BR112020008762A2

BR112020008762A2 - indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)

Info

Publication number: BR112020008762A2
Application number: BR112020008762-9A
Authority: BR
Inventors: Alastair Donald; Andreas Urban; Susanne BONSMANN; Anita WEGERT; Christiaan GREMMEN; Jasper SPRINGER
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2020-10-20
Also published as: US20200354379A1; ECSP20029558A; MA50524A; KR20200083551A; AR113826A1; GEP20227373B; WO2019086141A1; TW201930315A; EA202091113A1; PH12020550525A1; IL274298A; US11267825B2; CU20200037A7; CA3081386A1; SG11202003700TA; ZA202002249B; EP3704127A1; UY37962A; WO2019086141A8; AU2018361364B2

Abstract

A presente invenção se refere, em geral, a agentes antivirais inovadores. Especificamente, a presente invenção se refere a compostos que podem inibir a(s) proteína(s) codificada(s) pelo vírus da hepatite B (HBV) ou interferir na função do ciclo de replicação do HBV, composições que compreendem esses compostos, métodos para inibir a replicação viral do HBV, métodos para tratar ou prevenir a infecção por HBV, e processos e intermediários para preparar os compostos.

Description

"INDOL-2-CARBOXAMIDAS AMINO-TIAZOL SUBSTITUÍDAS ALTAMENTE

ATIVAS INOVADORAS ATIVAS CONTRA O VÍRUS DA HEPATITE B (HBV) ” Introdução

[0001] Uma série de indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o Vírus da Hepatite B (HBV), que têm a estrutura geral I foi identificada. Essa classe inovadora de agente anti-HBV demonstra excelente potência in vitro, em conjunto com estabilidade metabólica, solubilidade aceitável, alta permeabilidade e atividade in vivo. Campo Técnico

[0002] A presente invenção se refere, em geral, a agentes antivirais inovadores. Especificamente, a presente invenção se refere a compostos que podem inibir a(s proteína(s) codificada(s) pelo vírus da hepatite B (HBV) ou interferir na função do ciclo de replicação do HBV, composições que compreendem esses compostos, métodos para inibir a replicação viral do HBV, métodos para tratar ou prevenir a infecção por HBV, e processos e intermediários para preparar os compostos. Antecedentes da Invenção

[0003] A infecção por HBV crônica é um problema de saúde global significativo, que afeta cerca de 5 % da população mundial (cerca de 350 milhões de pessoas no mundo todo e 1,25 milhões de indivíduos nos EUA) . Apesar da disponibilidade de uma vacina contra HBV profilática, o ônus da infecção por HBV crônica continua a ser um problema médico mundial não atendido, devido às opções de tratamento subideal e taxas sustentadas de novas infecções na maior parte do mundo em desenvolvimento. Os tratamentos atuais não fornecem uma cura e se limitam apenas a duas classes de agentes (interferon alfa e análogos/inibidores de nucleosídeo da polimerase viral) resistência a fármaco, baixa eficácia e problemas de tolerabilidade limitam seu impacto.

[0004] As taxas de cura baixas de HBV são atribuídas pelo menos em parte ao fato de que à supressão completa de produção de vírus é difícil de alcançar com um único agente antiviral, e à presença e à persistência de DNA circular covalentemente fechado (cccDNA) no núcleo de hepatócitos infectados. Entretanto, a supressão persistente de DNA de HBV mostra progressão de doença hepática e ajuda a prevenir carcinoma hepatocelular (HCC).

[0005] Os objetivos de terapia atuais para pacientes infectados por HBV são direcionados para reduzir DNA de HBV sérico em níveis baixos ou indetectáveis, e para reduzir ou prevenir por fim o desenvolvimento de cirrose e HCC.

[0006] O HBV é um vírus de DNA parcialmente de fita dupla encapsulado (ASDNA) da família hepadnavírus (Hepadnaviridae). A proteína de capsídeo de HBV (HBV-CP) desempenha papéis essenciais na replicação de HBV. A função biológica predominante de HBV-CP é agir como uma proteína estrutural para encapsidar RNA pré-genômico e formar partículas de capsídeo imaturas, que se montam automaticamente de modo espontâneo a partir de diversas cópias de dímeros de proteína de capsídeo no citoplasma.

[0007] HBV-CP também regula síntese de DNA viral através de estados de fosforilação diferencial de seus sítios de fosforilação C-terminal. Ademais, HBV-CP pode facilitar a translocação nuclear de genoma circular relaxado viral por meio dos sinais de localização nuclear localizados no domínio rico em arginina da região C-terminal de HBV-CP.

[0008] Nos núcleos, como um componente do minicromossomo CCcDNA viral, HBV-CP pode desempenhar um papel estrutural e regulatório na funcionalidade de minicromossomos cccDNA. HBV-CP também interage com proteína do envelope viral grande no retículo endoplasmático (ER), e ativa a liberação de partículas virais intactas de hepatócitos.

[0009] Compostos anti-HBV relacionados a HBV-CP foram relatados. Por exemplo, mostrou-se que derivados de fenilpropenamida, que incluem compostos nomeados AT-61 e AT-130 (Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168), e uma classe de tiazolidin-4-onas de Valeant (documento W02006/033995), inibem empacotamento de RNA pré-genômico (PgRNA) .

[0010] F. Hoffmann-La Roche AG revelou uma série de tetra-hidro-pirazol[1,5-a]lpirazinas 3-substituídas para a terapia de HBV (documentos WO2016/113273, MWO2017/198744, WO2018/011162, WO2018/011160, WO2018/011163).

[0011] Constatou-se heteroarildi-hidropirimidinas (HAPs) em uma triagem com base em cultura de tecido (Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). Esses análogos de HAP atuam como ativadores alostéricos sintéticos e têm a capacidade para induzir formação de capsídeo anormal que resulta em degradação de HBV-CP (documentos WO 99/54326, WO 00/58302, WO 01/45712, WO 01/6840). Análogos de HAP adicionais também foram descritos (J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666).

[0012] Uma subclasse de HAPs de F. Hoffman-La Roche também mostrou atividade contra HBV (documentos WO2014/184328, WO2015/132276, e WO2016/146598). Uma subclasse semelhante da Sunshine Lake Pharma também mostrou atividade contra HBV (documento WO2015/144093). HAPs adicionais também demostraram possuir atividade contra HBV (documento WO2013/102655, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) Pp. 1042-1056, e uma subclasse semelhante da Enanta Therapeutics mostra atividade similar (documento WO2017/011552). Uma subclasse adicional da Medshine Discovery mostra atividade similar (documento WO2017/076286). Uma subclasse adicional (Janssen Pharma) mostra atividade similar (documento WO2013/102655).

[0013] Uma subclasse de piridazonas e triazinonas (F. Hoffman-La Roche) também mostra atividade contra HBV (documento WO2016/023877), bem como uma subclasse de tetra- hidropiridopiridinas (documento WO2016/177655). Uma subclasse de derivados de ácido 4-piridona-3-carboxílico tricíclico da Roche também mostra atividade anti-HBV similar (documento WO2017/013046).

[0014] Uma subclasse de sulfamoil-arilamidas da Novira Therapeutics (agora parte da Johnson & Johnson Inc.) também mostra atividade contra HBV (documentos W02013/006394, W0O2013/096744, WO2014/165128, W02014/184365, WO2015/109130, WO2016/089990, WO2016/109663, WO2016/109684, WO2016/109689, WO2017/059059). Uma subclasse semelhante de tioéter- arilamidas (também da Novira Therapeutics) mostra atividade contra HBV (documento WO2016/089990). Adicionalmente, uma subclasse de aril-azepanos (também da Novira Therapeutics) mostra atividade contra HBV (documento WO2015/073774). Uma subclasse semelhante de arilamidas da Enanta Therapeutics mostra atividade contra HBV (documento WO2017/015451).

[0015] Derivados de sulfamoíla da Janssen Pharma também mostraram possuir atividade contra HBV (documentos WO2014/033167, WO2014/033170, WO2017001655, J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260). Uma classe similar de pirrolamidas substituídas por glioxamida (Gilead Sciences) também foi descrita (documento WO2018039531).

[0016] Uma subclasse de derivados de pirrolamida substituída por glioxamida também da Janssen Pharma também mostrou possuir atividade contra HBV (documento WO2015/011281). Uma classe similar de pirrolamidas substituídas por glioxamida (Gilead Sciences) também foi descrita (documento WO2018039531).

[0017] Uma subclasse de sulfamoil- e oxalil- heterobiarilas da Enanta Therapeutics também mostra atividade contra HBV (documentos WO2016/161268, WO2016/183266, WO2017/015451, WO2017/136403 & US20170253609).

[0018] Uma subclasse de anilina-pirimidinas da Assembly Biosciences também mostra atividade contra HBV (documentos WO2015/057945, WO2015/172128). Uma subclasse de triciclos fusionados da Assembly Biosciences (dibenzo-tiazepinonas, dibenzo-diazepinonas, dibenzo-oxazepinonas) mostra atividade contra HBV (documentos WO2015/138895, WO2017/048950).

[0019] Uma série de sulfamidas cíclicas foi descrita como moduladores de função de HBV-CP pela Assembly Biosciences (documento WO2018/160878).

[0020] Arbutus Biopharma revelou uma série de benzamidas para uma terapia de HBV (documentos WO2018/052967,

WO2018/172852).

[0021] Também se mostrou que uma molécula pequena de bis-ANS atua como uma “cunha” molecular e interfere na geometria de proteína de capsídeo normal e na formação de capsídeo (Zlotnick A et al. J. Virol. 2002, 4848).

[0022] O documento WO2012/031024 reivindica compostos da Fórmula mostrados abaixo como moduladores alostéricos de receptores mGluR5 Rº z o x mo a< 1 mA N n Ré

[0023] O documento WO2010/114971 reivindica compostos da Fórmula mostrados abaixo como moduladores de receptores mMGluR5

T RR? =x x A A 3

L R z "Nil—çl p 1Uº*-R Rº

[0024] O documento WO 9840385 reivindica compostos da Fórmula mostrados abaixo como inibidores de glicose-6- fosfatase Rô E L, a | N—R? A NH, Rºt

[0025] Os problemas que antivirais de atuação direta em HBV podem encontrar são toxicidade, mutagenicidade,

ausência de seletividade, eficácia insatisfatória, baixa solubilidade e dificuldade de síntese. Há, desse modo, uma necessidade por inibidores adicionais para o tratamento, melhoria ou prevenção de HBV que podem superar pelo menos uma dessas desvantagens ou que possuem vantagens adicionais, como aumento de potência ou uma janela de segurança aumentada.

[0026] A administração de tais agentes terapêuticos a um paciente infectado com HBV, como monoterapia Ou em combinação com outros tratamentos para HBV ou tratamentos auxiliares, resultará na redução significativa da carga de vírus, prognóstico aprimorado, progressão diminuída da doença e/ou taxas de soroconversão melhoradas. Sumário da invenção São fornecidos no presente documento compostos úteis para o tratamento ou prevenção de infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, e intermediários úteis em suas preparações. A matéria da invenção é um composto da Fórmula I:

RR R3 R2 NH N n R3 LT nd,

I em que — z é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHr, N(R5) (R6), N(R5) C(=O) (R6), NHC (=O) N(R5) (R6), N(R5) SO2 (R6),

NHC (=0) O(R5), NHC (=0) C(=0) O (R5), NHC (=O) C (=O) N(R5) (R6), NHC(=O) NHSO2R5, CHI-N(R5)(R6), arila e heteroarila

— R1 é H, D, F, Cl, Br, NH

— R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2F, C(F)CH3a, LI, C=C, C=C, C=N, C(CH3)27OH, Sií(CH3)3, SMe, OH, OCH;3

— R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, metila e etila

— R3 e R4 são opcionalmente conectados para formar um anel de C3-C5-cicloalquila

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOrMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi

— R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio

— né lou2

— mébõboul

[0027] Em uma modalidade da invenção, a matéria da invenção é um composto da Fórmula I em que: — Z é N(R5)(R6), N(R5)C(=O)(R6), NHC(=O)N(R5)(R6), e N(R5) SO2 (R6) — RLéH — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr — R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila — R3 e R4 são opcionalmente conectados para formar um anel de ciclopropila — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, Ccl-Có-alquila, c3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e Cc2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio —nél —méil

[0028] Em uma modalidade da invenção, a matéria da invenção é um composto da Fórmula I em que: — zZ é N(R5) (R6)

— RL é E — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, CH3, e Et — R3 e R4 são H — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, Cl-C6-alquila, c3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e Cc2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila — nél —méil

[0029] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que 2 é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHo, N(R5)(R6), N(R5)C(=0O)(R6), NHC (=O) N(R5) (R6), e N(R5) SO2(R6), NHC (=0) O (R5), NHC (=O0) C(=0) O (R5), NHC (=O) C (=O) N(R5) (R6), CH2-N(R5) (R6), arila, heteroarila, preferencialmente N(R5) (R6), N(R5)C(=O) (R6), NHC(=O)N(R5)(R6), e N(R5)SO-(R6), e mais preferencialmente N(R5) (R6).

[0030] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R1 é H, D, F, Cl, Br, NHo, preferencialmente H.

[0031] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5) (R6) e R1 é H.

[0032] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5) (R6), Rl é H, e R2 é, para cada posição,

independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0033] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)C(=O0) (R6) e R1 é H.

[0034] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)C(=0)(R6), R1l é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0035] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2F, C(F)CH3, I, C=C, Cc=C, C=N, C(CH3) 20H, Si (CH3)3, SMe, OH, OCH3, preferencialmente H, CF2oH, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, e mais preferencialmente H, CF>2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0036] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, metila e etila, preferencialmente H e metila, mais preferencialmente H.

[0037] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5) (R6), R3 é H, e M é H.

[0038] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é “N(R5)(R6), R2 é, para cada posição,

independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0039] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)C(=O) (R6), R3 é H, e R4 é H.

[0040] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)C(=O0)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0041] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0042] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1,

em que R5 é H, e R6 é selecionado a partir de Cl1l-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2- Có-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOzMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C7T-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl- C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Ccl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou C3-C7-heterocicloalquila.

[0043] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que R5 é H e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila.

[0044] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IT, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R5 é H, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6-

cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila.

[0045] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que n é 1.

[0046] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que m é 1.

[0047] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula TI, em que né lemé1l.

[0048] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)(R6), né lemé1l.

[0049] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)(R6), n é 1, m é 1, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0050] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5)C(=0) (R6), né 1, mé 1, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0051] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0052] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0053] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo. R2 R1 TOA Ra R3 R2 NH NAT, Ra nv eh RE R5

II em que — Y é N(R5)SO2(R6), N(R5) (R6), ou N(R5)C(=0O) (R6) — RL é — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr — R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo,

acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio — nélou2 — mébõboul

[0054] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que: — Y é N(R5) (R6) — RLéH — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, CH3, e Et — R3 e R4 são H — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, Cl-C6-alquila, Cc3-C6- cicloalquila, Cc4-CT7-heterocicloalquila e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio —-—nél —mél

[0055] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) SO2(R6), N(R5) (R6), ou N(R5) C(=O) (R6), preferencialmente N(R5) (R6) .

[0056] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R1 é H.

[0057] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6) e R1 é H.

[0058] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O)R6 e R1 é H.

[0059] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, preferencialmente H, CFoH, CF3, CF2CH3, FE, Cl, CH3, e Et.

[0060] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6) e R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0061] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O) (R6) e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0062] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila, preferencialmente H.

[0063] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), e R3 é H.

[0064] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), R3 é H, e R4 é H.

[0065] Em uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0066] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), e R3 é H.

[0067] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), R3 é H, e R4 é H.

[0068] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=0)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0069] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO7sMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0070] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), e R5 é H.

[0071] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), R5 é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0072] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), e R5 é H.

[0073] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5S)C(=O)R6, R5 é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0074] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), e R6 é selecionado a partir de Cl-Có6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7T- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOx=Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0075] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), R5 é H, R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e Cc2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0076] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), e R6 é selecionado a partir de Ccl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6-

hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO7Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0077] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), R5 é H, R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, Cc3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0078] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1.

