JP2013540134A - ウイルスポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1およびZ2は、C-H、C-ハロゲン、C-C1〜4アルキル、C-C1〜4アルキルハロ、C-C1〜4アルコキシ、C-C1〜4アルコキシハロおよびNからそれぞれ独立に選択され;
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜4アルキルハロ、C1〜4アルコキシハロ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、NO2、N(R5)2、NR5R6、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、SR8、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択され;
R3は、アリール、アリール-X-アリール、アリール-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-アリールから選択され、ここで、Xは、[C(R5)2]p、O、S、S(=O)、SO2、NR5、C=O、CF2、C(=O)NR5またはNR5C(=O)(式中、pは1、2または3である)であり、アリールおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく、さらに、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくは5〜6員ヘテロアリールであり;
R4は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC3〜7シクロアルキル、好ましくはC1〜4アルキルであり;
R5は、各出現時、独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルハロ、C1〜6アルコキシハロ、R8、C1〜6アルキル-R8、C1〜6アルキル-OR8、C1〜6アルキル-SR8、C1〜6アルキル-S(=O)R8、C1〜6アルキル-SO2R8、C1〜6アルキル-N(R8)2、C1〜6アルキル-C(=O)-R8、C1〜6アルキル-O(C=O)-R8、C1〜6アルキル-C(=O)O-R8、C1〜6アルキル-C(=O)N(R8)2、C1〜6アルキル-NR5C(=O)-R8、C1〜6アルキル-NR5SO2-R8、C1〜6アルキル-SO2NR5-R8およびC1〜6アルキル-C(=O)NR5SO2R8から選択され、ここで、R6のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各出現時、任意選択で置換されていてもよく;
R8は、各出現時、独立に、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜6アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールであり、好ましくは、各R8は独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
qは0または1であり;
R7は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-N(R5)2、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールから選択される。
Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は、式(I)で定義された通りである。
本発明は、上記で定義されたような式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体に関する。
Z1およびZ2はそれぞれCHであり;
YはCHまたはNであり;
R1は、H、シクロプロピルなどのC3〜6シクロアルキル;メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルなどのC1〜6アルキル;ハロゲン;またはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシなどのC1〜4アルコキシなどのC1〜6アルコキシであり;
R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2、NR5C(=O)R8、(任意選択で置換されていてもよいフェニル-R7を含めた)任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり;
R6は、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、R6は、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、より詳細には、-(CH2)n-R10(式中nおよびR10は先に上記で定義された通りである)であり;
R5はHまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、好ましくは、CF3またはCHF2などの、任意選択でハロゲンで置換されたC1〜3アルキル;より好ましくはメチル、CF3またはCHF2;最も好ましくはメチルであり;
R8は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R9は、H、または、ハロゲン;C1〜6アルキル、好ましくはC1〜3アルキル、特にメチル;C2〜6アルケニル、好ましくは、エテニル、プロペニルおよびイソ-プロペニルを含めたC2〜3アルケニル;C1〜3アルキルハロ;C1〜6アルコキシ、好ましくは、メトキシ、CH2OCH(CH3)2およびOCH2CH(CH3)2を含めたC1〜4アルコキシ;NHC1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)2、例えばNCH2CH(CH3)2などを含めたC1〜6アルキルアミノ;C3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピル;およびX-任意選択で置換されていてもよいフェニル、特に、任意選択で置換されていてもよいO-フェニルまたは任意選択で置換されていてもよいNH-フェニル、から独立に選択される1個または複数の、好ましくは1個、2個または3個の、より好ましくは1個または2個の置換基であり、特に好ましい実施形態ではR9はパラ位に存在し;
XはOまたはNR5、好ましくはO、NHまたはN-C1〜3アルキル、より好ましくはOまたはNHである。
HCV(NS5B)のRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を式(I)の化合物が阻害する能力は、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定することができる任意のアッセイで示され得る。適切なアッセイは、実施例に記載されている。
本発明はまた、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
式(I)の化合物は、HCV感染症などのフラビウイルス科のウイルス感染症の治療で使用することができる。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められた、対象、組織または細胞の生物学的または医学的応答を誘発する、式(I)の化合物の量を指す。
別段定義しない限り、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールなどの、置換可能な水素を有する各部分は、存在するときは、以下の一般的なスキームおよび方法に記載のように、任意選択で置換されていてもよいことを理解されたい。
発煙硝酸と硫酸との混合物を用いてアリールアルデヒドをニトロ化して、モノニトロ化生成物とジニトロ化生成物とトリニトロ化生成物との混合物を得た。モノニトロハロアリールアルデヒドを慣用の分離技術(例えばカラムクロマトグラフィー)によって分離し、再び上記のニトロ化条件にかけて、対応するジニトロアリールハロアリールアルデヒドを得た。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)に記載のように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下において、適切な溶媒(例えばトルエン)中で、適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体とこのジニトロアリールハロアルデヒドとを反応させて、対応するジニトロアルデヒドを得た。次に、このジニトロアルデヒドを、シアニド源(例えばシアン化ナトリウム)ならびに酢酸および無水酢酸の存在下で一級アリールアミンまたはアルキルアミン(例えば4-ブロモアニリン)と反応させて、対応するニトロシアノインダゾール-N-オキシドを得た。このニトロシアノインダゾール-N-オキシドは、三塩化リンなどの試薬で処理することによって、対応するニトロシアノインダゾールに変換することができる。次に、(例えば、水酸化ナトリウム入りの水性エタノール用いて)ニトロシアノインダゾールのシアノ基を加水分解して、対応するニトロインダゾールカルボン酸にすることができ、次に、これを、標準的なペプチドカップリング条件(例えばHATU/DIPEA/アセトニトリル)を用いてアミンとカップリングして、ニトロインダゾールアミドを得ることができる。次に、このニトロインダゾールアミドを、アリールニトロ基のアニリンへの還元に通常付随する標準的な条件(例えば、水性アルコール溶媒存在下での鉄)を用いて還元して、対応するニトロインダゾールアミンにすることができる。
適切な触媒(例えば酢酸パラジウム(II))および適切な塩基(例えばリン酸カリウム)および適切なリガンド(トリシクロヘキシルホスフィン)の存在下で、ハロインダゾールを、適切な溶媒(例えばトルエンおよび水)中で適切に置換されたビニルボロン酸またはボロン酸誘導体と反応させて、対応するビニルインダゾールを得た。次に、このビニルインダゾールのオレフィン部分を、水素ガスおよび適切な触媒(例えばパラジウム担持炭素)および適切な溶媒(例えばエタノール)を用いて還元して、対応するアルキルインダゾールとした。この中間体内に含まれるスルホンアミド基のアルキル化は、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって達成した。
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモ-1-プロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミド類似体をアルキル化した。
フタルイミド類似体を以下のいずれかの方法で調製した:適切な溶媒中でアルキルハライド(例えばN-(2-ブロモエチル)フタルアミドおよび塩基(例えば炭酸カリウム)を用いる、アルキル化による方法;または酸性成分(例えばフタルイミド)、ホスフィン(例えばトリフェニルホスフィン)およびアゾジカルボキシレート(例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート)を用いる、ミツノブ反応による方法。この中間体を適切な溶媒(例えばエタノール)中で加水分解(例えばヒドラジン水和物)して、アミノ中間体を得た。
アルキルアミノ類似体を、適切な溶媒(例えばDMF)中でスルホニルクロライド(例えば4-フルオロフェニル)スルホニルクロライド)および塩基(例えばDIPEA)と反応させて、スルホンアミド類似体を調製した。
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中で、任意選択で置換されていてもよいアルキルハライド(例えば2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン)、塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによって、スルホンアミドのアルキル化を行った。アルキルハライドが保護基を含む場合は、対応する非保護の類似体は、適切な溶媒(例えばメタノール/水)中で脱保護(例えばフッ化アンモニウム)することによって得ることができた。
適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なアルキルハライド(例えば2-ブロモ-プロパン-1-オール)、塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、対応するアルコキシ類似体へのスルホンアミドのアルキル化を行った。形成されたアルコールのエステル化は、適切な溶媒(例えばDMF)中において、無水物(例えば無水フタル酸)および塩基(例えばピリジン)で処理することによって、またはカルボン酸(例えば酢酸)、カップリング剤(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)および塩基(例えば4-DMAP)を用いるカップリングよって達成した。
(例えば、亜硝酸ナトリウムおよび希釈塩酸を用いて)ジアゾ化し、続いて適切なアジド源(例えばアジ化ナトリウム)を添加して、対応するアミノ中間体からアジドを調製した。有機溶媒(例えばDMF)中で一級または二級アミン(例えば4-フルオロアニリン)、カップリング試薬(例えばHATU)および塩基(例えばDIPEA)を用いて、アミドカップリングを行った。この中間体の環化を行った(例えばPOCl3)。アミド基への変換は、シアン化(例えばシアン化ナトリウムを入れたDMF)、それに続くアミドへの加水分解(例えば水酸化ナトリウム入りの水性エタノール)、カルボン酸へのさらなる加水分解(例えば濃硫酸水)、最後のアミドカップリング(例えばメチルアミン、HATU、DIPEAを入れたDMF)による、いくつかの工程で達成した。MiyauraおよびSuzuki(Miyaura,N.、Suzuki,A. J Chem.Soc.,Chem.Commun.1979、866〜867を参照されたい)で記載されているように、適切な触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0))および適切な塩基(例えばセシウムカーボネート)の存在下において、適切な溶媒(例えばエタノール)中で、アリールハライドを適切に置換されたボロン酸またはボロン酸誘導体(例えば3-アミノフェニルボロン酸)と反応させ、対応するカップリング生成物を得た。この中間体は、標準的な変換、例えばアミドカップリングを介してさらに官能化することができる。
一般的方法BおよびCの代替方法では、スルホンアミドアルキル-OH基を有する化合物を次のように合成した。適切な溶媒(例えばDMF)中でカルボニル化剤(例えば一酸化炭素)、塩基(例えばトリエチルアミン)、触媒(例えばPd(OAc)2)、リガンド(例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)および還元剤(例えばトリエチルシラン)を用いて、アリールハライドについてカルボニル化を行った。この中間体を、適切な溶媒(例えばニトロメタン)中で適切なアルコール(例えば2-プロパノール)、酸(例えばトリフルオロ酢酸)および還元剤(例えばトリエチルシラン)で処理することによって、アルコキシドに変換した。適切な溶媒(例えばDMF)中でアルキルハライド(例えば3-ブロモプロパノール)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いて、スルホンアミド基のアルキル化を行った。
アリールアミン類似体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中でチオール(例えばベンジルメルカプタン)、塩基(例えばDIPEA)、触媒(例えばPd2(dba)3)およびリガンド(例えばキサントホス)で処理して、チオ中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で酸化剤(例えばヨードソベンゼン)および酸(例えば濃塩酸)で処理することによって、スルホニルハライドに変換した。この中間体を、有機溶媒(例えばDCM)中で一級または二級アミン(例えばエチルアミン)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、スルホンアミド類似体を得た。
スルホンアミド類似体を、有機溶媒(例えばアセトニトリル)中で適切なエステル置換アルキルハライド(例えばエチル4-ブロモブチラート)および塩基(例えば炭酸カリウム)で処理することによってアルキル化して、エステル中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば、水性1,4-ジオキサン/メタノール)中において塩基性条件(例えば水酸化リチウム)下で加水分解して、対応する酸を得た。あるいは、この酸は、適切に置換されたアルキルオキシ類似体を、溶媒(例えばアセトニトリル)中において酸化剤(例えば過ヨウ素酸)で酸化させ、続いて酸化剤(例えばピリジニウムクロロクロマート)でさらに酸化させて対応する酸を得ることによって、調製することができる。
溶媒(例えば水性THF/メタノール混合液)中で適切な脱保護(例えばトリフルオロ酢酸)を行なって、対応する保護されたジオールからジヒドロキシ類似体を調製した。次に、このジヒドロキシ類似体を、有機溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切に置換されたカルボニル化合物(例えばカルボニルジイミダゾール)で処理することによって、環状カーボネートへ変換した。
スルホンアミド類似体を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中でアルキルハライド(例えばブロモエタン)および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いてアルキル化した。適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で脱保護(例えば三フッ化ホウ素)して、ピリドン中間体を得、これを、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切なトリフレート化剤(例えばトリフリック無水物)および塩基(例えばトリエチルアミン)で処理して、対応するトリフレート中間体を得た。この中間体を、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中で一級または二級アミン(例えばイソブチルアミン)で処理して、対応するアルキルアミノ類似体を得た。
1H NMRスペクトルを、BrukerのAvance DRX400、AC200またはAM300分光計のいずれかで記録した。残存溶媒ピークを参照として用いて、重水素化溶媒(CDCl3、MeOD、DMSO、CD3CNまたはアセトン)中でスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために次の慣例:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、p(ペンテット)、m(マルチプレット)および接頭辞br(ブロード)を使用して、百万分率(ppm)で表わしたδスケールで化学シフトを報告する。マススペクトル(ESI)は、Micromass Platform QMSまたはThermo Finnigan LCQ Advantage分光計のいずれかで記録した。40〜63μmのシリカゲル60(Merck9385番)でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。自動化フラッシュクロマトグラフィーは、Combi-Flash(商標)シリカゲルカラムを用いるCombi-Flash(商標)精製システム、またはGraceResolv(商標)シリカゲルカートリッジ、Grace Reveleris(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジもしくはBiotage SNAP(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジのいずれかを用いるBiotage SP4精製システムのいずれかで実施した。分取HPLCは、Gilson215リキッドハンドラーおよびHP1100PDA検出器を備えるGilson322ポンプ、またはVarian XRs C-18 100×21.2mmカラムを用いるAgilent1200シリーズ質量検出分取LCMSのいずれかを用いて行った。別段の指定がない限り、HPLCシステムには、ACNもしくは0.06%TFA水を含むACN、0.1%TFAを含む水または0.1%ギ酸を含む水を用いたPhenomenex C8(2)カラムのいずれかを使用した。
