JP2012520885A - フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物 - Google Patents

フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物 Download PDF

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Abstract

簡潔に説明すると、本開示の実施形態は、化合物、医薬組成物、フラビウイルス科ウイルスからのウイルスに感染した宿主を治療する方法、宿主においてＨＣＶ複製を阻害する方法、宿主においてＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する方法、宿主において肝線維症を治療する方法などを含む。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２０１０年１月２９日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許仮出願第６１／２９９，８８６号に基づく優先権を主張する。
さらに、本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２００９年３月１８日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１２／３８３，０３０号に基づく優先権を主張する。
さらに、本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２００９年３月１８日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１２／３８３，０７１号に基づく優先権を主張する。
（連邦政府の助成を受けた研究であることの記載）
本発明は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより認められた契約ＤＫ０６６，７９３および１ＲＯ１ ＨＧ００２，６４４−０１Ａ１の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
世界中で１億５０００万人を超える人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。残念ながら、インターフェロンおよびリバビリンの組合せを投与することからなる現在の標準療法は、多くの感染者においてＨＣＶ感染を取り除くことができないことが多い。さらに、この治療は相当な副作用と関連し、それによって多くの個体はそれを使用することが不可能となっている。したがって、現在の治療は大部分の患者にとって不適切であり、ＨＣＶ感染症を治療するための新規な薬物が緊急に必要とされている（Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．１３２：２９６〜３０５（２０００）を参照されたい）。
９．６ｋｂのプラス一本鎖ＲＮＡ ＨＣＶゲノムは、アミノ酸３，０００個のポリタンパク質をコードし、そのタンパク質は、成熟ウイルスの成分である構造タンパク質と、ウイルスゲノムの複製に関与している非構造タンパク質（ＮＳ）とにタンパク質分解処理される（Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２４２、５５〜８４（２０００））。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスと同様に（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｄ．Ｍ．ＫｎｉｐｅおよびＰ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ（編）、Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、１９９６、「Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」））、ＨＣＶは、細胞内膜構造と関連して複製するように思われる。ＨＣＶの場合、その構造は膜性ウェブ（membranous web）と称されており（Ｊ Ｖｉｒｏｌ、７６、５９７４〜５９８４（２００２））、その形成はＮＳ４Ｂタンパク質によって誘発されると考えられる。ＮＳ４Ｂはまた、使用されて、ＲＮＡ複製の明らかな部位における他のウイルスＮＳタンパク質を構築する（Ｊ Ｖｉｒｏｌ、７８、１１，３９３〜１１，４００（２００４））。ウイルスＲＮＡ、特に、子孫ゲノムの生成のために使用されるマイナス鎖鋳型が、どのようにこれらの複製部位において組み込まれ、または維持されているかは知られていない。
当技術分野では、ＨＣＶ感染症を治療する薬剤が現在必要とされている。
（要約）
簡潔に記載すると、本開示の実施形態には、化合物、組成物、医薬組成物、フラビウイルス科ウイルスからのウイルスに感染した宿主を治療する方法、宿主においてＨＣＶ複製を治療する方法、宿主においてＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する方法、宿主において肝線維症を治療する方法などが含まれる。
一実施形態において、本発明は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法を提供する。この方法は典型的には、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む。フラビウイルス科のウイルスには、フラビウイルス；ペスチウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス；黄熱病ウイルス；デング熱ウイルス；日本脳炎ウイルス；マレーバレー脳炎ウイルス；セントルイス脳炎ウイルス；西ナイルウイルス；ダニ媒介脳炎ウイルス；クンジンウイルス；中央ヨーロッパ脳炎ウイルス；ロシア春夏脳炎ウイルス；ポワッサンウイルス；キャサヌール森林病ウイルス；オムスク出血熱ウイルス；ならびにそれらの各々の遺伝子型およびサブ遺伝子型が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明は、細胞においてＮＳ４Ｂポリペプチドと肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡとの間の複合体の形成を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、ＨＣＶ ＲＮＡへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を減少させるのに有効な量で投与することを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、対象において肝線維症を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
いくつかの態様において、本発明の方法のいずれかは、式ＩＩ−ａの構造を有する本発明の化合物（またはこの化合物を含むか、もしくは本質的にこの化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体の投与を含み、
Figure 2012520885
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ヘテロアリール、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロであり、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−アルキル、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、
Figure 2012520885
からなる群から独立に選択され、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する。いくつかの実施形態において、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、または−ＳＯ２アルキルであり、Ｒ１１は、水素、−Ｃ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、または−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２であり、環Ａは、５員、６員または７員環であり、ｊは、０、１、または２であり、ｈは、１、２、または３である。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、および
Figure 2012520885
からなる群から選択され、ｋは、０、１、または２であり、ｈは、１、２、または３であり、Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、または−ＳＯ２アルキルである。所望である場合、本発明の方法において用いられるインダゾール化合物は、本明細書において開示されている構造のいずれかを有することができ、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖは、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択される。
本明細書において提供される治療方法は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される１種もしくは複数のさらなる治療剤（あるいはこれらの１つもしくは複数を含むか、または本質的に化合物およびこれらの１つもしくは複数からなる組成物（例えば、医薬品））を投与することをさらに含み得る。
本発明はまた、式ＩＩ−ａの構造を有する化合物（またはこの化合物を含むか、もしくは本質的にこの化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体を提供し、
Figure 2012520885
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ヘテロアリール、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロであり、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−アルキル、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、
Figure 2012520885
からなる群から独立に選択され、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、ただし、式ＩＩ−ａの化合物は、
Figure 2012520885
ではない。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物について、Ｒ１は、
Figure 2012520885
であり、Ｖは、アリールである。他の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物について、Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、またはＮ−結合ヘテロシクロである。また他の実施形態において、式ＩＩ−ａのＸは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2012520885
からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物のＲ３は、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、
Figure 2012520885
からなる群から選択される。
またさらなる実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖは、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選択され、かつ／またはＲ４およびＲ７は、両方とも水素であり、Ｒ５およびＲ６は、両方とも水素以外の置換基である。
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物（またはこの化合物を含むか、もしくは本質的にこの化合物からなる組成物（例えば、医薬品））
Figure 2012520885
またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、
ｍは、１または２であり、
Ｖは、非置換または一置換のフェニル、シクロヘキシル、または６員ヘテロシクロ基であり、ヘテロシクロ基は、１個の窒素原子を含有し、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｌ−Ｘであり、
Ｌは、非置換または一置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含有する非置換もしくは置換の５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロ、−Ｎ（Ｒ２０）２、または４−置換フェニルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２であり、
各Ｒ２０は、独立に、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基、−ＣＯＲ１６、または−ＳＯ２Ｒ１６から選択され、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の置換または非置換のヘテロシクロ基を形成し、
Ｒ１６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
別の実施形態において、ｍは、１である。別の実施形態において、ｍは、２である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物（またはこの化合物を含むか、もしくは本質的にこの化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
Ｘは、非置換または１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、置換もしくは非置換の５員または６員のアリールまたはヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロであり、
Ｒ１７は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１８は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立に、水素、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の５〜７員の非芳香族複素環を形成する。
別の実施形態において、Ｘは、非置換であるかあるいは１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換の６員アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくは−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、１−ピロリジニルである。別の実施形態において、Ｘは、置換または非置換のピペリジニルである。別の実施形態において、Ｘは、７員非芳香族ヘテロシクロ基であり、７員非芳香族ヘテロシクロ基は、１個の窒素原子を含有する。
別の実施形態において、本発明は、Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１、２、３、または４である、式ＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態において、Ｌは、３である。別の実施形態において、Ｌは、２であり、別の実施形態において、Ｌは、１である。別の実施形態において、Ｌは、４である。
別の実施形態において、本発明は、Ｖが４−クロロフェニルまたは４−イソプロピルフェニルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｖが４−クロロフェニルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２である、式ＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態において、Ｒ５は、水素である。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の５員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の６員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の７員非芳香族ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ２１Ｒ２２である。一実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は、両方とも置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、水素である。別の実施形態において、Ｒ２２は、−ＣＯＲ１６、または−ＳＯ２Ｒ１６である。別の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２２は、アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、対象に、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＩＩの化合物を含むか、もしくは本質的にそれらからなる医薬組成物を、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む、フラビウイルス科からのウイルスに感染した対象を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを含むか、または本質的にそれらからなり、かつＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される１種もしくは複数のさらなる抗ＨＣＶ治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明は、フラビウイルス科からのウイルスに感染した対象を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、本発明の化合物（またはこの化合物を含むか、もしくは本質的にこの化合物からなる組成物）、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む。
本発明の治療方法のいくつかの実施形態において、クレミゾールと同様の活性を有する本発明の化合物（本明細書に記載されている遺伝子型２ａ感染性クローンアッセイにおいて約２５マイクロモル未満のＥＣ５０を有するが、本明細書に記載されている遺伝子型１ｂレプリコンアッセイにおいて約２５マイクロモルを超えるＥＣ５０を有する類似体を意味する「クレミゾール様類似体」）を、１日用量少なくとも約２００ｍｇ、すなわち、約１００ｍｇ ＢＩＤでＨＣＶ患者に投与する。典型的には、この約１００ｍｇ ＢＩＤの投与スケジュールは、これらの薬剤で使用するときに、少なくとも１種のさらなる薬物もまた患者に投与される治療計画、すなわち、本発明の化合物が（ｉ）リバビリン；（ｉｉ）インターフェロン；または（ｉｉｉ）リバビリン（例えば、体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用した）およびインターフェロン（例えば、α２ａまたはα２ｂ、およびそれらのペグ化バージョン）と同時投与される治療計画において使用される。
本明細書に提供されている本発明の他の化合物は、本明細書に記載されている遺伝子型１ｂレプリコンアッセイおよび２ａ感染性クローンアッセイの両方において約２５マイクロモル未満のＥＣ５０を有し（「１ｂ活性類似体」）、また単剤療法または上記に記載したばかりの併用療法において、これらの用量で使用され得る。これらの実施形態のいずれかにおいて、本発明の化合物に関して、患者は、これまで治療を受けていない（「未治療」）患者、標準療法（「ＳＯＣ」）などの以前の治療に反応しなかった患者、移植後の患者、または別のウイルスにも同時感染した患者であってよい。併用療法（例えば、（それだけに制限されないが）リバビリンおよびインターフェロンαと組み合わせた本発明の化合物の投与）は、一連の治療の初めに開始されるか、またはリバビリンによる事前治療に続いて行われることができる。
しかし、本発明の他の実施形態において、ＨＣＶ感染症を治療するための本発明の任意の化合物の１日用量は、約２００ｍｇ超である。例示的な投与スケジュールには、１００ｍｇ ＴＩＤ；２００ｍｇ ＢＩＤ；２００ｍｇ ＴＩＤ；３００ｍｇ ＢＩＤ；３００ｍｇ ＴＩＤ；４００ｍｇ ＢＩＤ；４００ｍｇ ＴＩＤ；５００ｍｇ ＢＩＤ；および５００ｍｇ ＴＩＤが含まれる。他の実施形態において、例示的な投与スケジュールには、約１００ｍｇ ＴＩＤ；約２００ｍｇ ＢＩＤ；約２００ｍｇ ＴＩＤ；約３００ｍｇ ＢＩＤ；約３００ｍｇ ＴＩＤ；約４００ｍｇ ＢＩＤ；約４００ｍｇ ＴＩＤ；約５００ｍｇ ＢＩＤ；および約５００ｍｇ ＴＩＤが含まれる。治療するのにより困難な遺伝子型、すなわち、遺伝子型１について、クレミゾール様類似体が単独薬剤療法として投与される場合、約１００ｍｇ ｐｏ ＢＩＤもしくは約２００ｍｇ ｐｏ ＢＩＤにより提供されるものよりも頻回の投与、またはそれを超える１日用量が好ましい。しかし、様々な実施形態のすべてにおいて、本発明の化合物は、（それらだけに限らないが）（ｉ）リバビリン（例えば、一定用量または体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用して）；（ｉｉ）インターフェロン；（ｉｉｉ）リバビリン（例えば、一定用量または体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用して）およびインターフェロン（例えば、α２ａまたはα２ｂ、およびそれらのペグ化バージョン、ならびに本明細書に記載されているような他のインターフェロン、ならびに（それだけに限らないが）ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）など）を含む別の薬物と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれかにおいて、患者は、これまで治療を受けていない（「未治療」）患者、標準療法（「ＳＯＣ」）などの以前の治療に反応しなかった患者、移植後の患者、または別のウイルスにも同時感染した患者であってよい。併用療法（例えば、リバビリンおよびインターフェロンαと、または他の直接作用する特異的抗ウイルス剤と組み合わせた、本発明の化合物の投与）は、一連の治療の初めに開始されるか、またはリバビリンによる事前治療に続いて行われることができる。
（制限なく）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド（（それらだけに限らないが）持続放出チアゾリドを含む）、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤を含む１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、本発明の化合物、またはそれらの各々の薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む、フラビウイルス科のウイルスに感染しているか、または感染している可能性が高い対象を治療または予防的に治療する方法もまた提供される。
（詳細な記載）
本発明をより詳細に記載する前に、本発明は記載した特定の実施形態に限定されず、したがって本発明の実施形態は、当然ながら変化し得ることを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を記載することを目的とするのみであり、また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるのであるから、限定することを意図するものではないことをまた理解すべきである。
他に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。
本明細書で引用したすべての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具体的および個別的に参照により組み込まれていることが示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれており、また、方法および／または材料との関連で刊行物が引用されている方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書中に組み込まれている。
この開示を読めば当業者であれば明らかなように、本明細書において記載および例示した個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または精神から逸脱することなしに、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離してもよく、または組み合わせてもよい別個の構成要素および特徴を有する。任意の記載した方法は、記載した事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。
本開示の実施形態は、他に示さない限り、当分野の技術の範囲内である有機合成化学、生化学、生物学、分子生物学、組換えＤＮＡ技術、薬理学などの技術を用いる。このような技術は、文献において十分に説明されている。
本明細書における実施例は、本明細書において開示し特許請求の範囲に記載した方法をどのように行うか、および化合物をどのように使用するかについての例示的な開示および記載を当業者に提供するために提示する。他に示さない限り、部は重量部であり、温度は℃で表示するものであり、圧力は大気圧であるかまたは大気圧に近い。標準的な温度および圧力は、２０℃および１気圧と定義する。
本開示の実施形態を詳細に記載する前に、他に示さない限り、本開示は、特定の材料、試薬、反応材料、製造工程などに限定されない（これらは変化し得るので）ことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を記載することを目的とするのみであり、限定することを意図するものではないことをまた理解すべきである。多ステップ工程が本開示に記載されている場合、ステップは、これが論理的に可能である場合には、異なる順序で実行することができることがまた意図される。
明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、複数の言及事項が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への言及には、複数の化合物が含まれる。本明細書および下記の特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない場合、下記の意味を有すると定義されるいくつかの用語について説明する。
Ａ．定義
開示された主題の記載および特許請求において、下記で記載した定義によって下記の用語法を使用する。
「フラビウイルス科ウイルス」とは、ヒトおよびヒトではない動物に感染するそれらのウイルスを含む、フラビウイルス科の任意のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列は、当技術分野でよく知られており、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００４，１０２、ＡＢ０３１，６６３、Ｄ１１，３５５、Ｄ１１，１６８、ＡＪ２３８，８００、ＮＣ＿００１，８０９、ＮＣ＿００１，４３７、ＮＣ＿００４，３５５、ＮＣ＿００４，１１９、ＮＣ＿００３，９９６、ＮＣ＿００３，６９０、ＮＣ＿００３，６８７、ＮＣ＿００３，６７５、ＮＣ＿００３，６７６、ＮＣ＿００３，２１８、ＮＣ＿００１，５６３、ＮＣ＿０００，９４３、ＮＣ＿００３，６７９、ＮＣ＿００３，６７８、ＮＣ＿００３，６７７、ＮＣ＿００２，６５７、ＮＣ＿００２，０３２、およびＮＣ＿００１，４６１として、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて見出し得る（これらのデータベースエントリーの内容は、参照によりその全体が本明細書において組み込まれている）。
本明細書において使用する場合、「治療」、「治療すること」、および「治療する」という用語は、疾患、障害、または病態および／またはその症状の薬理学的作用および／または生理学的作用を減少または改善する、薬剤による疾患、障害、または病態に対する作用として定義される。「治療」とは、本明細書において使用する場合、宿主（例えば、哺乳動物、典型的には、ヒトまたは獣医学の対象であるヒトではない動物）における疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患に感染しやすいことが決定されたが、疾患に感染しているとはまだ診断されていない対象において、疾患の発生の危険性を減少させること、（ｂ）疾患の発症を妨げること、および（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮をもたらし、かつ／または１つもしくは複数の病徴を軽減することが含まれる。「治療」はまた、疾患または病態の非存在下でさえも、薬理効果を実現するための阻害剤の送達を包含することを意味する。例えば、「治療」は、対象において増強されたかまたは望ましい効果（例えば、病原体量の減少、病徴の減少など）を実現する、疾患または病原体の阻害剤の送達を包含する。
本明細書において使用する場合、「予防的に治療する」および「予防的に治療すること」という用語は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防することを意味し、かつ／あるいは疾患および／または疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であり得る。
本明細書において使用する場合、「宿主」、「対象」、「患者」または「生物」という用語には、ヒトならびに哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）が含まれる。本開示の化合物を投与してもよい典型的な宿主は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトである。獣医学的用途のために、例えば、家畜（ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなど）；家禽（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなど）；ならびに飼われている動物、特にペット（イヌおよびネコなど）などの、多種多様の対象が適切である。診断または研究用途のために、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、およびブタ（近交系ブタなど）などを含む多種多様の哺乳動物が、適切な対象である。「生存している宿主」という用語は、生存している上記で言及した宿主または別の生物を意味する。「生存している宿主」という用語は、宿主または生物全体を意味し、生存している宿主から切除された部分（例えば、肝臓または他の器官）だけを意味するのではない。