[0079] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que m é 1.

[0080] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, en que né lemél.

[0081] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula

II, em que n é 1, mé 1 e Y é N(R5) (R6).

[0082] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1, m é 1, Y é N(R5) (R6), e R5 é H.

[0083] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1, mé 1 e Y é N(R5)C(=O) (R6) .

[0084] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1, m é 1, Y é N(R5)C(=O) (R6), e R5 é H.

[0085] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0086] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0087] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo.

R2 R2 V o a NA Q R2 [1 neh Po Rs

III em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, Cc4-CT7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi.

[0088] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que: — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-

cicloalquila, Cc4-CT7T-heterocicloalquila e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0089] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, preferencialmente H, CF2H, CF3, CF2XCH3, FE, Cl, CH3, e Et.

[0090] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-Có6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO7sMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0091] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF>2oH, CF3,

CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R5 é H.

[0092] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF>2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, Cc3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO»Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0093] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R5 é H, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila.

[0094] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0095] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0096] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com à invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo. R2 R2 R2 No R2 No R2 NH N R2 NH ON R2 Q: R2 Qs o neh e nunes

H H Iva IVb em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CH2F, CF2oH, CF3, C(F)CH3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et — R5 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e Cc2-C6-

hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, c1l-c6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl1-C6- hidroxilalquila e C3-C7-heterocicloalquila.

[0097] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R2 é H, CHoF, CFoH, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et.

[0098] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R5 é Ccl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, Cc4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c3-C7- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl1- Có-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidróxilalquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0099] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R5 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOzMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C7T-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl- C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidróxilalquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0100] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2oH, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R5 é selecionado a partir de Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e Cc2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila.

[0101] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0102] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0103] Em algumas modalidades, a dose de um composto da invenção é de cerca de 1 mg à cerca de 2500 mg. Em algumas modalidades, uma dose de um composto da invenção usado em composições descritas no presente documento é menor que cerca de 10000 mg, ou menor que cerca de 8000 mg, ou menor que cerca de 6000 mg, ou menor que cerca de 5000 mg, ou menor que cerca de 3000 mg, ou menor que cerca de 2000 mg, ou menor que cerca de 1000 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 50 mg. De modo similar, em algumas modalidades, uma dose de um segundo composto (isto é, outro fármaco para tratamento de HBV) como descrito no presente documento. é menor que cerca de 1000 mg, ou menor que cerca de 800 mg, ou menor que cerca de 600 ma, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 400 mg, ou menor que cerca de 300 mg, ou menor que cerca de 200 ma, ou menor que cerca de 100 mg, ou menor que cerca de 50 mg, ou menor que cerca de 40 mg, ou menor que cerca de 30 mg, ou menor que cerca de 25 mg, ou menor que cerca de 20 mg, ou menor que cerca de 15 mg, ou menor que cerca de 10 mg, ou menor que cerca de 5 mg, ou menor que cerca de 2 mg, ou menor que cerca de 1 mg, ou menor que cerca de 0,5mg, e qualquer um e todos os incrementos completos ou parciais dos mesmos. Todas as doses mencionadas anteriormente se referem a doses diárias por paciente.

[0104] Os compostos da invenção podem, dependendo de suas estruturas, existirem como sais, solvatos ou hidratos. A invenção, portanto, também abrange os sais, solvatos ou hidratos e respectivas misturas dos mesmos.

[0105] Os compostos da invenção podem, dependendo de suas estruturas, existir em formas tautoméricas Ou estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). A invenção, portanto, também abrange os tautômeros, enantiômeros ou diastereômeros e as respectivas misturas dos mesmos. os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de uma maneira conhecida a partir dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.

[0106] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção, para Oo uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo

RR R3 R2 NH N n R3 LT nd,

NHC (=0) C(=0) O (R5), NHC (=O) C (=O) N(R5) (R6), NHC (=O) NHSO2R5, CH2-N(R5) (R6), ou heteroarila

— Rl1 é H, D, F, Cl, Br, ou NH

— R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH;3)OH, CH2F, C(F)CH3, IL, C=C, C=C, C=N, C(CH3)2OH, Si(CH3)3, SMe, OH, e OCH;

— R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende EH, metila e etila

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=N, acila, SsO7Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, Có-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl1l-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-Có-alquilamino, e C1-C6 alquenilóxi

— R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- Có6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-Cc6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1- c6 alquenilóxi — né louz?z2 — mébõloul com a condição de que quando Z é NHC(=O)N(R5)(R6), nem R5, nem R6 é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O)(R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0107] Em uma modalidade da invenção matéria da invenção é um composto da Fórmula I, em que — zZ é N(R5)(R6), N(R5)C(=O) (R6), NHC(=O)N(R5)(R6), ou N(R5) SO2 (R6) — RL é E — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr — R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila — R3 e R4 são opcionalmente conectados para formar um anel de ciclopropila — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-

cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=N, acila, SsO7Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, C3-CT7T-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl1l-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-Có-alquilamino, e C1-C6 alquenilóxi — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO>xMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-c6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e Cl- Cc6 alquenilóxi — né lou?2 — méõboul com a condição de que quando Z é NHC(=O)N(R5)(R6), nem R5, nem R6 é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=0)(R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0108] Em uma modalidade da invenção matéria da invenção é um composto da Fórmula I, em que: — Z é N(R5) (R6) — RLéH — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et — R3 e R4 são H — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=N, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl1-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-C6-alquilamino, e C1-C6 alquenilóxi — nél —méil

[0109] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHo, N(R5)(R6), N(R5)C(=0O)(R6), NHC (=O) N(R5) (R6), N(R5) SO2(R6), NHC (=0) C(=0) O (R5) , NHC (=O) C (=O) N(R5) (R6), CH2-N(R5) (R6), heteroarila, preferencialmente N(R5) (R6), N(R5)C(=O) (R6),

NHC (=O) N(R5) (R6), ou N(R5)SO-(R6), e mais preferencialmente N(R5) (R6) .

[0110] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R1 é H, D, F, Cl, Br, ou NHr, preferencialmente H.

[0111] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5) (R6) e R1 é H.

[0112] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)C(=O) (R6) e R1 é H com à condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0113] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH3)OH, CH7F, C(F)CH3, I, C=C, c=C, C=N, C (CH3) 20H, Si (CH3)3, SMe, OH, e OCH3, preferencialmente H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr, e mais preferencialmente H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0114] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5) (R6), R1l é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF7H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0115] Em outra modalidade mais preferida da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5)C(=0)(R6), R1l é H, e R2 é, para cada posição,

independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CFoH, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0116] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, metila e etila, preferencialmente H e metila, mais preferencialmente H.

[0117] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IL, em que Z é N(R5) (R6), R3 é H, e A é H.

[0118] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é “N(R5)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0119] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula [, em que Z é N(R5)C(=0O) (R6), R3 é H, e R4 é H com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0120] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IL, em que Z é N(R5)C(=O0)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e

R4 é H com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0121] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=EN, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, C1l-C6- alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-Có6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-C6-alquilamino e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0122] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que R5 é H, e R6 é selecionado a partir de C1l-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2- Có6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO-Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-

C7T-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl- C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7- heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando Z é NHC (=O) N(R5) (R6), R6 não é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O0)(R6), R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0123] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IL, em que R5 é H e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Ccl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-Có6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-Cc6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando zZ é NHC(=O)N(R5)(R6), R6 não é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O)(R6), R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0124] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF>2H, CF3, CFxCH3, F, Cl, CH3a, e Et, R5 é H, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, Cc3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando zZ é NHC(=O)N(R5)(R6), R6 não é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O)(R6), R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0125] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que n é 1.

[0126] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que m é 1.

[0127] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IL, em que n é 1 em é 1 com à condição de que quando Z2 é NHC (=O) N(R5) (R6), nem R5, nem R6 é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O) (R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0128] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula 1, em que Z é N(R5)(R6), né lemé1l.

[0129] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5)(R6), n é 1, m é 1, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0130] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula I, em que Z é N(R5)C(=0) (R6), né 1, mé 1, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e

Et com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0131] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0132] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0133] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo R2 R1 R2 o NY R4 R3 R2 R4 ps Ra E.

IL em que — Y é N(R5)SO2(R6), N(R5) (R6), ou N(R5)C(=0O) (R6) — RLéfH — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3,

F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr

— R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi

— R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO>xMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-c6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e Cl- cCc6 alquenilóxi

— nélou?2

— mébõboul com a condição de que quando Y é N(R5)C(=0)(Re) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila,

[0134] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que: — Y é N(R5) (R6) — RLéfE — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF>2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, CH3, e Et — R3 e R4 são H — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO;Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO>Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-Cc6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1- c6 alquenilóxi — nél —mél

[0135] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) SO2 (R6), N(R5) (R6), ou N(R5) C(=O) (R6), preferencialmente N(R5) (R6).

[0136] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R1 é H.

[0137] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6) e R1 é H.

[0138] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0)R6 e R1 é H com à condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0139] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr, preferencialmente H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0140] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6) e R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0141] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O) (R6) e R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3a, F, Cl, CH3a, e Et com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0142] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila, preferencialmente H.

[0143] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), e R3 é H.

[0144] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), R3 é H, e R4 é H.

[0145] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e R4 é H.

[0146] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=0O) (R6), e R3 é H com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída,

ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0147] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0)(R6), R3 é H, e R4 é H com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0148] Em outra modalidade ainda mais preferida da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0)(R6), R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, R3 é H, e R4 é H com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0149] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c3-C7- heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, C1-C6- alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e c2-C6-

hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou C3-C7-heterocicloalquila.

[0150] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), e R5 é H.

[0151] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), R5 é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0152] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O) (R6), e R5 é H com a condição de que R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0153] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0)R6, R5 é H, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et com a condição de que R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0154] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)(R6), e R6 é selecionado a partir de Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7T- heterocicloalquila, C2-Có-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila,

carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c3-C7- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0155] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5) (R6), R5 é H, R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0156] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=O0) (R6), e R6 é selecionado a partir de Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H,

Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0157] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que Y é N(R5)C(=0) (R6), R5 é H, R6 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-Có6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila, e R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et com a condição de que R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0158] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1.

[0159] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que m é 1.

[0160] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1 emé 1 com a condição de que quando Y é N(R5S)C(=O0) (R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0161] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula

II, em que n é 1, mé 1 e Y é N(R5) (R6).

[0162] Em uma modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1, m é 1, Y é N(R5) (R6), e R5 é H.

[0163] Em outra modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que né l, né 1 e Y é N(R5)C(=O) (R6) com a condição de que quando R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3;, Ou tetra- hidrofuranila.

[0164] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula II, em que n é 1, m é 1, Y é N(R5)C(=0O) (R6), e R5 é H com a condição de que R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, Ou tetra- hidrofuranila.

[0165] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0166] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0167] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo R2 R2 V o a NA Q R2 [1 neh Po Rs

III em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e Cl-C6 alquenilóxi

[0168] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que: — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, Cl-C6-alquila, Cc3-C6- cicloalquila, C4-CT7-heterocicloalquila e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila e c3-C7- heterocicloalquila.

[0169] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr, preferencialmente H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et.

[0170] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, c3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, C1-C6- alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente H, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e Cc2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-

alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou C3-C7-heterocicloalquila.

[0171] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF>2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3, e Et, e R5 é H.

[0172] Em outra modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2oH, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, c3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente EH, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0173] Em outra modalidade ainda mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula III, em que R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CFxCH3, F, Cl, CH3, e Et, R5 é H, e R6 é selecionado a partir do grupo que compreende C1l-C6-

alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2- C6-aminoalquila, e CcC2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, C3-C6-cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila.

[0174] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com Um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0175] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0176] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo. R2 R2 R2 No R2 No Ro NH N R2 NH ON R2 Q: R2 Qs o neh e AA R5

H H Iva IVb em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CHF, CF2H, CF3,

C(F)CH3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, e Et — R5 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-Có6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxzMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, c1l-CcC6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl1-C6- hidróxilalquila e C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando o dito composto é um composto da Fórmula IVb, R5 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0177] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R2 é H, CHF, CFoH, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, ou Et.

[0178] Em uma modalidade, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R5 é Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7- heterocicloalquila, C2-Có6-aminoalquila, ou c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO>2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila,

Cl-C6-alquila, Cc3-C6-cicloalquila, c3-C7T- heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl1-C6-alcóxi, C1-C6- hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl- C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl- Có6-alcóxi, Cl-C6-hidróxilalquila ou c3-C7- heterocicloalquila.

[0179] Em uma modalidade preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula IVa ou IVb em que R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R5 é selecionado a partir do grupo que compreende Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOzMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3- C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl- C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidróxilalquila ou c3-C7- heterocicloalquila com a condição de que quando o dito composto é um composto da Fórmula IVb, R5 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0180] Em uma modalidade mais preferida, a matéria da presente invenção é um composto, de acordo com a Fórmula

IVa ou IVb em que R2 é, para cada posição, independentemente “selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2oH, CF3, CF2CH3, F, Cl, CH3a, e Et, e R5 é selecionado a partir de Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, C2-Có6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados a partir de OH, halo, c3-C6- cicloalquila, e C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando o dito composto é um composto da Fórmula IVb, R5 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila.

[0181] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0182] Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção.

[0183] Em algumas modalidades, a dose de um composto da invenção é de cerca de 1 mg à cerca de 2500 mg. Em algumas modalidades, uma dose de um composto da invenção usado em composições descritas no presente documento é menor que cerca de 10000 mg, ou menor que cerca de 8000 mg, ou menor que cerca de 6000 mg, ou menor que cerca de 5000 mg, ou menor que cerca de 3000 mg, ou menor que cerca de 2000 mg, ou menor que cerca de 1000 mg, ou menor que cerca de

500 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 50 mg. De modo similar, em algumas modalidades, uma dose de um segundo composto (isto é, outro fármaco para tratamento de HBV) como descrito no presente documento. é menor que cerca de 1000 mg, ou menor que cerca de 800 mg, ou menor que cerca de 600 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 400 mg, ou menor que cerca de 300 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 100 mg, ou menor que cerca de 50 mg, ou menor que cerca de 40 mg, ou menor que cerca de 30 mg, ou menor que cerca de 25 mg, ou menor que cerca de 20 mg, ou menor que cerca de 15 mg, ou menor que cerca de 10 mg, ou menor que cerca de 5 mg, ou menor que cerca de 2 mg, ou menor que cerca de 1 mg, ou menor que cerca de 0,5mg, e qualquer um e todos os incrementos completos ou parciais dos mesmos. Todas as doses mencionadas anteriormente se referem a doses diárias por paciente.

[0184] Os compostos da invenção podem, dependendo de suas estruturas, existirem como sais, solvatos ou hidratos. A invenção, portanto, também abrange os sais, solvatos ou hidratos e respectivas misturas dos mesmos.

[0185] Os compostos da invenção podem, dependendo de suas estruturas, existir em formas tautoméricas ou estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). A invenção, portanto, também abrange os tautômeros, enantiômeros ou diastereômeros e as respectivas misturas dos mesmos. os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de uma maneira conhecida a partir dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.

[0186] As modalidades adicionais no escopo da presente invenção são estabelecidas abaixo:

1. Composto da Fórmula I R2 R1 R3 R2 NH N n R3 NE

I em que — zZ é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHa, N(R5)(R6), N(R5) C(=O) (R6), NHC (=O) N(R5) (R6), N(R5) SO2(R6), NHC (=0) O(R5), NHC (=0) C(=0) O (R5), NHC (=O) C (=O) N(R5) (R6), NHC(=O)NHSO/R5, CHI-N(R5)(R6), arila e heteroarila — R1 é H, D, F, Cl, Br, NH, — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH;3)OH, CHF, C(F)CH3, IL, C=C, C=C, C=N, C(CH3)2OH, Si(CH3)3, SMe, OH, OCH;3 — R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende EH, metila e etila — R3 e R4 são opcionalmente conectados para formar um anel de C3-C5-cicloalquila — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-

cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO;Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio. — né lou2 — mé õ0oul ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.