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
conc.:濃度
dba:ジベンジリデンアセトン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI:エレクトロスプレーイオン化
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH:メタノール
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
s:秒
SM:出発材料
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
氷冷した濃硫酸(400 mL)に、発煙硝酸(200 mL)を添加し、この溶液に3-ブロモベンズアルデヒド(i) (100 g, 0.540 mol)を15分以内に滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、濾過して、生成物混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(1-5 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(ii)を白色固体として得た(60 g, 48 %)。
氷冷した濃硫酸(360 mL)に、発煙硝酸(180 mL)を添加し、この溶液に化合物(ii)(60 g, 0.26 mol)を15分以内に添加した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌し、次にRTで30分間、45℃で2時間、最後に50℃で3時間撹拌し、その時間でTLCは完全な反応を示した。この反応混合物を氷水で失活させ、クロロホルムで抽出して生成物の混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-30%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分別した。所望する5-ブロモ-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iii)が白色固体として単離された(5.1 g, 7 %)。
トルエン(75 mL)中の化合物(iii)(3 g, 10.9 mmol)の撹拌した溶液に、水(15 mL)中の炭酸ナトリウム(2.29 g, 21.8 mmol)の溶液を添加し、その混合物を窒素で10分間パージした。シクロプロピルボロン酸(1.4 g, 16.4 mmol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25 g, 0.22 mmol) を添加し、反応混合物を6時間(TLCで観察して)加熱還流させた。その反応物を次にRTに冷やし、EtOAcで希釈した。水相及び有機層を分離した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒド(iv)(2 g, 78 %)を得た。
酢酸(120 mL)中の化合物(iv)(6.2 g, 0.026 mol)の撹拌した懸濁液に、4-ブロモアニリン(9.28 g, 0.054 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に加熱して透明な溶液を得た。これに、シアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を小分けにして添加し、反応混合物を60 ℃で5分間撹拌した。無水酢酸(1.9 mL, 0.020 mol)を添加し、反応混合物を5分間、同じ温度で撹拌した。次に同じ温度でシアン化ナトリウム(6.2 g, 0.127 mol)を添加し、この時点で生成物が沈殿してきた。反応混合物をその温度で30分間撹拌し、水(50 mL)で希釈し、濾過し、エタノールで洗って、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル 1-オキシド(v)(4.1 g, 39%)が得られた。
クロロホルム(40 mL)中の化合物(v)(4.1 g, 0.010 mol)の撹拌溶液に、三塩化リン(4.1 mL, 0.047 mol)を添加し、その反応混合物を60 ℃に1時間加熱した(TLC及びLCMSで観察した)。その反応混合物を氷水中で失活させ、生成物をDCM (2 x 80 mL)中に抽出した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これにエタノールを添加し、濾過して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(vi)(3.3 g, 84%)を得た。
エタノール(35 mL)中の化合物(vi)(3.3 g, 8.6 mmol)の撹拌した懸濁液に、NaOH(3.44 g, 86 mmol) 水溶液を添加し、その反応混合物を90 ℃に加熱し、15 時間保ったところでTLC及びLCMSはSMがないことと、生成物が形成されたことを示した。溶媒の濃縮により未精製残留物を得て、これを水に溶かし、濾過した。濾液を希塩酸で酸性にし、この時点で生成物が沈殿し、これを濾過して粗生成物を得て、これを酸−塩基処理によって精製して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸(vii)(2.2 g, 63%)を得た。
ピリジン (45 mL)の化合物(vii)(2.2 g, 5.5 mmol)の撹拌した溶液に、メチルアミン(8.2 mL, THF中2 Mの溶液, 16 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷やし、同じ温度でPOCl3 (2.88 g, 19 mmol)を滴下により添加した。1時間後、TLC及びLCMSはSMがないことと生成物が形成されたことを示した。反応混合物を氷水で失活させ、沈殿物を濾過し、MeOHから結晶化させて2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)(1.25 g, 55 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.04/417.04; 測定値: 415.15/417.15。
エタノール(30 mL)及び水(6 mL)の混合物中の化合物(viii)(500 mg, 1.20 mmol)の懸濁液に、塩化アンモニウム(450 mg, 8.43 mmol)を添加し、さらに鉄粉(470 mg, 8.43 mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、90分間激しく撹拌した。RTに冷やした後、DCM中5%のMeOH溶液(50 mL)をその反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これを次に水(40 mL)に懸濁させ、濾過した。固体を集め、乾燥させて6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ix)(320 mg, 68 %)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 385.07/387.06; 測定値: 385.12/387.10。
DCM(20 mL)中の化合物(ix)(320 mg, 0.83 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.43 mL, 2.49 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(0.32 mL, 4.15 mmol)を添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した(LCMSで観察した)。その混合物をDCM(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(20 mL)、食塩水(20 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。この物質をメタノール(20 mL)に溶かし、粉末にした水酸化カリウム(210 mg, 3.80 mmol)で処理し、5分間撹拌した。1Mの塩酸水の添加によってその混合物を中性にし、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して橙色の残留物を得た。その残留物をDCM(20 mL)に溶かし、水(20 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)(300 mg, 86 %)を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: [M+H]+に対して算出: 463.04/465.04; 測定値: 463.05/465.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.65 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.80 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.80 (dddd, J = 13.6, 8.1, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 453.0/455.0. 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 417.1, 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.95 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H).
ESI-MS m/z [M+H]+: 481.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.80-0.66 (m, 2H).
MeOH (0.6 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.052 mmol)の懸濁液に、アセトアルデヒド(15 μL 0.27 mmol)を0℃で添加した。次にナトリウムシアノボロヒドリド(5 mg, 0.078 mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(エチルアミノ)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(7 mg, 32 %)。
DCM中の化合物(ii)(6 mg, 0.015 mmol)の溶液にDIPEA(7 μL, 0.040 mmol)を添加し、次に塩化アセチル(7 μL, 0.098 mmol)を添加し、その反応物をRTで20分間撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(48)を白色固体として得た(4 mg, 61%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 455.1/457.1; 測定値: 455.4/457.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.32 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H).
-10℃で6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に、内温が-5℃より高く保たれるように、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこへ0℃に冷やしたEtOAc:水 (1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分かけて添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、有機層を分離して、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(49)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(3)
ピリジン(1 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、ヨウ化銅(I)(10 mg, 0.05 mmol)、銅(6.9 mg, 0.11 mmol)、及び4-フルオロフェノール(18 mg, 0.16 mmol)の混合物を、密封チューブ中で150 ℃に16時間加熱した。RTに冷やした後、MeOH (5 mL)を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、さらなるMeOHで洗った。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをACN/水(10-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)(9 mg, 17 %)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 495.15; 測定値: 495.12.
ACN(1 mL)中の化合物(2)(13 mg, 26 μmol)の溶液に、炭酸カリウム(7.3 mg, 52 μmol)、次に2-ブロモエタノール(5.6 μL, 79 μmol)を添加した。その混合物を次に80℃で16時間撹拌した(LCMSで観察した)。その混合物をRTに冷やし、EtOAc(3 mL)で希釈し、水(1 mL)及び食塩水(2 mL)で洗った。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。未精製混合物をプレパラティブHPLCで精製して、化合物(3)(4.86 mg, 34%)を白色粉末として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 539.18; 測定値: 539.12; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.52 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 6H), 5.79 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 1H), 1.06 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.1 Hz, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.065 mmol)、2-イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(37 μL, 0.20 mmol)、リン酸カリウム(55 mg, 0.26 mmol)、トリシクロへキシルホスフィン(3.5 mg, 0.013 mmol) 及び Pd(OAc)2(2.1 mg, 0.0094 mmol) を、脱気したトルエン(1 mL) 及び水(0.1 mL) に添加し、その反応物を95℃においてアルゴン下で5時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をDMSO(1 mL)中に懸濁させ、遠心して、上澄みを除去し、ACN/水(0-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を白色固体として得た(10 mg, 27 %)。
MeOH (1 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.024 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(7 mg)を添加した。その反応物を水素雰囲気下、RTにて2時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過して5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii) を白色固体として得た(10 mg, 99 %)。
化合物(3)の合成における工程bに概略を示したものと同様の方法において、2-ブロモエタノールに代えて3-ブロモ-1-プロパノールを用いて所望の生成物を調製して、化合物(50)を白色固体として得た(6.5 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (brs, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (brs, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H).
それに続く化合物は、一般法B及び/又は既に記載した例を参照して同様に調製した。
[ルート(a)]:5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(5)
ACN(4 mL)中の化合物(1)(50 mg, 0.11 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(30 mg, 0.22 mmol)、続いて3-ブロモ-1-プロパノール(38 μL, 0.32 mmol)を添加した。その混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、その時間で出発物質は全く認められなかった。混合物をRTに冷やし、EtOAc(10 mL)で希釈し、水(3 mL)、食塩水(3 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (4) (28 mg, 50 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.09/523.08; 測定値: 521.03/523.03.
トルエン(0.5 mL)及び1,2-ジメトキシエタン(0.2 mL)中の化合物(4)(16 mg, 31 μmol)、2-フルオロアニリン (4.4 μL, 46 μmol)、2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレン(4 mg, 6 μmol)、及び炭酸セシウム(30 mg, 92 μmol)の混合物を、高圧バイアルに入れた。その混合物を通して約20分間、窒素をバブリングさせた。酢酸パラジウム(0.7 mg, 3 μmol)を次に添加し、そのバイアルを密封した。その混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。RTに冷やした後、その混合物EtOAc (10 mL)で希釈し、セライト(登録商標)の詰め物を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して未精製混合物を得て、これをMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製をプレパラティブHPLCによって行って、化合物(5)(3.68 mg, 22%)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 552.21; 測定値: 552.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.01 (brd, J = 1.8 Hz, 1H), 5.71 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.63 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.13 - 0.94 (m, 3H), 0.74 - 0.55 (m, 1H).