「単離した化合物」および「精製した化合物」という用語は、天然で生じる他の化合物から実質的に分離されている、または天然で生じる他の化合物と比較して濃縮されている化合物を意味する。単離した化合物は通常、少なくとも約８０重量％、少なくとも９０重量％純粋、少なくとも９８重量％純粋、または少なくとも約９９重量％純粋である。本開示は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体および分割された形態、鏡像異性的に純粋な形態、ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれることを意味する。
「単位投与形態」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトおよび／または動物対象のための単位投与量として適切である物理的な個別単位を意味し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して、所望の効果を生じさせるのに十分な量で計算した所定の量の化合物（例えば、本明細書に記載されているような抗ウイルス化合物）を含有する。単位投与形態についての詳細は、用いられる特定の化合物、投与の経路および頻度、達成される効果、ならびに宿主における各化合物と関連する薬力学によって決まる。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容されるアジュバント」とは、一般に安全で無毒性であり、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントを意味し、獣医学での使用および／またはヒト製薬学的用途のために許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバント」には、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、１種または複数のこのような賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」および「医薬製剤」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」または「医薬製剤」は、無菌であり、好ましくは対象において望ましくない反応を誘発し得る汚染物質が存在しない（例えば、医薬組成物中の化合物（単数または複数）は医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、静脈内、舌下、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋内、皮下、吸入などを含むいくつかの異なる投与経路によって、それを必要としている対象または患者への投与のために設計することができる。
「治療有効量」および「有効量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、（それらだけに限らないが）疾患の治療を含む意図する用途を生じさせるのに十分な、投与される薬剤（化合物、阻害剤、および／または薬物を指し得る）の量を意味する。例えば、有効量の阻害剤は、治療する疾患、すなわち感染症の症状の１つもしくは複数をある程度軽減し、かつ／あるいはその量は、治療する宿主が有するか、または発症する危険性がある疾患、すなわち感染症の症状の１つもしくは複数を、ある程度予防する。治療有効量は、意図する用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療を受ける対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の態様などによって変化してもよく、当業者はそれを容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、標的細胞におけるウイルス複製の阻害、およびウイルスＲＮＡへのＮＳ４Ｂの結合の阻害を誘発する用量に適用される。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかの有無、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系によって変化する。
「薬学的に許容される塩」とは、生物学的有効性、および任意選択で遊離塩基の他の特性を保持するその塩（有機または無機）を意味する。薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸など）との反応によって得ることができる。
開示された物質の実施形態が塩を形成する場合には、これらの塩は、本開示の範囲内である。本明細書において任意の式で表される物質への言及には、他に示さない限り、その塩への言及が含まれると理解される。「塩（単数または複数）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機および／または有機の酸および塩基と形成される、酸性塩および／または塩基性塩を示す。さらに、物質が塩基性部分および酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これは、本明細書において使用される「塩（単数または複数）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（例えば、無毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、例えば調製の間に用いてもよい単離または精製ステップにおいて、他の塩もまた有用である。薬剤の化合物の塩は、例えば、媒体（塩が沈殿する媒体または水性媒体などの）中、薬剤をある量（当量など）の酸または塩基と反応させ、それに続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
塩基性部分を含有する薬剤の実施形態は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（リンゴ酸と形成される塩）、マレイン酸塩（マレイン酸と形成される）、エタンスルホン酸塩（エタンスルホン酸と形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩（リン酸と形成される）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と形成されるものなど）、スルホン酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸とともに形成されるものを含めて、本明細書において記載されているものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩、ウンデカン酸塩など）などが含まれる。
酸性部分を含有する薬剤の実施形態は、種々の有機塩基および無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、有機アミン）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミンなど（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）を有する塩などが含まれる。
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、ならびにその他の物質などの薬剤で四級化されてもよい。本開示の薬剤の溶媒和物はまた、本明細書において意図されている。
開示された活性化合物およびその塩が、それらの互変異性型で存在し得る限り、すべてのこのような互変異性型は本明細書において本開示の一部として意図される。
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなどの、物質のすべての立体異性体は、この開示の範囲内であることが意図される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本開示の化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告で定義されているように、ＳまたはＲ配置を有することができる。
「プロドラッグ」という用語は、生物活性のある形態にインビボで変換される、薬剤の不活性な前駆体を意味する。プロドラッグは、場合によっては、親化合物より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用できるが、一方では親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグは、酵素過程および代謝的加水分解を含む様々な機序によって親薬剤に変換し得る。Ｈａｒｐｅｒ、 ＮＪ．（１９６２）、Ｄｒｕｇ Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｊｕｃｋｅｒ、ｅｄ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４：２２１〜２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら（１９７７）、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ、ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編（１９７７）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、 Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、 ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、 Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｗａｎｇら（１９９９）、Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５〜２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉら（１９９７）、Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、 Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．２７：２３５〜２５６；Ｍｉｚｅｎら（１９９８）、Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１、：３４５〜３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら（１９９６）、Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、 Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１ 〜６９６；Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）、Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｖｉａ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、Ｐ．Ｉ．ＬｅｅおよびＥ．Ｍ．Ｔｏｐｐ（編）、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、 Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１８５〜２１８頁；Ｂａｌａｎｔら（１９９０）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｖｉａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、１５（２）：１４３〜５３；ＢａｌｉｍａｎｅおよびＳｉｎｋｏ（１９９９）、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、３９（ｌ〜３）：１８３〜２０９；Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）、Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１〜１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１〜３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９９６）、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９（２）：１１５〜１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｎｚｙｍｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０〜８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ Ｄ，ら（１９８３）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７２（３）：３２４〜３２５；Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．ら（２０００）、Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ．、２（１）：Ｅ６；Ｓａｄｚｕｋａ Ｙ．（２０００）、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｄｒｕｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ、ｌ（ｌ）：３１〜４８；Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ１５〜２７；Ｗａｎｇ，Ｗ．ら（１９９９）、Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｒｕｇｓ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、５（４）：２６５〜８７。
「投与」という用語は、本開示の薬剤を宿主に導入することを意味する。薬剤の１つの好ましい投与経路は、経口投与である。別の好ましい経路は、静脈内投与である。しかし、局所、皮下、腹腔、動脈内、吸入、膣、直腸、経鼻、脳脊髄液への導入、または体内区画への点滴注入などの任意の投与経路を使用することができる。
「脂肪族基」という用語は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭酸水素基を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含する。
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなど、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基を意味する。アルキル基は、特に断りのない限り、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１個の二重炭素−炭素結合（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）（エテニルなど）を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基を意味する。アルケニル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子、いくつかの実施形態において、１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキレン基には、分枝状および直鎖状の炭化水素基が含まれる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが含まれることを意味する。「置換アルキレン」とは、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、１〜５個、いくつかの実施形態においては１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキレン基を意味し、ジェミナル水素が＝Ｏ部分で置換されているアルキレン基が含まれる。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１個の三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基（エチニルなど）を意味する。アルキニル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
「アルコキシ」という用語は、酸素に結合しているアルキル基（したがって、Ｒ−Ｏ−）を意味する。この官能基において、Ｒは、アルキル基を表す。一例は、メトキシ基ＣＨ３Ｏ−である。
「有機基」は官能化されていてもよく、またはそうでなければ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなどの有機基（保護されていてもよく、もしくは保護されていなくてもよい）と関連するさらなる官能基を含む。例えば、「アルキル基」という語句は、純粋な開鎖の飽和炭化水素アルキル置換基（メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）だけでなく、当技術分野において知られているさらなる置換基（ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシルなど）を担持するアルキル置換基も含まれることを意図する。したがって、「アルキル基」には、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキルなどが含まれる。「シアノ」とは、−ＣＮ置換基を意味する。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。同じであるかまたは異なってもよい１個または複数のハロゲン基が存在してもよい。一実施形態において、各ハロゲンは、他のハロゲンの１つで置換されてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、同一であっても異なってもよい。「ジハロアルキル」という用語は、同一であっても異なってもよい２個のハロ基で置換されている上記のようなアルキル基を意味する。「トリハロアルキル」という用語は、同一であっても異なってもよい３個のハロ基で置換されている上記のようなアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記定義のようなハロアルキル基を意味する。「ペルフルオロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がフルオロ基で置き換えられている、上記定義のようなハロアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、完全飽和または部分不飽和である単環式、二環式または三環式の飽和環を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、シクロヘキス−１−エニル、シクロペント−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基を意味する。このような基の例には、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが含まれる。（シクロアルキル）アルキル基は、特に断りのない限り、アルキル（置換アルキルを含む）、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。「置換フェニル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ、保護されたアミノ、（一置換）アミノ、保護された（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、保護されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、またはフェニル（置換もしくは非置換、例えば、ビフェニルまたはナフチル基が得られる）からなる群から選択される、１つまたは複数の部分、場合によっては１つ、２つ、または３つの部分で置換されているフェニル基を意味する。
「置換フェニル」という用語の例には、モノもしくはジ（ハロ）フェニル基（２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニルなど）；モノもしくはジ（ヒドロキシ）フェニル基（２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護されたヒドロキシ誘導体など）；ニトロフェニル基（２−、３−もしくは４−ニトロフェニルなど）；シアノフェニル基（例えば、２−、３−もしくは４−シアノフェニル）；モノもしくはジ（アルキル）フェニル基（２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−、３−もしくは４−（イソ−プロピル）フェニル、２−、３−もしくは４−エチルフェニル、２−、３−もしくは４−（ｎ−プロピル）フェニルなど）；モノもしくはジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２−、３−もしくは４−（イソプロポキシ）フェニル、２−、３−もしくは４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど）；２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノもしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基（２−、３−もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護されたカルボキシ）フェニルなど）；モノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル（２−、３−もしくは４−（保護されたヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなど）；モノもしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護されたアミノメチル）フェニル（２−、３−もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルなど）；またはモノもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（２−、３−もしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなど）が含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる二置換フェニル基を表す（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど）。
「（置換フェニル）アルキル」という用語は、上記のアルキル基の１つに結合している、上記の置換フェニル基の１つを意味する。（置換フェニル）アルキルの例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナプト−２−イル）メチルなどの基が含まれる。
「ａｒ」または「アリール」という用語は、好ましくは６〜１２員を有する芳香族同素（すなわち、炭化水素）の単環式、二環式または三環式環含有基（フェニル、ナフチルおよびビフェニルなど）を意味する。アリール基は、特に断りのない限り、アルキル（任意選択で置換されているアルキル）、アルケニル（任意選択で置換されている）、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル、（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。任意選択で、隣接する置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成する。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および／もしくは窒素原子などの１〜４個のヘテロ原子を、単独で、またはさらなる窒素、硫黄もしくは酸素環原子と併せて有する、任意選択で置換されている５員または６員環を意味する。さらに、上記の任意選択で置換されている５員または６員環は、５員または６員の芳香族環系に任意選択で縮合することができる。例えば、環は、５員または６員の芳香族環系（ベンゼン、ピリジンまたはトリアゾール系など）に任意選択で縮合することができる。
下記の環系は、「ヘテロアリール」という用語で示される複素環（置換もしくは非置換）基の非限定的例である。チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびインドリル。
ヘテロアリール基は、特に断りのない限り、１〜３個のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシレート塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル（任意選択で置換されている）、シクロアルキル（任意選択で置換されている）、（シクロアルキル）アルキル（任意選択で置換されている）、フェニル（任意選択で置換されている）、フェニルアルキル（任意選択で置換されているフェニルアルキル）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。ヘテロアリール基についての置換基は、上記と同様に定義され、あるいはトリハロメチルの場合、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルでよい。ヘテロアリール環についての上記の置換基と併せて使用する場合、「低級アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基を意味する。
「複素環」、「複素環の」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族環式基（例えば、３〜１３員の単環式、７〜１７員の二環式、または１０〜２０員の三環式環系、好ましくは全部で３〜１０個の環原子を含有する）を含む、完全飽和または部分不飽和または完全不飽和を意味する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。Ｎ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分が、ヘテロシクロ環の部分を形成している窒素を介して、化合物、例えば式Ｉの化合物に結合しているヘテロシクロ部分である。Ｎ−結合ヘテロシクロの非限定的例には、（それらだけに限らないが）
Figure 2012520885
が含まれる。
Ｃ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分が、ヘテロシクロ環の部分を形成している炭素を介して、化合物、例えば式ＩＩ−ａ、ｂ、またはｃの化合物に結合しているヘテロシクロ部分である。非限定的例には、
Figure 2012520885
が含まれる。多環複素環の環は、１つまたは複数のスピロ結合によって縮合、架橋および／または連結され得る。
例示的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。
例示的な二環式複素環基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなど）、アザスピロアルキル（１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルなど）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８、８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）などが含まれる。
例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
ヘテロシクロ基は、特に断りのない限り、アルキル（置換アルキルを含む）、アルケニル、オキソ、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、任意選択で１つまたは複数の一対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成する。
「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に結合したアルキル基（上記のように任意選択で置換されていてもよい）を意味する（すなわち−Ｃ（Ｏ）−アルキル）。同様に、「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合したアリール基（上記のように任意選択で置換されていてもよい）を意味する（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アリール）。
「（一置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、アルキル（置換アルキルを含む）、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニルを含む）、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール（Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールを含む）、およびヘテロアリール基からなる群から選択される１個の置換基を有するアミノ基を意味する。（一置換）アミノは、「保護された（一置換）アミノ」という用語に包含されるように、アミノ保護基をさらに有することができる。「（二置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される２個の置換基を有するアミノ基を意味する。２個の置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
「ヘテロアリール（アルキル）」という用語は、任意の位置において、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。
「アイソスター」は、異なる分子式を有するが、同様または同一の外殻電子配列を有し、また同様の特性（例えば、薬理学的特性（例えば、薬物動態学的および薬力学的））を有する、異なる原子、分子、またはイオンである。
「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、分子に埋め込まれている、または付加されている、認識された化学成分であることが多い。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