2. Um composto da Fórmula I de acordo com modalidade 1 que é um composto da Fórmula II R2 R1 Rn? VW 4 MM R3 R2 NH N "

VEL R3 1 NA RS R5

II em que

— Y é N(R5)SO2(R6), N(R5) (R6), ou N(R5)C(=0) (R6) — RLéE — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr — R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi — R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio. — né lou? — méõboul ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula II ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

3. Um composto da Fórmula I de acordo com modalidades 1 ou 2 que é um composto da Fórmula III R2 R2 R Oo R2 NH Q R2 /s pe oo ,' R5

III em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO;Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula III ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo. 4, Um composto da Fórmula I, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, que é um composto da Fórmula IVa ou

IVb R2 R2 ” R2 N o R2 V o R2 NH N R2 NHON R2 Q: R2 Qs o NA o nd Ars

H H IVa IVb em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CH2F, CF2H, CF3, C(F)CH3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et — R5 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOxMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, c1l-Cc6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- hidroxilalquila e C3-C7-heterocicloalquila.

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

5. Um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo para o uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo.

6. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

7. Um método para tratar uma infecção por HBV em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

8. Método para a preparação de um composto da Fórmula 1, de acordo com modalidade 1, reagindo-se um composto da Fórmula V

R2 R1 R2 Oo

N R2 NH OH R2 v em que R1 e R2 são como definido na modalidade 1, com um composto da Fórmula VI R4 R3 HN n R4 ds R3 ANA

VI em que n, m, Z, R3 e R4 são como definido na modalidade 1.

[0187] As modalidades adicionais no escopo da presente invenção são estabelecidas abaixo:

1. Composto da Fórmula I R2 R1 > Re À om R3 R2 NH N n [22 AS Vans R3 2 MN,

I em que — z é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHa, N(R5) (R6), N(R5)C(=0O) (R6), NHC (=O) N(R5) (R6), N(R5) SO2(R6),

— Rl1 é H, D, F, Cl, Br, ou NH

— R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH;3)OH, CHoF, C(F)CHay, I, C=C, C=C, CEN, C(CH3)2OH, Si(CH3)3, SMe, OH, e OCH;

— R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=N, acila, SsO7Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, Có-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-Có-alquilamino, e C1-C6 alquenilóxi

— R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- Có6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e Cl1- cCc6 alquenilóxi — né louz2z2 — mébõloul com a condição de que quando Z é NHC(=O)N(R5)(R6), nem R5, nem R6 é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O)(R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.

2. Um composto da Fórmula I de acordo com modalidade 1 que é um composto da Fórmula II R2 RI R2 o NY R4 R3 R2 AS n3 E,

IL em que — Y é N(R5)SO-7(R6), N(R5) (R6), ou N(R5)C(=0O) (R6)

— RL é E

— R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH;3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr

— R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel de C4-C7-heterocíclico que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO>sMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3- C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, c1l-c6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e Cl1- cCc6 alquenilóxi

— né lou2 — méõ0oul com a condição de que quando Y é N(R5)C(=0)(R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula II ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

3. Um composto da Fórmula I de acordo com modalidades 1 ou 2 que é um composto da Fórmula III R2 ”

TOA R2 NH N R2 Cs R neh e ,' R5

III em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr — R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOrMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula III ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo. 4, Um composto da Fórmula I, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, que é um composto da Fórmula IVa ou IVb R2 R2 2 R2 N o R2 V o R2 NH N R2 NHON R2 Q: R2 Qs o NA o nd Ars

H H Iva IVb em que — R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CH2F, CF2H, CF3, C(F)CH3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, e Et. — R5 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-

heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Cl-C6-haloalquila, c1l-C6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, preferencialmente Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituído por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- hidróxilalquila ou C3-C7-heterocicloalquila.

com a condição de que quando o dito composto é um composto da Fórmula IVb, R5 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

6. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável.

8. Método para a preparação de um composto da Fórmula 1, de acordo com modalidade 1, reagindo-se um composto da Fórmula V R2 R1 R2 Oo R2 NH OH R2 Vv em que Rl e R2 são como definido na modalidade 1, com um composto da Fórmula VI R4 R3 HN n R4 Re Ss R3 IE no 7

VI em que n, my, Z, R3 e R4 são como definido na modalidade 1. Definições

[0188] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever essa invenção. Essas definições se aplicam aos termos conforme os mesmos são usados ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, salvo caso limitados em exemplos específicos individualmente ou como parte de um grupo maior.

[0189] Salvo caso definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm, de modo geral, o mesmo significado como comumente entendido por aqueles elementos de habilidade comum na técnica ao qual esta invenção pertence. De modo geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos laboratoriais em cultura celular, genética molecular, química orgânica e química de peptídeo são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica.

[0190] São usados no presente documento os artigos "um" e "uma" para se referir à um ou à mais de um (isto é, a pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento. Ademais, o uso do termo “que inclui”, bem como outras formas, como “incluir”, “inclui” e “incluído”, não é limitante.

[0191] Como usado no presente documento o termo "modulador de montagem de capsídeo” se refere a um composto que interrompe ou acelera ou inibe ou prejudica ou atrasa ou reduz ou modifica a montagem de capsídeo normal (por exemplo, durante a maturação) ou desmontagem de capsídeo normal (por exemplo, durante infectividade) ou perturba a estabilidade de capsídeo, portanto, induzindo uma morfologia de capsídeo anormal ou função de capsídeo anormal. Em uma modalidade, um modulador de montagem de capsídeo acelera a montagem ou desmontagem de capsídeo, portanto, induzindo a morfologia de capsídeo anormal. Em outra modalidade, um modulador de montagem de capsídeo interage (por exemplo, se liga em um sítio de atividade, se liga em um sítio alostérico ou modifica e/ou prejudica o dobramento e similares), com a maior proteína de montagem de capsídeo (HBV-CP), portanto, interrompendo a montagem ou a desmontagem de capsídeo. Em ainda outra modalidade, um modulador de montagem de capsídeo causa uma perturbação na estrutura ou na função de HBV-CP (por exemplo, a habilidade de HBV-CP para montar, desmontar, se ligar a um substrato, se dobrar em uma conformação adequada ou semelhantes que atenua a infectividade viral e/ou é letal para o vírus).

[0192] Como usado no presente documento, o termo "tratamento” ou "tratar” é definido como a aplicação ou a administração de um agente terapêutico, isto é, um composto da invenção (por si só ou em combinação com outro agente farmacêutico) a um paciente, ou aplicação ou administração de um agente terapêutico a um tecido ou linhagem celular isolada de um paciente (por exemplo, para diagnóstico ou aplicações ex vivo) que tem uma infecção por HBV, um sintoma de infecção por HBV, ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV com o propósito de curar, sarar, aliviar, amenizar, alterar, remediar, melhorar, aprimorar ou afetar a infecção por HBV, os sintomas de infecção por HBV ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV. Tais tratamentos podem ser especificamente ajustados ou modificados com base em conhecimento obtido a partir do campo de farmacogenoma.

[0193] Como usado no presente documento o termo "prevenir” ou “prevenção” significa nenhum desenvolvimento de transtorno ou doença se nenhum tiver ocorrido, ou nenhum desenvolvimento de transtorno ou doença adicional se já tiver ocorrido desenvolvimento do distúrbio ou da doença. Também é considerada a habilidade de um desses para prevenir alguns ou todos os sintomas associados ao transtorno ou à doença.

[0194] Como usado no presente documento o termo "paciente", “indivíduo” ou "sujeito” se refere à um ser humano ou um mamífero não humano. Mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais de estimação, como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, felinos e murinos. Preferencialmente, o paciente, sujeito ou indivíduo é ser humano.

[0195] Como usado no presente documento os termos "quantidade eficaz”, "quantidade farmaceuticamente eficaz” e "quantidade terapeuticamente eficaz” se referem a uma quantidade não tóxica mais suficiente de um agente para fornecer o resultado biológico desejado. Tal resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Uma quantidade terapêutica adequada em qualquer caso individual pode ser determinada por um elemento de habilidade comum na técnica com o uso de experimentação de rotina.

[0196] Como usado no presente documento o termo

“farmaceuticamente aceitável” se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou as propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.

[0197] Como usado no presente documento o termo "sal farmaceuticamente aceitável” se refere a derivados dos compostos revelados, em que o composto parental é modificado convertendo-se uma fração ácida ou base existente em sua forma de sal. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parental formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. De modo geral, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo o ácido livre ou as formas de base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences 17º edição, Mack

Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), em que cada um é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0198] Como usado no presente documento o termo "composição” ou “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil na invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um paciente ou indivíduo. Múltiplas técnicas de administração de um composto existem na técnica, incluindo, porém sem limitação, a administração intravenosa, oral, em aerossol, retal, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.

[0199] Como usado no presente documento o termo "carreador farmaceuticamente aceitável” significa um material, uma composição ou um carreador farmaceuticamente aceitável, como uma carga líquida ou sólida, estabilizador, agente de dispersão, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material de encapsulação envolvido no carreamento ou no transporte de um composto útil na invenção ou para o paciente, de modo que possa realizar sua função destinada. Tipicamente, tais construtos são carreados ou transportados a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de que é compatível com os outros ingredientes da formulação que inclui o uso de composto na invenção e não prejudiciais ao paciente. Alguns exemplos de materiais que pode, servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; goma tragacanto em pó; malte, gelatina, talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propileno glicol; polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes ativos de superfície; ácido algínico; água isenta de pirógeno; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0200] Como usado no presente documento, "carreador farmaceuticamente aceitável” também inclui quaisquer e todos os revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes de atraso de absorção e os semelhantes que são compatíveis com a atividade do composto útil na invenção e são fisiologicamente aceitáveis para oO paciente. Compostos ativos complementares também podem ser incorporados nas composições. o "carreador farmaceuticamente aceitável” pode incluir adicionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do composto útil na invenção. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas usados na prática da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro,

Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985) que é incorporado ao presente documento a título de referência.

[0201] Como usado no presente documento, o termo "substituído” significa que um átomo ou grupo de átomos substituiu hidrogênio como o substituinte afixado a outro grupo.

[0202] Como usado no presente documento, o termo "que compreende” também abrange a opção “que consiste em”.

[0203] Como usado no presente documento, o termo "alquila" por si só ou como parte de outro substituinte significa, salvo caso declarado de outra forma, um carboneto de cadeia linear ou ramificada que tem o número de átomos de carbono designado (por exemplo, C1l-C6-alquila significa um a seis átomos de carbono) e inclui cadeias lineares e ramificadas. Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, neopentila e hexila. Além disso, o termo “alquila” por si só ou como parte de outro substituinte também pode significar um C1-C3 carboneto de cadeia linear substituído por um anel C3-C5-carbocíclico. Exemplos incluem (ciclopropil)metila, (ciclobutil)metila e (ciclopentil)metila. Para evitar dúvida, quando duas frações de alquila estiverem presentes em um grupo, as frações de alquila podem ser a mesma ou diferentes.

[0204] Como usado no presente documento o termo "alquenila" denota um grupo monovalente derivado de uma fração de carboneto que contém pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono de estereoquímica E ou Z. A ligação dupla pode ou não ser o ponto de fixação a outro grupo. Grupos alquenila (por exemplo, C2-C8-alquenila) incluem, porém sem limitação, por exemplo, etenila, propenila, prop-l-en-2-ila, butenila, metil-2-buten-l-ila, heptenila e octenila. Para evitar dúvida, quando duas frações de alquenila estiverem presentes em um grupo, as frações de alquila podem ser a mesma ou diferentes.

[0205] Como usado no presente documento, um grupo ou uma fração de C2-C6-alquinila é um grupo ou uma fração de alquinila linear ou ramificada que contém de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo ou uma fração de C2-C4 alquinila que contém de 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem -C=CH ou -CH;-C=C, bem como 1- e 2-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila,4- pentinila,2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila. Para evitar dúvida, quando duas frações de alquinila estiverem presente em um grupo, as mesmas podem ser a mesma ou diferentes.

[0206] Como usado no presente documento, o termo "halo” ou "halogênio” por si só ou como parte de outro substituinte significa, salvo caso declarado de outra forma, um átomo de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, preferencialmente, fluoreto, cloreto ou brometo, mais preferencialmente, fluoreto ou cloreto. Para evitar dúvida, quando duas frações de halo estiverem presente em um grupo, as mesmas podem ser a mesma ou diferentes.

[0207] Como usado no presente documento, um grupo C1-C6- alcóxi ou grupo Cl-Có-alquenilóxi é tipicamente um dito grupo Cl-C6-alquila (por exemplo, C1-C4 alquila) ou um dito grupo C2-Có6-alquenila (por exemplo, um C2-4 alquenila) respectivamente que é afixado a um átomo de oxigênio.

[0208] Como usado no presente documento, o termo "arila" empregado por si só ou em combinação com outros termos, significa, salvo caso declarado de outra forma, um sistema aromático carbocíclico que contém um ou mais anéis (tipicamente anéis um, dois ou três), em que tais anéis podem ser afixados em conjunto de maneira dependente, como uma bifenila, ou podem ser fusionados, como um naftaleno. Exemplos de grupos arila incluem fenila, antracila e naftila. Exemplos preferidos são fenila (por exemplo C6- arila) e bifenila (por exemplo Cl2-arila). Em algumas modalidades grupos arila têm de seis a dezesseis átomos de carbono. Em algumas modalidades grupos arila têm de seis a doze átomos de carbono (por exemplo C6-Cl2-arila). Em algumas modalidades, grupos arila têm seis átomos de carbono (por exemplo C6-arila).

[0209] Como usado no presente documento os termos "heteroarila" e "heteroaromático” se referem a um heterociclo que tem caráter aromático que contém um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis). Substituintes de heteroarila podem ser definidos pelo número de átomos de carbono, por exemplo, C1-C9-heteroarila indica o número de átomos de carbono contidos no grupo heteroarila sem incluir o número de heteroátomos. Por exemplo, uma C1l-C9- heteroarila incluirá um a quatro heteroátomos adicionais. Uma heteroarila policíclica pode incluir um ou mais anéis que são parcialmente saturados. Exemplos não limitantes de heteroarilas incluem:

os N s N . co oo Ls N s o. o. R s s À o. O0OCLACOCCocaci Q Le nNÔ Z NON Nº nº 2N £N NNW Ney O NS IN Y i

[0210] Exemplos não limitantes adicionais de grupos heteroarila incluem piridila, pirazinila, pirimidinila (que inclui, por exemplo, 2-e 4-pirimidinila), piridazinila, tienila, furila, pirrolila (que inclui, por exemplo, 2-pirrolila), imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila (que inclui, por exemplo, 3- e 5-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila. Exemplos não limitantes de heterociclos e heteroarilas —policíclicos incluem indolila (que inclui 3-, 4, 5-, 6-e T-indolila), indolinila, quinolila, tetra-hidroquinolila, isoquinolila (que inclui, por exemplo, 1l1-e 5-isoquinolila), 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolila, cinolinila, quinoxalinila (que inclui, por exemplo, 2- e 5-quinoxalinila), quinazolinila, ftalazinila, 1,8-naftiridinila, 1,4-benzodioxanila, coumarina, di-hidrocoumarina, 1,5-naftiridinila, benzofurila (que inclui, por exemplo, 3-, 4-, 5-, 6-, e 7- benzofurila), 2, 3-di-hidrobenzofurila, 1,2- benzissoxazolila, benzotienila (que inclui, por exemplo, 3- , 4, 5-, 6-, e 7T-benzotienila), benzoxazolila,

benzotiazolila (que inclui, por exemplo, 2-benzotiazolila e S5-benzotiazolila), purinila, benzimidazolila (que inclui, por exemplo,2-benzimidazolila), benzotriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirrolizidinila e quinolizidinila.