化合物(5)の合成における工程aに概略を示したものと同様の方法により、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてエピクロロヒドリンを用いて、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを調製して、茶色固体を得て、これを次の工程で直接用いた。
DCM(0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[(オキシラン-2-イルメチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を1M水酸化ナトリウムで中和し、次に5分間激しく撹拌し、次にDCM (2 x 1 mL)で抽出した。一緒にした抽出液を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、プレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-20-100 % ACN)によって精製して化合物(51)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 537.1/539.1; 測定値: 537.0/539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2 x s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (2 x s, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.13 - 3.51 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.72 - 0.44 (m, 1H).
化合物(5)の合成における工程aに概略を示したものと同様の方法で、3-ブロモ-1-プロパノールに代えてtert-ブチル 3-ブロモピリジン-1-カルボキシレートを用いて、tert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレートを調製して黄褐色固体として得た(12 mg, 29 %)。
DCM (0.5 mL)中のtert-ブチル 3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ピリジン-1-カルボキシレート(12 mg, 0.019 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(50 μL)を添加し、その混合物を40℃で40分間撹拌した。その混合物をRTに冷やし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-100%のACN)によって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た(4.4 mg, 44 %)。
DCM中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-3-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミドの溶液に、0℃でDIPEA (4 μL, 0.023 mmol)を添加し、次にメタンスルホニルクロライド(3 μL, 0.039 mmol)を添加し、その混合物をRTで20分間撹拌した。その混合物を乾燥するまでの濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(52)を白色固体として得た(1.4 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 610.1/612.1; 測定値: 610.0/612.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2 x s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (2 x s, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 (2 x d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.00 (2 x d, 3H), 2.79 (2 x s, 3H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 1H), 1.21 - 0.95 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H).
トルエン(0.5 mL)及び水(50 μL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10 mg, 0.019 mmol)、シクロプロピルボロン酸(5 mg, 0.058 mmol)、リン酸カリウム(17 mg, 0.080 mmol)の脱気した混合物に、トリシクロへキシルホスフィン(1 mg, 0.0038 mmol)及びPd(OAc)2 (0.4 mg, 0.0019 mmol)を添加し、その反応物を100℃で2時間加熱した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中に5-40-100%のACN)で精製して、化合物(53)を白色固体として得た(2.5 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 483.2; 測定値: 483.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 5H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 1H).
化合物(24)と同様にして調製した2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(24 mg, 0.046 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液に塩化ニッケル(30 mg, 0.23 mmol)を添加し、その反応物をマイクロ波照射下に200℃で20分間加熱した。反応混合物を水 (2 mL)とEtOAc (3 mL)の間で分配し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をACN/水 (5-40-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(54)を白色固体として得た(15 mg, 68%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 477.1; 測定値: 477.1; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (brs, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.93 (m, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 1H).
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.031 mmol)に、水(0.5 mL)中の水酸化カリウム(9 mg, 0.016 mmol)の溶液を添加し、脱気した。tert-ブチル-XPhos(4 mg, 0.009 mmol) 及びPd2(dba)3(4 mg, 0.004 mmol) を添加し、その反応物を100℃で4時間加熱した。混合物をRTまで冷やし、1M塩酸(0.5 mL)を添加し、これを次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(8 mg, 57 %)。
DMF (0.25 mL)中の化合物(ii)(3 mg, 0.007 mmol)及び炭酸カリウム(3 mg, 0.022 mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(3 μL, 0.048 mmol)を添加し、反応物を60℃で45分間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をACN/水(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(55)を白色固体として得た(2 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 473.2; 測定値: 473.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.86 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H).
[工程a]:
DCM (0.8 mL)中の2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(16 mg, 0.034 mmol)の溶液に、0℃で、デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)を添加した。次にこの混合物をRTで1時間撹拌した。一部のアルデヒドへの変換が認められた。デス-マーチンのペルヨージナン(22 mg, 0.051 mmol)の追加部分を添加し、混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、飽和炭酸水素塩水溶液(0.5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物である2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-オキソプロピル)アミノ]インダゾール-3-カルボキサミド(ii)はさらに精製することなく次のフッ素化工程で用いた。
DCM (1.5 mL)中の化合物(ii)(15 mg, 0.032 mmol)の撹拌した溶液に、デオキソ−フルオル(15 μL, 0.047 mmol)を添加し、その混合物をRTにて1時間撹拌した。その混合物をDCM (1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.5 mL)で洗った。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中に5-50-70-100% ACN)によって精製して、化合物(56)を白色固体(2.5 mg, 16 %)として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 497.12; 測定値: 497.06; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 5.99 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
[工程c]:
DCM (0.5 mL)中の化合物(i)(13 mg, 0.027 mmol)の溶液に、0℃にて、デオキソ-フルオル(15 μL, 0.041 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌した。混合物をDCM (2 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(57)を白色固体として得た(8 mg, 65 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 479.1; 測定値: 479.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H), 0.68 - 0.59 (m, 1H).
[ルート (a)]:2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(8)
方法Cの工程aの手順にしたがって、化合物(1)(210 mg, 0.45 mmol)をN-(2-ブロモエチル)フタルイミド (230 mg, 0.90 mmol)でアルキル化することによって中間体(6)を調製した。未精製物質をEtOAc/ヘキサン(5-80%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(6)を灰白色の固体として得た(22 mg)。
エタノール(7 mL)中の化合物(6)(92 mg, 0.14 mmol)及びヒドラジン水和物(0.15 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して未精製オイルを得て、これを次にEtOAc(5 mL)と水(2 mL)に分配させた。有機相を分離し、水相をEtOAc (3 x 3 mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、6-[(2-アミノエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(7)(68 mg, 93 %)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 506.08/508.09; 測定値: 505.88/507.89.
DMF (3 mL)中の化合物(7)(34 mg, 67 μmol)及びテトラゾール酢酸(10 mg, 81 μmol)の混合物に、0℃で、HATU (31 mg, 81 μmol)及びDIPEA (18 μL, 0.1 mmol)を添加した。この混合物をRTにて40分間撹拌した。酢酸エチル(5 mL)を添加し、その混合物を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。一緒にした水相を(6M塩酸の添加によって)pH7に中和し、凍結乾燥させた。未精製物質を、次にACN/水(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(8)を得た(17 mg, 41 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 616.11/618.11; 測定値: 615.96/617.96. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.37 - 5.14 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 1H), 2.69 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H).
2-フルオロアニリンに代えて4-フルオロアニリンを用いて、化合物(5)(方法 C, 工程 b)と同様にして、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から、5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を調製した。
THF (0.5 mL)中の化合物(ii)(5 mg, 0.009 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、及びフタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.7 μL, 0.014 mmol)を添加した。その混合物をRTで3.5時間撹拌した後、さらなるトリフェニルホスフィン(3.6 mg, 0.014 mmol)、フタルイミド(2.0 mg, 0.014 mmol)、及びDIAD (2.7 μL, 0.014 mmol)を添加し、RTにてさらに40分間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-50-100%ACN)によって精製して、5-シクロプロピル-6-[3-(1,3-ジオキソイソインドールin-2-イル)プロピル-メチルスルホニル-アミノ]-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(20 mg, 81 %)。
化合物(7)(方法 D, 工程 b)と同様の方法を用いて、化合物(iii)の加水分解によって、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロアニリノ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製した。
化合物(66)と同様の方法で化合物(58)を調製して、白色固体(3.7 mg, 58 %)を得た(下の(工程c)を参照されたい)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 651.2; 測定値: 651.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 4H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.75 - 0.53 (m, 1H).
テトラゾール酢酸に代えて酢酸を用いて、化合物(8)(工程 c)の合成と同様の方法を使用して、6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)から化合物(59)を調製し、所望する生成物を白色固体として得た(5 mg, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1/564.1; 測定値: 561.9/563.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.87 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(0.7 mL)中の化合物(59)(4 mg, 0.0071 mmol)、イソブチルアミン(2.1 μL, 0.021 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.4 mg, 0.001 mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(1.37 mg, 0.014 mmol)の脱気した混合物に、Pd2(dba)3 (0.7 mg, 0.0007 mmol)を添加し、これを80℃に45分間加熱した。RTに冷やした後、その混合物をMeOH (1mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をプレパラティブHPLC(5 mMの酢酸アンモニア水中50-100%ACN)によって精製して、化合物(60)を白色固体として得た(2.3 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 555.3; 測定値: 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 5.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.61 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.76 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.13 - 0.91 (m, 9H), 0.75 - 0.55 (m, 1H).
テトラゾール酢酸に代えてN-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンを用いて、化合物(8)の合成(工程c)と同様の方法で、tert-ブチル{3-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバメート(ii)を調製した。
DCM (0.5 mL)中の化合物(ii)(20 mg, 0.029 mmol)及びトリフルオロ酢酸(50 μL)の混合物を、40℃で1時間撹拌した。RTに冷やした後、固体の炭酸カリウム(50 mg)を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。次に水(0.5 mL)を添加し、有機相を分離した。水相をDCM (1 mL)で抽出し、一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で濃縮した。残留物をMeOH/DCM(0-20 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(61)を白色固体として得た(5.4 mg, 32%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 591.1/593.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.95 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 5H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.54 (m, 1H).
DCM(0.5 mL)中の6-[3-アミノプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(5 mg, 0.01 mmol)の溶液に0℃で、ピリジン(50 μL)を添加し、次にシクロブタンカルボニルクロライド(3μL, 0.026 mmol)を添加した。この混合物を次にRTで16時間撹拌した。さらなるピリジン(20 μL)及びシクロブチルカルボニルクロライド(10 μL)を添加し、その混合物をさらに5時間撹拌しておいた。次に減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc (2 mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(62)を白色固体として得た(2.5 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 3H), 0.72 - 0.52 (m, 1H).
ピリジン(0.2 mL)中の化合物(7)(6.4 mg, 0.012 mmol)及びシス-1,2-シクロペンタンジカルボン酸(1.9 mg, 0.014 mmol)の混合物を、RTにて週末を通して撹拌した。溶媒を圧力下で除去した。その未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して化合物(63)を白色固体として得た(0.7 mg, 8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 660.2/662.2; 測定値: 660.0/662.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 2.95 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 7H), 1.20 - 0.90 (m, 3H), 0.72 - 0.47 (m, 1H).
化合物(61)の合成において概略を示したものと同様の方法、工程a及び工程bにしたがって、N-tert-ブチルオキシカルボニル-β-アラニンに代えて、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルを用いて、中間体化合物を調製した。
化合物(65)と同様の方法(下の(工程a)を参照されたい)で、化合物(64)を調製して、白色固体を得た(5.9 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 647.2/ 649.2; 測定値: 647.1/ 649.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.98 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 1H).
MeOH(0.2 mL)中の化合物(7)(20 mg, 0.038 mmol)の溶液に、過剰のホルムアルデヒド溶液(10μl, 37 %水溶液)を添加し、次にナトリウムシアノボロヒドリド(4 mg, 0.058 mmol)を添加し、その混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM (10 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、食塩水(5 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製物質をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-15-35-100% ACN)によって精製して、化合物(65)を白色固体として得た(2.12 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 548.1/550.1; 測定値: 548.1/550.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.03 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.79 - 0.56 (m, 1H).
[ルート (c)]:4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル))-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸(68); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(2,5-ジオキソピリジン-1-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(69)
DMF(3 mL)中の化合物(7)(95 mg, 0.18 mmol)及びコハク酸(32 mg, 0.27 mmolの混合物に、0℃で、HATU (83 mg, 0.22 mmol)及びDIPEA (48 μL, 0.27 mmol)を添加した。その混合物をRTで1.5時間撹拌した。溶媒を圧力下で除去し、残留物をEtOAc(5 mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)で洗った。水相を塩酸で中和し、次にEtOAc (2 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液で溶出させる(5-100%)逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(68)を白色固体として得た(40 mg, 34 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 620.1/622.1; 測定値: 619.9/621.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.98 (brs, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.14 - 0.92 (m, 3H), 0.63 - 0.52 (m, 1H).