「オキサ」とは、−Ｏ−基を意味する。
「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味する。
「スルホニル」とは、以下の基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を意味する。「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ基を意味し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から独立に選択される。−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲ中のＲ基は、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員環を形成し得る（−Ｓ（Ｏ２）−ヘテロシクロアルキル）。いくつかの実施形態において、スルホンアミドは、スルホンアミド中の各Ｒが１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を全部で含有するＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドである。スルホンアミド基は、各々、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて本明細書に記載されている置換基の１つまたは複数で任意選択で置換されている。「スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、または−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を意味する（スルホン基が、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子に結合している場合）。スルホンアミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて本明細書に記載されている置換基の１つまたは複数で任意選択で置換されている。
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語は各々、記載する反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。非限定的例には、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが含まれる。
「保護基」という用語は、保護基が除去されるまで、化合物のいくつかまたはすべての反応性部分を保護し、このような部分が特定の化学反応に関与することを防止する化学部分を意味し、例えば、それらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に一覧表示および記載されている。異なる保護基が用いられる場合、各々の（異なる）保護基は、異なる手段によって除去可能であることが有利であり得る。完全に本質的に異なる反応条件下で切断される保護基によって、このような保護基の特異的な除去が可能となる。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能である）およびＦｍｏｃ基（塩基に対して不安定である）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用し得る。カルボン酸部分は、（制限なく）メチル、またはエチルなどの塩基不安定性基で保護してもよく、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基によって保護されているアミンの存在下で、アセチルなどの塩基不安定性基で保護してもよく、または酸および塩基の両方に対して安定的であるが、加水分解によって除去可能であるカルバメートによって保護してもよい。
一実施形態において、「環」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含む環状構造を有する化学部分を意味することができ、１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子で任意選択で置換されている。環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよく、したがって完全不飽和、完全飽和、または部分不飽和でよく、環は、縮合系中の環または非縮合環を意味し得る。特に断りのない限り、「環」のこの定義は、本明細書において提供されている環の他の定義を変更しない。
本明細書において使用する場合、下記の用語は、他に特定しない限り、それらに帰する意味を有する。本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含有する(containing)」および「有する(having)」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味することができる。「から本質的になる」または「本質的になる」などは、本開示に包含される方法および組成物に適用されるとき、本明細書において開示されているものなどの組成物を意味するが、さらなる組成物成分または方法ステップを含有し得る。しかし、このようなさらなる組成物成分または方法ステップなどは、本明細書において開示されている相当する組成物または方法と比較して、組成物または方法の基礎的および新規な特徴（単数または複数）に実質的には影響しない。「から本質的になる」または「本質的になる」などは、本開示に包含される方法および組成物に適用されるとき、米国特許法に帰する意味を有し、この用語は非限定的であり、記載するものの基礎的または新規な特徴が、記載するものを超える存在によって変更されない限り、記載するものを超える存在を可能にするが、従来技術の実施形態を除外する。
Ｂ．
本発明の態様および実施形態（単数または複数）は、ＮＳ４Ｂをコードするウイルスによる感染症の治療（予防的治療を含む）のための方法および組成物を提供する。このようなウイルスには、例えば、フラビウイルス、ペスチウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを包含する、フラビウイルス科の任意のウイルスが含まれる。他のＮＳ４Ｂをコードするウイルスには、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）；デング熱ウイルス（デング熱１〜４型を含む）；日本脳炎ウイルス；マレーバレー脳炎ウイルス；セントルイス脳炎ウイルス；西ナイルウイルス；ダニ媒介脳炎ウイルス；クンジンウイルス；中央ヨーロッパ脳炎ウイルス；ロシア春夏脳炎ウイルス；ポワッサンウイルス；キャサヌール森林病ウイルス；オムスク出血熱ウイルス；ならびにそれらの各々の遺伝子型およびサブ遺伝子型が含まれる。本発明の方法および組成物は、１つまたは複数の遺伝子型１、２、３、４、５、６など、および任意のＨＣＶ遺伝子型のサブタイプ（例えば、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａなど）を含むＨＣＶを治療または予防的に治療するのに特に有用である。
一実施形態において、このようなウイルス感染を治療する方法は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象に、有効量のベンゾイミダゾールコア構造のアイソスター、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む。一実施形態において、アイソスターはインダゾールである。
一態様において、本発明の方法は、感染した対象において、このような治療前に対象において存在するウイルス量のレベルと比較して、ウイルス量を、例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはさらにそれを超えて減少させるのに有効である。任意の特定な理論に束縛されるものではないが、ウイルス量の減少は、全体的にまたは部分的に、ウイルスゲノムへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を減少させることによってもたらすことができる。ＨＣＶの場合、本発明の化合物の投与によるウイルス量の減少は、部分的に、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡへの、例えば３’ＵＴＲ上の部位における、ＮＳ４Ｂポリペプチドの結合の減少に起因し得る。
本発明の方法はまた、（それだけに限らないが）クレミゾールと構造的類似性を共有し、かつ抗ウイルス活性を示すＨ１受容体アンタゴニストを含む、１種または複数の他のアイソスターを利用することができる。クレミゾールと構造的類似性を共有する例示的なＨ１受容体アンタゴニストには、（それらだけに限らないが）アルコールアミン（例えば、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、およびクレマスチン）、エチレンジアミン（例えば、メピラミンおよびトリペレナミン（クレミゾールは、この種類に含まれるものである））、アルキルアミン（例えば、トリプロリジンおよびクロルフェニラミン）、ピペラジン（例えば、メクリジンおよびホモクロルシクリジン）、ならびにフェノチアジン（例えば、プロメタジン）として知られている種類の化合物が含まれる。
本発明の治療方法はまた、本明細書で提供される化合物のプロドラッグを用いることができる。例示的プロドラッグは、肝酵素によって活性化することができる（例えば、ＣＹＰ３Ａなどによる酸化的開裂反応を促進する基で置換されている環状−１、３−プロパニルエステル）。これらの修飾によって、肝臓に到達するまで、本発明の化合物を不活性にするか、または活性をより低くすることができる（相当する考察について、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれているＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００６、第７巻、第２号、１０９〜１１７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、２３２８〜２３４５；およびＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２４（５〜７）：３７５〜３８１、（２００５）を参照されたい）。
一実施形態において、例示的なインダゾール化合物は式ＩＩ−ａまたは式ＩＩ−ｂの構造を有する。
Figure 2012520885
一実施形態において、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのインダゾール化合物では、Ｒ１は、−Ｈまたは
Figure 2012520885
であり、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物について、Ｒ１は、
Figure 2012520885
であり、式中、アルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のアルキル部分を形成する部分（ｍ＝１または２）または全体（ｍ＝０）は、分枝状または非分枝状である。Ｒ１のアルキル部分には、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2012520885
であり、式中、シクロアルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のシクロアルキル部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
Figure 2012520885
が含まれる。本発明は、Ｒ１が式
Figure 2012520885
である式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物をさらに提供し、式中、ヘテロシクロ部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のヘテロシクロ部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルが含まれる。Ｎ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分であり、このヘテロシクロ部分は、ヘテロシクロ環の部分を形成している窒素を介して式ＩＩ−ａまたはｂの化合物に結合している。非限定的なＮ−結合ヘテロシクロには、（それらだけに限らないが）
Figure 2012520885
が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｎ−結合ヘテロシクロは、下記の式を有する部分であり、
Figure 2012520885
式中、ｈは、１、２、または３であり、Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、または−ＳＯ２アルキルである。その例には、（それらだけに限らないが）
Figure 2012520885
が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｃ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分であり、このヘテロシクロ部分は、ヘテロシクロ環の部分を形成する炭素を介して式ＩＩ−ａまたはｂの化合物に結合している。非限定的例には、
Figure 2012520885
が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｃ−結合ヘテロシクロは、下記の式の部分であり、
Figure 2012520885
Ｒ１１は、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、または−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２であり、環Ａは、５員、６員または７員環であり、ｊは、０、１、または２である。その例には、（それらだけに限らないが）
Figure 2012520885
が含まれる。非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
Figure 2012520885
が含まれる。
上記の式において、アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。
また他の実施形態において、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＲ１は、
Figure 2012520885
であり、式中、アリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のアリール部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。
いくつかの実施形態において、アリールは、下記の部分の１つであり、
Figure 2012520885
式中、Ｘ１〜Ｘ５は、各々独立に、−Ｈ、−アルキル、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｏ−アルキル、
Figure 2012520885
からなる群から選択される。
非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
Figure 2012520885
が含まれる。
さらに、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＲ１は、
Figure 2012520885
でよく、式中、ヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、単環式５員ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールには、（それらだけに限らないが）ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルが含まれる。
また、Ｒ１が、
Figure 2012520885
であるとき、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール部分であってよい。６員ヘテロアリール部分には、（それらだけに限らないが）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが含まれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ヘテロアリールは、
Figure 2012520885
であり、Ｘ１〜Ｘ５は、各々独立に、−Ｈ、−アルキル、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｏ−、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｙは、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、および−Ｎ−アシルからなる群から選択され、Ｘ６は、−Ｈ、ＣＨ３、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘ７およびＸ８は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される。
Ｒ１の非限定的例には、下記の式
Figure 2012520885
が含まれる。
Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物の様々な実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ヘテロアリール、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＮＨ２である。非限定的例には、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。また他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＮＨ（アルキル）であり、アルキルは、置換されているか、または置換されていない。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ３が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ（アルキル）または−（ＣＨ２）ｎＮＨ（アルキル）である場合の例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（イソ−プロピル）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅが含まれる。
本発明はまた、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、およびＩＩ−ｂの化合物を提供し、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−Ｎ（アルキル）２であり、アルキルは、置換されているか、または置換されていない。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ３が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（アルキル）２または−（ＣＨ２）ｎＮ（アルキル）２である場合の例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（イソ−プロピル）２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２が含まれる。また、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸまたは−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＯＨである。その例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
また他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、Ｏ−アルキルであり、アルキルは、置換されていないか、または置換されている。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ３の例は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＯ−アルキルであり、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（イソ−プロピル）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔが含まれる。
いくつかの他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−Ｏ−アリールであり、アリールは、置換されているか、または置換されていない。アリールには、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。Ｒ３の例には、（それらだけに限らないが）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎＯ−アリールが含まれ、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（３−メトキシ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（４−メチルフェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−フェニルが含まれる。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＳＯ２（アルキル）であり、アルキルは、置換されているか、または置換されていない。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。その例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２（ブチル）および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅが含まれる。さらに、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）であり、アルキルは、置換されていないか、または置換されている。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。その例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＭｅが含まれる。
他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、ＮＨＳＯ２（アルキル）であり、アルキルは、置換されていないか、または置換されている。アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。その例には、（それらだけに限らないが）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｅｔが含まれる。
本発明はまた、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂの化合物を提供し、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、単環式５員ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールには、（それらだけに限らないが）ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルが含まれる。さらなる非限定的な単環式５員ヘテロアリール部分には、下記の式
Figure 2012520885
が含まれる。
基Ｄ、Ｅ、およびＦの化合物について、Ｙは、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、および−Ｎ−アシルからなる群から選択され、Ｘ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘ４およびＸ５は、存在するとき、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される。
また、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール部分であってよい。６員ヘテロアリール部分には、（それらだけに限らないが）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが含まれる。非限定的なＲ３（−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール）には、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２−（チアゾリル）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピラジニルが含まれる。
また他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロであり、ヘテロシクロは、置換されていないか、または置換されている。ヘテロシクロには、（それらだけに限らないが）アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルが含まれる。非限定的なＲ３（−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ（Ｎ−結合もしくはＣ−結合ヘテロシクロの両方を含む）または−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロ（Ｎ−結合もしくはＣ−結合ヘテロシクロの両方を含む））には、−ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４Ｎ−メチル−ピペラジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−２−イル）、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４Ｎ−メチル−ピペラジニル）が含まれる。
Ｘの全部または部分を形成するアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロ部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに、Ｘの全部または部分を形成するアルキルおよびヘテロシクロ部分は、オキソで置換されていてもよい。
本発明の化合物において有用な他のＲ３部分を、表２ｂ、表２ｅ、および表２ｈに一覧表示する。
上記のような式ＩＩ、ＩＩ−ｂの化合物または別のアイソスター骨格の化合物の様々な実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、
Figure 2012520885
からなる群から独立に選択される。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成する部分において、アルキルおよびアリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアルキル部分には、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアリール部分には、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアルキルおよびアリール部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素である。他の実施形態において、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも２つは、水素である。また、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも２つは、水素であり、残りのＲ４〜Ｒ７基（および存在する場合Ｒ３）は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。また他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は置換されており、この置換された部分は、各々の置換された位置について、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択され、一方、Ｒ４およびＲ７（および存在する場合Ｒ３）は、水素である。
いくつかの他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は互いに連結して、環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は互いに連結して、
Figure 2012520885
などの１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する。一実施形態において、環は、
Figure 2012520885
からなる群から選択される構造からなる。さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、
Figure 2012520885
からなる群から選択される構造を有する環の１つによって連結されている。
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、
Figure 2012520885
ではない。
さらに別の実施形態において、本発明は、下記に示す式ＩＩ−ａの化合物を提供する。
Figure 2012520885
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１が、−Ｈまたは
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｖが、アルキル、アリール、
Figure 2012520885
から選択され、Ｘ１〜Ｘ５が、各々独立に、−Ｈ、−アルキル、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｏ−、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｙが、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、および−Ｎ−アシルからなる群から選択され、Ｘ６が、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘ７およびＸ８が、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、Ｒ４〜Ｒ７の各々が、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−アルキル、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、
Figure 2012520885