[0211] Como usado no presente documento o termo "haloalquila” é tipicamente um dito grupo alquila, alquenila, alcóxi ou alquenóxi, respectivamente, em que qualquer um ou mais dentre os átomos de carbono é substituído por um ou mais dos ditos átomos de halo, como definido acima. Haloalquila abrange radicais de mono- haloalquila, di-haloalquila e poli-haloalquila. O termo "haloalquila” inclui, porém sem limitação, fluorometila, 1- fluoroetila, difluorometila, 2,2-difluoroetila, 2,2,27 trifluoroetila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, difluorometoxi, e trifluorometóxi.

[0212] Como usado no presente documento, um grupo Cl1-C6- hidroxialquila é um dito grupo C1-C6 alquila substituído por um ou mais grupos hidróxi. Tipicamente, é substituído por um, dois ou três grupos hidroxila. Preferencialmente, é substituído por um único grupo hidróxi.

[0213] Como usado no presente documento, um dito grupo Cl-C6-aminoalquila é um dito grupo Cc1-C6 alquila substituído por um ou mais grupos amino. Tipicamente, é substituído por um, dois ou três grupos amino. Preferencialmente, é substituído por a single grupo amino.

[0214] Como usado no presente documento o termo "cicloalquila" se refere a um grupo não aromático monocíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que forma o anel (por exemplo, átomos esqueletais) é um átomo de carbono. Em uma modalidade, o grupo cicloalquila é saturado ou parcialmente insaturado. Em outra modalidade, o grupo cicloalquila é fusionado com um anel aromático. Grupos cicloalquila incluem grupos que têm 3 a 10 átomos de anel (C3-ClO-cicloalquila), grupos que têm 3 a 8 átomos de anel (C3-C8-cicloalquila), grupos que têm 3 a 7 anel átomos (C3-C7-cicloalquila) e grupos que têm 3 a 6 átomos de anel (C3-C6-cicloalquila). Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, as seguintes frações: Ao +» do CS ETA . SONO —— POODOOOCOoOSOO , É o OO doca rtco

[0215] Cicloalquilas monocíclicas incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila. Cicloalquilas bicíclicas incluem, porém sem limitação, tetra- hidronaftila, indanila e tetra-hidropentaleno. Cicloalquilas policíclicas incluem adamantino e norbornano. O termo cicloalquila inclui grupos "carbociclila não aromática insaturada” ou "carbociclila insaturada não aromática" em que ambos se referem a um carbociclo não aromático como definido no presente documento que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou uma ligação tripla de carbono-carbono.

[0216] Como usado no presente documento os termos "heterocicloalquila" e "heterociclila” se referem a um grupo heteroalicíclico que contém um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis), que contém um a quatro heteroátomos de anel cada selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio.

Em uma modalidade, cada grupo heterociclila tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel com a condição de que o anel do dito grupo não contenha dois átomos de oxigênio ou enxofre adjacentes.

Em uma modalidade, cada grupo heterociclila tem um sistema de anel bicíclico fusionado com 3 a 10 átomos no sistema de anel, novamente com a condição de que o anel do dito grupo não contenha dois átomos de oxigênio ou enxofre adjacentes.

Em uma modalidade, cada grupo heterociclila tem um sistema de anel bicíclico ligado com 3 a 10 átomos no sistema de anel, novamente com a condição de que o anel do dito grupo não contenha dois átomos de oxigênio ou enxofre adjacentes.

Em uma modalidade, cada grupo heterociclila com um sistema de anel bicíclico espiro com 3 a 10 átomos no sistema de anel, novamente com a condição de que o anel do dito grupo não contenha dois átomos de oxigênio ou enxofre adjacentes.

Substituintes de heterociclila podem ser alternativamente definidos pelo número de átomos de carbono, por exemplo, C2-C8 heterociclila indica o número de átomos de carbono contidos no grupo heterociclila sem incluir o número de heteroátomos.

Por exemplo, uma C2-C8-heterociclila incluirá um a quatro heteroátomos adicionais.

Em outra modalidade, o grupo heterocicloalquila é fusionado com um anel aromático. . Em outra modalidade, o grupo heterocicloalquila é fusionado com um anel de heteroarila.

Em uma modalidade, os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O sistema heterocíclico pode ser fixado, salvo caso declarado de outra forma, em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Um exemplo de um grupo heterociclila de 3 membros inclui e não é limitado a aziridina. Exemplos de -grupos heterocicloalquila de 4 membros incluem, e não são limitados a azetidina e um beta-lactam. Exemplos de grupos heterociclila de 5 membros incluem, e não são limitados a pirrolidina, oxazolidina e tiazolidinadiona. Exemplos de grupos heterocicloalquila de 6 membros incluem, e não são limitados, piperidina, morfolina, piperazina, Nº acetilpiperazina e N-acetilmorfolina. Outros -exemplos não limitantes de grupos heterociclila são go o . & Â Ô o À, A

WO OUT OQ N o. o. " O E O GG mM OQ O O Se O A FA > nº “" Nº AC W NV ED

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[0217] Exemplos de heterociclos incluem grupos monocíclicos, como aziridina, oxirano, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, imidazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-

di-hidrofuran, tetra-hidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3, 6-tetra-hidropiridina, 1,4-di-hidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-di- hidropirano, tetra-hidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3- dioxepano, 47-di-hidro-l,3-dioxepina, e hexametileno-óxido.

[0218] Como usado no presente documento, o termo "aromático” se refere a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis poli-insaturados e que tem caráter aromático, por exemplo, que tem (4n + 2) elétrons n(pi) deslocalizados, em que n é um número inteiro.

[0219] Como usado no presente documento, o termo “acila”, empregado por si só ou em combinação com outros termos, significa, salvo caso declarado de outra forma, um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila ligado por meio de um grupo carbonila.

[0220] Como usado no presente documento, os termos “carbamoíla” e “carbamoíla substituídas”, empregados por si só ou em combinação com outros termos, significa, salvo caso declarado de outra forma, um grupo carbonila ligado a um grupo amino opcionalmente mono ou bissubstituído por hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, os substituintes de nitrogênio serão conectados para formar um anel de heterociclila como definido acima.

[0221] Como usado no presente documento, o termo "carbóxi" e por si só ou como parte de outro substituinte significa, salvo caso declarado de outra forma, um grupo de formula C(=0) OH.

[0222] Como usado no presente documento, o termo “éster de carboxila” por si só ou como parte de outro substituinte significa, salvo caso declarado de outra forma, um grupo de formula C(=0)OX, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila e arila.

[0223] Como usado no presente documento, um grupo Cl1l-C6- alquilamino é tipicamente um ou dois dos ditos grupos Cl- Có-alquila (por exemplo, uma C1-C4 alquila) fixados a um átomo de nitrogênio. Grupos alquilamino incluem, porém sem limitação, por exemplo, dimetilamino ( (CH3) 2N-), dietilamino ((CH3;CH2).N-) e metilamino (CH3;NH-).

[0224] Como usado no presente documento, um grupo Cl1-C6- alquil-O-Cl-C6-alquila é tipicamente um dito grupo C1l-C6- alcóxi fixado a um dito grupo Cl-C6-alquila, em que qualquer um ou mais dentre os átomos de carbono é opcionalmente substituído por um ou mais dos ditos átomos de halo, como definido acima. Grupos Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila incluem, porém sem limitação, por exemplo, etoximetila, metoximetila, metoxietila, difluorometoximetila, difluorometoxietila e trifluorometoximetila.

[0225] Como usado no presente documento, o termo “pró- fármaco” representa um derivado de um composto da Fórmula TI ou Fórmula II ou Fórmula III ou Fórmula IVa ou Fórmula IVb que é administrado em uma forma que, uma vez administrado, é metabolizado in vivo em um metabólito ativo também da Fórmula I ou Fórmula II ou Fórmula III ou Fórmula IVa ou Fórmula IVb.

[0226] A matéria da presente invenção também é os pró- fármacos de um composto da Fórmula I ou Fórmula II ou

Fórmula III ou Fórmula IVa ou Fórmula IVb, independentemente de estar na forma generalizada ou estar na forma especificamente mencionada abaixo.

[0227] Diversas formas de pró-fármaco são conhecidas na técnica. Para exemplos de tais pró-fármacos consultar: Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. MWidder, et al. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs” por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); e N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

[0228] Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres cliváveis de compostos da Fórmula I, II, III, IVa e /ou IVb. Um éster clivável in vivo de um composto da invenção que contém um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir ácido parente. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem éster C1-C6 alquílico, por exemplo ésteres metílicos ou etílicos; ésteres C1-C6 alcoximetílicos, por exemplo éster metoximetílico; ésteres C1-C6 alcanoiloximetílicos; ésteres ftalidílicos; ésteres C3-C8 cicloalcoxicarboniloxiCcl-C6 alquílicos, por exemplo l-ciclo-hexilcarboniloxietílicos; ésteres 1-3-dioxolan-2-ilmetílicos, por exemplo 5-metil- 1,3-dioxolan-2-ilmetílicos; ésteres Cc1l-C6 alcoxicarboniloxietílicos, por exemplo 1- metoxicarboniloxietílicos; ésteres aminocarbonilmetílicos e versões mono- ou di-N-(CI-C6 alquila) dos mesmos, por exemplo ésteres N, N-dimetilaminocarbonilmetílicos e ésteres N-etilaminocarbonilmetílicos; e pode ser formado em qualquer grupo carbóxi nos compostos da invenção.

[0229] Um éster clivável in vivo de um composto da invenção que contém um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir grupo hidróxi. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidróxi incluem ésteres Cl-C6-alcanoílicos, por exemplo, ésteres acetílicos; e ésteres benzoílicos, em que o grupo fenila pode ser substituído por aminometila ou mono- ou di-Cl-C6 alquil aminometila N-substituída, por exemplo, ésteres 4- aminometilbenzoílicos e ésteres 4-N,N- dimetilaminometilbenzoílicos.

[0230] Os pró-fármacos preferidos da invenção incluem derivados de acetóxi e carbonato. Por exemplo, um grupo hidróxi de um composto da Fórmula I, II, III, IVa e /ou IVb pode estar presente em um pró-fármaco como -O-CORi ou -0O-C(0)ORi, em que Ri é C1-C4 alquila não substituída ou substituída. Substituintes nos grupos alquila são como definidos anteriormente. Preferencialmente, os grupos alquila em Ri são não substituídos, preferencialmente, metila, etila, isopropila ou ciclopropila.

[0231] Outros pró-fármacos preferidos da invenção incluem derivados de aminoácido. Aminoácidos adequados incluem a-aminoácidos ligados a compostos da Fórmula [, II, III, IVa e /ou IVb por meio de seu grupo C(0)OH. Tais pró-fármacos são clivados in vivo para produzir compostos da Fórmula I, II, III, IVa e /ou IVb que possuem um grupo hidróxi. Consequentemente, tais grupos aminoácidos são, preferencialmente, empregados em posições da Fórmula I, II, III, IVa e /ou IVb em que um grupo hidróxi é eventualmente exigido. Pró-fármacos exemplificativos dessa modalidade da invenção são, portanto, compostos da Fórmula IL, IL, III, IVa e /ou IVb que possuem um grupo da Fórmula -OC(0)- CH(NH2)Rii, em que R** é uma cadeia lateral de aminoácido. Aminoácidos preferidos incluem glicina, alanina, valina e serina. O aminoácido também pode ser funcionalizado, por exemplo, o grupo amino também pode ser alquilado. Um aminoácido funcionalizado adequado é N,N-dimetilglicina. Preferencialmente, o aminoácido é valina.

[0232] Outros pró-fármacos preferidos da invenção incluem derivados de fosforamidato. Diversas formas de pró- fármacos de fosforamidato são conhecidas na técnica. Para exemplo de tais pró-fármacos consultar Serpi et al., Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, Capítulo 15, Unidade 15.5 e Mehellou et al., ChemMedChem, 2009, 4 pp. 1779-1791. Fosforamidatos adequados incluem (fenoxi)-a-aminoácidos ligados a compostos da Fórmula I por meio de seus grupos - OH. Tais pró-fármacos são clivados in vivo para produzir compostos da Fórmula I que possuem um grupo hidróxi. Consequentemente, tais grupos fosforamidato são preferencialmente empregados em posições da Fórmula I em que um grupo hidróxi é eventualmente exigido. Pró-fármacos exemplificativos dessa modalidade da invenção são, portanto, compostos da Fórmula I que possuem um grupo da Fórmula -OP (O) (ORHi) Riv, em que Riii é alquila,

cicloalquila, arila ou heteroarila, e Ri” é um grupo da Fórmula -NH-CH(RvY)C(0)OR“i, em que Rº é uma cadeia lateral de aminoácido e R“º é alquila, cicloalquila, arila Ou heterociclila. Aminoácidos preferidos incluem glicina, alanina, valina e serina. Preferencialmente, o aminoácido é alanina. RY é preferencialmente alquila, mais preferencialmente isopropila.

[0233] A matéria da presente invenção também é um método de preparação dos compostos da presente invenção. A matéria da invenção é, desse modo, um método para a preparação de um composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção reagindo-se um composto da Fórmula V R2 R1 R2 Oo

N R2 NH OH R2 Vv em que Rl e R2 são como definido acima, com um composto da Fórmula VI R4 R3 HN AX, R4 ds R3 ”P nz

VI em que n, m, Z, R3 e R4 são como definido acima.

[0234] A matéria da invenção é, também, um método para a preparação de um composto da Fórmula II, III, IV e V da mesma maneira, e como será destacado nos Exemplos em maiores detalhes. Exemplos

[0235] A invenção é agora descrita em referência aos seguintes Exemplos. Esses Exemplos são fornecidos para fins de ilustração apenas, e a invenção não deve ser limitada a esses Exemplos, mas em vez disso, deve abranger todas as variações que são evidentes como um resultado dos ensinamentos fornecidos no presente documento.

[0236] Os moduladores de montagem de capsídeo de HBV podem ser preparados em uma diversidade de formas. Os Esquemas 1-10 e Esquema 15 ilustram as vias principais empregadas para suas preparações para o propósito deste relatório descritivo. Será evidente para o químico versado na técnica que há outras metodologias que também alcançarão a preparação desses intermediários e Exemplos.

[0237] Em uma modalidade preferida, os compostos da Fórmula I podem ser preparados como mostrado no Esquema Geral 1 abaixo. R4 x Ri e Ano E EDCI, HOAL na o Ra, su mA Eb, Y To E “AA, f AE "NAN, Esquema Geral 1: Síntese de compostos da Fórmula I

[0238] Um acoplamento de amida entre um ácido indol-2- carboxílico e uma amina adequada (por exemplo, um 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-d] [1,3] tiazol adequadamente substituído, uma 4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c]piridina ou uma 4H,5H,6H,7H,8H-[1,3]tiazol[4,5-d]azepina) com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem.

Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, com HATU gera os compostos da Fórmula [I.

[0239] Em outra modalidade preferida, a síntese de compostos da Fórmula II segue o Esquema Geral 2. SE 1BUNO, / CuBr, SE desproteção filo ar ——— RI ” s A MÁ, , AA / <A. NES 3 1 2 EDCI / HOAt / Net, Aminação/alcoxilação/ carboxilação + Tom amidação (hetero) " * o arilação/formilação + ” DA " aminação redutiva! OA " - o RE cianação E TO “MÃA, 4 Esquema Geral 2: Síntese de compostos da Fórmula II

[0240] O Composto 1 mostrado no Esquema Geral 2 é convertido em brometo 2 em uma reação de Sandmeyer (X. Cao et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706). Na etapa 2, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (A. Isidro- Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraída como (porém sem limitação a Boc), por exemplo, em que TFA gera amina 3. Um acoplamento de amida na etapa 3 com métodos conhecidos na literatura (El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, com resultados de EDCI em um composto com a estrutura geral 4. Por métodos conhecidos a partir da literatura, os compostos com estrutura geral 4 na etapa 4 são aminados (Y = N) (documento WO2014113191), alcoxilados (Y = O) (documento WO201229070), (hetero)arilados (X. Cao et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706), carboxilados sob condições de troca de metal-halogênio (N. Haginoya et al., Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561), seguidos por amidação (Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557- 6602), formilado sob condições de troca de metal-halogênio (A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059-13063), seguido por aminação redutiva (Y = CHN) (documento WO2009147188), ou cianado (Y = CN) (documento EP1683800) para obter compostos da Fórmula II.