ACN (5 mL)及びMeOH (50μL)中の化合物(68)(45 mg, 0.073 mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(104 mg, 0.75 mmol)及びヨウ化メチル(0.45 mL, 7.2 mmol)を添加した。その反応混合物を次にRTで撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をEtOAc(2 mL)及びACN (2 mL)で洗った。揮発成分を次に減圧下で除去し、残留物をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(69)を白色固体として得た(5.1 mg, 11 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 602.1/604.1; 測定値: 601.9/603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.90-5.81 (brm, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 1H).
ACN (0.5 mL)中の化合物(68)、ヨウ化メタン(0.08 mL, 1.3 mmol)、及び炭酸カリウム(15 mg, 0.11 mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。次にこの混合物を濾過し、溶媒を圧力下で除去した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-70-100% ACN)によって精製して、化合物(66)(5.5 mg, 67 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 634.1/636.1; 測定値: 633.9/635.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.85 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.77 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 0.94 (m, 3H), 0.68 - 0.54 (m, 1H).
DMF (0.5 mL)中の化合物(68)(5 mg, 0.008 mmol)及びイソプロピルアミン(5 μL, 0.012 mmol)の混合物に0℃で、HATU (3.7 mg, 0.01 mmol) 及び DIPEA (2.1 μL, 0.012 mmol)を添加した。その混合物をRTで16時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物を0.1%ギ酸水溶液(5-100 %)中のACNで溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(67)(5.0 mg, 94%)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 661.2/663.2; 測定値: 661.0/663.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 5H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.17 - 0.88 (m, 9H), 0.68 - 0.51 (m, 1H).
化合物(7)と同様にして調製した6-[(3-アミノプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (i) (13 mg, 0.025 mmol)のDCM (0.3 mL)中の溶液に、2-クロロエチルイソシアネート(10 μL, 0.12 mmol)を添加して、その混合物をRTで撹拌した。2.5時間後、その混合物を乾燥するまで濃縮して、未精製の2-(4-ブロモフェニル)-6-[(3-{[(2-クロロエチル)カルバモイル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接用いた。
エタノール(0.3 mL)中の未精製化合物(ii)の懸濁液に、3M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL, 0.60 mmol)を添加し、これを40℃で1時間撹拌し、次にRTで3日間撹拌した。6M塩酸の添加によってその混合物を中和し、減圧下でエタノールを除去し、得られた水性懸濁液をDCM (1 mL)で抽出した。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-50-100% ACN)によって精製して、化合物(70)を白色固体として得た(1.5 mg, 10 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 589.1/591.1; 測定値: 589.1/591.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.20 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 3H), 0.70 - 0.56 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(9)
方法Dにしたがって調製した化合物(7)(34 mg, 67 μmol)のDMF (3 mL)中の溶液に0℃で、DIPEA (18 μL, 100 μmol)を添加し、次に4-(フルオロフェニル)メタンスルホニル クロライド (17 mg, 81μmol)を添加し、その混合物を16時間RTにおいて撹拌しておいた(LCMSによって観察した)。溶媒を減圧下で除去して未精製混合物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分的に精製した生成物(34 mg, 75 %)を得た。この化合物の一部(10 mg)をさらにプレパラティブHPLCによって精製して、化合物(9)(3.34 mg)を得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 678.09/680.08; 測定値: 677.96/679.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 14.9, 12.0, 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.14 - 0.85 (m, 3H), 0.59 - 0.43 (m, 1H).
DMF (15 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10)(250 mg, 0.64 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(173 mg, 1.26 mmol)及び2-(ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (228 mg, 0.95 mmol)を添加し、反応混合物を80℃に5時間加熱した(TLCとLCMSによって観察した)。次に反応混合物に水を添加し、生成物をDCM中に抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。未精製混合物を、EtOAc/ヘキサン(5-20 %)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(11)(250 mg, 75 %)を得た。ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.22; found 551.30.
NB: 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(10) は、5-シクロプロピル-2,4-ジニトロベンズアルデヒドに代えて5-メトキシ-2,4-ジニトロベンズアルデヒドを用いて、方法Aの工程d〜iに記載した方法にしたがって調製した。
MeOH (20 mL)中の化合物(11)(250 mg, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に、フッ化アンモニウム(166 mg, 4.5 mmol)及び水(5 mL)を添加した。その反応混合物を60℃に5時間加熱した(TLC及びLCMSによって観察した)。MeOHを減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗い、減圧下40℃で乾燥させて、化合物(12) (65 mg, 33 %)を得た。
ESI-MS [M+Na]+に対して計算したm/z: 459.11 ; 測定値: 459.11; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.88 - 2.77 (m, 3H).
2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸(15)
ピリジン(0.200 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (14)(5.00 mg, 0.0112 mmol)の溶液にRTで、無水フタル酸(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加した。その反応混合物を、マイクロ波照射下で100℃に15分間加熱した。フタル酸の追加分(8.29 mg, 0.560 mmol)を添加し、反応混合物を100℃に30分間、さらに110℃に30分間、再度加熱した。フタル酸の追加分(16.6 mg, 1.12 mmol)を添加し、反応混合物を120℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH (1 mL)に再溶解し、プレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中40-80% ACN)によって精製した。2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸 (15)が白色固体として単離された(4.29 mg, 64%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 595.16; 測定値: 594.98; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (brd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 19.3, 15.5, 6.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (brs, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 1H).
水(20 mL)中の2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(x)(10 g, 46.3 mmol)の撹拌した懸濁液に、濃塩酸(88 mL)を5℃で添加し、反応混合物を80℃に30分間加熱した。その反応混合物を0℃に冷やし、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.83 mg, 55.55 mmol)の溶液を滴下により添加した。0℃で1時間後、水(58 mL)中のアジ化ナトリウム(2.95 mg, 45.37 mmol)及び酢酸ナトリウム(55.9g, 681.64 mmol)の溶液を調製し、そこへ上記の混合物を滴下により添加した。得られた反応混合物をRTで3時間撹拌した。得られた固体生成物を濾過し、水(3 x 50 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ安息香酸(xi)を灰白色固体として得た(10.12 g, 90 %)。
DMF(150 mL)中の化合物(xi)(15 g, 61.98 mmol)の撹拌溶液に、0℃でHATU (28.28 g, 74.34 mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、同じ温度でDIPEA (16.01 mL, 92.26 mmol)を添加し、さらに4-フルオロアニリン(7.57 g, 68.68 mmol)を添加した。反応混合物をRTまで温め、撹拌を16時間続けた。次に反応物を氷水(500 mL)に注ぎ、15分間撹拌した。固体を濾過し、水(3 x 100 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、2-アジド-4-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-ベンズアミド(xii)(19 g, 91 %)を灰白色固体として得た。
化合物(xii)(6.44 g, 19.20 mmol)及びPOCl3(50 mL)の混合物を95℃に6時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を、氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥(Na2SO4)して、粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(3-5 %)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上のでカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール(xiii)(4 g, 64%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 326.95; 測定値: 326.95.
DMF (50 mL)中の化合物(xiii)(4.49 g, 12.86 mmol)の撹拌した溶液に、RTでシアン化ナトリウム(1.34 g, 27.73 mmol)を添加し、次に反応混合物を130℃に2時間加熱した。次に反応混合物を飽和FeCl3で希釈し、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗い、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(2-4%)で溶出させる100-200メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(xiv) (2.2 g, 50 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 317.99; 測定値: 317.90.
エタノール:水(1:1, 6 mL)中の化合物(xiv)(50 mg, 0.16 mmol)の撹拌した懸濁液に、水酸化ナトリウム(63 mg, 0.16 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物をRTに冷やし、揮発成分を減圧下で除去した。残留物を2N塩酸を添加してpH2に酸性化させた。得られた沈殿物を濾過し、水(2 x 20 mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)させて、6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xv)(50 mg, 94%)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 334.00; 測定値: 334.00.
濃硫酸(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(xv)の撹拌した懸濁液を90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、EtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸(xvi)(70 mg, 35 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 336.98; 測定値: 336.80.
DMF (5 mL)中の化合物(xvi)(50 mg, 0.15 mmol)の撹拌した溶液に、HATU (85 mg, 0.22 mmol)、 DIPEA (0.1 mL, 0.45 mmol)、及びメチルアミン溶液(0.26 mL, 0.15 mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで撹拌した。12時間後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(xvii)(30 mg, 58 %)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 348.01; 測定値: 347.90.
エタノール(2 mL)中の化合物(xvii)(10 mg, 0.03 mmol)、ボロン酸(5.9 mg, 0.04 mmol)、炭酸セシウム(14 mg, 0.04 mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2 mg, 0.001 mmol)の懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下で撹拌し、次に80℃に加熱した。3時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc (25 mL)と水(15 mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。一緒にした有機物を、食塩水(15 mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)(12 mg)を薄茶色のオイルとして得た。この未精製物質はそのまま使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 361.13; 測定値: 361.14.