からなる群から独立に選択され、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７が、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７が、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する、化合物である。
他の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2012520885
からなる群から選択される、化合物である。
他の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１が、
Figure 2012520885
からなる群から選択される、化合物である。
また他の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖが、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ７が、両方とも水素であり、Ｒ５およびＲ６が、両方とも水素以外の置換基である、化合物である。
また他の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、
Ｒ１が、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、
Figure 2012520885
から選択され、Ｒ４およびＲ７が、両方とも水素であり、Ｒ５およびＲ６が、両方とも水素ではない、化合物である。
本発明はまた、式ＩＩ−ａの化合物を提供し、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖは、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｒ３は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、または−ＮＨＳＯ２アルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、両方とも水素以外の置換基である。
式ＩＩ−ａの化合物はまた、Ｒ１が、
Figure 2012520885
からなる群から選択され、Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、
Figure 2012520885
から選択され、Ｒ４が、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アリールまたは−ＮＨＳＯ２アルキルであり、Ｒ７が、水素であり、Ｒ５およびＲ６が、両方とも水素ではない、化合物である。
表１は、本発明のさらなる化合物（「阻害剤」ともまた称される（本明細書における特定の利用に適するものである限り、化合物および阻害剤は互換的である））、およびそれらを調製するための例示的な出発物質の構造を示す。
Figure 2012520885
表２ａは、下記の構造に基づいた本発明のさらなる阻害剤の構造を示す。
Figure 2012520885
式ＩＩ−ａの構造を有するいくつかの非限定的で例示的な本発明の化合物には、Ｒ１が表２ａに記載した任意のＲ１部分であるものであって、表２ｂに記載した任意のＲ３部分、ならびに表２ｃに記載したような任意のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と組み合わせたものが含まれる。式ＩＩ−ａの化合物には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の任意の組合せが含まれる。式ＩＩ−ａのさらなる例示的な化合物を、表３、表４および表５に例示する。
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
式ＩＩ−ｂの構造を有するいくつかの非限定的で例示的な本発明の化合物には、Ｒ１が表２ｄに記載した任意のＲ１部分であるものであって、表２ｅに記載した任意のＲ３部分、ならびに表２ｆに記載したような任意のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と組み合わせたものが含まれる。式ＩＩ−ｂの化合物には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の任意の組合せが含まれる。式ＩＩ−ｂのさらなる例示的な化合物を、表３、表４、および表５に例示する。
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
本発明の実施形態には、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物のプロドラッグが含まれる。
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
Figure 2012520885
またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、
ｍ、Ｖ、Ｒ３、およびＲ５は、上記の実施形態の任意の態様において定義される。別の実施形態において、
ｍは、１または２であり、
Ｖは、非置換または一置換のフェニル、シクロヘキシル、または６員ヘテロシクロ基であり、ヘテロシクロ基は、１個の窒素原子を含有し、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｌ−Ｘであり、
Ｌは、非置換であるかまたは一置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含有する非置換もしくは置換の５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロ、−Ｎ（Ｒ２０）２、または４−置換フェニルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２であり、
各Ｒ２０は、独立に、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基、−ＣＯＲ１６、または−ＳＯ２Ｒ１６から選択され、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の置換または非置換のヘテロシクロ基を形成し、
Ｒ１６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、
Ｘは、非置換であるか、または１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、置換もしくは非置換の５員または６員のアリールまたはヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯ２Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロであり、
Ｒ１７は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１８は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、あるいはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の５〜７員の非芳香族複素環を形成する。
別の実施形態において、Ｘは、非置換であるか、または１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換の６員アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくは−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、１−ピロリジニルである。別の実施形態において、Ｘは、置換または非置換のピペリジニルである。別の実施形態において、Ｘは、７員非芳香族ヘテロシクロ基であり、７員非芳香族ヘテロシクロ基は１個の窒素原子を含有する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、３、または４である。別の実施形態において、Ｌは、３である。別の実施形態において、Ｌは、２であり、別の実施形態において、Ｌは、１である。別の実施形態において、Ｌは、４である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｖは、４−クロロフェニルまたは４−イソプロピルフェニルである。別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｖは、４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｒ５は、水素、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２である。別の実施形態において、Ｒ５は、水素である。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の５員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の６員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換の７員非芳香族ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ２１Ｒ２２である。一実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は両方とも、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２１は、水素である。別の実施形態において、Ｒ２２は、−ＣＯＲ１６、または−ＳＯ２Ｒ１６である。別の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２２は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、本発明は、下記の表６に開示した化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、下記の表７に開示した化合物を提供する。
ウイルス阻害剤として本明細書において提供される化合物は一般に、ウイルス複製をインビトロおよび／またはインビボで阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、ＨＣＶ−感染細胞（例えば、ＨＣＶ−感染肝細胞）と接触したときに、阻害剤と接触していない細胞によって産生される感染性ＨＣＶウイルス粒子の数と比較して、ＨＣＶ−感染細胞によって産生される感染性ＨＣＶウイルス粒子の量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％またはそれを超えて減少させる。
多種多様の方法によって、ウイルス量をインビトロおよび／またはインビボで減少させることができるかどうかを評価することが可能である。インビトロアッセイは典型的には、培地中に存在するウイルス粒子の数を決定し、インビボアッセイは典型的には、感染した対象の体液中に存在するウイルス価を測定する。ウイルス価測定に適した体液には、（それらだけに限らないが）血液、血清、血漿、唾液、精液、脊髄液、尿、汗、および脳脊髄液が含まれる。ウイルス量をインビトロまたはインビボで検出するために一般に用いられる方法には、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験が含まれる。ＨＣＶ ＲＮＡのウイルス量（力価）を測定するための多数の定量的アッセイが開発されてきた。定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＣＶ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；および分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む、多くのそのようなアッセイが商業的に利用可能である。例えば、Ｇｒｅｔｃｈら（１９９５）、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１〜３２９を参照されたい。また興味深いのは、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって商品名Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）で販売されている核酸試験（ＮＡＴ）であり、このＮＡＴは、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在について同時に試験する。例えば、Ｖａｒｇｏら（２００２）、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、４２：８７６〜８８５を参照されたい。
本明細書において提供する化合物はまた、化合物の非存在下でのＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％以上、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害するそれらの能力によって特徴付けることができる。
いくつかの実施形態において、本発明の阻害剤は、約１００μＭ〜５０μＭ、約５０μＭ〜２５μＭ、約２５μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜５μＭ、約５μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜３０ｎＭ、約３０ｎＭ〜２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜２０ｎＭ、約２０ｎＭ〜１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜５ｎＭ、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０１ｎＭ未満の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する。
他の実施形態において、本発明の阻害剤は、ＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルとの実質的な交差反応性を欠いている。ＱＴ延長などの、薬物によって誘発される心不整脈は、新規な薬物療法の発見、開発および使用において重大な安全性上の懸念である。薬物によって誘発されるＱＴ間隔の延長は活発な研究分野であり、概説されてきた（ＰｅａｒｌｓｔｅｉｎらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、４６（１１）：２０１７〜２０２２；Ｆｅｒｍｉｎｉら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、３９：３２３；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｔｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ）。ＱＴ延長の一般的原因は、薬物による心臓のＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルの阻害である。広範に渡って様々な化学的種類からの、治療上の有用性を有する薬物は、ＨＥＲＧ活性をブロックすることが示されてきた。ＨＥＲＧチャネル阻害剤であることが知られている多くの薬物は、所望の治療濃度と同様の濃度で、チャネルと相互作用する。薬物によって誘発されるＱＴ間隔の延長が起こることを防止するための１つの戦略は、ＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルに対して減少した親和性を示す薬物候補を選択することである。この特性は、ｈＥＲＧ遺伝子を安定的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞を利用し、かつＩｋｒ電流を決定するためのパッチクランプ技術を利用する、インビトロのアッセイによって特徴付けることができる。したがって、いくつかの好ましい本発明の阻害剤は、ＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルに対して低下した親和性を示し、またはＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルとの実質的な交差反応性を欠いている。一態様において、本発明の例示的な阻害剤は、約１００ｎＭ超のＨＥＲＧ ＩＣ５０を有する。別の態様において、本明細書に記載されている阻害剤は、約５００ｎＭ超、１，０００ｎＭ超、５，０００ｎＭ超、１μＭ超、５μＭ超、１０μＭ超、５０μＭ超、１００μＭ超またはそれをさらに超えるＨＥＲＧ ＩＣ５０を有する。
合成方法
一般に、提供される阻害剤は、当業者には知られている有機合成技術によって、および／または本明細書において提供する合成スキームによって作製することができる。所望である場合、本発明の化合物の合成は、市販の化学物質および／または化学文献に記載されている化合物から開始する。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から入手し得る。さらに、当業者に知られている方法は、様々な参考図書およびデータベースによって同定し得る。本明細書に記載されている阻害剤の調製に有用な反応物の合成について詳述し、または調製について記載した論文への参照を提供する、適切な参考図書および学術論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２が含まれる。本明細書に記載されている化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載した論文への参照を提供する、さらなる適切な参考図書および学術論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２改訂および増補版（１９９４）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ０−１９−５０９，６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９，０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版（１９９２）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０，１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編）、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−９３，０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第７版（２０００）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９，０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版（１９９３）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７，４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，６４５−Ｘ、全８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、全５５巻超；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、全７３巻が含まれる。それとは別に明記しない限り、本明細書に記載されている反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜２００℃の温度の範囲内で行われる。さらに、他に特定がなければ、反応時間および条件は、おおよそであることを意図し、例えば、ほぼ大気圧で約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間の期間に亘り行い、反応を平均約１６時間の間である一晩行う。
それとは別に明記しない限り、本明細書に記載されている反応に使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。それとは別に明記しない限り、限定試薬の各グラムについて、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒は、体積当量を構成する。
本明細書に記載されている化学成分および中間体の単離および精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離手順または精製手順によってもたらすことができる。適切な分離手順および単離手順の特定の例示は、本明細書にける下記の実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の同等の分離手順または単離手順をまた使用することができる。
所望であるとき、本発明の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は（存在する場合）、当業者には知られている方法によって、例えば、ジアステレオマーの塩または錯体の形成（例えば、結晶化によって分離し得る）；ジアステレオマー誘導体の形成（例えば、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分離し得る）；１種のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択反応（例えば、酵素的酸化または還元）と、それに続く修飾および非修飾エナンチオマーの分離；あるいは、キラル環境（例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上）中、またはキラル溶媒の存在下での、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分割し得る。また、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成し得る。
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される酸と任意選択で接触させて、相当する酸付加塩を形成することができる。
任意選択で置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から市販されており、または通常用いられる合成の方法を使用して当業者によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、当技術分野で知られている合成法および本開示の適切な組合せによって合成することができる。下記の考察は、本発明の化合物の作製において使用できる多様な方法のいくつかを例示するために提示し、本発明の化合物の調製において使用することができる反応の範囲または反応順序を限定することを意図しない。
本発明の化合物は、スキーム１に記載されているように、Ｒ１１Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなど）による、１−置換−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン １．１のＯ−アルキル化によって調製することができる。
Figure 2012520885
スキーム２は、置換ベンジル求電子試薬２．２（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなど）による１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン２ ．１のＮ−アルキル化による、１−置換−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン ２．３の合成のための一般法を例示する。
Figure 2012520885
スキーム３は、本発明の化合物の合成を例示する。３−インダゾリノン ３．１は、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨによって処理し、続いて置換ハロゲン化ベンジルによって処理することによって高収率でアルキル化し、３．２を得ることができる（日本国特許第４９，００７，２７８号）。脱プロトン化、それに続く保護されたブロモ−アルコールによるアルキル化によって、３．３が得られる。アルコールの脱保護、それに続く第一級および第二級アミンならびに／またはアルコキシドの活性化および置換によって、３．４が得られる。
Figure 2012520885
スキーム４は、本発明の化合物の合成のための方法を例示する。ＰＢｕ３およびジアゾジピペリジニルアミドによる３−インダゾリノン ４．１の処理によって、エーテル４．２が得られる。ＮａＨによる脱プロトン化、それに続くアルキル化によって、一般構造４．３の化合物が得られる。
Figure 2012520885
スキーム５は、ハロゲン化ベンジル（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなど）によるインダゾール ５．１のアルキル化による、１−もしくは２−（置換−ベンジル）−インダゾール ５．２および５．３の合成を例示する。
Figure 2012520885
本発明の阻害剤の１つまたは複数の合成は、保護基およびブロック基を用い得る。アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。これは、前者は安定的であり、金属またはｐｉ−酸触媒によって引き続いて除去できるためである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−カルバミン酸ブチルまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）−触媒反応によって脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされており、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応が可能となる。
典型的なブロック基／保護基は当技術分野において知られており、（それらだけに限らないが）下記の部分が含まれる。
Figure 2012520885
医薬製剤および投与経路
本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを伴うか、または伴わない、本明細書において開示されている１種もしくは複数の阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、賦形剤を実質的に含まないように製剤化される。したがって、一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含むか、または本質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。
他の実施形態において、阻害剤は、１種または複数の薬学的に許容される補助物質と共に製剤化することができる。
一実施形態において、阻害剤を別の抗ウイルス剤と組合わせて、本発明の組成物を調製することができ、この組成物には、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントが含まれ得る。
多種多様の薬学的に許容される賦形剤は当技術分野において知られている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら（編）、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅら（編）、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含む種々の刊行物において、詳細に記載されてきた。
薬学的に許容される賦形剤（ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤など）は、一般に容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質（ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤など）は、一般に容易に入手できる。
本開示の一実施形態において、阻害剤は、所望の効果（例えば、ウイルス量の減少、肝線維症の減少、肝機能の向上など）をもたらすことができる任意の手段を使用して宿主に投与される。したがって、阻害剤は、治療的投与のために、種々の製剤に組み込むことができる。例えば、阻害剤は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物に製剤化し得る（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾールなど）。
医薬投与形態において、阻害剤は、その薬学的に許容される塩の形態で投与してもよく、あるいは、本発明の活性剤は、単独で、または他の医薬活性化合物と適切に関連して、および他の医薬活性化合物と組み合わせて使用し得る。下記の方法および賦形剤は単に例示であり、決して限定的ではない。
経口調製物のために、阻害剤は、単独で、あるいは適切な添加物、例えば通常の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなど）；結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）；ならびに必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用して、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製することができる。
阻害剤の実施形態は、阻害剤を、水性溶媒または非水溶媒（野菜油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステルなど）に溶解、懸濁または乳化することによって；ならびに必要に応じて、通常の添加物（可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤など）とともに、注射のための調製物に製剤化することができる。
阻害剤の実施形態は、吸入によって投与されるエアゾール製剤において利用され得る。阻害剤の実施形態は、許容される加圧噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）中の調製物に製剤化することができる。
さらに、阻害剤の実施形態は、種々の基剤（乳化基剤または水溶性基剤など）と混合することによって坐剤に製剤化することができる。阻害剤の実施形態は、坐剤によって直腸に投与することができる。坐剤には、体温で溶融するが、室温で凝固するビヒクル（カカオバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなど）を含むことができる。
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などの経口または直腸投与のための単位投与形態を提供してもよく、各投与単位、例えば、スプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤、または坐剤は、１種または複数の阻害剤を含有する所定の量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位投与形態は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容される担体の溶液としての組成物中に阻害剤を含み得る。