[0241] Em outra modalidade preferida, a síntese de compostos da Fórmula I e da Fórmula II segue o Esquema Geral 3. Aminação/alcoxilação/ Non moaano A o, ro. SE Posdufivalcianação SEE desproteção FE 7, ZULA No 6 2 * 3 HATU / NEt, Esquema Geral 3: Síntese de compostos da Fórmula I e

II

[0242] O Composto 1 descrito no esquema geral 3 está na etapa 1 aminado (Y=N) (documento WO2014113191), alcoxilado (Y=0) (documento WO201229070), (hetero)arilado (X. Cao et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706), carboxilados sob condições de troca de metal-halogênio (N. Haginoya et al., Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561), seguidos por amidação (Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011,

111, 6557-6602), formilado sob condições de troca de metal- halogênio (A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059- 13063), seguido por aminação redutiva (Y = CHAN) (documento WO2009147188), ou cianado (Y = CN) (documento EP1683800) para obter compostos com a estrutura geral 2. Na etapa 2, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (A. Isidro- Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraída como porém sem limitação a Boc, por exemplo, em que HCl gera amina 3. Um acoplamento de amida na etapa 3 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em compostos da Fórmula I e da Fórmula II.

[0243] Em outra modalidade preferida, a síntese de compostos da Fórmula III e Fórmula IVa segue o Esquema Geral 4. s o s Ps BzNCS “s A, A . A,

E E 1 2 | 3 o DA HATU Q- NX 4 ” neo de NEt; 7 NWw: sd 4 A a E s 4 Esquema Geral 4: Síntese de compostos da Fórmula III e IVa

[0244] O Composto 1 descrito no esquema geral 4 é convertido na tioamida 2 por métodos conhecidos a partir da literatura (documento US2013123230), por exemplo, com isotiocianato de benzoíla. Na etapa 2 a desproteção da tioamida (documento US2013123230), (extraída como, porém sem limitação, Bz) gera tioamida 3. O Composto 3 é ciclizado na etapa 3 a aminotiazol 4 (documento WO201231024) sob condições básicas. Na etapa 4, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (A. Isidro Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraída como porém sem limitação a Boc, por exemplo, em que HCl gera amina 5. Um acoplamento de amida na etapa 4 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em compostos da Fórmula III e da Fórmula IVa.

[0245] Em outra modalidade preferida, a síntese de compostos da Fórmula IVb segue o Esquema Geral 5. 4 NX; o : Acilação d: desproteção Q ê RU. Qi ” AA, ; O | , HATU / NEt, dos Esquema Geral 5: Síntese de compostos da Fórmula IVb

[0246] Pelos métodos conhecidos a partir da literatura, na etapa l1 os compostos com estrutura geral 1 descritos no esquema geral 5 são acilados (P.N. Collier et al., J. Med.

Chem., 2015, 58, 5684-5688). Na etapa 2, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraída como porém sem limitação a Boc, por exemplo, em que HCl gera amina 3. Um acoplamento de amida na etapa 3 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em compostos da Fórmula IVb.

[0247] Em outra modalidade, uma síntese alternativa de compostos da Fórmula III segue o Esquema Geral 6. NX, En Á< imita. cesprotesão RR. Qu. Ri À % 1 2 ? 3 HATU/ NEL, "RX 4 Esquema Geral 6: Síntese de compostos da Fórmula III

[0248] Pelos métodos conhecidos a partir da literatura, na etapa l1 os compostos com estrutura geral 1 descritos no esquema geral 6 são acilados (P.N. Collier et al., J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688), sulfonilados (J. Inoue et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2167-2173), carbamoilados (C.R. Moyes et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 1437-1453) transformados em uma ureia (documento EP2327704) para gerar compostos com a estrutura geral 2. Na etapa 2, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (A. Isidro- Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraída como porém sem limitação a Boc, por exemplo, em que HCl gera amina 3. Um acoplamento de amida na etapa 3 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em compostos da Fórmula III.

[0249] Em outra modalidade, uma síntese alternativa de compostos da Fórmula IVb segue o Esquema Geral 7. ” o e od Acilação "” "sa Qu "RA Esquema Geral 7: Síntese de compostos da Fórmula IVb

[0250] Pelos métodos conhecidos a partir da literatura, os compostos descritos no esquema geral 7 são acilados (P.N. Collier et al., J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688) para gerar compostos da Fórmula IVb.

[0251] Em outra modalidade preferida, a síntese de compostos de acordo com à invenção segue o Esquema Geral 8. 2 RI R2, o y HATU / NEtg OA sl né NA W ' A Esquema Geral 8: Síntese de compostos da invenção

[0252] Um acoplamento de amida com aminas da estrutura mostrada com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em um composto com a estrutura geral mostrada.

[0253] Em outra modalidade preferida, a síntese de os compostos de acordo com a invenção segue o Esquema Geral 9. A Bromação —< A—“ Etapa 1 ” A ? ” 1 2 3 Jem Etapa 3 4 . À, A. 4 5 qe jam: DA HATU / Net; & << od Í——— 47 4 Ao, 6 7 | Etapa7 | HATU/ Net, 2: Ano a o

Y « nd E Ds 9 Esquema Geral 9: Síntese de compostos da invenção

[0254] A cetona 1 mostrada no esquema geral 9 é bromada para gerar as a-bromo-cetonas isoméricas 2 e 3 (Provins et al., ChemMedChem 2012, 7(12) pp.2087-2092). Nas etapas 2 e 3, são, então, convertidos em aminotiazóis 4 e 5 respectivamente (X. Cao et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706). Nas etapas 4 e 5, a desproteção dos grupos de proteção de nitrogênio (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504), extraídos como, porém sem limitação, Boc, por exemplo, em que HCl gera aminas 6 e 7. Um acoplamento de amida nas etapas 6 e 7 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em um composto com a estrutura geral 8 e um composto com a estrutura geral 9.

[0255] Em outra modalidade preferida, a síntese de os compostos de acordo com a invenção segue o Esquema Geral

10. “4 >: " y. desproteção Q Q - e ã 4 2 HATU / Net; e: o P € ,; "” no

À 4 Esquema Geral 10: Síntese de compostos da invenção

[0256] Na etapa 1, a desproteção do grupo de proteção de nitrogênio de a-bromo-cetona 1 descrito no esquema geral 10 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455- 2504), extraída como porém sem limitação a Boc, por exemplo, em que HBr gera amina 2. O Composto 2 é ciclizado na etapa 2 a aminotiazol 3 (documento WO201231024) sob condições básicas. Um acoplamento de amida na etapa 3 com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F.

Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que HATU resulta em compostos da estrutura geral 4.

[0257] os ácidos indol-2-carboxílicos substituídos exigidos podem ser preparados em uma diversidade de formas; em que as vias principais empregadas são destacadas nos Esquemas 11-14. Será evidente para o químico versado na técnica que há outras metodologias que também alcançarão a preparação desses intermediários.

[0258] Os ácidos indol-2-carboxílicos substituídos podem ser preparados por meio da reação de Hemetsberger-Knittel reação (Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, e Monatshefte fúr Chemie, 103(1), pp. 194-204), como mostrado no Esquema 11. o o S —— SÊ — OQ N, NH

F F F R1 | Near r Ox NH NH o F

F Esquema 11: Indóis de azidas de vinila

[0259] os indóis substituídos também podem ser preparados com o uso do método de Fischer (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1), pp. 559-568), como mostrado no Esquema 12 cl a à" cr Àq Com SS" SS" o SO

F F F R1 Na ez Cc e OS N - co,H

N N NH NH o F

F Esquema 12: A síntese de indol de Fischer

[0260] Um método adicional para a preparação de indóis substituídos é a reação de anelação de alquino catalisado por paládio (Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692), como mostrado no Esquema 13. Ra R2 ! H R2 -—==-R3 Ne > N-R1 Pd(OAc),, base Esquema 13: Preparação de indóis por meio de anelação de alquino

[0261] Adicionalmente, os indóis podem ser preparados a partir de outros indóis (halogenados) adequadamente funcionalizados (por exemplo, por meio de acoplamento cruzado catalisado por paládio ou reações de substituição nucleofílica), como ilustrado no Esquema 14.

B Ônros —— Go — som

NH NH NH [ Ner"ro Sa

N NH o Esquema 14: Funcionalização catalisada por paládio de indóis halogenados

[0262] Os químicos versados na técnica observarão que outros métodos estão disponíveis para a síntese de ácidos indol-2-carboxílicos adequadamente funcionalizados e ésteres ativados dos mesmos.

[0263] Em outra modalidade preferida, a síntese de os compostos de acordo com a invenção segue o Esquema Geral

15. e e A Y e e. A Etapa 1 Etapa 2 e” A a " e: —— » ” ds Q Acoplamento de amida Q RR. b 3 ss 1 2 Esquema Geral 15: Síntese de compostos da invenção

[0264] Na etapa 1, um acoplamento de amida com métodos conhecidos na literatura (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), por exemplo, em que o cloreto de ácido resulta em compostos com a estrutura geral 2. O Composto 2 é ciclizado com uma tioureia na etapa 2 sob condições básicas (documento “WO201231024) para gerar compostos da estrutura geral 3. Procedimento Geral - Síntese de tioureias ' Ss TEA, K2CO;, s Ru o” THF, 0º*C Ro

[0265] A trietilamina (7,66 mmol, 1,1 eq) foi adicionada a uma solução de um cloridrato de amina correspondente (6,97 mmol, 1,0 eq) sob uma atmosfera de argônio em THF seco (10 ml) a 0 ºC (banho gelado). A mistura resultante foi agitada por 10 min seguida pela adição de isotiocianato de benzoíla (7,66 mmol, 1,1 eq). Após remover o banho gelado, permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida à t.a. e agitada durante a noite. Após a conclusão da reação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi ressuspenso em uma mistura de água (5 ml) e metanol (5 ml). O carbonato de potássio (15,33 mmol, 2,2 eq) foi adicionado à suspensão resultante. A mistura foi agitada durante a noite à t.a. e concentrada sob pressão reduzida (coevaporação com acetato de etila). O sólido obtido foi ressuspenso em 1:1 de DCM/MeO0OH (150ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida gerou uma tioureia crua que foi adicionalmente purificada por RP-HPLC.

[0266] As seguintes tioureias foram preparadas como descrito acima. 1-(3,3-Difluorociclobutil)tioureia

F F E NH,

[0267] Rendimento 725,0 mg (62,6 %).

[0268] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 (ppm) 2,48 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,93 (my, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,97 (m, 1H).

[0269] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 167,0; encontrado 167,2; Rt = 0,72 min. 1-((1r,3r) -3-Fluorociclobutil)tioureia

NA Av

F

[0270] Rendimento 120,7 mg (16,8 %).

[0271] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 2,28 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 4,61 (my, 1H), 5,16 (Mm, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,52 (my, 1H), 8,03 (m, 1H).

[0272] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 149,0; encontrado 149,0; Rt = 0,49 min. 1- (2, 2-Difluorociclobutil)tioureia

RF SS Ye,

NH

[0273] Rendimento 50,4 mg (41,4 %).

[0274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 1,56 (m, 1H), 2,15 (my, 1H), 2,30 (my, 2H), 5,18 (my, 1H), 7,23 (mM, 2H), 8,02 (m, 1H).

[0275] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 167,0; encontrado 166,9; Rt = 0,71 min. 1-(3,3-Difluoro-l-metilciclobutil)tioureia NH? Ss

FF

[0276] Rendimento 415,0 mg (72 3%).

[0277] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 53 (ppm) 1,59 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1H).

[0278] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 181,0; encontrado 181,2; Rt = 0,87 min. 1-(3,3-Difluoro-l- (hidroximetil)ciclobutil)tioureia NH, Ho” : 5 Ss

FE

[0279] Rendimento 184,0 mg (36,2 %).

[0280] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 2,75 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 5,22 (my, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,91 (s, 1H).

[0281] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 197,0; encontrado 197,2; Rt = 0,79 min. 1-(3,3-Difluoro-l- (metoximetil)ciclobutil)tioureia

NH; é » NH

FF

[0282] Rendimento 325,0 mg (38,7 %).

[0283] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 53 (ppm) 2,78 (m, 4H), 3,34 (my, 3H), 3,75 (m, 2H), 6,90 (my, 2H), 7,95 (m, 1H).

[0284] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 211,0; encontrado 211,0; Rt = 0,90 min. 1- (1- (Trifluorometil)ciclobutil)tioureia

HAN F F Da

F Ss

[0285] Rendimento 94,0 mg (83,2 %).

[0286] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 1,89 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 8,19 (m, 3H).

[0287] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 199,0; encontrado 199,0; Rt = 0,69 min. 1-(1- (Metoximetil)ciclobutil)tioureia

N o NH, am Ss

[0288] Rendimento 515,0 mg (44,8 %).

[0289] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 1,79 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (my, 2H), 6,59 (my, 2H),

7,55 (m, 1H).

[0290] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 175,0; encontrado 175,2; Rt = 0,79 min. 1- (1- (Metoximetil)ciclopropil)tioureia No

O x

[0291] Rendimento 1,11 g (94,9 %).

[0292] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 0,79 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,31 (my, 2H), 6,80 (my, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,86 (m, 1H).

[0293] LCMS(ESIT): [M+H]+ m/z: calc. 161,1; encontrado 161,1; Rt = 0,62 min. 1- (1- (Trifluorometil)ciclopropil)tioureia HaN s = "S

F

[0294] Rendimento 405,0 mg (35,5 %).

[0295] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 (ppm) 1,11 (m, 2H), 1,26 (my, 2H), 7,13 (my, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,39 (m, 1H).

[0296] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 185,0; encontrado 185,2; Rt = 0,63 min. 1-((3,3-Difluoro-l-hidroxiciclobutil)metil)tioureia

Ss

HO QE H FE

[0297] Rendimento 35,7 &.

[0298] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 (ppm) 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,76 (m, 2H).

[0299] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 197,0; encontrado 197,0; Rt = 0,69 min. 1-((3,3-Difluorociclobutil)metil)tioureia

F F

NH Av,

[0300] Rendimento 169,1 mg (24,7 %).

[0301] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 53 (ppm) 2,29 (m, 2H), 2,48 (my, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,56 (my, 2H), 5,80 (my, 2H), 6,26 (m, 1H).

[0302] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 181,0; encontrado 181,0; Rt = 0,81 min. N-Metil-1- (tioureidometil)ciclobutanocarboxamida

S DÁ

AL HN HI/N HN o

[0303] Rendimento 79,2 mg (17,6 %).

[0304] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 1,70 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,29 (my, 1H), 7,67 (m, 1H).

[0305] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 202,1; encontrado 202,2; Rt = 0,68 min.

1-((1-Metoxiciclobutil)metil)tioureia Ss | V ? " S

[0306] Rendimento 97,0 mg (64,1 %).

[0307] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53 (ppm) 1,56 (m, 1H), 1,62 (my, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,02 (my, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,66 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,39 (m, 1H).

[0308] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 175,1; encontrado 175,2; Rt = 0,87 min.

1-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tioureia

ES NH?

[0309] Rendimento 192,5 mg, (40,4 %).

[0310] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 2,05 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 8,25 (m, 1H).

[0311] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 143,0; encontrado 143,0; Rt = 0,77 min.

1- ((1s8,3s) -3-Hidroxi-3-metilciclobutil)tioureia

HO. : E NA

[0312] Rendimento 190,0 mg (32,6 %).

[0313] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 1,89 (m, 4H), 2,27 (my, 3H), 4,04 (my, 1H), 4,92 (my, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,80 (m, 1H).

[0314] LCMS(EST): [M+H]+ m/z: calc. 161,0; encontrado 161,1; Rt = 0,49 min. 1-((1r,3r) -3-Metoxiciclobutil)tioureia >o se

NH

[0315] Rendimento 57,8 mg (49,8 %).