ACN (3 mL)中の化合物(16)(10 mg, 0.03 mmol)の溶液に、無水フタル酸(8.2 mg, 0.06 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、得られた沈殿物を濾過で集めた。残留物を冷たいACN (5 mL)で洗って、化合物(17)を灰白色非晶質固体として得た(7.83 mg, 55 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 509.15; 測定値: 509.08. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (brs, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.77-7.38 (m, 12H), 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
[ルート (a)]:5-エテニル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (71); および 5-エチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(72)
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(21 mg, 0.044 mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(15 μL, 0.087 mmol)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (2.2 mg, 0.0027 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(45.2 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で80℃に20分間加熱した。アセトン(4 mL)を添加し、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮させた。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(71)を白色固体として得た(7 mg, 39 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 17.5, 11.0, 0.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 17.6, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (500 μL)中の化合物(71)(6 mg, 0.013 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。1時間後、混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、化合物(72)を白色固体として得た(5 mg, 92 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 419.1; 測定値: 419.2; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(900 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)、1-シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル(30 μL)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0.0049 mmol)の混合物に、水(300 μL)中の炭酸セシウム(44 mg, 0.14 mmol)の溶液を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。アセトン(3 mL)を添加し、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(0-10 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(73)を白色固体として得た(8 mg, 42 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.2; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 3.93 - 3.47 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (500 μL)中の化合物(73)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、10%パラジウムカーボン(3 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、その混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、5-シクロペンチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(74)を白色固体として得た(4 mg, 81 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 459.2; 測定値: 459.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 6H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ACN (800 μL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(19 mg, 0.040 mmol)の脱気した溶液に、PdCl2(MeCN)2 (1.2 mg, 0.0046 mmol)、2'-ジシクロへキシルホスフィノ-2,6-ジ-イソプロピル-4-スルホナト-1,1'-ビフェニルハイドレートナトリウム塩(9 mg, 0.017 mmol)、及び炭酸セシウム(70 mg, 0.21 mmol)を添加し、その混合物をRTで15分間撹拌した。脱酸素水(400 μL)及びプロパルギルアルコール(15 μL, 0.26 mmol)を添加し、反応物を100℃に加熱した。2.5時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(75)を白色固体として得た(5 mg, 28 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 445.1; 測定値: 445.0; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.44 (brs, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EtOAc(500 μL)中の化合物(75)(5 mg, 0.011 mmol)の溶液に、キノリン(1 μL, 0.0085 mmol)、続いてリンドラー触媒(1 mg)を添加し、その混合物をRTにおいて水素雰囲気下で撹拌した。17時間後、さらなるキノリン(2 μL, 0.017 mmol)とリンドラー触媒(2 mg)を添加した。さらに23時間後、さらなるリンドラー触媒(3 mg)を添加した。さらに23時間後、反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-45-100% ACN)によって精製して、化合物(76)を白色固体として得た(1 mg, 27 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 447.1; 測定値: 447.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 11.7, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ジエチルエーテル(1 mL)中の化合物(75)(7 mg, 0.016 mmol)の混合物に、二酸化マンガン(23 mg, 0.27 mmol)及び粉末水酸化カリウム(9 mg, 0.16 mmol)を添加した。その反応物をRTで20時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮した。その残留物をMeOH/DCM(0-10%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(77)を白色固体として得た(2 mg, 31%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 415.1; 測定値: 415.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 8.16 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(0.5 mL)及び水(0.5 mL)中の5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(31 mg, 0.066 mmol)及び水酸化カリウム(19 mg, 0.34 mmol)の脱気した混合物に、t-ブチル-XPhos (2.4 mg, 0.0057 mmol) 及び Pd2(dba)3 (2.7 mg, 0.0029 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に加熱した。5時間後、さらなるtert-ブチル-XPhos (5.2 mg, 0.012 mmol)及びPd2(dba)3 (5.6 mg, 0.0061)を添加し、加熱を100℃で続けた。18時間後、反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を白色固体として得た(5 mg, 20 %)。
DMF(450 μL)及び水(50 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0098 mmol)及び炭酸カリウム(27 mg, 0.20 mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(28 mg, 0.18 mmol)を添加し、その混合物を100℃に加熱した。20時間後、その反応物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(78)を白色固体として得た(1 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 457.1; 測定値: 457.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(プロパン-2-イルoxy)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(79)
DMF (5 mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-ヨードフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(201 mg, 0.39 mmol)の脱気した溶液に、トリエチルアミン(110 μL, 0.78 mmol)、トリエチルシラン(190 μL, 1.2 mmol)、Pd(OAc)2(9 mg, 0.040 mmol) 及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(17 mg, 0.041 mmol)を添加した。その反応物を一酸化炭素圧力(100 psi)下で75℃に17時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ACN/水(0-100 %)で溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-ホルミルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(54 mg, 33 %)。
ニトロメタン(250 μL)中の化合物(ii)(4 mg, 0.0097 mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(12 μL, 0.16 mmol)、2-プロパノール(12 μL, 0.16 mmol)、及びトリエチルシラン(9 μL, 0.056 mmol)を添加し、その反応物を50℃に加熱した。4時間後、その混合物をRTに冷やし、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/水(0-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を白色固体として得た(2 mg, 35 %)。
DMF(500 μL)中の化合物(iii)(8 mg, 0.018 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.058 mmol)及び3-ブロモプロパノール(5 μL, 0.057 mmol)を添加し、その反応物を80℃に1時間加熱した。残留物をプレパラティブLCMS (0.1%ギ酸水溶液中5-40-60-100% ACN)によって精製して、化合物(79)を白色固体として得た(2 mg, 22 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 515.2; 測定値: 515.1; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
[ルート (a)]:ラセミ体 トランス-6-(4-アセチル-1-ベンジルピリジン-3-イル)-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(80)
DMF (1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(11 mg, 0.02 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(8 mg, 0.05 mmol)、酢酸パラジウム(II)(1 mg, 0.001 mmol)、及びブタ-3-エン-2-オン(4 μL, 0.05 mmol)を添加した。その反応物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(1E)-3-オキソブタ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を得て、これは精製することなく次の工程で直接使用した。
DCM(500 μL)中の未精製化合物(ii)の撹拌した懸濁液に0℃で、トリフルオロ酢酸(50 μL)、次にN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(10 μL, 0.04 mmol)を添加した。反応混合物を次にRTまで温め、1日撹拌し、そこへ追加部分のN-(メトキシメチル)-1-フェニル-N-(トリメチルシリルメチル)メタンアミン(30 μL, 0.12 mmol)及びトリフルオロ酢酸(80 μL)を添加した。得られた溶液をRTで16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)で失活させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を水(10 mL)及びEtOAc (10mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質をプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって精製して、化合物(80)を白色固体として得た(1.0 mg, 2工程で8 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 571.2/573.2; 測定値: 571.2/573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 5H), 5.92-5.82 (brm, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
DMF(3 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(82 mg, 0.17 mmol)、Pd2(dba)3(3.2 mg, 0.021 mmol) 、及び塩化リチウム(34 mg, 0.81 mmol)の懸濁液にRTで、無水酢酸(76 μL, 0.81 mmol)及びDIPEA(56 μL, 0.32 mmol)を添加した。その反応混合物に30秒間超音波をあて、次にマイクロ波照射によって150℃で1時間加熱した。その反応混合物を次にEtOAc (10 mL)で希釈し、水(2 x 10 mL)で洗った。有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲル上にチャージし、これにEtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、6-アセチル-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、淡黄色固体として得た(8 mg, 12 %)。
THF(200 μL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%懸濁物, 4 mg, 0.1 mmol)の撹拌した懸濁液にRTでアルゴン下、注意深くトリエチルホスホノ酢酸(16 μL, 0.076 mmol)を添加した。発泡が静まった後、反応混合物を5分間RTで撹拌し、そこでTHF (400 μL)中の化合物(ii)(8 mg, 0.02 mmol)を滴下により添加した。得られた橙色の反応混合物を次に16時間RTで、続いて16時間45℃で撹拌した。反応混合物を次にRTに冷やし、水(1 mL)の滴下による添加によって失活させ、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc(10 mL)と水(10 mL)の間で分配させ、有機層を分離し、水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-100 %)を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル (2Z)-3-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]ブタ-2-エノエート(iii)を白色固体として得た(6 mg, 59 %)。
THF(200 μL)中の化合物(iii)(6 mg, 0.01 mmol)の溶液を-78℃に冷やし、そこでジイソブチルアルミニウムヒドリド(THF中1.0 M, 34 μL, 0.034 mmol)を滴下により添加した。30分後、反応混合物を冷たい浴から取り出し、RTで16時間撹拌した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの追加部分をRTにて添加し(60 μL, 0.06 mmol)、撹拌を続けた。1時間後、反応混合物を、水(10 mL)の滴下による添加によって失活させ、これをEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、精製のためにシリカゲルの上にチャージし、これをプレパラティブHPLC(0.1%ギ酸水溶液中5-100% ACN)によって行って、化合物(81)及び化合物(82) (1:1の異性体の混合物)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 440.1/442.1; 測定値: 440.1/442.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.65 (m, 4H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.94-5.80 (m, 3H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.20-2.14 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.40 (brs, 1H), 1.22 (brs, 1H), 1.07-0.97 (m, 4H), 0.86-0.76 (m, 4H).
6N塩酸(25 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(0.50 g, 1.54 mmol)の撹拌した懸濁液に-10℃で、-5℃より高い内温を保つようにして、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.16 g, 2.31 mmol)の溶液を滴下により添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、そこで、0℃に冷やしたEtOAc:水(1:1 v/v, 50 mL)中のヨウ化カリウム(1.50 g, 9.06 mmol)の懸濁液を30分にわたって添加した。1時間後、その反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈し、有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム(2 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。揮発成分を減圧下で除去し、残留物を次にEtOAc/ヘキサン(20-40 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を淡黄色固体として得た(0.16 g, 23 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 436.0; 測定値: 436.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 3H), 2.87-2.2.73 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H).
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(ii)(10 mg, 0.023 mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(5 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物にPd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(15-30 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(83)を白色固体として得た(2.2 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 405.2; 測定値: 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.75 (brd, J = 3.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.88 (ddd, J = 5.3, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 2H).
DMSO (1 mL)中の化合物(ii)(25 mg, 0.057 mmol)の脱気した溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(18 mg, 0.071 mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (2 mg, 0.0024 mmol)、及び酢酸カリウム(17 mg, 0.17 mmol)を添加し、得られた混合物を100℃に16時間加熱した。その混合物をEtOAc (15 mL)で希釈し、これを分離し、水層をEtOAc (15 mL)で抽出した。一緒にした有機部分を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(5-50 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を黄褐色固体として得た(12 mg, 48 %)。
1,4-ジオキサン(0.4 mL)中の化合物(iv)(10 mg, 0.023 mmol)、2,4,5-トリブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール(11 mg, 0.034 mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(0.1 mL, 0.10 mmol)の脱気した混合物に、Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)を添加し、その反応物を100℃で撹拌した。16時間後、その混合物をRTに冷やし、EtOAc(1 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(5-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-シクロプロピル-6-(4,5-ジブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)を白色固体として得た(12 mg, 93 %)。
MeOH (0.3 mL)及びEtOAc (0.3 mL)中の化合物(v)(5 mg, 0.0089 mmol)の溶液に、パラジウムカーボン(10 mg)を添加し、得られた混合物をRTにおいて水素雰囲気下で16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-20-30-100% ACN)によって精製して、化合物(84)を白色固体として得た(1.3 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 404.2; 測定値: 404.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.39 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
1,4-ジオキサン(4 mL)中の6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(250 mg, 0.65 mmol)、水(1 mL)中の炭酸セシウム(425 mg, 1.3 mmol)の溶液、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2 (15 mg, 0.018 mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン中のトリメチルボロキシンの2M溶液(250 μL, 0.5 mmol)を添加した。その反応混合物に2分間超音波を照射し、次にマイクロ波照射下で110℃に15分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色固体を得た。その固体を水(60 mL)中に懸濁させ、5分間超音波をあてて微細な懸濁液を得た。その懸濁液を次に70℃で2時間撹拌しながら加熱し、次にRTに冷やし、濾過し、乾燥(MgSO4)させて、6-アミノ-5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を茶色固体として得て(396 mg, 95 %)、これをさらに精製することなく使用した。
方法BP5、工程aに記載した手順にしたがって、化合物(ii)(38 mg, 0.124 mmol)から出発して、5-シクロプロピル-6-ヨード-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を調製して黄褐色固体(17 mg, 33 %)を得た。
方法BP8、工程aに記載した手順にしたがって、添加したベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(1.5 当量)を用い、ブタ-3-エン-2-オンに代えてアクロレインを用いて、5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)を調製し、白色固体を得た(47 mg, 71 %)。
1,4-ジオキサン(24 mL)及び1M塩酸(22 mL)中の化合物(iv)(47 mg, 0.131 mmol)の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウムの2.7M水溶液(2.4 mL, 6.5 mmol)を添加し、その反応物をRTで2日間撹拌した。その反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)及び食塩水(20 mL)で洗い、次に脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮して、ラセミ体の5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)とラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3,3-ジヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(vi)の約1:1の混合物を灰白色固体として得て(60 mg)、これをさらに精製することなく使用した。
DCM (10 mL)中の、ラセミ体である5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(v)と化合物(vi)(16 mg, 0.036 mmol)の溶液に、アルゴン下でエチル(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(20 mg, 0.057 mmol)を添加し、その反応物をRTにおいてアルゴン下で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体のエチル 5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタ-2-エノエート(vii)を、E及びZ異性体の混合物(約4:1)として、オイルとして得た(18 mg, 99 %)。
エタノール(10 mL)及びEtOAc(1 mL)中の化合物(vii)(E 及びZ 異性体の混合物, 約4:1)(16 mg, 0.027 mmol)の溶液にアルゴン下で、10%パラジウムカーボン(5 mg)を添加し、その混合物を水素雰囲気下、RTにて20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、次にEtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(85)を白色固体として得た(12 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 512.2; 測定値: 512.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.60 - 0.52 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(5 mL)及び水(5 mL)中の化合物(v)及び化合物(vi)の約1:1の混合物の溶液に、ナトリウムボロヒドリド(28 mg, 0.74 mmol)を添加し、その反応物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を2N硫酸で酸性にし、次に水(15 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 30 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水(7 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の5-シクロプロピル-6-[3-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)プロピル]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(viii)を白色固体として得た(11 mg, 79 %)。
DCM(4 mL)中の化合物(viii)(9 mg, 0.02 mmol)の溶液に、DIPEA (30 μL, 0.17 mmol)及びメタンスルホニルクロライド(6 μL, 0.078 mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、その時点でDCM(12 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4 mL)で希釈した。水層を分離し、DCM(12 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘプタン(50-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の3-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-3-(メチルスルホニル)プロピルメタンスルホネート(ix)を白色固体として得た(8 mg, 69 %)。
テトラヒドロフラン(0.5 mL)中の化合物(ix)(6 mg, 0.012 mmol)の溶液に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン中のリチウムトリエチルボロヒドリドの1M溶液(75 μL, 0.075 mmol)を添加し、反応物をRTで20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)及び水(2 mL)をその反応混合物に添加し、次にEtOAc(2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(5 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOAc/ヘプタン(50-100 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(86)を白色固体として得た(4 mg, 87 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 426.2; 測定値: 426.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(12.5 mL)中の6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(125 mg, 0.29 mmol)及びDIPEA (100 μL, 0.57 mmol)の脱気した懸濁液に、Pd2(dba)3 (3.9 mg, 0.04 mmol), キサントフォス(xantphos) (4.9 mg, 0.09 mmol) 、及びベンジルメルカプタン(36 mg, 0.29 mmol)を添加し、その混合物を次に加熱還流させた。3時間後、その反応混合物をRTに冷やし、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(10-40 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(ベンジルスルファニル)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を褐色固体として得た(54 mg, 43 %)。
DCM (6 mL)中の化合物(ii)の撹拌溶液に、ヨードソベンゼン(67 mg, 0.31 mmol)及び濃塩酸(1.2 mL)を添加した。その反応混合物をRTで30分間撹拌し、次にDCM(3 mL)で希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8 mL)で洗い、水層を次にDCM(3 x 4 mL)に逆抽出した。一緒にした有機物を脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮して、未精製5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-スルホニルクロライド(iii)を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
DCM(6 mL)中の未精製化合物(iii)の溶液に、トリエチルアミン(230 μL, 1.67 mmol)及びエチルアミン(THF中2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)を添加し、反応物をRTで2時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、EtOAc/ヘキサン(20-45 %)で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(87)を灰白色固体として得た(12 mg, 2工程で29 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 417.1; 測定値: 417.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 5H), 0.93-0.79 (m, 2H).