阻害剤の実施形態は、本発明によって注射可能な組成物に製剤化することができる。典型的には、注射可能な組成物は、液体の溶液剤または懸濁剤として調製され得る。注射前における液体ビヒクル中の溶液または懸濁液の調製のために適切な固体形態もまた調製され得る。本発明によって、調製品はまた乳化されてもよく、または活性成分（阻害剤）はリポソームビヒクル中にカプセル化されてもよい。
一実施形態において、阻害剤は、連続送達系による送達のために製剤化される。「連続送達系」という用語は、本明細書において「制御送達系」と互換的に使用され、カテーテル、注射装置など（これらの幅広い種類は当技術分野において知られている）と組み合わせた、連続（例えば、制御）送達装置（例えば、ポンプ）を包含する。
機械的または電気機械的注入ポンプはまた、本開示による使用に適しているものであり得る。このような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号；同第５，８２０，５８９号；同第５，６４３，２０７号；同第６，１９８，９６６号などに記載されているものが含まれる。一般に、阻害剤の送達は、種々の詰め替え可能なポンプ系のいずれかを使用して達成することができる。ポンプは、長期に亘る一貫した制御放出を実現する。いくつかの実施形態において、阻害剤は、薬物不透過性リザーバー中の液体製剤中にあり、連続的様式で個体に送達される。
一実施形態において、薬物送達系は、少なくとも部分的に埋込可能な装置である。埋込可能な装置は、当技術分野でよく知られている方法および装置を使用して任意の適切な埋込部位に埋込することができる。埋込部位は、薬物送達装置が導入および配置される対象の体内の部位である。埋込部位には、（それらだけに必ずしも限らないが）真皮下、皮下、筋内、または対象の体内の他の適切な部位が含まれる。皮下埋込部位は、薬物送達装置の埋込および除去において好都合であるために、いくつかの実施形態において使用される。
本開示において使用するのに適した薬物放出装置は、種々の動作モードのいずれかに基づいていてもよい。例えば、薬物放出装置は、拡散系、対流系、または浸食系（例えば、侵食に基づく系）に基づいていてもよい。例えば、薬物放出装置は、電気化学ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧式バーストマトリックス（osmotic bursting matrix）であってよく、例えば、薬物がポリマー中に組み込まれており、ポリマーは、薬物が含浸された高分子材料（例えば、生分解性の、薬物が含浸された高分子材料）の分解と同時に薬物製剤の放出を実現する。他の実施形態において、薬物放出装置は、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づいている。
機械的または電気機械的注入ポンプに基づいた薬物放出装置はまた、本開示での使用に適している可能性がある。このような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号などに記載されているものが含まれる。一般に、本発明の治療方法は、種々の詰め替え可能な、交換不可能なポンプ系のいずれかを使用して達成することができる。ポンプおよび他の対流系は一般に、それらの一般に長期間に亘るより一貫した制御放出のために、好ましい。浸透圧ポンプは、それらのより一貫した制御放出および比較的小さなサイズという有利な点の組合せによって、いくつかの実施形態において使用されている（例えば、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７，８４０、および米国特許第５，９８５，３０５号および同第５，７２８，３９６号を参照されたい）。本開示における使用に適した例示的な浸透圧駆動装置には、（それらだけに限らないが）米国特許第３，７６０，９８４号；同第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９２３，４２６号；同第３，９８７，７９０号；同第３，９９５，６３１号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０１６，８８０号；同第４，０３６，２２８号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１１１，２０３号；同第４，２０３，４４０号；同第４，２０３，４４２号；同第４，２１０，１３９号；同第４，３２７，７２５号；同第４，６２７，８５０号；同第４，８６５，８４５号；同第５，０５７，３１８号；同第５，０５９，４２３号；同第５，１１２，６１４号；同第５，１３７，７２７号；同第５，２３４，６９２号；同第５，２３４，６９３号；同第５，７２８，３９６号などに記載されたものが含まれる。
いくつかの実施形態において、薬物送達装置は、埋込可能な装置である。薬物送達装置は、当技術分野でよく知られている方法および装置を使用して任意の適切な埋込部位に埋込することができる。本明細書において指摘したように、埋込部位は、薬物送達装置が導入され、配置される対象の体内の部位である。埋込部位には、（それらだけに必ずしも限らないが）対象の体内の真皮下、皮下、筋内、または他の適切な部位が含まれる。
いくつかの実施形態において、活性剤は、埋込可能な薬物送達系、例えば、薬剤の投与を実現するためにプログラム可能な系を使用して送達される。例示的なプログラム可能で埋込可能な系には、埋込可能な注入ポンプが含まれる。このようなポンプに関連して有用な、例示的な埋込可能な注入ポンプまたは装置は、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号；同第５，４４３，４５０号；同第５，８１４，０１９号；同第５，９７６，１０９号；同第６，０１７，３２８号；同第６，１７１，２７６号；同第６，２４１，７０４号；同第６，４６４，６８７号；同第６，４７５，１８０号；および同第６，５１２，９５４号に記載されている。本開示のために適合させることができるさらなる例示的な装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
阻害剤のための適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、または同様のもの、およびこれらの組合せである。さらに必要に応じて、ビヒクルは、少量の補助物質（湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤など）を含有し得る。このような剤形を調製する方法は知られており、または本開示を考慮すれば、当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにしても、治療を受けている対象において所望の状態を達成するのに適切な量の阻害剤を含有する。
本発明の組成物には、持続放出または制御放出マトリックスを含む組成物が含まれる。さらに、本発明の実施形態は、持続放出製剤を使用する他の治療と併せて使用することができる。本明細書において使用する場合、持続放出マトリックスは、酵素加水分解もしくは酸をベースとする加水分解によって、または溶解によって分解可能な材料、通常、ポリマーでできたマトリックスである。体内に挿入されると、マトリックスは、酵素および体液の作用を受ける。持続放出マトリックスは望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなど）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。例示的な生分解性マトリックスには、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、およびポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）マトリックスが含まれる。同様に、本発明の実施形態の持続放出製剤は、ウイルス阻害濃度をより長い時間間隔に亘って維持するのに役立ち得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物（および組合せ組成物）は、制御放出系において送達される。例えば、阻害剤は、静脈内注入、埋込可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与方法を使用して投与し得る。一実施形態において、ポンプを使用し得る（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら（１９８０）、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら（１９８９）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。別の実施形態において、高分子材料を使用する。また別の実施形態において、制御放出系は、治療標的に近接して、例えば肝臓に配置され、したがって必要なのは、全身投与用量のほんの一部だけである。さらに別の実施形態において、制御放出系は治療標的の近くに配置され、したがって、全身投与用量のほんの一部のみを必要とする。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７〜１５３３による概説において考察されている。
別の実施形態において、本発明の組成物（および、別々または一緒の組合せ組成物）には、組成物を送達するために、吸収性材料（縫合糸、包帯、およびガーゼなど）への本明細書に記載されている阻害剤の含浸によって形成されるもの、または固相材料（外科用ステープル、ジッパーおよびカテーテルなど）の表面上へのコーティングによって形成されるものが含まれる。このタイプの他の送達系は、本開示を考慮して、当業者には容易に明らかである。
本明細書において開示されている化合物は、その使用目的のための有効量の阻害剤を含む医薬組成物に製剤化することができる。例えば、本発明の化合物は、ウイルス感染、特にフラビウイルス科のウイルスによる感染を治療するために、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量形態で製剤することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの単位用量形態で製剤化される。特に、本発明の化合物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの単位用量形態で製剤することができる。一実施形態において、単位用量形態は、錠剤であり、別の実施形態において、単位用量形態は、カプセル剤である。錠剤は、即時放出用量形態または持続放出形態として製剤することができる。さらに別の実施形態において、単位用量形態は、液体である。
本発明の化合物および医薬組成物の使用
本発明の化合物およびその医薬組成物は、フラビウイルス科のウイルスによる感染症の治療のために特に有用である。一実施形態において、本発明は、対象に、式ＩＩＩの化合物、または式ＩＩＩの化合物を含むか、もしくは本質的にそれらからなる医薬組成物を、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む、フラビウイルス科からのウイルスに感染した対象を治療する方法を提供する。
治療方法は典型的には、このようなウイルスに感染した対象に、治療有効量の阻害剤を、１つまたは複数の用量で、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することを含む。肝炎ウイルスＣなどのフラビウイルス科のウイルスに既に感染している対象について、本発明の方法は一般に、数日、数週間または数カ月の期間に亘りウイルス量を減少させるのに有効である。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによる感染症を予防的に治療する方法を提供する。フラビウイルス科のウイルス（（それらだけに限らないが）ＨＣＶを含む）による感染症の予防的治療は、ＨＣＶが関連する末期肝疾患（ＥＳＬＤ）のための肝臓移植を受ける患者にとって、特に重要である。ウイルス血症が移植時に存在する場合、新たな移植片がＨＣＶで感染することはほぼ必至であることが報告されてきた。本発明の化合物による予防的治療は、肝臓移植前にＨＣＶのウイルス量を減少または除去するために行うことができ、移植後のＨＣＶの再発の予防に役立ち得る。本発明の化合物の投与はまた、十分な用量の標準的療法（ペグ化インターフェロンおよびリバビリン）に耐えることができない患者にとって有利であり得る。所望である場合、ＥＳＬＤを有する移植前患者、またはＨＣＶが再発した移植後患者について、アイソスターの単独療法、または通常の用量もしくは減少させた用量のペグ化インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせた本発明のアイソスターを使用して、これらの患者を治療することができる。同様に、ニタゾキサニド（もしくは別のチアゾリド、またはこれらのいずれかの持続製剤）と組み合わせた本発明の化合物を使用してこれらの患者を治療することができ、許容される減少させた用量または通常の用量の、インダゾール-プラス-ニタゾキサニド（もしくは別のチアゾリド、またはこれらのいずれかの持続製剤）-プラス-標準的薬物療法も同様である。上記の実施形態のいずれかによって投与されるクレミゾールはまた、クレミゾールまたは他の薬剤を含有する投与計画によるＨＣＶの有効な抑制後などに、抑制療法（例えば、維持療法）または地固め療法として投与することができる。
本発明の阻害剤、およびそれを含む医薬組成物は、１つまたは複数の用量で対象に投与することができる。一実施形態において、阻害剤は、用量毎に約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、用量毎に約１０ｍｇ〜２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で投与することができる。
一実施形態において、用量毎の阻害剤の量を体重ベースで決定する。例えば、一実施形態において、阻害剤は、用量毎に約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／、約３０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇを超える量で投与することができる。
当業者であれば、用量レベルは、投与する特定の阻害剤、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変化し得ることを容易に認識するであろう。種々の手段によって、当業者は所与の化合物についての好ましい投与量を容易に決定する。
一実施形態において、多回用量の阻害剤が投与される。阻害剤の投与の頻度は、種々の要因のいずれか、例えば、症状の重症度などによって変化し得る。例えば、一実施形態において、阻害剤は、月１回、月２回、月３回、１週間おき（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、１日おきに（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与される。上記のように、一実施形態において、阻害剤は連続的に投与される。
例示として、本発明の化合物の効果的投与には、約２００ｍｇ ｐｏ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ｐｏ ＢＩＤ、７５ｍｇ ｐｏ ＢＩＤ、５０ｍｇ ｐｏ ＢＩＤでの投与が含まれ得る。総１日用量はまた、多回用量に分割することができ、それによって各投与においてより低い用量にすることが可能となり、十分な効力を維持する一方で、鎮静作用が起こる可能性は少ない。また、より頻回の投与スケジュール、例えば、ＴＩＤ投与、または２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくはそれを超える用量で４時間毎、６時間毎、８時間毎、もしくは１２時間毎の投与を、重症例に適用することができる。あるいは、徐放性製剤が用いられてもよい。
阻害剤の投与期間、例えば、阻害剤を投与する期間は、種々の要因のいずれか、例えば、患者の反応などによって変化し得る。例えば、阻害剤は、約１日〜１週間、約２週間〜４週間、約１カ月〜２カ月、約２カ月〜４カ月、約４カ月〜６カ月、約６カ月〜８カ月、約８カ月〜１年、約１年〜２年、または約２年〜４年、またはそれを超えるある期間に亘って投与することができる。
本発明の方法の実施は典型的には、有効量の阻害剤、またはこのような阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかの有無、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系によって変化する。一実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量で、それを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与したときに、阻害剤で治療を受けていない個体のウイルス量と比較して、個体におけるＨＣＶのウイルス量を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％またはそれを超えて減少させる量である。
ウイルス量は、血清中のウイルス価またはウイルスレベルを測定することによって測定することができる。これらの方法には、（それらだけに限らないが）定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験が含まれる。ＨＣＶ ＲＮＡのウイルス量（力価）を測定するための定量的アッセイが開発されてきた。多くのこのようなアッセイは、定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ ＨＣＶ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）；および分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含めて、商業的に利用可能である。例えば、Ｇｒｅｔｃｈら（１９９５）、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１〜３２９を参照されたい。また興味深いのは、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって商品名Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）で販売されている核酸試験（ＮＡＴ）であり、このＮＡＴは、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在について同時に試験する。例えば、Ｖａｒｇｏら（２００２）、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ４２：８７６〜８８５を参照されたい。
いくつかの実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量でそれを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与するとき、阻害剤で治療を受けていない個体の肝機能と比較して、個体において肝機能を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、またはそれを超えて向上させる量である。
いくつかの実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量でそれを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与するとき、阻害剤で治療を受けていない個体の肝線維症の程度と比較して、宿主において肝線維症を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、またはそれを超えて減少させる量である。
肝線維症の減少は、肝生検試料を分析することによって決定することができる。肝生検の分析は、２つの主要な成分の評価を含む。重症度および進行中の疾患活動性の１つの指標として、「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期間の疾患の悪化を反映するものとしての、「ステージ」によって評価される線維症の病変および実質組織または血管リモデリングである。例えば、Ｂｒｕｎｔ（２０００）、Ｈｅｐａｔｏｌ．３１：２４１〜２４６；およびＭＥＴＡＶＩＲ（１９９４）、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０：１５〜２０を参照されたい。肝生検の分析に基づいて、スコアを割り当てる。線維症の程度および重症度の定量的評価を提供するいくつかの標準化されたスコアリングシステムが存在する。これらには、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＩｓｈａｋスコアリングシステムが含まれる。
ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および肝硬変）；壊死（ピースミール壊死および小葉壊死、好酸性退縮、および気球状変性）；炎症（門脈路炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布）；胆管の変化；ならびにＫｎｏｄｅｌｌインデックス（門脈周囲壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア）を含む、肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。ＭＥＴＡＶＩＲシステムにおける各ステージの定義は、以下の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、門脈路の星状拡大、中隔形成を伴わない；スコア：２、門脈路の拡大、中隔形成をまれに伴う；スコア：３、多数の中隔、肝硬変を伴わない；およびスコア：４、肝硬変。
肝炎活動性インデックスとも称されるＫｎｏｄｅｌｌのスコアリングシステムは、組織学的特徴の４つのカテゴリーにおけるスコアに基づいて検体を分類する。Ｉ．門脈周囲および／または架橋壊死；ＩＩ．小葉内変性および巣状壊死；ＩＩＩ．門脈炎症；ならびにＩＶ．線維症。Ｋｎｏｄｅｌｌステージ分類システムにおいて、スコアは下記の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、軽度の線維症（線維性門脈の拡大）；スコア：２、中等度の線維症；スコア：３、重度の線維症（架橋線維症）；およびスコア：４、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織の損傷はより重度である。Ｋｎｏｄｅｌｌ（１９８１）、Ｈｅｐａｔｏｌ．１：４３１。
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムにおいて、スコアは下記の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、線維性門脈路の拡大；スコア：２、門脈周囲または門脈−門脈の中隔が存在するが、構造は損なわれていない；スコア：３、線維症、構造的ひずみを伴うが、明らかな肝硬変はない；スコア：４、ほぼ確実または確定的な肝硬変。Ｓｃｈｅｕｅｒ（１９９１）、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１３：３７２。
Ｉｓｈａｋスコアリングシステムは、Ｉｓｈａｋ（１９９５）、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２２：６９６〜６９９に記載されている。ステージ０、線維症なし；ステージ１、いくつかの門脈域の線維性拡大、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない；ステージ２、大部分の門脈域の線維性拡大、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない；ステージ３、大部分の門脈域の線維性拡大、門脈から門脈（Ｐ−Ｐ）の架橋を伴うことがある；ステージ４、門脈域の線維性拡大、著しい架橋（Ｐ−Ｐ）、および門脈−中心（Ｐ−Ｃ）を伴う；ステージ５、著しい架橋（Ｐ−Ｐおよび／またはＰ−Ｃ）、小結節（不完全な肝硬変）を伴うことが多い；ステージ６、肝硬変、推定的または確定的。
本発明によって提供される治療の利点はまた、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベルの異常、プロトロンビン時間、腹水の存在および重症度、ならびに脳症の存在および重症度に基づいた多成分ポイントシステムを含む、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアリングシステムを使用することによって測定および評価することができる。これらのパラメータの異常の存在および重症度に基づいて、患者を臨床疾患の進行する重症度（Ａ、Ｂ、またはＣ）の３つのカテゴリーの１つに配置し得る。
本発明の阻害剤、およびそれらの薬剤を含有する医薬組成物は、ウイルス感染および他の疾患を治療するための１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書において提供する阻害剤および医薬製剤は、ウイルス感染を治療するための他の抗ウイルス剤と組み合わせて用いることができる。一実施形態において、本発明の方法によると、フラビウイルス科ウイルス感染に感染している宿主を治療するために使用される阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療する１種または複数の他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤（本明細書において「ＨＣＶ ＮＳ４Ｂアンタゴニスト」とも称される）は、１種または複数の他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて使用して、ＨＣＶ感染症を治療することができる。
さらに、阻害剤、およびそれらの薬剤を含有する医薬組成物は、別の薬剤（例えば、抗ウイルス剤）と組み合わせて使用して、（それだけに限らないが）ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルスからのウイルスによる感染症を予防的に治療することができる。方法の実施形態は、それを必要としている個体に、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する１種または複数の阻害剤を投与することを含む。
ＨＣＶ感染症を治療するための現在の医療行為は典型的には、インターフェロン−αの単独療法、あるいはリバビリン（ＲｏｂｅｔｏｌもしくはＣｏｐｅｇｕｓなど）、およびインターフェロン−α（インターフェロンα２ｂなど）またはペグ化インターフェロン（Ｒｏｃｈｅによって市販されているＰｅｇａｓｙｓ、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈによって市販されているＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎなど）との併用療法を用いる。本開示の方法によると、阻害化合物は、ＨＣＶ感染症を治療するためのこれらの標準的治療と組み合わせて使用することができる。
いくつかのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤とＨＣＶプロテアーゼ阻害剤との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）はまた、この併用療法に用いられる。適切なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、（それらだけに限らないが）テラプレビル（ＶＸ−９５０、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＢＩＬＮ２０６１およびＢＩ１２，２０２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ボセプレビル（ＳＣＨ５０３，０３４、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＩＴＭＮ１９１（Ｒｏｃｈｅ／ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ４３５，３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＣＨ−１０９５およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ／Ｇｉｌｅａｄ）、ならびにＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼの他の阻害剤（（それらだけに限らないが）Ｐｒｅｓｉｄｉｏによって開発されている化合物を含む）が含まれる。
いくつかのＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）阻害剤がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤とＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、この併用療法において用いられる。適切なＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤には、（それらだけに限らないが）バロピシタビン（ＮＭ２８３、Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、およびＰＦＥ−８６８，５５４（ＰＦＥ）が含まれる。
いくつかのトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストがＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４ＢアンタゴニストとＴＬＲアゴニストとの同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、この併用療法において用いられる。適切なＴＬＲアゴニストには、（それらだけに限らないが）ＴＬＲ７アゴニスト（すなわち、ＡＮＡ２４５およびＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ならびにＴＬＲ９アゴニスト（すなわち、Ａｃｔｉｌｏｎ（Ｃｏｌｅｙ）およびＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ））が含まれる。
いくつかのチアゾリド誘導体がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示（disclsoure）の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４Ｂアンタゴニストとチアゾリド（（それらだけに限らないが）ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｉａ、またはニタゾキサニドもしくは他のチアゾリドの他の持続放出製剤、Ｒｏｍａｒｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む）との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤および／またはＴＬＲアゴニストは、この併用療法において用いられる。