[0316] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 2,18 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,89 (my, 1H), 4,48 (my, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,92 (m, 1H).

[0317] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 161,0; encontrado 161,2; Rt = 0,62 min. 1-((1s,3s) -3-Metoxiciclobutil)tioureia o se NH,

[0318] Rendimento 57,8 mg (49,8 %).

[0319] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 53 (ppm) 2,58 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,54 (my, 1H), 4,10 (my, 1H), 6,87 (mM, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).

[0320] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 161,0; encontrado 161,0; Rt = 0,68 min. 1- (3- (Difluorometoxi) ciclobutil)tioureia

NA Au

O F

[0321] Rendimento 121,0 mg (14,4 %).

[0322] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 53 (ppm) 2,06 (m, 2H), 2,26 (my, 1H), 2,68 (my, 2H), 4,32 (my, 2H), 6,61 (mM, 1H), 7,96 (m, 2H).

[0323] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 197,0; encontrado 197,0; Rt = 0,81 min. 1- (2-Ciclopropil-2,2-difluoroetil)tioureia sz

HN T+

[0324] Rendimento 110,0 mg (20,5 %).

[0325] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53 (ppm) 0,64 (m, 4H), 1,27 (my, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,16 (m, 2H), 6,83 (m, 1H).

[0326] LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: calc. 181,0; encontrado 181,0; Rt = 0,90 min.

Síntese de (3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-l1-il)tioureia Ss NH cr 2 : NS A o?

PR NÉ emee——————É | | então, K,CO;, MeOH / HO | |

N N

[0327] A uma suspensão de cloridrato de 3- aminobiciclo[1.1.1]pentano-l-carbonitrila (100,0 mg, 692 umol) em DCM seco (5 ml) adicionou-se trietilamina (77,2 mg, 763 umol) e isotiocianato de benzoíla (125 mg, 763 umol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em MeOH/HsO (5ml /l1ml) e adicionou-se carbonato de potássio (240 mg, 1,73 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 h então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em 4:1 DCM/MeO0OH (10 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC para gerar 3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-l-iltioureia (39,1 mg, 233,81 umol, 33,7 8% de rendimento) como sólido amarelo. Síntese de [ (1-metoxiciclopropil)metil]tioureia a Br, K.CO,, MeCN 6 r EtMgBr, Til-PrO),, Et,O 7 Ãom6 : EE à. & À E. Ft ME RR . MA, manaa | NERMO 1 nº Ha, PAÍOH),, MeOH , s então K;CO, MeOH GT Etapas ga ao a, Euapas

[0328] Etapa 1: A uma suspensão agitada de cloridrato de 2-aminoacetato de metila (20,0 g, 159 mmol) em acetonitrila seca (350 ml) adicionou-se carbonato de potássio (55,0 g, 398 mmol). À mistura agitada adicionou-se por gotejamento (bromometil)benzeno (54,5 g, 319 mmol, 38 ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite, filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar 2- (dibenzilamino)acetato de metila (41,2 g, 153 mmol, 95,9 8% de rendimento) como óleo incolor.

[0329] Etapa 2: A uma solução de 2-7 (dibenzilamino)acetato de metila (20,0 9, 74,3 mmol) em dietil éter seco (250 ml) sob um fluxo de argônio adicionou-se por gotejamento uma solução de tetraisopropóxido de titânio (5,28 g, 18,6 mmol, 5,5 ml) em dietil éter (50 ml). Bromo de etilmagnésio em dietil éter (solução a 1 M recentemente preparada a partir de bromoetano (24,3 g, 222 mmol, 16,6 ml) e magnésio (5,69 g,

234 mmol) foi adicionado por gotejamento a 15-20 *C sob Ar. A mistura de reação foi agitada durante a noite, então, resfriada para O ºC e extinta por adição por gotejamento de solução de NH«Cl aq. sat. (300 ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. por 2h e filtrada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com MTBE (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em NazSOs, filtradas e concentradas para gerar 1- [ (dibenzilamino)metil]ciclopropan-l1-ol bruto (17,5 g, 50,0 % de pureza, 32,73 mmol, 44 % de rendimento) como óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação.

[0330] Etapa 3: A uma solução agitada de 1- [ (dibenzilamino)metil]ciclopropan-l1-ol (13,5 g, 50,5 mmol) em THF seco (200 ml) a O ºC sob Ar adicionou-se hidreto de sódio porção a porção (3,03 g, 126 mmol). A mistura foi agitada por 1 h, então, iodometano (10,8 g, 75,7 mmol, 4,71 ml) foi adicionado por gotejamento a O “ºC. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite e cuidadosamente vertida em salmoura (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com hexano-MTBE (40:1) como um eluente para gerar dibenzil[(1- metoxiciclopropil)metil]amina (2,0 g, 7,11 mmol, 14,1 % de rendimento) como um óleo amarelo.

[0331] Etapa 4: A uma solução agitada de dibenzil[(1- metoxiciclopropil)metil]amina (2,0 g, 7,11 mmol) em MeOH (30 ml) adicionou-se ácido acético (426 mg, 7,11 mmol, 410 pl) e di-hidróxido de paládio em carvão (20 %) (200 mg,

1,42 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, HCl (solução a 4 M em dioxano, 1,8ml) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com MTBE, coletado por filtragem e seco parra gerar cloridrato de (1- metoxiciclopropil)metanamina (850 mg, 6,18 mmol, 86,9 % de rendimento) como sólido branco.

[0332] Etapa 5: A uma suspensão agitada de cloridrato de (1-metoxiciclopropil)metanamina (853 mg, 6,2 mmol) em DCM seco (20ml) a 0 ºC adicionou-se trietilamina (690 mg, 6,82 mmol, 950 pl). A mistura de reação foi agitada por min, resfriada a 0 ºC e isotiocianato de benzoíla (1,11 gq, 6,82mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água; o precipitado formado foi filtrado e suspenso em MeOH-água (10 ml/10 ml). Carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml), o precipitado formado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para gerar [(1- metoxiciclopropil)metil]tioureia (399 mg, 2,49 mmol, 40,2 % de rendimento) como sólido branco.

Síntese de 1- (carbamotioilamino)ciclopropano-1- carboxamida

2 as ml au a so NH, MeOH gd NEt, DCM sa Etapa 2 um ZA Etapa 1

[0333] Etapa 1: A uma suspensão agitada de cloridrato de l1-aminociclopropano-l-carboxamida (740 mg, 5,42mmol) em DCM seco (15 ml) adicionou-se trietilamina (603 ma, 5,96 mmol, 830 nl). A mistura foi agitada por 1 h à t.a., então, resfriada a O *C. Uma solução de isotiocianato de benzoíla (972 mg, 5,96 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à t.a. durante a noite e concentrada. O resíduo foi triturado com água, coletado por filtragen e seco em vácuo para gerar 1- [ (fenil formamido)metanotioil]aminociclopropano-l- carboxamida (1,38 g, 5,24 mmol, 96,7 % de rendimento) como sólido amarelo.

[0334] Etapa 2: A uma suspensão de 1- [ (fenil formamido)metanotioil]aminociclopropano-l- carboxamida (1,18 g, 4,48 mmol) em MeOH (30 ml) adicionou- se 258% de amônia aq. (5ml). A mistura de reação foi agitada à t.a. por 2 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e foi diluída com MeOH seco (10 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para gerar 1- (carbamotioilamino) ciclopropano-l-carboxamida (360,0 mg, 2,26 mmol, 50,5 % de rendimento) como sólido branco.

Síntese de 3,3-difluoro-l1-(1H-1,2,3-triazol-4- il) ciclobutan-l-amina

Hi Kin Pr. NAN NHB8oc TMSN,, Cul nHBoc — HCL, dioxano " F | Etapa 1 F 1 Etapa 2 :

F

[0335] Etapa 1: Iodeto de cobre (1) (1) (89 mg, 467 umol), N-(l-etinil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (2,16 g, 9,34 mmol) e azidotrimetilsilano (1,61 gq, 14,0 mmol, 1,86 ml) foram adicionados a frasco de fundo redondo que contém DMF e H7O (50 ml, 9:1). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100 ºC por 14 h. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com 200 ml de acetato de etila e filtrada através de uma camada fina de gel de sílica. O filtrado foi lavado com água (2 x 100 ml), seco em Na2SOs« e concentrado sob pressão reduzida para gerar N-[3,3-difluoro-l-(1H-1,2,3-triazol-4- il) ciclobutil]carbamato de terc-butila (2,11 g, 6,92 mmol, 74,1 % de rendimento) como sólido verde claro.

[0336] Etapa 2: N-[3,3-difluoro-l-(1H-1,2,3-triazol-4- il) ciclobutil]carbamato de terc-butila (2,0 g, 7,29 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M/dioxano (70 ml) à t.a. e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi diluída com dietil éter (70ml), o precipitado foi filtrado e lavado com 20 ml de dietil éter antes de secar em vácuo para obter dicloridrato de 3,3- difluoro-1- (1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutan-l-amina (1,37 g, 5,54 mmol, 76 8% de rendimento) como pó amarelo claro.

Síntese de 1-(1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropan-1-

amina

N “ si. NEt,, DPPA, t- BUOH es TMSN,, Cu! BocNH e”.

Etapa 1 Etapa 2 x Step3 |HCl, dioxano

A

[0337] Etapa 1: o ácido l1-etinilciclopropano-1- carboxílico (3,19 g, 29,0 mmol) foi dissolvido em t-BuOH (50 ml) e trietilamina (3,81 g, 37,66 mmol, 5,25 ml) foi adicionada em uma porção, seguida pela adição de azida de difenoxifosforila (8,77 gq, 31,9 mmol, 6,87 ml). A mistura resultante foi aquecida a 80 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi vigorosamente agitado com 10 % de solução aquosa de NaOH por lh. A mistura resultante foi extraída com MTBE (100 ml), e a fase orgânica lavada com salmoura, seca em Na2SOs e concentrada em vácuo para gerar N- (1- etinilciclopropil)carbamato de terc-butila (3,92 gq, 21,6 mmol, 74,7 % de rendimento) como sólido cristalino amarelo claro.

[0338] Etapa 2: Todeto de cobre (1) (205,98 mg, 1,08 mmol), l-etinilciclopropilcarbamato de terc-butila (3,92 g, 21,6 mmol) e azidotrimetilsilano (3,74 qa, 32,5 mmol, 4,31 ml) foram adicionados ao frasco de fundo redondo que contém DMF e HO (50ml, 9:1). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de argônio a

100 ºC por 12 h. A mistura foi resfriada à t.a., diluída com acetato de etila (200 ml) e filtrada através de um bloco de gel de sílica. O filtrado foi lavado com água (3 x 300 ml), seco em NasSOs: e concentrado sob pressão reduzida para gerar N-[1- (1H-1,2,3-triazol-5- il) ciclopropil]carbamato de terc-butila (3,46 g, 15,4 mmol, 71,3 % de rendimento) como sólido marrom.

[0339] Etapa 3: N-[1-(1H-1,2,3-Triazol-5- il) ciclopropil]carbamato de terc-butila (700 mg, 3,12 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M/dioxano (40 ml) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 1- (1H-1,2,3-triazol-5-il)ciclopropan-l1- amina (500,0 mg, 2,54 mmol, 81,3% de rendimento) como sólido marrom.

Síntese de 1l-amino-3,3-difluoro-N-metilciclobutano-1- carboxamida coH W o “ o NH8oc CDI, MeNH,CI, DCM HCI, dioxano ERR RES NHBOC Oy NH E e. e. Etapa 2 AT

F F

[0340] Etapa 1: A uma solução de ácido 1-[(terc- butoxi)carbonil]amino-3,3-difluorociclobutano-l-carboxílico (1,06 g, 4,2 mmol) em 30 ml de DCM seco à t.a. adicionou-se 1- (1H-imidazol-l-carbonil)-lH-imidazol (1,02 g, 6,29 mmol). Após a liberação de gás ter sido completada (-30 min), o cloridrato de metanamina (710 mg, 10,5 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (20 ml), lavada com água (2 x“ ml) e salmoura (30 ml), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter N-[3,3- difluoro-l1- (metilcarbamoil)ciclobutil]carbamato de terc- butila (1,08 q, 4,07 mmol, 96,9 8% de rendimento) como um sólido branco.

[0341] Etapa 2: N-[3,3-Difluoro-l- (metilcarbamoil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,05 g, 3,97 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M/dioxano (20 ml) à t.a. e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de l-amino-3,3-difluoro-N- metilciclobutano-l-carboxamida (670 mg, 3,34 mmol, 83,8 & de rendimento) como um sólido incolor. Síntese de l1-etinil-3,3-difluorociclobutan-l-amina | Etapa 1 . Etapa 2 ” O tapa 3 DMP, DCM sã Tm NEN à. A HCl, dioxano W -. fs R ” f Etapa 5 ; pr * ca El - F : F

[0342] Etapa 1: A uma solução de ácido 1-[(terc- butoxi)carbonil]amino-3,3-difluorociclobutano-l-carboxílico (4,0 g, 16 mmol) em acetonitrila (200 ml) à t.a. Adicionou- se carbonato de potássio (3,3 gq, 24 mmol). Iodometano foi, então, adicionado porção a porção (4,52 g9g, 31,84 mmol,

1,98 ml). A pasta fluida viscosa resultante foi agitada durante a noite à t.a., então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MTBE (100 ml), e a solução resultante lavada com água (2 x 100 ml), salmoura, então, seca em Na7;SOs e concentrada em vácuo para gerar 1- [ (terc-butoxi) carbonil] amino-3,3-difluorociclobutano-1- carboxilato de metila (3,87 g, 14,6 mmol, 91,6 &% de rendimento) como sólido incolor que foi usado para a próxima sem purificação.

[0343] Etapa 2: A uma solução vigorosamente agitada de 1-[ (terc-butoxi)carbonil]amino-3,3-difluorociclobutano-l1- carboxilato de metila (3,85 g, 14,5 mmol) em dimetoxietano seco (90 ml) e metanol seco (10 ml) a O ºC adicionou-se porção a porção boroidrato de sódio (1,10 g, 29,0 mmol). A mistura foi agitada a O ºC por 2 h, então, aquecida à t.a. e agitada por 2h adicionais a temperatura ambiente. A reação foi vertida em solução de Naz2CO; aquosa saturada agitada e extraída com MTBE (150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml) e salmoura, secas em Na;SO0Os e concentradas sob pressão reduzida para gerar N-[3,3-difluoro-l-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (3,42 9g, 14,42 mmol, 99,3 8% de rendimento) como sólido branco.

[0344] Etapa 3: A uma solução de 1-(boc-amino)-3,3- difluorociclobutano-l-metanol (3,42 g, 14,4 mmol) em DCM (100 ml) adicionou-se 1,1,1-tris(acetoxi)-l,l1-di-hidro-l1,2- benziodoxol-3(1H)-ona (7,34 g, 17,3 mmol) em algumas porções, (que mantém a temperatura abaixo de 30 ºC com resfriamento por banho com água). A mistura foi vertida em uma solução aquosa agitada de NasxCO; e Naz2S20; e agitada até a fase orgânica se tornar transparente (- 15 min). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em NazSO0s e concentrados sob pressão reduzida para gerar N-(3,3-difluoro-l- formilciclobutil)carbamato de terc-butila (3,16 g, 12,8 mmol, 88,5 % de rendimento) como sólido amarelo claro.

[0345] Etapa 4: A uma solução de N-(3,3-difluoro-l- formilciclobutil)carbamato de terc-butila (3,14 g, 13,4 mmol) em metanol seco (50 ml) adicionou-se carbonato de potássio (3,69 g, 26,7 mmol), seguido por adição por gotejamento de (l-diazo-2-oxopropil)fosfanato de dimetila (3,59 g, 18,7 mmol). Após a agitação por 2h à t.a. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (30 ml) e a mistura resultante foi extraída com MTBE (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na;SO0: e concentradas sob pressão reduzida, para gerar N- (1-etinil-3,3-difluorociclobutil)carbamato de terc- butila (3,05 g, 90,08% de pureza, 11,9 mmol, 88,9 &% de rendimento) como sólido branco.