[ルート (a)、(b)、(c)、および(d)]:エチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (88); 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸 (89); N-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニン (90); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-((メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロパン-2-イルアミノ)プロピル]アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (91); ブタン-2-イル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (92); フェニル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (93); [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート (94)
ACN中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(25 mg, 0.054 mmol)の溶液に80℃で炭酸カリウム(45 mg, 0.32 mmol)、続いてエチル 4-ブロモブチレート(25 μL, 0.17 mmol)を添加した。その混合物を80℃に3時間加熱し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに懸濁させ、水で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。その未精製物質をEtOAc/ヘキサン(10-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(88)を白色固体として得た(18 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 577.1/579.1; 測定値: 577.0/579.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.91 (m, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 1H).
1,4-ジオキサン(0.2 mL)中の化合物(88)(16 mg, 0.028 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(10 mg, 0.42 mmol)、次に2-プロパノール(0.2 mL) 及び水(0.1 mL)を添加した。その混合物を60℃で1.5時間撹拌し、RTに冷やし、1M塩酸を添加して中和し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ACN/0.1%ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(89)を白色固体として得た(1.8 mg, 12 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 549.1/551.1; 測定値: 549.4/551.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.52 - 2.25 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.13 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H).
過ヨウ素酸(20 mg, 0.088 mmol)をACN (2 mL)中に懸濁させ、溶液が形成されるまでRTで超音波照射した。ACN (0.8 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(iv)(20 mg, 0.0096 mmol)の溶液をつぎに0℃で添加し、さらに調製したてのACN (4 mg/mL, 0.04 mL)中のピリジニウムクロロクロメートの溶液を添加し、その混合物をRTで3時間撹拌した。EtOAc(5 mL)を添加し、さらに50%の飽和塩化ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-40-100% ACN)で精製して、化合物(90)を白色固体として得た(5.4 mg, 26 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 535.0/537.0; 測定値: 535.1/537.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.85 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.08 (dtd, J = 20.7, 14.0, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.67 - 0.51 (m, 1H).
DMF(0.5 mL)中の化合物(90)(6 mg, 0.011 mmol)及びイソプロピルアミン(0.01 mL, 0.12 mmol)の混合物に、0℃で、HATU(5 mg, 0.013 mmol) 及びDIPEA(0.03 mL, 0.017 mmol)を添加した。その混合物を次にRTで2時間撹拌し、その時点で反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をプレパラティブLCMS(0.1%ギ酸水溶液中5-30-100% ACN)によって精製して、化合物(91)を白色固体として得た(4.5 mg, 77 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 576.1/578.1; 測定値: 575.9/577.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.90 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.51 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 9H), 0.72 - 0.50 (m, 1H).
イソブタノール(1 mL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、RTで硫酸(100 μL)を滴下により添加し、その反応混合物を4時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(10 mL)に溶かした。有機層を、水(5 mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水(5 mL)、及び食塩水(3 mL)で洗った。有機層を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物を、EtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(92)を白色固体として得た(2.3 mg, 21 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 605.1/607.1; 測定値: 604.9/606.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 3H), 0.59 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H).
DMF(600 μL)中の化合物(89)(10 mg, 0.018 mmol)の溶液に、アルゴン下で、フェノール(4 mg, 0.043 mmol)、次にDIPEA(16 μL, 0.092 mmol)及びHATU(14 mg, 0.037 mmol)を添加した。その反応物をRTで4時間撹拌し、その時点で混合物を水(20 mL)に添加し、生じた沈殿物を濾過によって集め、乾燥して、化合物(93)を明るい褐色の固体として得た(5 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 625.1/627.1; 測定値: 624.9/626.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.62 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H).
DMF(2 mL)中の化合物(89)(11 mg, 0.019 mmol)の溶液に、クロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)及びヨウ化ナトリウム(5.5 mg, 0.037 mmol)を添加し、次にDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加した。RTで16時間撹拌した後、さらにクロロメチルピバレート(5 μL, 0.035 mmol)、ヨウ化ナトリウム(5 mg, 0.033 mmol)、及びDIPEA(4 μL, 0.023 mmol)を添加し、その反応混合物をRTでさらに7日間撹拌した。混合物を水(3 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。一緒にした有機物を2.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)で洗い、脱水し(Na2SO4)、乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc/シクロヘキサン(0-50 %)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(94)を灰白色固体として得た(7.6 mg, 58 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 663.1/665.1; 測定値: 663.0/665.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 9H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (95); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル] (メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (96); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (97)
テトラヒドロフラン(1 mL)中の化合物(95)〔[M+H]+: 604.9/606.9 / 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)1.14-0.96 (m, 3H), 0.72-0.62 (m, 1H)〕の溶液に、MeOH(2 mL)、水(1 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1 mL)を添加した。その反応物をRTで15分間撹拌し、その時点で反応混合物を希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)とDCM(2 mL)の間で分配させた。層を分離し、水性部分DCM (2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水(1 mL)で洗い、脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、MeOH/DCM(0-10%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(96)を白色固体として得た(6 mg, 43 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 565.1/567.1; 測定値: 564.9/566.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 16.8, 10.6, 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H).
DCM(1 mL)中の化合物(96)(3 mg, 0.0053 mmol)の溶液に0℃でカルボニルジイミダゾール(1 mg, 0.0058 mmol)を添加し、その混合物をRTで24時間撹拌した。その反応物を水(1 mL)で失活させ、DCM(2 x 2 mL)で抽出した。一緒にした有機物を脱水し(MgSO4)、乾燥するまで濃縮した。未精製物質を、ACN/水(0-100%)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物(97)を白色固体として得た(1 mg, 32 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 591.1/593.1; 測定値: 590.9/592.9; 1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 7.91 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 3H), 0.63-54 (m, 1H).
[ルート (a)、(b)、および(c)]:2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(98); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルファニルプロピル(メチルスルホニル) アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(99); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(100); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[3-メチルスルフィニルプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(101)
ACN(1 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン (13 μL, 0.13 mmol)を添加した。この混合物を、80℃にて1.5時間加熱した。混合物をRTに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を灰白色固体として得た(20 mg, 79 %)。
THF(0.5 mL)中の2-(ベンジルオキシ)エタノール(24 μL, 0.17 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(6.8 mg, 0.17 mmol)を添加し、混合物を60℃にて30分間撹拌した。混合物をRTに冷却した後、化合物(ii)(20 mg, 0.034 mmol)のTHF(0.2 mL)中の溶液を添加し、60℃にて1時間撹拌した。この混合物の反応を飽和塩化アンモニウム溶液(0.5 mL)で停止させ、EtOAc (2 x 2 mL)で抽出し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、プレパラティブLCMS (0.1 %のギ酸水溶液中の5-50-100 % ACN)で精製して、化合物(98)を、白色固体として得た(2.5 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 503.1/505.1; 測定値: 503.0/505.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.17 - 5.88 (m, 1H), 5.82 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (tt, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 1H).
MeOH (0.2 mL)中の化合物(ii)(12 mg, 0.021 mmol)およびナトリウムチオメトキシド(7.4 mg, 0.11 mmol)を、RTで16時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-70-90-100 %のACN) 、次いで、EtOAc/シクロヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物(99)を白色固体として得た(3.5 mg, 30 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 551.1/553.1; 測定値: 550.9/552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H).
化合物(ii)(24 mg, 0.043 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、水(0.6 mL)およびオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加した。この混合物をRTにて1時間撹拌した後、さらなる量のオキソン(32 mg, 0.052 mmol)を添加し、撹拌をRTにて3時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(1 mL)と1M水酸化ナトリウム(1 mL)との間だで分配させた。有機相を集め、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。粗生成物をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-50-100 %のACN)で精製して、化合物(100)を白色固体として得た(3.73 mg, 15 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 583.1/585.1; 測定値: 582.9/584.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.81 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.72 - 0.53 (m, 1H).
化合物(99) (5 mg, 0.0091 mmol)のMeOH (0.2 mL)中の溶液に、0 ℃にて新たに調製した過ヨウ素酸ナトリウム溶液(0.2 M, 45 μL)を滴下により添加した。次いで、この混合物をRTにて2時間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-20-100 %のACN)で精製して、化合物 (101)を白色固体として得た(4.9 mg, 96%)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 567.1/568.1; 測定値: 566.8/568.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.94 (brs, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.06 (ddt, J = 13.9, 8.8, 5.5 Hz, 3H), 0.63 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H).
2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(20 mg, 0.043 mmol)のACN(1 mL)中の溶液に、炭酸カリウム(36 mg, 0.26 mmol)、次いで1,3-ジブロモプロパン(13 μL, 0.13 mmol)を添加し、混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再びEtOAc (2 mL)に溶解させ、水(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-6-[3-ブロモプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(ii) を得た。これを、次の工程に、精製することなく使用した。
化合物(ii)(12.5 mg, 0.022 mmol)のエタノール(0.25 mL)中の溶液に、亜硫酸ナトリウム(11 mg, 0.11 mmol)の水(0.25 mL)中の溶液を添加した。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。この懸濁液を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物である3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホン酸 (iii)(20 mg, 77 %)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
化合物(iii)(10 mg未精製, 0.02 mmol)およびPOCl3(0.5 mL)の混合物を、130℃にて3時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、3-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]プロパン-1-スルホニルクロライド(iv)を得た。これを精製することなく直接使用した。
化合物(iv)(10 mg, 0.02 mmol)のACN (0.5 mL)中の懸濁液に、0℃にて、25 %アンモニア水溶液(0.1 mL)を滴下により添加した。添加が終了した後、この混合物をDCM(1 mL)で希釈し、有機相を分離した。水性相をDCM(1 mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水にした後(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-40-100 %のACN)で精製して、化合物(102)を得た(0.8 mg, 5 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 584.1/586.1; 測定値: 583.9/585.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.83 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.70 - 0.50 (m, 1H).