本開示の方法の別の実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤、およびシクロフィリン阻害剤（すなわち、ＮＩＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ））および／またはα−グルコシダーゼ阻害剤（すなわち、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（Ｍｉｇｅｎｉｘ））、および／または本明細書において議論されている他のクラスのＨＣＶ治療剤の１つまたは複数からの１種または複数の薬剤の同時投与を使用して、ＨＣＶ感染症を治療する。さらに、ＮＳ４Ｂにおいていくつかの標的が存在し、これらの他の標的と相互作用する化合物は、本開示の方法によると、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４Ｂアンタゴニスト、および任意選択で、本明細書において記載する他の種類の阻害剤の１つまたは複数と組み合わせて使用して、ＨＣＶ感染症を治療することができる。このようなさらなるＮＳ４Ｂ標的には、Ｎ末端両親媒性ヘリックス（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０８９，７３１号を参照されたい）、ＮＳ４Ｂ ＧＴＰアーゼ（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３２，３２９号を参照されたい）、第２の両親媒性ヘリックス、ＮＳ４Ｂにおける第１の両親媒性ヘリックスのＰＩＰ２結合活性（参照により本明細書中に組み込まれている米国特許仮出願第６０／０５７，１８８号を参照されたい）が含まれる。
ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する本開示の阻害剤と組み合わせて使用することができる他の薬剤には、（ｉ）ＮＳ５Ａを標的とする薬剤、（それらだけに限らないが）Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、およびＸＴＬ／ＰｒｅｓｉｄｉｏまたはＢＭＳによって開発されている薬剤を含む（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１３３，３２６号およびＷＯ同第２００８／０２１，９２８号を参照されたい）；（ｉｉ）ＴＢＣ１Ｄ２０、および／またはＴＢＣ１Ｄ２０とのＮＳ５Ａの相互作用を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０１８，６９２号および米国特許出願第１１／８４４，９９３号を参照されたい）、（ｉｉｉ）ＮＳ４ＢのＧＴＰアーゼ活性を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３２，３２９号および米国特許出願公開第２００６／０，１９９，１７４号を参照されたい）；（ｉｖ）ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、およびＮＳ５Ｂにおいて見出されるものなどの、ＨＣＶ両親媒性ヘリックスによって媒介される膜結合性を阻害する薬剤（上記のＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０８９，７３１号を参照されたい）、（ｖ）ＮＳ４ＢおよびＮＳ５Ａにおいて見出されるものなどの、ＨＣＶタンパク質におけるＰＩＰ２またはＢＡＡＰＰドメインを標的とする薬剤（米国特許仮出願第６０／０５７，１８８号、上記を参照されたい）；（ｖｉ）共受容体への抗体を含む、ＨＣＶの侵入、出芽、または放出を標的とする薬剤；（ｖｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼを標的とする薬剤；（ｖｉｉｉ）ＨＣＶの配列を標的とする、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、または他のＲＮＡをベースとする分子；（ｉｘ）ＨＣＶ複製をモジュレートするミクロＲＮＡ１２２または他のミクロＲＮＡを標的とする薬剤；（ｘ）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、またはＰＤ−Ｌ２の相互作用または経路を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第２０，０８０，１１８，５１１号、同第２０，０７０，０６５，４２７号、同第２０，０７０，１２２，３７８号を参照されたい）；（ｘｉ）ＨＣＶ両親媒性ヘリックス機能を標的とする薬剤（ＡＨ２阻害剤など）；（ｘｉｉ）プレニル化阻害剤（例えば、これらの各々が参照により本明細書中に組み込まれている、米国特許第５，５０３，９７３号、同第５，８７６，９２０号、同第６，１５９，９３９号、同第６，６２７，６１０号、同第７，３４２，０１６号、同第５，８７４，４４２号、同第７，１０１，８９７号、および同第６，２３２，３３８号）が含まれる。
本開示の別の実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＨＩＶ感染症を治療することができる１種または複数の薬物と組み合わせて使用され、ＨＩＶおよびＨＣＶに同時感染している患者を治療する。本開示の別の実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＨＢＶ感染症を治療することができる１種または複数の薬物と組み合わせて使用され、ＨＢＶおよびＨＣＶに同時感染している患者を治療する。一実施形態において、ＨＣＶ ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用され、ウイルス感染を治療する。
上記のように、本発明の実施形態には、ウイルス感染を治療するための少なくとも１種のさらなる治療剤と併せて、本明細書において同定された阻害剤の投与が含まれる（または、本発明のスクリーニングの実施形態を使用することによる）。適切なさらなる治療剤には、（それらだけに限らないが）リバビリン；ヌクレオシド類似体（例えば、レボビリン、ビラミジンなど）；ＮＳ３阻害剤；ＮＳ５阻害剤；インターフェロン；および副作用制御剤が含まれる。
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、リバビリンが含まれる。ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆ．から入手可能であるリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、化合物番号８１９９、第１１版に記載されている。その製造および製剤は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。本開示はまた、リバビリンの誘導体の使用を意図する（例えば、米国特許第６，２７７，８３０号を参照されたい）。
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、レボビリンが含まれる。レボビリンは、リバビリンのＬ−エナンチオマーであり、Ｔｈ２免疫応答よりもＴｈ１免疫応答を増強する特性を示す。レボビリンは、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造されている。
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ビラミジンが含まれる。ビラミジンは、リバビリンの３−カルボキサミジン誘導体であり、リバビリンのプロドラッグとして作用する。ビラミジンは、アデノシンデアミナーゼによってリバビリンに効率的に変換される。
併用療法において使用するのに適したヌクレオシド類似体には、（それらだけに限らないが）リバビリン、レボビリン、ビラミジン、イサトリビン、米国特許第５，５５９，１０１号に開示されており、米国特許第５，５５９，１０１号の式Ｉに包含されるＬ−リボフラノシルヌクレオシド（例えば、１−β−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシルシトシン、９−β−Ｌ−リボフラノシルアデニン、９−β−Ｌ−リボフラノシルヒポキサンチン、９−β−Ｌ−リボフラノシルグアニン、９−β−Ｌ−リボフラノシル−６−チオグアニン、２−アミノ−α−Ｌ−リボフラノシル（ribofuranl）［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−リボフラノシル）−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルシトシン、１−α−Ｌ−リボフラノシル−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル、２’−デオキシ−β−Ｌ−ウリジン、３’５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’デオキシ−４−チオβ−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−４−チオウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、および２’−デオキシ−β−Ｌ−イノシン）；米国特許第６，４２３，６９５号に開示されており、米国特許第６，４２３，６９５号の式Ｉに包含される化合物；米国特許出願公開第２００２／０，０５８，６３５号に開示されており、米国特許出願公開第２００２／０，０５８，６３５号の式Ｉに包含される化合物；ＷＯ０１／９０，１２１Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（Ｉｄｅｎｉｘ）；ＷＯ０２／０６９，９０３Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０５７，２８７Ａ２またはＷＯ０２／０５７，４２５Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（両方ともＭｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）などが含まれる。
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ＨＣＶ ＮＳ３阻害剤が含まれてもよい。適切なＨＣＶ非構造タンパク質−３（ＮＳ３）阻害剤には、（それらだけに限らないが）米国特許第６，６４２，２０４号、同第６，５３４，５２３号、同第６，４２０，３８０号、同第６，４１０，５３１号、同第６，３２９，４１７号、同第６，３２９，３７９号、および同第６，３２３，１８０号に開示されているトリ−ペプチド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，１４３，７１５号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，６０８，０２７号に開示されている大環状化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，６１７，３０９号、同第６，６０８，０６７号、および同第６，２６５，３８０号に開示されているＮＳ３阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，６２４，２９０号に開示されているアザペプチド化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；米国特許第５，９９０，２７６号に開示されている化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｐａｕｓｅら（２００３）、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２０，３７４〜２０，３８０に開示されている化合物；ＮＳ３阻害剤ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Ｌａｍａｒｒｅら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：３０１Ａ；およびＬａｍａｒｒｅら（Ｏｃｔ．２６，２００３）Ｎａｔｕｒｅ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０２，０９９）；ＮＳ３阻害剤ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｋｗｏｎｇら（２００３年１０月２４〜２８日）ＡＡＳＬＤ第５４回年次総会）；ＮＳ３阻害剤ＳＣＨ６（Ａｂｉｂら（２００３年１０月２４〜２８日）、アブストラクト１３７、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）の第５４回年次総会のプログラムおよびアブストラクト、２００３年１０月２４〜２８日、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ．）；ＷＯ９９／０７，７３３、ＷＯ９９／０７，７３４、ＷＯ００／０９，５５８、ＷＯ００／０９，５４３、ＷＯ００／５９，９２９またはＷＯ０２／０６０，９２６に開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のいずれか（例えば、ＷＯ０２／０６０，９２６の２２４〜２２６頁の表に開示されている化合物２、３、５、６、８、１０、１１、１８、１９、２９、３０、３１、３２、３３、３７、３８、５５、５９、７１、９１、１０３、１０４、１０５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７）；米国特許出願公開第２，００３，０１９，０６７号、同第２０，０３０，１８７，０１８号、および同第２０，０３０，１８６，８９５号のいずれか１つに開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤などが含まれる。
一実施形態において、本発明の併用療法において使用されるＮＳ３阻害剤は、特定のＮＳ３阻害剤のクラスのメンバー、例えば、ＮＳ３セリンプロテアーゼ活性を阻害し、かつ他のセリンプロテアーゼ（ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵エラスターゼ、またはウシ膵臓キモトリプシンなど）、またはシステインプロテアーゼ（ヒト肝臓カテプシンＢなど）に対して有意な阻害活性を示さないＮＳ３阻害剤である。一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ＮＳ５Ｂ阻害剤が含まれる。適切なＨＣＶ非構造タンパク質−５（ＮＳ５；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）阻害剤には、（それらだけに限らないが）米国特許第６，４７９，５０８号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによってすべて２００２年７月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２７号、同第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２８号、および同第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２９号のいずれかに開示されている化合物；米国特許第６，４４０，９８５号に開示されている化合物（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）；ＷＯ０１／４７，８８３に開示されている化合物、例えば、ＪＴＫ−００３（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；Ｚｈｏｎｇら（２００３）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：２６７４〜２６８１に開示されているジヌクレオチド類似体；Ｄｈａｎａｋら（２００２）、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７（４１）：３８，３２２〜７に開示されているベンゾチアジアジン化合物；ＷＯ０２／１００，８４６Ａ１またはＷＯ０２／１００，８５１Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＳｈｉｒｅ）；ＷＯ０１／８５，１７２Ａ１またはＷＯ０２／０９８，４２４Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＧｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＷＯ００／０６，５２９またはＷＯ０２／０６，２４６Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＭｅｒｃｋ）；ＷＯ０３／０００，２５４に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；ＥＰ１２５６，６２８Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ａｇｏｕｒｏｎ）；ＪＴＫ−００２（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）などが含まれる。
一実施形態において、本発明の併用療法において使用されるＮＳ５阻害剤は、特定のＮＳ５阻害剤のクラスのメンバー、例えば、ＮＳ５ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、かつ他のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対して有意な阻害作用を欠いているＮＳ５阻害剤である。
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤は、インターフェロン、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）である。任意の知られているＩＦＮ−αを、本発明の治療方法において使用することができる。「インターフェロン−α」という用語は、本明細書において使用する場合、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、関連するポリペプチドのファミリーを意味する。「ＩＦＮ−α」という用語には、天然ＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；誘導体化ＩＦＮ−α（例えば、ペグ化ＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−αなど）；および天然または合成ＩＦＮ−αの類似体；天然ＩＦＮ−αについて記載したような抗ウイルス特性を有する本質的に任意のＩＦＮ−αが含まれる。
適切なαインターフェロンには、（それらだけに限らないが）天然ＩＦＮ−α（（それらだけに限らないが）天然ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂを含む）；組換えインターフェロンα−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）；組換えインターフェロンα−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）；組換えインターフェロンα−２Ｃ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、Ｃｏｎｎ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ α２インターフェロンなど）；インターフェロンα−ｎ１、天然αインターフェロンの精製したブレンド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎ、またはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）など）；ならびにインターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって作製され、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．、Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎ．から商品名Ａｌｆｅｒｏｎで入手可能な天然αインターフェロンの混合物）が含まれる。
「ＩＦＮ−α」という用語はまた、コンセンサスＩＦＮ−αを包含する。コンセンサスＩＦＮ−α（「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ−ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも称される）は、（それらだけに限らないが）ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と称されるアミノ酸配列（米国特許第４，６９５，６２３号および同第４，８９７，４７１号に開示されている）；ならびに天然インターフェロンαのコンセンサス配列を決定することによって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）を包含する。ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン−１製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、本明細書において、そのブランド名（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））によって、またはその一般名（インターフェロンアルファコン−１）によって言及される。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記の特許または他の標準的方法に記載されているように合成し得る。一実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＣＩＦＮである。
一実施形態において、ＩＦＮ−αを含む融合ポリペプチド、および異種性ポリペプチドがまた、本発明の併用療法において使用され得る。適切なＩＦＮ−α融合ポリペプチドには、（それらだけに限らないが）Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ（商標）（ヒトアルブミンおよびＩＦＮ−αの融合生成物；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；例えば、Ｏｓｂｏｒｎら（２００２）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３０３：５４０〜５４８を参照されたい）が含まれる。本開示における使用にまた適しているのは、ＩＦＮ−αの遺伝子シャッフルされた形態である。例えば、Ｍａｓｃｉら（２００３）、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．５：１０８〜１１３を参照されたい。他の適切なインターフェロンには、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ｖｉｒａｇｅｎ）、Ｍｅｄｕｓａインターフェロン（Ｆｌａｍｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（Ｏｃｔｏｐｕｓ）、およびＯｍｅｇａインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
「ＩＦＮ−α」という用語はまた、誘導体化され（例えば、天然ペプチドと比較して化学修飾され）、血清半減期などの特定の性質を変化させたＩＦＮ−αの誘導体も包含する。したがって、「ＩＦＮ−α」という用語には、グリコシル化ＩＦＮ−α；ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ−α（「ペグ化ＩＦＮ−α」）などが含まれる。ペグ化ＩＦＮ−α、およびそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号；同第５，９８１，７０９号；および同第５，９５１，９７４号に考察されている。ペグ化ＩＦＮ−αは、ＰＥＧと上記のＩＦＮ−α分子のいずれかとの複合体（（それらだけに限らないが）インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に複合体化したＰＥＧ；および天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）を含む）を包含する。
一実施形態において、ＩＦＮ−αポリペプチドは、１つまたは複数のポリエチレングリコール部分で修飾、すなわちペグ化することができる。ペグ化ＩＦＮ−αポリペプチドのＰＥＧ分子は、ＩＦＮ−αポリペプチドの１個または複数のアミノ酸側鎖に複合体化している。一実施形態において、ペグ化ＩＦＮ−αは、１個のみのアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有する。別の実施形態において、ペグ化ＩＦＮ−αは、２個以上のアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有するものであり、例えば、ＩＦＮ−αは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の異なるアミノ酸残基に結合しているＰＥＧ部分を含有する。ＩＦＮ−αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を介して、ＰＥＧに直接カップリングし得る（すなわち、連結基を伴わない）。
阻害剤（インダゾールなど）と他の抗ＨＣＶ剤との最適な組合せを決定するために、ＨＣＶ複製アッセイおよび／または動物試験を、様々な抗ＨＣＶ剤の様々な組合せの存在下で行うことができる。さらなる薬剤の存在下での（単独療法によって観察されるものを超えた）複製の阻害の増加は、併用療法の利点がある可能性のある証拠である。
一実施形態において、副作用制御剤を本発明の治療方法において使用することができ、これらには、疼痛管理において有効な薬剤、胃腸の不快を改善する薬剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗精神病剤、抗神経症剤、抗不安剤、および造血剤が含まれる。さらに、本発明の実施形態は、本発明の療法による治療の過程で、疼痛または任意の他の副作用を患っている患者の緩和ケアのための任意の化合物の使用を意図する。例示的な対症療法的薬剤には、アセトアミノフェン、イブプロフェン、他のＮＳＡＩＤ、Ｈ２ブロッカー、および制酸剤が含まれる。
本明細書において提供される阻害剤および医薬組成物を使用して、フラビウイルス科のウイルスに感染した種々の患者または宿主を治療することができる。本発明の治療方法は、特に「治療不成功の患者」に恩恵をもたらし得る。このような患者には、（それらだけに限らないが）ＨＣＶについてこれまでの治療に反応してこなかったもの（「非反応者」と称される）、またはこれまでの治療に最初は反応したが、治療反応が継続しなかったもの（「再発者」と称される）が含まれる。これまでの治療は一般に、本開示の阻害剤以外の任意の抗ウイルス剤による治療を含むことができる。
本発明の治療から恩恵を受け得る他の患者は、ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個体である。このような個体には、未治療個体（例えば、これまでＨＣＶについて治療を受けていない個体）が含まれる。ＨＣＶに感染している個体は、それらの血液中のＨＣＶ ＲＮＡを検出し、かつ／またはそれらの血清中に抗ＨＣＶ抗体を有することによって同定することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の治療に適切な宿主は、１ミリリットルの血清毎に、少なくとも約１０５、少なくとも約５×１０５、または少なくとも約１０６のＨＣＶゲノムコピーのＨＣＶ力価を有する。患者は、任意のＨＣＶ遺伝子型（１ａおよび１ｂ、２、３、４、６などを含む遺伝子型１、およびサブタイプ（例えば、２ａ、２ｂ、３ａなど））、特に治療するのが困難な遺伝子型（ＨＣＶ遺伝子型１および特定のＨＣＶサブタイプおよび疑似種など）に感染し得る。
また治療に適しているのは、慢性ＨＣＶ感染症によって、重度の線維症もしくは初期肝硬変（非代償性ではない、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのクラスＡもしくはそれ未満）、またはより進行した肝硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのクラスＢもしくはＣ）を示し、これまでの抗ウイルス治療にも関わらずウイルス血症であり、あるいは知られている抗ウイルス剤による治療が禁忌である、（上記のような）ＨＣＶ陽性宿主である。
一実施形態において、ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムによるステージ３または４の肝線維症を有するＨＣＶ陽性宿主は、本開示の方法による治療に適している。別の実施形態において、本開示の実施形態による治療に適した宿主は、肝臓移植を待っている患者を含む非常に進行した肝硬変を有する患者を含む、臨床症状を伴う非代償性肝硬変を有する患者である。さらに別の実施形態において、本開示の実施形態による治療に適した宿主には、初期の線維症を有する患者を含む、より軽度の線維症を有する患者が含まれる（ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＳｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムにおいてステージ１および２；あるいはＩｓｈａｋスコアリングシステムにおいてステージ１、２または３）。
本開示の一実施形態において、治療から恩恵を受ける可能性が最も高い患者を最適に選択するのを助けるために、および治療の効力をモニターするために（特に、可能性のある薬物耐性変異ウイルスに直面して）、本発明によって提供される適切な診断試験の使用は、非常な恩恵をもたらすことができる。例えば、意図した治療に対する、所与の患者に見出される特定のウイルスの感受性を評価することによって、候補患者と相当する適切な治療との間のベストマッチを同定するのを助けることができる。本明細書において同定された本発明の化合物の場合、所与の患者のＨＣＶ単離物からＮＳ４Ｂ配列を単離し、患者のＮＳ４ＢアイソフォームによるＲＮＡ結合に対する薬物の阻害の効力を決定することによって、これを行うことができる。所与の患者のウイルスの薬物に対する感受性を研究する効率的な方法が現在ないため、また、患者由来の接種材料は容易に培養できないため、これは特に重要である。治療を導くためのこのような診断アッセイを使用する価値は、ＨＩＶにおいて広範に確認されてきた。