[0346] Etapa 5: N- (1-Etinil-3,3- difluorociclobutil)carbamato de terc-butila (730 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em dietil éter (10 ml) e HCl a 4 M solução em dioxano (10 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite, então, diluída com dietil éter (20ml). O precipitado foi coletado por filtragem, e lavado com dietil éter (10 ml), então, seco em vácuo para gerar cloridrato de 1-etinil-3,3- difluorociclobutan-l-amina (380 mg, 2,27 mmol, 71,8 % de rendimento) como pó branco, que contém cerca de 1,5 % de NHaC]l em peso.

Síntese de 1-amino-N-metilciclopropano-l-carboxamida & o HO;C. —NHBoc CDI, MeNH,, THF fe NHBoc HCl, dioxano "id, NH, x Etapa 1 x Etapa 2 " Pp

[0347] Etapa 1: 1- (1H-Imidazol-l1-carbonil)-lH-imidazol (2,42 gq, 14,9 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1- ((terc-butoxicarbonil) amino) ciclopropanocarboxilico (2,0 g, 9,94 mmol) em 10 ml de THF seco à t.a. Quando a liberação de gás estiver completada (-20 min), uma solução de metanamina (50 ml, 20 &% solução em metanol) foi adicionada por gotejamento. A solução resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi preparado em vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM (30 ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter N-[1- (metilcarbamoil)ciclopropil]carbamato de terc-butila (1,9 gq, 8,89 mmol, 89,4 % de rendimento) como um sólido branco.

[0348] Etapa 2: N-[1- (Metilcarbamoil)ciclopropil]carbamato de terc-butila (1,9 g, 8,89 mmol) foi dissolvido em 25 ml de HCl a 4 M em dioxano, e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de l-amino-N-metilciclopropano-l1- carboxamida (1,29 g, 8,58 mmol, 96,4 % de rendimento) como um sólido branco.

Síntese de [3,3-difluoro-1-

(metoximetil)ciclobutil]tioureia O Nes ft Ho Não: Ago, Mel o- eos HC), dioxano ; S Etapa 1 á o Etapa 2 SO MA FA Fe Etapa 3 | NEt, BzaNCS v N Am O x

[0349] Etapa 1: A uma solução de N-[3,3-difluoro-l- (hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (940 mg, 3,96 mmol) e iodometano (7,88 9, 55,49 mmol, 3,45 ml) em DCM (100 ml) adicionou-se óxido de prata (6,43 g, 27,75 mmol). O frasco de reação foi coberto com folha de alumínio (protegida contra luz) e a mistura foi agitada à t.a. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 dias, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para obter N-[3,3-difluoro-l- (metoximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,01 g, 95,0 % de pureza, 3,82 mmol, 96,3 8% de rendimento) como sólido cristalino branco.

[0350] Etapa 2: N-[3,3-Difluoro-l- (metoximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (1,0 g, 3,98 mmol) foi dissolvido em HCl (30 ml, 4M em dioxano). A mistura resultante foi agitada durante a noite, então, concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de 3, 3-difluoro-l- (metoximetil)ciclobutan-l-amina (745,0 mg, 3,97 mmol, 99,7 % de rendimento) como um pó branco.

[0351] Etapa 3: A uma solução resfriada (banho gelado)

de cloridrato de 3,3-difluoro-l- (metoximetil)ciclobutan-l- amina (750,0 mg, 4,0 mmol) em THF seco (30 ml) sob argônio adicionou-se trietilamina (444 mg, 4,4 mmol, 610 ul) seguido por isotiocianato de benzoíla (718 mg, 4,4 mmol, 590 nl). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 1:2 de água/MeO0H (30 ml) e carbonato de potássio (1,22 9, 8,79 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com acetato de etila. O sólido obtido foi suspenso em MeOH (20 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (clorofórmio/acetonitrila com acetonitrila de 0-30 %) para render [3, 3-di f luoro-1- (metoximetil)ciclobutil]tioureia (325 mg, 1,55 mmol, 38,7 &% de rendimento) como um líquido amarelo viscoso. Síntese de [3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil]tioureia o F aÃ K;CO,, Mel FSC NaBH, DME, MeOH it ————— O EbaaE O bh * Etapa 1 x Etapa 2 x Etapa3 | HCl dioxano ' NH, nos x“ NE, BaNCS A = - %R Etapa 4 x

[0352] Etapa 1: A uma solução de ácido 1-[(terc-

butoxi)carbonil]amino-3,3-difluorociclobutano-l-carboxílico (6,72 gq, 26,75 mmol) em acetonitrila (300 ml) adicionou-se carbonato de potássio (5,55 g, 40,12 mmol), seguido por adição porção a porção de iodometano (7,59 g, 53,5 mmol, 3,33 ml). A pasta fluida viscosa resultante foi agitada durante a noite à t.a., e o progresso da reação foi monitorado por 1H RMN. Uma vez completa, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. o resíduo foi particionado entre MTBE (150 ml) e água (150 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura, seca em NazSO4 e concentrada para gerar 1-[(terc- butoxi)carbonil]amino-3,3-difluorociclobutano-l-carboxilato de metila (6,75 g, 25,45 mmol, 95,1 % de rendimento) como sólido incolor. O material foi usado sem purificação adicional.

[0353] Etapa 2: A uma solução vigorosamente agitada resfriada (0 ºC) de 1- [ (terc-butoxi)carbonil]amino-3,3- difluorociclobutano-l-carboxilato de metila (6,73 gq, 25,37 mmol) em dimetoxietano seco (45 ml) e metanol seco (5 ml) adicionou-se porção a porção boroidrato de sódio (1,92 g, 50,74 mmol). A mistura foi agitada a O ºC por 2 h, então, deixada para aquecer à t.a. e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em solução de NasCO3;z aquosa saturada agitada e extraída com =MTBE (150 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura, então, seca em Na;SO0s e concentrada sob pressão reduzida para gerar N-[3,3-difluoro-l-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (5,65 g, 23,82 mmol, 93,9 8% de rendimento) como sólido branco.

[0354] Etapa 3: N-[3,3-Difluoro-l-

(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butila (900 mg, 3,79 mmol) foi dissolvido em 25 ml de HCl a 4 M/dioxano à t.a. e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Mediante a conclusão da reação (monitorada por 1H RMN), a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com 20 ml de acetonitrila, e filtrado. O precipitado foi lavado com acetonitrila e seco em vácuo para obter cloridrato de (1-amino-3,3- difluorociclobutil)metanol (550,0 mg, 3,17 mmol, 83,5 % de rendimento) como pó branco.

[0355] Etapa 4: A uma solução resfriada (banho gelado) de cloridrato de (l-amino-3,3-difluorociclobutil)metanol (450 mg, 2,59 mmol) em THF seco (10 ml) sob argônio adicionou-se trietilamina (289 mg, 2,85 mmol, 400 ul), seguido por isotiocianato de benzoíla (465 mg, 2,85 mmol, 380 ul). Permitiu-se que a mistura aquecesse para temperatura ambiente e fosse agitada durante a noite. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 1:1 de água/MeOH (20 ml) e carbonato de potássio (790 mg, 5,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com acetato de etila. O resíduo obtido foi suspenso em 1:1 de DCM/MeOH (20 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC para render a [3,3-difluoro-l-(hidroximetil)ciclobutil]tioureia desejada (184 mg, 937 umol, 36,2% de rendimento) como um sólido branco.

Síntese de [(3,3-difluoro-1- hidroxiciclobutil)metil]tioureia o o o * Ne NaNO;, ACOH Ny pac NHy MeOH "eo pa Etapa 1 Etapa 2 FX FÉ rt Etapa 3 | BH, DMS ' "o 2 HC, dioxano soc AH BoczO, NEt, bico e S. O, Etapa 5 Etapa 4 É é É > Etapa 6 | B2NCS, NEt, ' s A a , ;

[0356] Etapa 1: A uma solução de cloridrato de l-amino- 3, 3-difluorociclobutano-l-carboxilato de metila (6,25 9, 31,0 mmol) em ácido acético glacial (200 ml) adicionou-se nitrato de sódio (4,28 9, 62,0 mmol). A mistura foi aquecida a 45 ºC durante a noite, resfriada, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com cloreto de acetila (60 ml), e a mistura resultante agitada à t.a. por 1 h. A mistura foi concentrada, então, suspensa em acetato de etila (100 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 1- (acetoxi)-3,3-difluorociclobutano- l-carboxilato de metila (3,52 g, 75,0 &% de pureza, 12,68 mmol, 40,9 % de rendimento) como sólido amorfo branco, que foi usado na próxima etapa sem purificação.

[0357] Etapa 2: 1-(Acetoxi)-3,3-difluorociclobutano-l1-

carboxilato de metila (3,5 g, 16,81 mmol) foi dissolvido em NH3 saturado em MeOH (100 ml) e permitiu-se que fosse agitado à t.a. por 7 d. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para obter 3,3-difluoro-1- hidroxiciclobutano-l-carboxamida (3,0 gq, 70 % de pureza por H RMN, 6,95 mmol, 41,3% de rendimento) como líquido viscoso marrom.

[0358] Etapa 3: A uma solução de 3,3-difluoro-l- hidroxiciclobutano-l-carboxamida (3,0 g, 19,85 mmol) em THF seco (100 ml) sob argônio adicionou-se complexo de sulfeto de dimetil borano por gotejamento (9,05 g, 119 mmol, 11,3 ml). A mistura resultante foi agitada a 60 ºC durante a noite, então, vertida em 300ml de metanol seco vigorosamente agitado e a solução resultante foi aquecida a refluxo por 10 min e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HCl a 2 M/MeOH (50 ml), agitado à t.a. por 10 minutos e concentrado sob pressão reduzida para gerar cloridrato de 1-(aminometil)-3,3- difluorociclobutan-l-ol (3,8 9, 70 % de pureza por 1H RMN, 8,76 mmol, 44,1 % de rendimento) como sólido marrom, que foi usado para a próxima etapa diretamente.

[0359] Etapa 4: O cloridrato de 1-(aminometil)-3,3- difluorociclobutan-l1-ol bruto (3,8 g, 21,89 mmol) foi suspenso em DCM (100 ml). A trietilamina (6,64 9, 65,67 mmol) foi adicionada, seguida pela adição de dicarbonato de di-terc-butila (23,8º g, 109,44 mmol). Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada durante a noite à t.a.. A solução resultante foi adicionada em algumas porções a uma solução agitada de ácido 2- aminoacético (8,22 g, 109,44 mmol) e carbonato de sódio

(11,6 g, 109,44 mmol) em água (100 ml). A solução resultante foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi particionado entre MTBE (100 ml) e água (300 ml). A fase orgânica foi lavada com Na7;CO; aq.(30 ml), ácido cítrico aq. (30 ml), água (50 ml), seca em NazSOs e concentrada em vácuo para gerar 3,2g de líquido marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna para gerar N-[(3,3- difluoro-l-hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila (870 mg, 3,67 mmol, 16,8% de rendimento) como sólido cristalino branco.

[0360] Etapa 5: N-[(3,3-Difluoro-l- hidroxiciclobutil)metil]carbamato de terc-butila (740,0 mg, 3,12 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M/dioxano (20 ml) e a mistura resultante foi agitada durante a noite, então, concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de 1- (aminometil)-3,3-difluorociclobutan-l1-ol (620,0 mg, 85,0 % de pureza, 3,04 mmol, 97,3% de rendimento) como sólido resíduo.

[0361] Etapa 6: A uma solução resfriada (banho gelado) de cloridrato de 1- (aminometil)-3,3-difluorociclobutan-l-ol (620 mg, 3,57 mmol) em THF seco (20ml) sob argônio adicionou-se trietilamina (397,56 mg, 3,93 mmol, 550,0 ul) seguido por isotiocianato de benzoíla (641 mg, 3,93 mmol, 530 1ul). Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e fosse agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 1:1 de água/MeOH (30 ml) e carbonato de potássio (1,09 g, 7,86 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então,

concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com acetato de etila. O sólido obtido foi suspenso em MeOH (20 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para gerar [(3,3-difluoro-1- hidroxiciclobutil)metil]tioureia (250 mg, 1,27 mmol, 35,7 &% de rendimento) como um sólido branco.

[0362] Os seguintes exemplos ilustram a preparação e as propriedades de alguns compostos específicos da invenção.

[0363] As seguintes abreviaturas são usadas: A - nucleobase de DNA adenina ACN - acetonitrila Ar - argônio BBQ - BlackBerry Quencher 650 BODIPY-FL - ácido 4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora- 3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propiônico (corante fluorescente) Boc - terc-butoxicarbonila n-BuLi - n-butil lítio t-BuLi - t-butil lítio Bn - benzila Bz - benzoíla C - nucleobase de DNA citosina CCso - concentração citotóxica meio máxima CDI - di-imidazol de carbonila CO7 - dióxido de carbono CuCN - cianeto de cobre (1) DCE - dicloroetano DCM - diclorometano Periodinano de Dess-Martin - 1,1,l1-triacetoxi-l1,1-di- hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona DIPEA - di-isopropiletilamina

DIPE - di-isopropil éter

DHBV - vírus da hepatite B do pato

DMAP - 4-dimetilaminopiridina

DME - dimetoxietano

DMF - N,N-dimetilformamida

DMP - periodinano de Dess-Martin

DMSO - sulfóxido de dimetila

DNA - ácido desoxirribonucleico

DPPA - azida de fosforil de difenila

DTT - ditiotreitol

ECs5o -— concentração eficaz meio máxima

EDC - cloridrato de carbodi-imida de N- (3- dimetilaminopropil)-N'-etila

Et20 - dietil éter

EtOAc - acetato de etila

EtOH -etanol

FAM - amidita de 6-fluoresceina

FL- - extremidade de iniciador cinco marcada com fluoresceina

NEt3; - trietilamina

ELS - Dispersão de Luz Evaporativa g - grama(s)

G - nucleobase de DNA guanina

HBV - vírus da hepatite B

HATU - hexafluorofosfato de urônio de 2-(1H-7- azabenzotriazol-l1-1i11)-1,1,3,3-tetrametila

HCl - ácido clorídrico

HDI - injeção hidrodinâmica

HEPES - ácido 4- (2-hidroxietil)-1- piperazinoetanossulfônico

HOAt - l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt - l-hidroxibenzotriazol HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência ICso - concentração inibitória meio máxima LC640- - modificação de extremidade de iniciador 3 com corante fluorescente LightCycler& Red 640 LC/MS - cromatografia líquida/espectrometria de massa LiAlHa - hidreto de alumínio e lítio LiOH - hidróxido de lítio MeOH - metanol MeCN - acetonitrila MgSOs - sulfato de magnésio MTBE - metil t-butil éter mg - miligrama(s) min - minutos mol - moles mmol - milimol(s) ml - mililitro(s) MTBE - metil terc-butil éter N2 - nitrogênio Na2CO3 - carbonato de sódio NaHCO3z - carbonato de hidrogênio e sódio Na2SOa - sulfato de sódio NdeIl - enzima de restrição de reconhecimento de sítios CA”TATG NEt3; - trietilamina NaH - hidreto de sódio NaOH - hidróxido de sódio NH3; - amônia NHaCl - cloreto de amônio

RMN - ressonância magnética nuclear PAGE - eletroforese de gel de poliacrilamida PCR - reação de cadeia de polimerase qPCR - PCR quantitativo Pd/C - paládio em carbono PEG 400 - polietileno glicol 400 -PH - modificação de fosfato de extremidade de iniciador 3 PTSA - ácido 4-tolueno-sulfônico Rt - tempo de retenção t.a. - temperatura ambiente sat. - solução aquosa saturada SDS - sulfato de dodecil de sódio SI - índice seletivo (= CCso/ ECso) STAB - triacetoxiboro-hidrato de sódio T - nucleobase de DNA timina TBAF - fluoreto de tetrabutilamônio Tg - transgênico TFA - ácido trifluoroacético THF - tetra-hidrofurano TLC - cromatografia de camada fina Tris - tris (hidroximetil)-aminometano WHV - vírus de hepatite de marmota XhoIlI - enzima de restrição de reconhecimento de sítios

CPTCGAG Identificação de composto - RMN

[0364] Para uma variedade de compostos, espectros de RMN foram registrados com o uso de um espectrômetro Bruker DPX400 equipado com uma cabeça de sonda de ressonância tripla inversa de 5 mm que opera a 400 MHz para o próton e

100 MHz para carbono. Os solventes deuterados foram clorofórmio-d (clorofórmio deuterado, CDCl;s) ou d6-DMSO (DMSO deuterado, d6-dimetilsulfoxido). Alterações químicas são relatadas em partes por milhão (ppm) com relação ao tetrametilsilano (TMS) que foi usado como padrão interno.

