNR5である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1〜3アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ia)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体である、請求項1に記載の化合物
Z1およびZ2はそれぞれCHであり；
YはCHまたはNであり；
R1は、H、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり；
R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり；
R6は、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルから選択され；
R5は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R8は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
R9は、H、または、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルおよびX-任意選択で置換されていてもよいフェニルから独立に選択される1種または複数種の置換基であり；
XはOまたはNR5である)。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
1) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
2) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
3) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
4) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5) 5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
6) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
7) 6-[(2-アミノエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
8) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
9) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
10) 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
11) 6-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
12) 2-(4-フルオロフェニル)-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
13) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
14) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
15) 2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸；
16) 6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
17) 2-({3-[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]フェニル}カルバモイル)安息香酸；
18) 5-シクロプロピル-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
19) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
20) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
21) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
22) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
23) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
24) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
25) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
26) 5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
27) 5-シクロプロピル-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
28) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
29) 5-シクロプロピル-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
30) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
31) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
32) 2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
33) 5-シクロプロピル-2-[4-(3-ヒドロキシアニリノ)フェニル]-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
34) 2-[4-(3-ベンジルオキシアニリノ)フェニル]-5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
35) 5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)インダゾール-3-カルボキサミド；
36) 6-[2-アセトアミドエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
37) 6-[2-アセトアミドエチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
38) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパン-2-イルアミノ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
39) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
40) 6-[(3-シアノプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
41) 2-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
42) 5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
43) 5-シクロプロピル-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
44) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
45) 5-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
46) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
47) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
48) 6-[アセチル(エチル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
49) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
50) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
51) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2,3-ジヒドロキシプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
52) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
53) 5-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
54) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
55) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
56) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3,3-ジフルオロプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
57) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-フルオロプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
58) 4-[(3-{[5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸；
59) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
60) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
61) 6-{[3-(β-アラニルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
62) 2-(4-ブロモフェニル)-6-[{3-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
63) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボン酸；
64) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[4-メチルモルホリン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
65) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
66) メチル4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル] メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタノエート；
67) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-(プロパン-2-イル)ブタンジアミド；
68) 4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸；
69) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
70) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
71) 5-エテニル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
72) 5-エチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
73) 5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
74) 5-シクロペンチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
75) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
76) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1Z)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
77) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-エチニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
78) 5-(ジフルオロメトキシ)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダール-3-カルボキサミド；
79) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
80) 6-[4-アセチル-1-ベンジルピロリジン-3-イル]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
81) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
82) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2Z)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
83) 5-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
84) 5-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
85) エチル5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタノエート；
86) 5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
87) 5-シクロプロピル-6-(エチルスルファモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
88) エチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
89) 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸；
90) N-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニン；
91) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロパン-2-イルアミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
92) ブタン-2-イル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
93) フェニル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
94) [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
95) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
96) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
97) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-ル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
98) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
99) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルスルファニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
100) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
101) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルスルフィニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
102) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3-スルファモイルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
103) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
104) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
105) 5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
106) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-ヒドロキシプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
107) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
108) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
109) 2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
110) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(イソブチルアミノ)-3-ピリジル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド；
111) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
112) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
113) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
114) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
115) 2-({3-[{5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル}(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}カルボニル)安息香酸；
116) 3-{[5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}酢酸プロピル；
117) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
118) 3-[{5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル}(メチルスルホニル)アミノ]プロピルピラジン-2-カルボキシレート；
119) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
120) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[{3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
121) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
122) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
123) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
124) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
125) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
126) 2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
127) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-6-(2-オキソピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
128) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
129) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
130) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
131) エチルN-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニネート；
132) 5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
133) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(グリシルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
134) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
135) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
136) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
137) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
138) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
139) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
140) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
141) エチルN-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)グリシネート；
142) 5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
143) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
144) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
145) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-プロピル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
146) 2-[(3-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]安息香酸；
147) 2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]安息香酸；
148) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
149) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
150) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-オキソ-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
151) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-メチルベンゼン-1,2-ジカルボキサミド；
152) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-メチルブタンジアミド；
153) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-オキソ-3-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
154) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-オキソプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
155) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
156) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
157) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
158) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
159) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
160) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
161) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
162) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(エチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
163) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
164) エチル4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタノエート；
165) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
166) 6-{[3-(ベンゾイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
167) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
168) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
169) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
170) 5-(シアノメトキシ)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
171) 2-(4-ブロモフェニル)-6-{[3-(ブタノイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
172) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
173) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
174) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
175) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
176) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3-{[(1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
177) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(2-メトキシピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
178) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリダジン-4-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
179) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
180) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
181) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
182) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
183) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
184) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
185) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(N,N-ジメチル-β-アラニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
186) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-({[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
187) (1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸；
188) (1R,6S)-6-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸；
189) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
190) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
191) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
192) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
193) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{4-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
194) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
195) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[ピロリジン-3-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
196) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(4-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ブチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
197) 6-{[3-(ベンゾイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
198) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{4-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
199) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
200) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
201) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
202) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
203) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
204) メチル(1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロプロパンカルボキシレート；
205) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[4-メチルモルホリン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
206) 5-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
207) メチル4-{[2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
208) 4-{[2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸；
209) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(3aR,7aS)-1,3-ジオキソオクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
210) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
211) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
212) ジエチル(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)プロパンジオエート；
213) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-メトキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
214) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
215) メチル(1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボキシレート；
216) メチル(1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボキシレート；
217) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(4-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ブチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
218) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロプロパンカルボン酸；
219) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
220) プロパン-2-イル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
221) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
222) 6-{[3-(アクリロイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
223) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
224) (3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)プロパン二酸；
225) エチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](エチル)アミノ}ブタノエート
226) 5-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
227) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチル)スルファモイル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
228) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
229) 4-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸；
230) エチル4-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート；
231) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
232) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
233) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
234) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
235) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
236) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
237) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
238) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
239) 2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
240) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[1-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
241) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
242) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
243) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-メトキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
244) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
245) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
246) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
247) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
248) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
249) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
250) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
251) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸；
252) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
253) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
254) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
255) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]インダゾール-3-カルボキサミド；
256) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
257) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
258) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{エチル[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
259) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{エチル[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；および
260) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル](エチル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド。 - R2がNR6(SO2R5)である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II)の化合物をハロゲン化-R6試薬(但し、R6はHではない)と反応させる工程を含む方法：
Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は、請求項1で定義された通りである)。 - R2が、任意選択で置換されていてもよいアリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール-R7である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、パラジウム(0)またはパラジウム(II)媒介カップリング反応において、一般式(I)の化合物(式中、R2は、H、ハロゲン、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルである)を、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール-R7を含む適切に置換されたカップリングパートナーと反応させる工程を含む方法。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含む、医薬品。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含む、HCVウイルスポリメラーゼ阻害剤。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、薬学的に許容される担体、および任意選択で1種または複数種の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または請求項20に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療方法。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、酵素NS5Bを曝す工程を含む、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を阻害する方法。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、HCVに感染した細胞を曝す工程を含む、HCV複製を阻害する方法。
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