本発明の実施形態による本発明の化合物を用いる併用療法には、例えば、（制限なく）（１）インダゾール、プラスニタゾキサニドによる治療、（２）インダゾール、続いてニタゾキサニドによる治療、（３）インダゾール、プラスニタゾキサニドおよびＮＳ３プロテアーゼ阻害剤による治療、（４）インダゾール、プラスニタゾキサニド、プラスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラスＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤による治療、（５）インダゾール、プラスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラスＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤による治療、（６）インダゾール、プラスニタゾキサニド、プラスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラスＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤（NS4B second amphipathic helix inhibitor）による治療、（７）インダゾール、プラスニタゾキサニド、プラスＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤による治療、（８）インダゾール、プラスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラスＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤による治療、（９）インダゾール、プラスリバビリンによる治療、（１０）インダゾール、続いてニタゾキサニド、プラスリバビリンによる治療、（１１）インダゾール、プラス塩酸クレミゾール、ならびに（１２）上記の（１）〜（１１）で一覧表示された１種または複数の薬剤の任意の他の組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、１種または複数のさらなる治療剤は、本発明のインダゾール、インダゾール類似体またはアイソスターによる治療の前に、同時に、または後に投与される。
本発明の併用療法によって投与されるニタゾキサニドは、例示として、（制限なく）５００ｍｇ ｐｏ ＢＩＤでよい。他の用量、他のチアゾリド、またはニタゾキサニドもしくは別のチアゾリドの他の製剤（持続放出製剤など）はまた、本発明の併用療法において使用され得る。阻害剤およびその医薬組成物は、インビボおよびエキソビボの方法、ならびに全身的および局所的投与経路を含む、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を使用して対象に投与することができる。投与経路には、鼻腔内、筋内、気管内、皮下、皮内、局所使用、静脈内、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口投与経路が含まれる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてよく、または薬剤および／もしくは所望の効果によって調整し得る。活性剤は、単回用量または多回用量で投与することができる。
阻害剤の実施形態は、利用可能な通常の方法、および通常の薬物の送達に適した経路（全身的または局所的経路を含む）を使用して宿主に投与することができる。一般に、本開示によって意図される投与経路には、（それらだけに限らないが）経腸、非経口、または吸入による経路が含まれる。
吸入投与以外の非経口投与経路には、（それらだけに限らないが）局所、経皮的、皮下、筋内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、および静脈内経路、すなわち、消化管を通る以外の任意の投与経路が含まれる。非経口投与を行って、阻害剤の全身的または局所的送達をもたらすことができる。全身的送達が所望である場合、投与は典型的には、医薬調製物の浸潤によるかまたは全身的に吸収される局所または粘膜投与を含む。
阻害剤はまた、経腸投与によって対象に送達することができる。経腸投与経路には、（それらだけに限らないが）経口および直腸（例えば、坐剤を使用した）送達が含まれる。
皮膚または粘膜を通した阻害剤の投与方法には、（それらだけに限らないが）適切な医薬調製物の局所使用、経皮的透過、注射および上皮性投与が含まれる。経皮的透過のために、吸収促進剤またはイオン導入は適切な方法である。電気的パルスによって無傷の皮膚を通して連続的にそれらの生成物を数日またはそれを超えた期間送達する市販の「パッチ」を使用して、イオン導入による透過を達成し得る。いくつかの実施形態において、インダゾールは、経口、静脈内、経皮的、舌下、筋内、または直腸経路によって投与される。
別々ではあるが関連する実施形態において、本発明は、ＲＮＡ−結合タンパク質へのＲＮＡの結合を調節する薬剤（阻害剤）を同定するインビトロの無細胞の方法をさらに提供する。ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する試験剤は、セルベースアッセイにおいてＨＣＶ複製を阻害するその能力をさらに試験することができる。例えば、対象とする試験剤を、ＨＣＶゲノムのすべてまたは部分を有する哺乳動物細胞と接触させ、ＨＣＶ複製に対する試験剤の効果を決定することができる。適切な細胞には、ＨＣＶ複製を許容する哺乳動物の肝細胞、例えば、ＨＣＶを許容する不死化ヒト肝細胞の細胞系が含まれる。例えば、適切な哺乳動物細胞は、Ｈｕｈ７肝細胞、またはＨｕｈ７肝細胞のサブクローン、例えば、Ｈｕｈ−７．５である。適切な細胞系は、例えば、Ｂｌｉｇｈｔら（２００２）、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７６：１３，００１；およびＺｈａｎｇら（２００４）、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８：１４４８に記載されている。一実施形態において、細胞中のＨＣＶゲノムは、レポーター、例えば、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、または検出可能なシグナルを提供する他のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ＨＣＶ複製に対する試験剤の効果（もしあれば）の決定は、レポーターからのシグナルを検出することによって達成される。
一実施形態において、試験剤は、有機部分である。この実施形態において、参照により本明細書中に組み込まれているＷＯ９４／２４，３１４に一般に記載されているように、試験剤は、化学修飾することができる一連の基質から合成される。「化学修飾」には、本明細書において従来の化学反応および酵素反応が含まれる。これらの基質には一般に、（それらだけに限らないが）アルキル基（アルカン、アルケン、アルキンおよびヘテロアルキルを含む）、アリール基（ヘテロアリールを含む）、アルコール、エーテル、アミン、アルデヒド、ケトン、酸、エステル、アミド、環式化合物、複素環化合物（プリン、ピリミジン、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、テトラサイクリン、セファロスポリン、および炭水化物を含む）、ステロイド（エストロゲン、アンドロゲン、コルチゾン、エクジソンなどを含む）、アルカロイド（麦角、ビンカ、クラーレ、ピロリジジン、およびマイトマイシンを含む）、有機金属化合物、ヘテロ原子含有化合物、アミノ酸、およびヌクレオシドが含まれる。化学反応（酵素反応を含む）はこれらの部分上で行われ、新規な基質または候補薬剤を形成することができ、これは次いで本発明の方法を使用して試験することができる。
以下の実施例は、本開示を製造および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの開示とみなしているものの範囲を限定することを意図するものではなく、あるいは下記の実験がすべてまたは唯一の行われた実験であると表すことを意図するものではない。使用されている数（例えば、量および温度など）に関する正確さを確実にするための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に表示されていない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧近傍である。標準的略語、例えば、ｂｐは塩基対（単数または複数）；ｋｂはキロベース（単数または複数）；ｐｌはピコリットル（単数または複数）；ｓまたはｓｅｃは秒（単数または複数）；ｍｉｎは分（単数または複数）；ｈまたはｈｒは時間（単数または複数）；ａａはアミノ酸（単数または複数）；ｋｂはキロベース（単数または複数）；ｂｐは塩基対（単数または複数）；ｎｔはヌクレオチド（単数または複数）；ｉ．ｍ．は筋肉内の（筋肉内に）；ｉ．ｐ．は腹腔内の（腹腔内に）；およびｓ．ｃ．は皮下の（皮下に）；などが使用されている場合がある。
（実施例１）
化学合成
合成法１
Figure 2012520885
１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン １ａ（４４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、このように得られた混合物を室温で１０分間間撹拌した。続いて１−（３−クロロプロピル）ピロリジンを添加し、反応混合物を６０℃で２ｈ加熱し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗反応混合物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物１ｂ（４８．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。１ｂを、ＨＣｌ−エーテル−メタノールで処理することによって塩酸塩に変換した。
下記に一覧表示する化合物は、合成法１に従って調製することができる。
Figure 2012520885
合成法２
Figure 2012520885
１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン ２ａ（２６８．３ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、このように得られた混合物を室温で１０分間間撹拌した。これに続いて１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを添加し、反応混合物を室温でさらに２ｈ撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗反応混合物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物２ｂ（２９０．１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５６％）を、副生成物２ｃおよび２ｄと共に、主要な生成物として得た。
下記に一覧表示する化合物は、合成法２に従って調製することができる。
Figure 2012520885
合成法３
Figure 2012520885
インダゾール化合物は、文献、例えば、Ｌｕｋｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、８１６６〜８１７２およびＳｏｕｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１３１８〜１３２１に開示されている方法によって合成することができる。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール ３ａ（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間間撹拌した。混合物に、ｐ−クロロベンジルブロミド（０．７７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。このように得られた混合物を６０℃で６ｈ加熱した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン、１：１〜１：３）によって精製し、１−（４−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール ３ｂ（１２０ｍｇ、１５％）および２−（４−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール ３ｃ（６０ｍｇ、７．７％）を得た。
１−（４−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）。（Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３１０．９。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．７、２−（４−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）。（Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３１０．９。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．７。
下記に一覧表示する化合物は、合成法３に従って調製することができる。
Figure 2012520885
（実施例２）
下記に示す表３は、本明細書に記載されているルシフェラーゼおよびアラマーブルーアッセイを使用した、ＨＣＶ ＲＮＡ複製（ＡＶ）および細胞生存率（Ｖｉａｂ）に対する特定のインダゾールアイソスターの作用を例示する。化合物活性は、２つの濃度で測定し、作用が用量依存的であるかどうかを決定した。数値は、化合物処理の後に残った通常の活性の割合（ウイルス複製または細胞生存率）を表す。また、これらの値をまとめて、相対的活性の概略値を提供した。
各化合物についての非薬物対照に対する、処理された細胞中の残留ルシフェラーゼ活性（ＨＣＶ複製を示す）の量を、化合物の２つの濃度（５マイクロモルおよび１０マイクロモル）で測定し、表に記録した。さらに、これらの割合を、下記のようにスコアリングシステムに変換した。「＋」＞８０％の残効性；「＋＋」＝５５〜８０％の残効性；「＋＋＋」＝２０〜５４％の残効性；「＋＋＋＋」＜２０％の残効性。したがって、複製アッセイにおいて＋＋＋としてスコア化された化合物は、＋としてスコア化された化合物より大きな抗ウイルス活性（ＡＶ）を有する。
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
（実施例３）
アッセイ
適切な１ｂ ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンアッセイに、安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターとともにＨＣＶ １ｂ ＲＮＡレプリコンが含有されているＨｕｈ７細胞株を使用する。この構築体は、細胞株をより信頼性のあるものにする修飾物を含有しており、抗ウイルススクリーニングのための安定なＬＵＣ発現を提供する。このＬＵＣレポーターは、ＨＣＶ複製の間接的尺度として使用される。ＬＵＣレポーターの活性はＨＣＶ ＲＮＡレベルに正比例し、ＬＵＣエンドポイントを使用すると、陽性対照抗ウイルス化合物は同等に挙動する。
本発明の方法に有用な化合物の抗ウイルス活性を実証するのに使用する適切なＨＣＶアッセイとして、この実施例に記載されているＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのルシフェラーゼアッセイ、およびＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのＭＴＴアッセイが挙げられる。この実施例に記載されているこれらのアッセイの実施形態は、本社が７２０ Ｃａｉｌｕｎ Ｒｏａｄ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｎｏ．３、Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３、Ｃｈｉｎａに位置する中国の法人であるＳｈａｎｇｈａｉ ＣｈｅｍＰａｒｔｎｅｒ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．によって開発された。
Ａ．ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンレポーター細胞株のためのルシフェラーゼアッセイ
新鮮な成長培地を使用直前に調製する。この手順に使用される容器は、直径１０ｃｍの培養皿である。ＨＣＶレプリコンレポーター細胞株を使用する。完全培地を調製し、下記の「培地」に記載されている通りにＦＢＳおよび適切な添加剤を添加する。３７℃の恒温水浴中で培地を予熱する。３７℃／ＣＯ２インキュベーターからこの培養皿を取り出す。この培養皿に記されている細胞名および完全培地および継代数をチェックする。培地を慎重に吸引し、１ｍｌのＰＢＳを添加することにより細胞を洗浄する。溶液を除去および廃棄し、１ｍｌの０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを添加する。添加されたトリプシン／ＥＤＴＡで細胞を洗浄することにより、すべての細胞を確実に洗浄する。真空ポンプでトリプシン／ＥＤＴＡを除去し、３７℃で３〜５分間インキュベーションする。倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査することにより、単一細胞懸濁液が明瞭に見えることを確認する。３ｍｌの完全培地を培養皿に添加し、穏やかにピペット操作することによって細胞を懸濁させる。ヘマトメーターで細胞数をカウントする。適切な体積の完全培地を添加することによって、細胞密度を１００ｋ／ｍｌに調整する。９６ウェル白色プレートの各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を添加し、したがって細胞密度は１ウェル当たり１０ｋである。細胞名、継代数、播種密度、日付および実験者名をプレートに記す。３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターに２４時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。
１００％ＤＭＳＯ中２５ｍＭで化合物を調製または供給する。これは化合物原液である。希釈手順は細胞培養フード内で行うべきである。９６ウェルプレートの第二カラム中に原液を分注する。４０μｌのＤＭＳＯを含有する隣のウェル中に１０μｌの化合物を移動させることによって、９段階（全１０濃度）、５倍段階希釈物を調製する。全化合物について繰り返す。２μｌの上記化合物溶液を各ウェルから吸引し、１２チャネルピペッタを使用して１９８μｌの完全培地中に添加することにより、１％ＤＭＳＯの１０倍濃度化合物溶液が得られ、これをよく混合する。
３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターから９６ウェルアッセイプレートを除去し、倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。細胞培養フード内で、９６ウェルアッセイプレート上の各ウェル中に１０μｌの１０×濃度化合物溶液を添加する。すべての化合物の用量応答を２通り行った。化合物の出発最終濃度は２５μＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％である。化合物のコード（単数または複数）および濃度を記す。ＣＯ２インキュベーターに４８時間、該９６ウェルアッセイプレートを入れる。各ウェルに３０μｌのＳｔｅａｄ−Ｇｌｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を添加し、プレートシェーカー上で５分間の穏やかな振盪によって混合することにより、完全な細胞溶解を可能にする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、２秒の積分時間で発光を測定する。データを記録および分析する。
細胞培養培地は、ＤＭＥＭ完全：１０％ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃２５０３０〜０２４）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１５１４０〜１１４）、および１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１１１４０〜０３５）を添加されているＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃４１９６５〜０３９）である。Ｇ４１８（「Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ」、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）：濃度は、原物質の１体積当たりの重量として示されている。通常のバッチの比活性は、製造業者によって提示されている通りおよそ７００μｇ／ｍｇである。この値は、使用者の系における生物活性を必ずしも反映しているわけではない。したがって、例えば異なる選択条件（０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）を用いる電気穿孔実験において、Ｇ４１８の各新規バッチを個々に試験するべきである。
Ｂ．ＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのＭＴＴアッセイ
ＭＴＴアッセイ（およびＭＴＳアッセイ）は、ＭＴＴまたはＭＴＳ＋ＰＭＳをホルマザンに還元して紫色を示す酵素の活性を測定する臨床検査および標準的比色アッセイ（色の変化を測定するアッセイ）である。それは、有望な医療薬剤および他の毒性物質の細胞毒性を決定するのに使用することもできるが、それらの薬剤が、細胞毒性、およびそれにしたがって代謝機能不全、およびそれにしたがってアッセイにおける性能低下をもたらすからである。黄色ＭＴＴ（テトラゾールである、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は、生細胞中で紫色ホルマザンに還元される。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＭＴＴ＿ａｓｓａｙ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ６６０６６８２−０＃ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ６６０６６８２−０。可溶化溶液（通常、ジメチルスルホキシド、酸性化エタノール溶液、または界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムの希塩酸溶液のいずれか）を添加することにより、不溶性の紫色ホルマザン生成物が溶解されて着色溶液になる。この着色溶液の吸光度は、分光光度計によって特定の波長（通常、５００ｎｍから６００ｎｍ）で測定することによって定量化することができる。吸収極大は、用いられる溶媒に依存する。
この実施例のパートＡに記載されている通りに、培養培地、培養プレートおよび添加剤を調製する。３７℃の恒温水浴中でこの培地を予熱する。３７℃／ＣＯ２インキュベーターから培養皿を取り出す。培養皿に記されている細胞名および完全培地および継代数をチェックする。培地を慎重に吸引し、１ｍｌのＰＢＳを添加することにより細胞を洗浄する。溶液を除去および廃棄し、１ｍｌの０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを添加する。添加したトリプシン／ＥＤＴＡで細胞を洗浄することにより、すべての細胞を確実に洗浄する。真空ポンプでトリプシン／ＥＤＴＡを除去し、３７℃で３〜５分間インキュベーションする。単一細胞懸濁液が明瞭に見えるまで、倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。培養皿に３ｍｌの完全培地を添加し、穏やかにピペット操作することによって細胞を懸濁させる。ヘマトメーターで細胞数をカウントする。適切な体積の完全培地を添加することによって、細胞密度を１００ｋ／ｍｌに調整する。９６ウェル白色プレートの各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を添加し、したがって細胞密度は１ウェル当たり１０ｋである。細胞名、継代数、播種密度、日付および実験者名をプレートに記す。３７°Ｃ／５％ＣＯ２インキュベーターに２４時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。
１００％ＤＭＳＯ中２５ｍＭで化合物を調製または供給する。これは化合物原液である。希釈手順は、細胞培養フード内で行うべきである。９６ウェルプレートの第二カラム中に原液を分注する。９０μｌのＤＭＳＯを含有する隣のウェル中に１０μｌの化合物を移動させることによって、９段階（全１０濃度）、５倍段階希釈物を調製する。全化合物について繰り返す。２μｌの上記化合物溶液を各ウェルから吸引し、１２チャネルピペッタを使用して１９８μｌの完全培地中に添加することにより、１％ＤＭＳＯの１０倍濃度化合物溶液が得られ、これをよく混合する。３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターから９６ウェルアッセイプレートを除去し、倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。細胞培養フード内で、９６ウェルアッセイプレート上の各ウェル中に１０μｌの１０×濃度化合物溶液を添加する。すべての化合物の用量応答を２通り行った。化合物の出発最終濃度は２５μＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％である。
化合物のコード（単数または複数）および濃度をプレートに記す。ＣＯ２インキュベーターに４８時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。各ウェルに１０μｌの５ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを添加し、３７０Ｃ／ＣＯ２インキュベーター中で４時間インキュベーションする。直接各ウェルに１００μｌの試験溶液（１０％ＳＤＳ＋５％イソブチルアルコール＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＣｌ）を添加し、３７℃／５％ＣＯ２インキュベーター中で終夜インキュベーションする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ３８４（ＭＤＣ）にて５８０／６８０ｎｍで吸光度を測定する。結果を記録および分析する。
Ｃ．ＨＣＶ遺伝子型２ａ感染性クローンアッセイ
パートＡおよびＢにおけるアッセイは、遺伝子型１ｂ阻害活性を生成し、本明細書で裏付けられる関連する細胞毒性（生存能）データを作成するのに使用された。このアッセイは、本明細書で裏付けられる遺伝子型２ａ阻害活性データを作成するのに使用された。
ステージ１：ＲＮＡ転写
１）ＸｂａＩを用いて３７℃で２ｈｒｓ、ＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２ＡＵｂｉプラスミドを直線化し、１％アガロースゲル上で泳動させることにより、消化の完全度をチェックする。２）マングビーンヌクレアーゼを用いる３０℃で３０分間の処理によって、５’オーバーハングを消化する。３）Ｂａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃプラスミド（ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子が、蛍ルシフェラーゼをコードする遺伝子で置き換えられたこと以外は、Ｅｌａｚａｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３、７７（１０）：６０５５〜６１（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている通りのＢａｒｔ７９Ｉプラスミドと同様）の直線化のために、ＳｃａＩ制限エンドヌクレアーゼを使用し、次いで、ゲル上で直線鋳型ＤＮＡを検査することにより切断が完了していることを確認し、これに続いてプロテイナーゼｋで消化する。４）プロテイナーゼＫを用いた３０分間の消化、フェノール−クロロホルム抽出、エタノール沈殿、および次いで１μｇ／μｌでの再懸濁によって、鋳型を精製する。５）転写反応のために、ＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２ＡＵｂｉ用Ｔ７ Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）またはＢａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃ用ＲｉｂｏＭａｘ（商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用することによって、１μｇの精製鋳型を使用する。３７℃で４ｈ、反応物をインキュベーションする。６）ＤＮＡｓｅを１５分間添加する。７）同じ体積のフェノール／クロロホルム、および次いで同じ体積のクロロホルムで抽出する。水性相を回収し、新しいチューブに移動させる。８）１体積のイソプロパノールを添加し、よく混合することによって、ＲＮＡを沈殿させる。９）少なくとも１５分間、−２０℃で混合物を冷やす。４℃にて１５分間、最大速度で遠心分離することにより、ＲＮＡをペレットにする。１０）上澄み溶液を慎重に除去し、ＲＮａｓｅ／ＤＮａｓｅ非含有水中に１μｇ／μｌでＲＮＡを再懸濁する。１１）ゲル上で泳動させ、ＲＮＡ濃度をチェックする。１２）アリコットを作り、−８０℃で貯蔵する。
ステージ２：Ｈｕｈ７．５細胞を電気穿孔する
１）ＰＢＳで１回、細胞を洗浄し、トリプシン処理する。２）５０ｍｌチューブ中に完全培地の１０ｃｍプレート当たり総体積５ｍｌで細胞を再懸濁させる（すべて一緒に引く）。３）１０００×ＲＰＭにて５分間、４℃で細胞をペレットにする。上澄みを吸引し、１０ｍｌの氷冷ＲＮＡｓｅフリー濾過された１Ｘ ＰＢＳ（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ）中に再懸濁させる（約５回穏やかに上下にピペット操作することにより、細胞凝集塊を取り除く）。４）前と同様に１０００×ＲＰＭで再び細胞をペレットにし、１０ｍｌの氷冷ＰＢＳ（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ）中に再び再懸濁する。５）１０μｌアリコットを除去することにより、細胞密度を測定する。６）再び細胞をペレットにし、氷冷ＲＮＡｓｅフリーＰＢＳ中に１．５×１０７細胞／ｍｌの最終濃度で再懸濁させる。必要とするもの：各電気穿孔（ｅｐ）当たり０．４ｍｌ中の６×１０６細胞、および５μｇのＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２ＡＵｂｉ ＲＮＡまたはＢａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃ ＲＮＡ。７）エッペンドルフチューブに５μｇのＲＮＡアリコットを入れる（１ｅｐ当たり１チューブ）。８）細胞懸濁液０．４ｍｌを取り出し、上記ＲＮＡに添加する。ピペット操作することによって２回混合する。９）２ｍｍギャップｅｐキュベットに０．４ｍｌを直ちに移動させる。１０）細胞をパルスする：８２０ｖ、５パルス、９９μｓｅｃ、２２０ｍｓ間隔、単極。１１）１５分間細胞を休ませる。１２）キュベットパッケージ内のパスツール・ピペットを使用して、培地に細胞を移動させる。全チューブから共通原液を作る。１３）９６ウェルプレート中に１０，０００細胞／ウェルをプレートする。１４）均一な細胞プレーティングのためにプレートを少し回転させる。１５）処理前に２４ｈｒインキュベーションする。