[ルート (a)および(b)]:2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (103); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (104); および 5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-6-(2-オキソピリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (105)
N-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(1 mmol, 178 mg)を、以下の手順で新たに調製した:2-クロロエチルアミン塩酸塩および塩化スルフリル(097 mL, 12 mmol)のACN (16 mL)中の混合物を、80℃に加熱し、16時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、N-(2-クロロエチル)-スルファモイルクロライドを淡黄色オイルとして得た。この物質を精製することなく直接使用した。
6-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(30 mg, 0.078 mmol)のDCM(0.8 mL)中の懸濁液に、0℃にて、トリエチルアミン(22 μL, 0.16 mmol)、次いで新たに調製したN-(2-クロロエチル)スルファモイルクロライド(28 mg, 0.16 mmol)を添加した。この混合物をRTにて30分間撹拌すると、非環式スルホンアミド中間体に完全に変換された。この混合物を、DCM(25 mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)との間に分配させた。この有機抽出液を集めて無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO (2 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(10.8 mg, 0.78 mmol)を添加した。この混合物をRTにて4日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をプレパラティブHPLC(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-70-100%のACN)、次いで、アセトニトリル/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(103)を白色固体として得た(1.6 mg, 2工程で4 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 490.4/492.4; 測定値: 490.1/492.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.82 (brs, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
化合物(103)(3 mg, 0.0062 mmol)のエタノール(0.5 mL)中の溶液に、ヨードメタン(25 μL, 0.40 mmol)、次いで水酸化ナトリウム溶液(1M, 0.1 mL)を添加した。この混合物を、RTにて30分間撹拌した。この混合物を、1M塩酸を用いて中性にし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をプレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液中5-100 %のACN)で精製して、化合物(104)を白色固体として得た(1.1 mg, 36 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 504.4/506.4; 測定値: 504.0/506.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 5.85 (bd, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.40 (tt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 2H).
化合物(i)(22 mg, 0.057 mmol)のDCM(0.5 mL)中の懸濁液に、RTにて、4-DMAP(10 mg, 0.086 mmol)、次いで、4-ブロモブチリルクロライド(7.3 μL, 0.063 mmol)を添加した。この混合物を、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣(ブロマイド中間体)を、DMF (0.5 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(6.9 mg, 0.17 mmol)を添加した。この混合物をRTに15分間置いた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10 mL)に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)、塩水(5 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、濃縮して乾燥させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(5-100 %)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(2-オキソピリジン-1-イル)インダゾール-3-カルボキサミド(ii)を、白色固体として得た(11 mg, 43 %)。
化合物 (ii)(11 mg, 0.024 mmol)の1,4-ジオキサン(0.6 mL)中の溶液に、イソブチルアミン(7.2 μL, 0.073 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(4.7 mg, 0.049 mmol)、および(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(1 mg, 0.005 mmol)を添加した。得られた混合物を、窒素を20分間バブルさせることによって脱酸素した。次いで、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)を添加し、そのバイアルを密封し、80℃にて16時間加熱した。この混合物をRTに冷却し、EtOAc(10 mL)を添加し、セライトを通してろ過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、プレパラティブLCMS (0.5 %ギ酸水溶液中5-50-70-100 %のACN)で精製して、化合物(105)を白色固体として得た(2.62 mg, 24 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 446.3; 測定値: 446.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (bd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
[ルート (a)および(b)]:2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシプロピル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (106); 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (107); および 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチルスルホニル-(1-メチルスルホニル(ピペリジン-4-イル))アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド (108)
6-[アセトニル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を、2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (i)から、方法C、工程aの手順にしたがって、クロロアセトンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに使用して、調製した。
化合物(ii)(7 mg, 0.013 mmol)の、テトラヒドロフラン(0.2 mL)およびMeOH (0.1 mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5 mg, 0.13 mmol)を0℃にて添加した。この混合物をRTに加温し、16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-40-80-100 %のACN)で精製して、化合物(106)を白色固体として得た(1 mg, 19 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 521.1/523.1; 測定値: 521.1/523.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.81 (brd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.41 (m, 1H), 3.23 (s, 1.8H), 3.11 (s, 1.2H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.60 - 2.31 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.89 (m, 3H), 0.68 - 0.45 (m, 1H).
tert-ブチル 4-[[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)インダゾール-6-イル]-メチルスルホニル-アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(iii) を、化合物(i)から、方法 C、工程 aにしたがって、N-Boc-4-ブロモピペリジンを3-ブロモ-1-プロパノールの代わりに用いて調製した。触媒量のヨウ化ナトリウム(0.5当量)も用い、混合物を110℃にて24時間加熱した。
化合物(iii)(69 mg, 0.11 mmol)のDCM(1 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物をRTにて16時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(50 μL, 0.65 mmol)を添加し、混合物を40℃に16時間加熱した。この混合物を、RTに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物(107)を白色固体として得た(26 mg, 45 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 546.1/548.1; 測定値: 545.9/547.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (2, 1H), 6.09 (brd, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 22.7, 10.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 1H).
化合物(107)(4 mg, 0.0079 mmol)のDCM中の溶液に、0℃にて、DIPEA(4.1 μL, 0.024 mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(30 μL, 0.039 mmol)を添加し、混合物をRTにて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブLCMS (5-30-100 % ACN/ 0.1 %ギ酸水溶液)で精製して、化合物(108)を白色固体として得た(1 mg, 25 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 624.1/626.1; 測定値: 624.0/626.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.73 (brd, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 5H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.78 - 0.66 (m, 1H).
2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(109)〔ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 492.1〕を、方法 Aに概要を示した手順にしたがって、6-ベンジルオキシピリジン-3-アニリンを4-ブロモアニリンの代わりに使用して調製した。
化合物(109)(120 mg, 0.24 mmol)のアセトニトリル(10 mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(100 mg, 0.72 mmol)、次いでブロモエタン(0.09 mL, 1.2 mmol)を添加した。この混合物を、80℃に加熱し、1.5時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水(2 mL)、塩水(2 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(i)(100 mg, 80 %)を得た。この物質を、精製することなく使用した。
注:8 mgの粗生成物(i)を、プレパラティブLCMS (0.1 %ギ酸水溶液注5-40-100 %のアセトニトリル)によって精製した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 520.2; 測定値: 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 5.92 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (qd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.44 (tt, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H).
化合物(i)(80 mg, 0.15 mmol)のジクロロメタン(3.5 mL)中の溶液に、-40℃にて、1M三塩化ホウ素溶液(0.31 mL, 0.31 mmol)を滴下により添加し、次いで、この混合物を、RTに昇温させ、1時間撹拌した。追加の三塩化ホウ素溶液(0.3 mL)を、0℃にて添加し、混合物を再びRTにて2.5時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4 mL)、塩水(4 mL)で洗浄し、無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル/0.1 %ギ酸水溶液(5-100 %)で溶出させる逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド (ii)を得た(12 mg、4 工程で17 %)。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 430.2; 測定値: 430.1.
化合物(ii)(4.85 mg, 0.011 mmol)のジクロロメタン(0.3 mL)中の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(10 μL, 0.068 mmol)、次いでトリフルオロ酢酸無水物(5 μL, 0.03 mmol)を添加した。10分後に、さらなるトリエチルアミン(8 μL)およびトリフルオロ酢酸無水物(2 μL)を添加した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を無水にし(MgSO4)、減圧下で濃縮して、5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(6-ヒドロキシ-3-ピリジル)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド(iii)を得た。これを、精製することなく直接使用した。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 562.1; 測定値: 562.0.
化合物(iii)(4.7 mg, 0.0084 mmol)およびイソブチルアミン(0.1 mL)の1,4-ジオキサン(0.3 mL)中の溶液を、40℃に加熱し、45分間撹拌した。さらなるイソブチルアミン(100 μL)を添加し、混合物を70℃にて1.5時間撹拌した。この混合物を、RTに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブLCMS(0.1 %ギ酸水溶液中5-30-50-100 %のアセトニトリル)で精製して、化合物(110)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z [M+H]+に対して算出: 485.2; 測定値: 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 9H), 0.66 - 0.45 (m, 1H).
(HCVポリメラーゼ阻害アッセイ)
HCVポリメラーゼ反応は、Howeら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004 48(12):4813〜4821の改変方法を用いて行った。反応は、50μLの全反応量中に、最終濃度で、0.5%DMSO、50nM 1b(BK)NS5bΔ21、20mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、5mM MnCl2、3mM DTT、0.05%BSA、0.2U/μL RNasin、10μg/mLポリ(rC)テンプレート、GTP(Kmで)および0.05μCi/μL33P-GTPを含んでいた。化合物を、例えば50μMから開始する3倍希釈系列で試験した。反応は、GTPを添加して開始させ、1時間後に50μLの氷冷0.2M EDTAで終了させた。終了した反応物をDEAE96ウェルフィルタープレートに移し、取り込まれなかったヌクレオチドをフィルターから洗浄し、50μLのシンチレーション液を添加してから、シンチレーションカウンターで読み取った。同様に、遺伝子型3a(VRL-69)NS5bΔ21のポリメラーゼ酵素アッセイを本質的に同一の方法で行った。
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290:1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
遺伝子型1bレプリコン細胞に対する化合物の細胞毒性を生体色素3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT、例えば、Watanabeら、Journal of Virological Methods 1994 48:257〜265を参照されたい)の代謝を介して測定した。HCVレプリコンアッセイ用に説明したようにプレートを調製して、試験物の細胞毒性を3日後に調べた。MTTをアッセイプレートに添加してから37℃で3時間インキュベートした。ウェルを吸引して乾燥させ、イソプロパノールを添加してホルマザン色素を溶解させた。540/690nmで吸光度値を読み取った。細胞生存性を50%まで減らす化合物濃度(CC50)を、非線形回帰を用いて計算した。概して、本発明の化合物は、>50μMのCC50値を有する低い細胞毒性を示した。
本発明の化合物を、遺伝子型1b、1aおよび2aに関してHCVレプリコンアッセイにおいて、遺伝子型1bおよび3aに関するHCVポリメラーゼアッセイにおいて、前記のように試験した。4種の主要なHCV遺伝子型にわたって、代表的な本発明の化合物に関して得られた結果を表2(表62Aおよび表62B)に提供する。
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するように改変した、Blightら、Science 2000 290:1972〜1974に基づく遺伝子型1b(Con1)サブゲノムレプリコン細胞系統を用いて、試験化合物の相乗作用を評価した。細胞培養は、グルタミン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS)およびG418(ジェネテシン(登録商標))を加えたDMEMにおいて、サブコンフルエント状態で維持した。
Claims (23)
- 式(I)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体:
Z1およびZ2は、C-H、C-ハロゲン、C-C1〜4アルキル、C-C1〜4アルキルハロ、C-C1〜4アルコキシ、C-C1〜4アルコキシハロおよびNからそれぞれ独立に選択され;
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜4アルキルハロ、C1〜4アルコキシハロ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルケニル、5〜6員ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、NO2、N(R5)2、NR5R6、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、SR8、C(R5)2SO2R8、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル-R7、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール-R7から選択され;
R3は、アリール、アリール-X-アリール、アリール-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-アリールから選択され、ここで、Xは、[C(R5)2]p、O、S、S(=O)、SO2、NR5、C=O、CF2、C(=O)NR5またはNR5C(=O)(式中、pは1、2または3である)であり、アリールおよびヘテロアリールは各出現時、任意選択で置換されていてもよく、さらに、アリールは好ましくはフェニルであり、ヘテロアリールは好ましくは5〜6員ヘテロアリールであり;
R4は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC3〜7シクロアルキル、好ましくはC1〜4アルキルであり;
R5は、各出現時、独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R6は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルハロ、C1〜6アルコキシハロ、R8、C1〜6アルキル-R8、C1〜6アルキル-OR8、C1〜6アルキル-SR8、C1〜6アルキル-S(=O)R8、C1〜6アルキル-SO2R8、C1〜6アルキル-N(R8)2、C1〜6アルキル-C(=O)-R8、C1〜6アルキル-O(C=O)-R8、C1〜6アルキル-C(=O)O-R8、C1〜6アルキル-C(=O)N(R8)2、C1〜6アルキル-NR5C(=O)-R8、C1〜6アルキル-NR5SO2-R8、C1〜6アルキル-SO2NR5-R8およびC1〜6アルキル-C(=O)NR5SO2R8から選択され、ここで、R6のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各出現時、任意選択で置換されていてもよく;
R8は、各出現時、独立に、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜6アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールであり、好ましくは、各R8は独立に、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
qは0または1であり;
R7は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-N(R5)2、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-アリール、任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-C(=O)NR5-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールおよび任意選択で置換されていてもよい(C1〜6アルキル)q-NR5C(=O)-(C1〜6アルキル)q-5〜6員ヘテロアリールから選択される)。 - Z1およびZ2がそれぞれC-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、任意選択で置換されていてもよいC2〜3アルケニル、任意選択で置換されていてもよいC2〜3アルキニル、任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルコキシ、ハロゲン、C1〜3アルキルハロ、C1〜3アルコキシハロ、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、C5〜6シクロアルケニルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルである、請求項1、2または4に記載の化合物。
- R2が、任意選択で置換されていてもよい、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよび5〜6員ヘテロアリール-R7から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がNR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2R8およびNR5C(=O)R8から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がNR6(SO2R5)であり、R5がC1〜6アルキルまたはハロゲンで置換されたC1〜3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R6が任意選択で置換されていてもよく、C1〜6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R6が-(CH2)n-R10である(式中、nは0、1、2または3から選択される整数であり、R10は、H、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C1〜3アルコキシ、ハロゲン、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルコキシ、OH、OR11、C1〜3アルキルOH、CH(C1〜3アルキルOH)2、CO2H、CH(CO2H)2、CO2R11、CH(CO2C1〜3アルキル)2、OC(=O)H、OC(=O)R11、SR11、S(=O)R11、SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHSO2R11、NR11SO2R11、CN、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(=O)H、NHC(=O)R11、NR11C(=O)R11、C(=O)NH2、C(=O)NHR11、C(=O)N(R11)2、C(=O)NHSO2R11、C(=O)NR11SO2R11、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;ここで、各R11は、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、フェニル、C1〜3アルキルフェニル、5〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリールおよびC1〜3アルキル5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(CH2)-部分が、存在する場合には、さらに任意選択で置換されていてもよい)、請求項9に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されていてもよく、フェニル、フェニル-X-フェニル、フェニル-X-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-X-ヘテロアリールおよびヘテロアリール-X-フェニル(ここで、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールである)から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- XがO、SまたはNR5である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1〜3アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ia)の化合物、その塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体または異性体である、請求項1に記載の化合物
Z1およびZ2はそれぞれCHであり;
YはCHまたはNであり;
R1は、H、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり;
R2は、NR6(SO2R5)、SO2N(R8)2、C(R5)2SO2、NR5C(=O)R8、任意選択で置換されていてもよいフェニル、任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルまたは任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであり;
R6は、H、任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび任意選択で置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R5は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R8は、Hまたは任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R9は、H、または、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキルハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルおよびX-任意選択で置換されていてもよいフェニルから独立に選択される1種または複数種の置換基であり;
XはOまたはNR5である)。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
1) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
2) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
3) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
4) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
5) 5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
6) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
7) 6-[(2-アミノエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
8) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
9) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
10) 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
11) 6-[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
12) 2-(4-フルオロフェニル)-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
13) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
14) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
15) 2-[(2-{[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}エトキシ)カルボニル]安息香酸;
16) 6-(3-アミノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
17) 2-({3-[5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]フェニル}カルバモイル)安息香酸;
18) 5-シクロプロピル-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
19) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
20) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
21) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
22) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
23) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
24) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
25) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
26) 5-シクロプロピル-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
27) 5-シクロプロピル-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
28) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
29) 5-シクロプロピル-2-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
30) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
31) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){2-[(2H-テトラゾール-5-イルアセチル)アミノ]エチル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
32) 2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
33) 5-シクロプロピル-2-[4-(3-ヒドロキシアニリノ)フェニル]-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
34) 2-[4-(3-ベンジルオキシアニリノ)フェニル]-5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
35) 5-シクロプロピル-6-[2-ヒドロキシエチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)インダゾール-3-カルボキサミド;
36) 6-[2-アセトアミドエチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
37) 6-[2-アセトアミドエチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
38) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパン-2-イルアミノ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
39) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
40) 6-[(3-シアノプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
41) 2-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
42) 5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
43) 5-シクロプロピル-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
44) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
45) 5-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
46) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
47) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
48) 6-[アセチル(エチル)アミノ]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
49) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨード-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
50) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
51) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2,3-ジヒドロキシプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
52) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
53) 5-シクロプロピル-2-(4-シクロプロピルフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
54) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
55) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
56) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3,3-ジフルオロプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
57) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-フルオロプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
58) 4-[(3-{[5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸;
59) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
60) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
61) 6-{[3-(β-アラニルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
62) 2-(4-ブロモフェニル)-6-[{3-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
63) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボン酸;
64) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[4-メチルモルホリン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
65) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
66) メチル4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル] メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタノエート;
67) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-(プロパン-2-イル)ブタンジアミド;
68) 4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタン酸;
69) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
70) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
71) 5-エテニル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
72) 5-エチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
73) 5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
74) 5-シクロペンチル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
75) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
76) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1Z)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
77) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-エチニル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
78) 5-(ジフルオロメトキシ)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダール-3-カルボキサミド;
79) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
80) 6-[4-アセチル-1-ベンジルピロリジン-3-イル]-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
81) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
82) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2Z)-4-ヒドロキシブタ-2-エン-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
83) 5-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
84) 5-シクロプロピル-6-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
85) エチル5-[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-5-(メチルスルホニル)ペンタノエート;
86) 5-シクロプロピル-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-6-[1-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
87) 5-シクロプロピル-6-(エチルスルファモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
88) エチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
89) 4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸;
90) N-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニン;
91) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロパン-2-イルアミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
92) ブタン-2-イル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
93) フェニル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
94) [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
95) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
96) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
97) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-ル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
98) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
99) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルスルファニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
100) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(メチルスルホニル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
101) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルスルフィニル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
102) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3-スルファモイルプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
103) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
104) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
105) 5-シクロプロピル-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
106) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-ヒドロキシプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
107) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
108) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
109) 2-(6-ベンジルオキシ-3-ピリジル)-5-シクロプロピル-6-(メタンスルホンアミド)-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
110) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(イソブチルアミノ)-3-ピリジル]-N-メチル-インダゾール-3-カルボキサミド;
111) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
112) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
113) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
114) 5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
115) 2-({3-[{5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル}(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}カルボニル)安息香酸;
116) 3-{[5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}酢酸プロピル;
117) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
118) 3-[{5-シクロプロピル-2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル}(メチルスルホニル)アミノ]プロピルピラジン-2-カルボキシレート;
119) 6-{[3-(アセチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
120) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[{3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
121) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
122) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
123) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
124) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
125) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
126) 2-{4-[(2-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-5-メトキシ-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
127) 5-シクロプロピル-2-{4-[(4-フルオロフェニル)アミノ]フェニル}-N-メチル-6-(2-オキソピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
128) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
129) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
130) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパン-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
131) エチルN-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)-β-アラニネート;
132) 5-ブロモ-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
133) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(グリシルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
134) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
135) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
136) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
137) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
138) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
139) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
140) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
141) エチルN-[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル]-N-(メチルスルホニル)グリシネート;
142) 5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
143) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
144) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
145) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-プロピル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
146) 2-[(3-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-{4-[(2-メチルプロピル)アミノ]フェニル}-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]安息香酸;
147) 2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]安息香酸;
148) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
149) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
150) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-オキソ-3-[(フェニルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
151) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-メチルベンゼン-1,2-ジカルボキサミド;
152) N-(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)-N'-メチルブタンジアミド;
153) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-オキソ-3-[(チオフェン-2-イルスルホニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
154) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-オキソプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
155) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
156) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
157) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
158) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
159) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
160) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(フラン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
161) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
162) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(エチルアミノ)-3-オキソプロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
163) 6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
164) エチル4-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)アミノ]-4-オキソブタノエート;
165) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
166) 6-{[3-(ベンゾイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
167) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
168) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
169) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
170) 5-(シアノメトキシ)-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
171) 2-(4-ブロモフェニル)-6-{[3-(ブタノイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
172) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
173) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
174) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
175) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
176) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3-{[(1-オキシドピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
177) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(2-メトキシピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
178) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリダジン-4-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
179) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
180) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
181) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
182) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
183) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
184) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
185) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(N,N-ジメチル-β-アラニル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
186) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-({[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
187) (1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸;
188) (1R,6S)-6-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸;
189) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
190) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
191) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
192) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
193) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{4-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
194) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
195) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[ピロリジン-3-イル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
196) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(4-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ブチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
197) 6-{[3-(ベンゾイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
198) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{4-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
199) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
200) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
201) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
202) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
203) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
204) メチル(1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロプロパンカルボキシレート;
205) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{[3-({[4-メチルモルホリン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
206) 5-シクロプロピル-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
207) メチル4-{[2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
208) 4-{[2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸;
209) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(3aR,7aS)-1,3-ジオキソオクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
210) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[{3-[(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
211) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル){3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]プロピル}アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
212) ジエチル(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)プロパンジオエート;
213) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-メトキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
214) 5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
215) メチル(1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボキシレート;
216) メチル(1S,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロペンタンカルボキシレート;
217) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(4-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ブチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
218) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロプロパンカルボン酸;
219) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(3-{[(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
220) プロパン-2-イル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
221) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(フラン-2-イルカルボニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
222) 6-{[3-(アクリロイルアミノ)プロピル](メチルスルホニル)アミノ}-2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
223) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-ヒドロキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
224) (3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)プロパン二酸;
225) エチル4-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](エチル)アミノ}ブタノエート
226) 5-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-メチル-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
227) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチル)スルファモイル]-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
228) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
229) 4-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸;
230) エチル4-{[5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2-(4-メチルフェニル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}ブタノエート;
231) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
232) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
233) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
234) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
235) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
236) 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
237) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
238) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル](メチルスルホニル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
239) 2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
240) 5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[1-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
241) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
242) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[{3-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]プロピル}(メチルスルホニル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
243) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(3-メトキシプロピル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
244) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
245) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
246) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(シクロプロピルメチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
247) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
248) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
249) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
250) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
251) (1R,2S)-2-[(3-{[2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)-2H-インダゾール-6-イル](メチルスルホニル)アミノ}プロピル)カルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸;
252) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ]-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
253) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
254) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
255) 5-シクロプロピル-6-[エチル(メチルスルホニル)アミノ]-N-メチル-2-[6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]インダゾール-3-カルボキサミド;
256) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
257) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-{(メチルスルホニル)[2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エチル]アミノ}-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
258) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{エチル[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
259) 2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-{エチル[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;および
260) 2-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-6-{[(ジフルオロメチル)スルホニル](エチル)アミノ}-N-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド。 - R2が、任意選択で置換されていてもよいアリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール-R7である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、パラジウム(0)またはパラジウム(II)媒介カップリング反応において、一般式(I)の化合物(式中、R2は、H、ハロゲン、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルである)を、アリール、アリール-R7、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール-R7を含む適切に置換されたカップリングパートナーと反応させる工程を含む方法。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含む、医薬品。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体を含む、HCVウイルスポリメラーゼ阻害剤。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、薬学的に許容される担体、および任意選択で1種または複数種の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体、または請求項20に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療方法。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、酵素NS5Bを曝す工程を含む、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を阻害する方法。
- 有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、N-オキシド、溶媒和物、水和物、ラセミ体、鏡像異性体もしくは異性体に、HCVに感染した細胞を曝す工程を含む、HCV複製を阻害する方法。
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