ステージ３：プレートを処理
１）電気穿孔の約２４ｈｒ後、所望濃度の薬物で培地を調製する。２）培地を吸引し、１００μｌの新鮮培地および薬物を添加する。最初および再び最後に未処理ウェルを放置する。３）さらに２日間、毎日繰り返す。
ステージ４：収穫（電気穿孔から５日目）
１）アラマーブルーアッセイ−ａ）バックグラウンド除去のため（および容易に色の変化を見るためにも）培地を入れる。ｂ）培地を吸引する。ｃ）培地プラス１０％アラマーブルーの原液を作る。１ウェル当たりの総体積は１００μｌである。ｄ）２〜２．５ｈｒ、３７℃で（または色変化があるまで）インキュベーションする。ｃ）フレックスステーションでプレートを読み取る。
２）ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ−ａ）アラマーブルーとともに培地を吸引する。ｂ）１×ＰＢＳで洗浄する。ｃ）完全に吸引する（吸引し、次いで傾け、および再び緩衝液の残りを吸引する）。ｄ）ホタルまたはウミシイタケのどちらの溶解緩衝液を要するのか確認する。ｅ）３０μｌの１×溶解緩衝液を添加する（４体積の滅菌水に１体積の５×溶解緩衝液を添加する）。ｆ）１５分間プレートを振盪する。ｇ）−８０℃で凍結する。この時点で、停止するか、または次の段階へと続けることができる。
ステージ５：ルミノメーターによる読取り。ａ）プレートを解凍する。ｂ）読み取る直前まで氷上にプレートを放置する。ｃ）要する基質試薬を調製する。ウミシイタケについては、ウミシイタケ緩衝液を解凍し、１体積の１００Ｘウミシイタケｌｕｃ基質プラス１００体積のｌｕｃアッセイ緩衝液＋ルミノメーターの準備のために２ｍｌを作る（例えば、４ｍｌのウミシイタケｌｕｃ基質には、４０μｌのアッセイ緩衝液を添加する）。ホタルについては、１０ｍｌのホタル緩衝液を解凍し、ルシフェラーゼ試薬に添加する。ｄ）標準ルミノメーターを使用し、製造業者の説明書に従ってプレートを読み取る。
Ｄ．ＨＥＲＧチャネルアッセイ
異なる種類に属する薬物が、ＱＴ延長、および一部の例において重篤な心室性不整脈に関連していることが明らかになった。これらの有害事象に関して最も共通な機序は、１つまたは複数の心臓カリウムチャネル、特にｈＥＲＧの阻害である。この電流は心筋細胞の再分極にとって重要であり、ＱＴ間隔を延長する薬物にとって共通標的である。この研究における試験物品は、したがって、ｈＥＲＧチャネルを阻害するそれらの能力を決定することを特徴とした。イオンチャネル活性は、ｈＥＲＧ ｍＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を使用して測定された。ＣＨＯ細胞株において発現するこのクローニングされたチャネルの薬理は、天然組織中で認められるものと非常に類似している。
細胞：ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株をこの研究に使用した。１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で細胞を培養した。試験する前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を回収した。
溶液：電気生理学的記録用に以下の溶液を使用した。外液：２ｍＭのＣａＣｌ２；２ｍＭのＭｇＣｌ２；４ｍＭのＫＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのグルコース；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；３１０〜３２０ｍＯｓｍ；ｐＨ７．４（１ＭのＮａＯＨで調節）。内液：１４０ｍＭのＫＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；６ｍＭのＥＧＴＡ；５ｍＭのＨＥＰＥＳＮａ；ｍＭ ＡＴＰ−Ｍｇ；３００〜３２０ｍＯｓｍ；ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨで調節）。
電気生理：ＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ（商標）技術を用いたＰＸ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、全部の細胞記録を行った。−８０ｍＶの保持電位で細胞を電位固定した。次いで、脱分極ステップによって−５０ｍＶに３００ｍｓ、ｈＥＲＧ電流を活性化した。テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして、この最初のステップを−５０ｍＶで使用した。次に、＋２０ｍＶまでの電位ステップを５ｓ適用することにより、チャネルを活性化した。最終的に、−５０ｍＶに戻る５秒間のステップにより活性化を除去し、非活性化テール電流を記録した。
化合物の取扱いおよび希釈物：すべての化合物は、１０ｍＭまたは３０ｍＭのいずれかのＤＭＳＯ原液から調製した。２０分間の超音波処理によって溶液を混合し、続いて激しくボルテックスした。試験する前に、外液を使用して、化合物をガラス製の小瓶内で試験濃度に希釈した。使用前のわずか２０分間で希釈物を調製した。等量のＤＭＳＯ（０．１％）がすべての最終希釈物に存在した。
電気生理手順：全部の細胞配置を達成した後、細胞を９０秒間モニタリングすることにより安定性を評価し、次いで、外液で６６秒間洗浄した。上記に記載されている電位プロトコールを次いで、この手順の間中１２秒毎に細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超える安定な細胞（品質管理の項を参照のこと）だけを薬物添加手順に用いた。０．１％ＤＭＳＯを含有する外液（ビヒクル）を細胞に適用することにより、ベースラインを確立した。３分間から５分間電流を安定化させた後、試験物品を適用した。試験物品溶液を細胞に４回に分けて添加した。試験物品の効果が定常状態に達するまで、最大１２分間まで細胞を試験溶液中に保持した。次に、１μＭのシサプリド（陽性対照）を添加した。最終的に、回復電流が定常状態に達するまで、外液での洗い出しを行った。
データ分析：ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ（Ｏｒｉｇｉｎｌａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して、データ分析を行った。
品質管理：報告に含まれているデータは、以下の基準のすべてを満足させた実験に由来した。ａ）記録パラメータ：膜抵抗（Ｒｍ）：＞２００ＭΩ；アクセス抵抗（Ｒａ）：＜１５ＭΩ；テール電流振幅：＞１５０ｐＡ；ｂ）薬理学的パラメータ：１μＭシサプリド：＞９５％阻害。
これらの手順に従い、本発明によって提供されるいくつかの化合物は、ｈＥＲＧチャネルとの実質的な交差反応性が欠如していることが分かる。
（実施例４）
この実施例は、実施例１に記載されているアッセイにおける本発明の例示的化合物の試験結果を提示する。化合物を２つの表に分ける。表６は「１ｂ活性類似体」を提示しており、表７は「クレミゾール様類似体」を提示している。これらの分類のそれぞれを下記で考察する。
表６は、１ｂレプリコンアッセイにおいてＨＣＶに対する有意な活性を実証する化合物に関する結果を提示している。したがって、表６は、本発明によって提供する１ｂ活性類似体の特定の非限定的例を提供する。これらの化合物の多くはまた、２ａ感染性クローンアッセイにおいて活性を示す。１ｂレプリコンアッセイにおいて、濃度が２５μＭから０．００１μＭの３倍段階希釈で試験化合物を試験した。結果は、１ｂレプリコンの複製の５０％の阻害に対するマイクロモル活性（ＥＣ５０）として報告されている。高値の＞２５μＭは、１ｂレプリコンの複製の５０％を阻害するのに＞２５μＭの試験化合物が必要であることを意味する。低値である１μＭは、１ｂレプリコンの複製の５０％を阻害するのに１μＭの試験化合物が必要であることを意味する。したがって、より低いＥＣ５０値は、より高い効力に対応する。例証するために、このアッセイに関してこの化合物が１ｂレプリコン複製に対する比較的強い阻害剤であることを示唆する２．２μＭのＥＣ５０値を示す、表６の化合物ＥＢＰ８９９を参照されたい。さらに、表６には、試験結果が細胞生存性＞１０μＭおよび１ｂレプリコンアッセイにおける活性＜１０μＭを実証している化合物だけが列挙されている。濃度が２５μＭから０．００１μＭの３倍段階希釈で、細胞毒性に関して化合物を試験した。結果はマイクロモル活性として報告されている。高値の＞２５μＭは、２５μＭで毒性が認められなかったことを示唆している。
さらに、ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する活性を、代表的な化合物について試験した。このアッセイにおいて、結果は、ｈＥＲＧチャネル再分極活性の阻害に対するマイクロモル活性として報告されている。低値の＜１μＭは、ｈＥＲＧチャネル活性の５０％を阻害するために＜１μＭの化合物が必要であることを意味する。高値である＞１０μＭは、ｈＥＲＧチャネル活性を５０％阻害するために＞１０μＭの化合物が必要であることを意味する。例証するために、このアッセイにおいてヒトにおける潜在的ＱＴ延長を引き起こすのに少なくとも１μＭの血漿濃度が必要である可能性があることを示唆する１μＭの値を示す、表６の化合物ＥＢＰ２８８を参照されたい。ＥＢＰ２８８（Ｒ３において、Ｎ結合ヘテロ環を含有し、窒素に隣接する置換基が小さい化合物）の構造に類似している構造を有する化合物は、このアッセイにおいて類似の活性を有しているはずである。さらに例証するために、このアッセイに関してＱＴ延長を引き起こすためにはるかに高い血漿濃度５μＭが必要であると思われることを示唆する５．３μＭの値を示す、表６の化合物ＥＢＰ６４０を参照されたい。上記化合物（Ｒ３において、Ｃ結合ヘテロ環を含有し、ヘテロ原子がアシル化Ｎである化合物）の構造に類似の構造を有する化合物は、このアッセイにおいて類似の活性を有するはずである。一般に、ｈＥＲＧアッセイにおいて活性を示さないか、または低い活性しか示さない化合物が好ましい。
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
表７は、２ａ感染性クローンアッセイにおいて５μＭでＨＣＶに対して有意な活性を示す化合物についての結果を示す。表７は、本発明によって提供されるクレミゾール様類似体の特定の例を提供する。２ａ感染性クローンアッセイにおいて、試験化合物を５μＭおよび１０μＭの２つの濃度で試験する。５μＭでの試験結果のみを表７に示す。結果は、試験化合物が存在しない対照試料に対する％複製活性として報告されている。低値である４０％は、５μＭの試験化合物で４０％の複製活性が残存することを示唆し、高効力の化合物であることを示唆する。高値である９０％は、５μＭの試験化合物で９０％の複製活性が残存することを示唆し、低効力の化合物であることを示唆する。さらに、表７は、試験結果が５μＭで＞８５％および１０μＭで＞８０％の細胞生存レベル、ならびに２ａ感染性クローンアッセイにおける＜９０％の活性を実証する化合物のみを列挙している。化合物を５μＭおよび１０μＭの濃度での細胞毒性に関して試験する。結果は％細胞生存として報告されている。５μＭで＞８５％および１０μＭで＞８０％である高値は、５μＭで８５％超の細胞が生存可能であり、１０μＭで８０％超の細胞が生存可能であることを示唆している。
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
Figure 2012520885
下記に一覧表示するのは、１ｂレプリコンアッセイにおいて不活性である化合物である。これらには、Ｒ１が、Ｍｅであり、Ｒ３が、カルボン酸またはカルボキシルエステル置換基に直接結合している１個の窒素原子を含有するＮ−結合５員または６員の非芳香族複素環である、化合物が含まれる。
Figure 2012520885
一実施形態において、上記のものの１つ以外の化合物を使用して、ＨＣＶを治療することができる。別の実施形態において、上記の化合物の１つまたは複数を本開示の他の実施形態において使用して、ＨＣＶを治療することができる。
比率、濃度、量および他の数値データは、本明細書において範囲の形式で表され得ることに留意するべきである。こうした範囲の形式は便宜および簡略のために使用されており、したがって、範囲の境界として明確に挙げられている数値だけでなく、各数値および下位範囲が明確に挙げられているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または下位範囲も含める柔軟な方法で解釈されるべきであると理解しなければならない。例証すると、「約０．１％から約５％」の濃度範囲は、明確に挙げられている約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％の濃度だけでなく、個々の濃度（例えば、１％、２％、３％，および４％）および下位範囲（例えば、０．５％、１．１％、２．２％、３．３％，および４．４％）も示唆されている範囲内に含めると解釈されるべきである。「約」という用語は、修飾されている数値（単数または複数）の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％または±１０％、あるいはそれ以上を含むことができる。さらに、「約‘ｘ’から‘ｙ’」という成句は、「約‘ｘ’から約‘ｙ’」を含む。
本開示の上記実施形態は実現可能な実施例にすぎず、開示の原理を明確に理解するためだけに説明されていることを重視するべきである。開示の趣旨および原理から実質的に逸脱することなく、開示の上記実施形態に多くの変形および修正がなされ得る。すべてのこうした修正および変形は、本明細書においてこの開示の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (30)

  1. フラビウイルス科からのウイルスに感染した対象を治療する方法であって、前記対象に、式ＩＩ−ａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む方法
    Figure 2012520885
     ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈおよび
    Figure 2012520885
     からなる群から選択され、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ヘテロアリール、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロであり、
    Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、
    Figure 2012520885
     からなる群から独立に選択され、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する］。
  2. Ｘが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2012520885
     からなる群から選択され、Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、または−ＳＯ２アルキルであり、Ｒ１１が、水素、−Ｃ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、または−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２であり、環Ａが、５員、６員または７員環であり、ｊが、０、１、または２であり、ｈが、１、２、または３である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、および
    Figure 2012520885
     からなる群から選択され、ｋが、０、１、または２であり、ｈが、１、２、または３であり、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、または−ＳＯ２アルキルである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１が、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖが、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１または３に記載の方法。
  5. ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される１種または複数のさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. １種または複数のさらなる治療剤が、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、およびリバビリンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. フラビウイルス科のウイルスが、フラビウイルス；ペスチウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス；黄熱病ウイルス；デング熱ウイルス；日本脳炎ウイルス；マレーバレー脳炎ウイルス；セントルイス脳炎ウイルス；西ナイルウイルス；ダニ媒介脳炎ウイルス；クンジンウイルス；中央ヨーロッパ脳炎ウイルス；ロシア春夏脳炎ウイルス；ポワッサンウイルス；キャサヌール森林病ウイルス；およびオムスク出血熱ウイルスからなる群から選択される、請求項１または５に記載の方法。
  8. フラビウイルス科のウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルスである、請求項７に記載の方法。
  9. Ｃ型肝炎ウイルスが、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５、および遺伝子型６からなる群から選択される遺伝子型である、請求項８に記載の方法。
  10. 式ＩＩ−ａに示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体
    Figure 2012520885
     ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈおよび
    Figure 2012520885
     からなる群から選択され、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ｍは、０、１または２であり、
    Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎは、１、２、３、または４であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＮＨＳＯ２（アルキル）、ヘテロアリール、Ｎ−結合ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロであり、
    Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アリール）、
    Figure 2012520885
     からなる群から独立に選択され、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する］
    （ただし、式ＩＩ−ａの化合物は、
    Figure 2012520885
     ではない）。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2012520885
     であり、Ｖが、アリールである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、または−（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎが、１、２、３、または４であり、Ｘが、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、またはＮ−結合ヘテロシクロである、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｘが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2012520885
     からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＥｔ２、
    Figure 2012520885
     からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、−ＣＨ２Ｖであり、Ｖが、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選択される、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｒ４およびＲ７が、両方とも水素であり、Ｒ５およびＲ６が、両方とも水素以外の置換基である、請求項１０に記載の化合物。
  17. 請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
  18. ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される１種または複数のさらなる抗ＨＣＶ治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. １種または複数のさらなる抗ＨＣＶ治療剤が、リバビリンまたはインターフェロン−αである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 式ＩＩＩに示される構造を有する化合物
    Figure 2012520885
     またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ
    ［式中、
    ｍは、１または２であり、
    Ｖは、非置換または一置換のフェニル、シクロヘキシル、または６員ヘテロシクロ基であり、ヘテロシクロ基は、１個の窒素原子を含有し、
    Ｒ３は、−Ｏ−Ｌ−Ｘであり、
    Ｌは、非置換または一置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
    Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含有する非置換もしくは置換の５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロ、−Ｎ（Ｒ２０）２、または４−置換フェニルであり、
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２であり、
    各Ｒ２０は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
    Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基、−ＣＯＲ１６、または−ＳＯ２Ｒ１６から選択され、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の置換または非置換のヘテロシクロ基を形成し、
    Ｒ１６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである］。
  21. ｍが１である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｘが、非置換であるかあるいは１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ２３Ｒ２４、もしくは−ＣＯ２Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、５員、６員または７員の非芳香族ヘテロシクロであり、
    Ｒ１７が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１８が、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
    Ｒ２３およびＲ２４が、各々独立に、水素、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、あるいはＲ２３およびＲ２４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の５〜７員の非芳香族複素環を形成する、請求項２０または２１に記載の化合物。
  23. Ｘが、非置換であるかあるいは１−２−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換の６員アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくは−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、１−ピロリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｘが、置換または非置換のピペリジニルまたは７員非芳香族ヘテロシクロ基であり、７員非芳香族ヘテロシクロ基が、１個の窒素原子を含有する、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１、２、３、または４である、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｖが、４−クロロフェニルまたは４−イソプロピルフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｖが、４−クロロフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ５が、水素、ハロ、置換もしくは非置換の５員、６員、７員のヘテロシクロ、または−ＮＲ２１Ｒ２２である、請求項２５、２６、または２７に記載の化合物。
  29. 請求項２０から２８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
  30. フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法であって、前記対象に、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２９に記載の医薬組成物を、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む、方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013540134A (ja) * 2010-10-20 2013-10-31 ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド ウイルスポリメラーゼ阻害剤

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3035926T (lt) 2013-08-19 2020-11-25 The Regents Of The University Of California Junginiai ir būdai, skirti epileptinio sutrikimo gydymui
LT3052096T (lt) 2013-10-03 2018-04-10 Kura Oncology, Inc. Erk inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
CA3204599A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 The Regents Of The University Of California 5ht agonists for treating disorders
CN105884687B (zh) * 2016-04-14 2018-06-22 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种5-苄基苄达明的制备方法
CN114984030A (zh) * 2022-06-23 2022-09-02 中国人民解放军海军军医大学 利巴韦林在制备抗蜱传脑炎病毒药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3428634A (en) * 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
JP2003531901A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ムスカリン性アゴニスト
WO2008155001A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2416603A1 (en) * 2000-07-20 2003-01-31 Merck & Co., Inc. Inhibiting hepatitis c virus processing and replication
EP1747202A1 (en) * 2004-02-27 2007-01-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2006135383A2 (en) * 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
CN101437519A (zh) * 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
WO2009039248A2 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stanford University Methods of treating a flaviviridae family viral infection and compositions for treating a flaviviridae family viral infection

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3428634A (en) * 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
JP2003531901A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ムスカリン性アゴニスト
WO2008155001A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015011533; Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４４, 2001, ｐ．７８-９３ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013540134A (ja) * 2010-10-20 2013-10-31 ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド ウイルスポリメラーゼ阻害剤

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