Identificação de composto - HPLC/MS

[0365] Para uma diversidade de compostos, espectros de LC-MS foram registrados com o uso dos seguintes métodos analíticos.

Método A

[0366] Coluna - Waters Xselect CSH C18 de fase Reversa (50 x 2,1 mm, 3,5 mícrons)

[0367] Fluxo - 0,8 ml/min, 25 graus Celsius

[0368] Eluente A - 958% de acetonitrila + 5 8% de carbonato de amônio a 10 mM em água (pH 9)

[0369] Eluente B - carbonato de amônio a 10 mM em água (pH 9)

[0370] Gradiente linear t=0O min 5 % de A, t=3,5 min 98 &% de A. t=6 min 98 % de A Método B

[0371] Coluna - Waters Xselect CSH C18 de fase Reversa (50 x 2,1 mm, 3,5 mícrons)

[0372] Fluxo - 0,8 ml/min, 35 graus Celsius

[0373] Eluente A - 0,1 & de ácido fórmico em acetonitrila

[0374] Eluente B - 0,1 % de ácido fórmico em água

[0375] Gradiente linear t=0O min 5 % de A, t=3,5 min 98 % de A. t=6 min 98 % de A Método C

[0376] Coluna - Waters Xselect CSH C18 de fase Reversa

(50 x 2,1 mm, 3,5 mícrons)

[0377] Fluxo - 1 ml/min, 35 graus Celsius

[0378] Eluente A - 0,1 &% de ácido fórmico em acetonitrila

[0379] Eluente B - 0,1 % de ácido fórmico em água

[0380] Gradiente linear t=O0 min 5 % de A, t=1,6 min 98 &% de A. t=3 min 98 % de A Método D

[0381] Coluna - Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2,0 mm, 3,0 mícrons)

[0382] Fluxo - 0,8 ml/min, 35 graus Celsius

[0383] Eluente A - 95% de acetonitrila + 58% de bicarbonato de amônio a 10 mM em água

[0384] Eluente B - bicarbonato de amônio a 10 mM em água pH=9,0

[0385] Gradiente linear t=O0 min 5 % de A, t=3,5 min 98 % de A. t=6 min 98 % de A Método E

[0386] Coluna - Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2,0 mm, 3,0 mícrons)

[0387] Fluxo - 0,8 ml/min, 25 graus Celsius

[0388] Eluente A - 958% de acetonitrila + 58% de bicarbonato de amônio a 10 mM em água

[0389] Eluente B - bicarbonato de amônio a 10 mM em água (pH 9)

[0390] Gradiente linear t=0 min 5 % de A, t=3,5 min 30 % de A. t=7 min 98 % de A, t=10 min 98 % de A Método F

[0391] Coluna - Waters XSelect HSS C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 mícrons)

[0392] Fluxo - 1,0 ml/min, 25 graus Celsius

[0393] Eluente A - 0,1 % de TFA em acetonitrila

[0394] Eluente B - 0,1 % de TFA em água

[0395] Gradiente linear t=O0 min 2 % de A, t=1 min 2 % de A, t=15 min 60 % de A, t=20 min 60 % de A Método G

[0396] Coluna - Zorbax SB-ClI8 1,8um 4,6 x 15 mm cartucho de Resolução Rápida (PN 821975-932)

[0397] Fluxo - 3 ml/min

[0398] Eluente A - 0,1 & de ácido fórmico em acetonitrila

[0399] Eluente B - 0,1 % de ácido fórmico em água

[0400] Gradiente linear t=O min 08% de A, t=1,8 min 100 % de A Método H

[0401] Coluna - Waters Xselect CSH C18 (50 x 2,1 mm, 2,5 mícrons)

[0402] Fluxo - 0,6 ml/min

[0403] Eluente A - 0,1 & de ácido fórmico em acetonitrila

[0404] Eluente B - 0,1 % de ácido fórmico em água

[0405] Gradiente linear t=O0 min 5 % de A, t=2,0 min 98 % de A, t=2,7 min 98 % de A Preparação de ácido 4-cloro-T-fluoro-lH-indol-2-carboxílico

Fo qn F 1, Com e

NH Cc cr F 1 2 3 k cl

E

[0406] Etapa A: Uma mistura de composto de 1-HCl (17,0 g, 86,2 mmol), acetato de sódio (7,10 g, 86,6 mmol), e piruvato de etila (10,0 gq, 86,1 mmol) em etanol (100 ml) foi submetida a refluxo por 1 h, resfriada à t.a., e diluída com água (100 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para obter 20,0 g (77,3 mmol, 90 %) de composto 2 como uma mistura de cis- e trans- isômeros.

[0407] Etapa B: Uma mistura de composto 2 (20,0 9g, 77,3 mmol), obtida na etapa anterior, e BF3;-Et2O (50,0 g, 352 mmol) em ácido acético (125 ml) foi submetida a refluxo por 18 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (100 ml) e extraído com MTBE (2x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na,sSOs e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 3,00 g (12,4 mmol, 16 %) de composto 3.

[0408] Etapa C: Uma mistura de composto 3 (3,00 g, 12,4 mmol) e NaOH (0,500 g, 12,5 mmol) em etanol (30 ml) foi submetida a refluxo por 30 min e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (30 ml) e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado (5 ml). o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 ml), e seco para obter 2,41 g (11,3 mmol, 91 %) de ácido 4-cloro-7T-fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0409] Rt (Método G) 1,24 min, m/z 212 [M-H]-" Preparação de ácido T-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carboxílico n SS D x" E + NVCO A OT n FT, V-co,a ? NH

F F F 4 5 6 7 h' a:

F

[0410] Etapa D: A uma solução de metóxido de sódio (21,6 gq, 400 mmol) em metanol (300 ml) uma solução de composto 4 (26,4 g, 183 mmol) e de composto 5 (59,0 g, 457 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada por gotejamento a -10 ºC. A massa de reação foi agitada por 3 h mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC e, então, extinto com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min, filtrada, e lavada com água para gerar 35,0 9g (156 mmol, 72 %) de composto 6 como um sólido branco.

[0411] Etapa E: Uma solução de composto 6, obtida na etapa anterior, (35,0 g, 156 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e,

então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano- etila (60:40) para gerar 21,09 (103 mmol, 60 %) de composto 7.

[0412] Etapa F: A uma solução de composto 7 (21,0 g, 101 mmol) em etanol (200 ml) adicionou-se solução a hidróxido de sódio aquoso a 2N (47 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. O solvente foi preparado e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico aquoso ao pH 5-6. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para obter 18,0 g (93,2 mmol, 92 %) de ácido T-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carboxílico.

[0413] Rt (Método G) 1,12 min, m/z 192 [M-H]" Preparação de ácido 6,7-difluoro-lH-indol-2-carboxílico F F Co, Et NãO to, EO io, Des F ' NH 3 9 10 | 1 De

F NH E

[0414] Etapa G: Uma mistura de composto 8 (5,00 9, 34,7 mmol), ácido acético (1ml), e piruvato de etila (5,00 gq, 43,l mmol) em etanol (20 ml) foi submetida a refluxo por 1 h, resfriada à t.a., e diluída com água (20 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para obter 5,50 g (22,7 mmol, 66 %) de composto 9 como uma mistura de cis- e trans-isômeros.

[0415] Etapa H: Uma mistura de composto 9 (5,50 g, 22,7 mmol), obtida na etapa anterior, e BF3:Et20 (10,0 g, 70,5 mmol) em ácido acético (25 ml) foi submetida a refluxo por 18 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (30 ml) e extraído com MTBE (2x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NazsSO:s e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 0,460 g (2,04 mmol, 9 %) de composto 10.

[0416] Etapa I: Uma mistura de composto 10 (0,450 g, 2,00 mmol) e NaOH (0,100 g, 2,50 mmol) em etanol (10 ml) foi submetida a refluxo por 30 min e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água (10 ml) e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado (1 ml). o sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 ml), e seco para obter 0,38 g (1,93 mmol, 95 %) de ácido 6, T-difluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0417] Rt (Método G) 1,10 min, m/z 196 [M-H]- Preparação de ácido 4-ciano-lH-indol-2-carboxílico

N N Br y" U)

NH NH NH 1 12

[0418] Etapa J: A uma solução agitada de composto 11 (5,00 g, 19,7 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se CuCN (3,00 g, 33,5 mmol). A mistura foi agitada por 4h a 150 “ºC. A mistura foi, então, resfriada à t.a., e água (100 ml) adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (4x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos em Nazs2SO4s, E evaporados sob pressão reduzida para gerar 2,50 9g (12,5 mmol, 63 %) de composto 12, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0419] Etapa K: A uma solução de composto 12 (2,50 g, 12,5 mmol) em etanol (30 ml) adicionou-se LiOH*H2O0 (0,600 g, 13,0 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por h. O solvente foi preparado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água (50 ml). A camada aquosa foi acidificada ao pH 6 com 10 % de ácido clorídrico aq. e o sólido precipitado foi coletado por filtragem. O resíduo foi lavado com água e seco sob vácuo para gerar 1,20 g (6,45 mmol, 52 8%) de ácido 4-ciano-lH-indol-2-carboxílico como um sólido branco.

[0420] Rt (Método G) 1,00 min, m/z 197 [M+H]* Preparação de ácido 4-ciano-T-fluoro-lH-indol-2-carboxílico

N N Br y" "

NH NH NH

F F F 13 14

[0421] Etapa L: A uma solução agitada de composto 13 (5,00 g, 18,4 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se CuCN (2,80 g, 31,2 mmol). A mistura foi agitada por 4h a 150 “ºC. A mistura foi, então, resfriada à t.a., e água (100 ml) adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (4x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos em

Naz2SOa, e evaporados sob pressão reduzida para gerar 1,50 g (6,87 mmol, 37 %) de composto 14, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0422] Etapa M: A uma solução de composto 14 (1,50 g, 6,87 mmol) em etanol (20 ml) adicionou-se LiOH*H2O (0,400 g, 9,53 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por h. O solvente foi preparado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água (40 ml). A camada aquosa foi acidificada ao pH 6,0 com 10 % de ácido clorídrico aq. e o precipitado foi coletado por filtragem. O resíduo foi lavado com água e seco sob vácuo para gerar 0,400 g (1,95 mmol, 28 %) de ácido 4-ciano-T-fluoro-lH-indol-2-carboxílico como um sólido branco.

[0423] Rt (Método G) 1,02 min, m/z 203 [M-H]- Preparação de ácido 4-ciano-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico

N Br Br y"

NH NH NH 16 17 ,

N y"

F as

[0424] Etapa N: A uma solução de composto 15 (5,00 g, 19,4 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se NaHCO; (1,59 g, 18,9 mmol) e iodometano (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite à t.a., então, diluída com água

(50 ml) e extraída com dietil éter (3x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NasSOs, e evaporados sob pressão reduzida para obter 4,90 g (18,0 mmol, 90 %) de composto 16 como sólido branco.

[0425] Etapa O: A uma solução agitada de composto 16 (4,80 gq, 17,6 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se CuCN (2,70 gq, 30,1 mmol). A mistura foi agitada por 4 h a 150 ºC. A mistura foi, então, resfriada à t.a., água (100 ml) adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (4x 100 ml). os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos em Na7;SOs, e evaporados sob pressão reduzida para gerar 1,40 gq (6,42 mmol, 36 %) de composto 17, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0426] Etapa P: A uma solução de composto 17 (1,40 g, 6,42 mmol) em etanol (20 ml) adicionou-se LiOH* H2O (0,350 g, 8,34 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por h. O solvente foi preparado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água (30 ml). A camada aquosa foi acidificada ao pH 6,0 com 10 % de ácido clorídrico aq. e o precipitado foi coletado por filtragem. O resíduo foi lavado com água e seco sob vácuo para gerar 0,500 g (2,45 mmol, 38 %) de ácido 4-ciano-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico como um sólido branco.

[0427] Rt (Método G) 1,10 min, m/z 203 [M-H]-" Preparação de ácido 4,5,6-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico

FO F F ' Q F co, E R F cas o CNI o cn r F b F Nº 18 5 19 20 h : F

[0428] Etapa Q: A uma solução de metóxido de sódio (23,0 g, 426 mmol) em metanol (200 ml) a -10 “ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 18 (15,0 q, 93,7 mmol) e composto 5 (26,0 g, 201 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC e, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min, e o precipitado coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água e seco para gerar 12,0 g (46,7 mmol, 72 %) de composto 19 como um sólido branco.

[0429] Etapa R: Uma solução de composto 19, obtida na etapa anterior, (12,0 g, 46,7 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano- etila (60:40) para gerar 7,00 g (30,5 mmol, 65 %) de composto 20.

[0430] Etapa S: A uma solução de composto 20 (7,00 g, 30,5 mmol) em etanol (50 ml) adicionou-se solução a hidróxido de sódio aquoso a 2N (18ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. O solvente foi preparado e o resíduo foi acidificado ao pH 5-6 com ácido clorídrico aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para obter 5,00 g (23,2 mmol, 76 %) de ácido 4,5, 6-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0431] 'H RMN (400 MHz, d6-dmso) 7,17 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 12,3 (1H, s 1), 13,3 (1H, s 1) Preparação de ácido 4,6,T-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico

FO F F F F F NH

F F F 21 5 22 23 h

F F

[0432] Etapa T: A uma solução de metóxido de sódio (23,0 g, 426 mmol) em metanol (200 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 21 (15,0 g, 90,3 mmol) e composto 5 (26,0 g, 201 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC e, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 10,0 g (38,0 mmol, 42 8%) de composto 22 como um sólido branco.

[0433] Etapa U: Uma solução de composto 22, obtida na etapa anterior, (10,0 g, 38,0 mmol) em xileno (200 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e,

então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano- etila (60:40) para gerar 6,00 9g (26,2 mmol, 69 %) de composto 23.

[0434] Etapa V: A uma solução de composto 23 (7,00 g, 30,5 mmol) em etanol (40 ml) adicionou-se solução a hidróxido de sódio aquoso a 2N (16ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. O solvente foi preparado e o resíduo foi acidificado ao pH 5-6 com ácido clorídrico aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para obter 4,109 (19,1 mmol, 62 %) de ácido 4,6, 7T-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0435] Rt (Método G) 1,16 min, m/z 214 [M-H]-" Preparação de ácido 4-ciano-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico B H Br Br F F : F NH

Y

N N y" z " das = da: F No F Nº 7

[0436] Etapa W: A uma solução de metóxido de sódio (65,0 g, 1203 mmol) em metanol (500 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 24 (60,0 g, 296 mmol) e composto 5 (85,0 g, 658 mmol) em metanol (200 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h,

mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC e, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 45,0 g (143 mmol, 48 %) de composto 25.

[0437] Etapa X: Uma solução de composto 25, obtida na etapa anterior, (35,0 g, 111 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano- etila (60:40) para gerar 11,0 g (38,4 mmol, 35 &%) de composto 26.

[0438] Etapa Y: A uma solução agitada de composto 26 (11,0 gq, 38,4mmol) em DMF (20 ml) adicionou-se CuCN (6,60 g, 73,7 mmol). A mistura foi agitada por 4h a 150 “ºC. A mistura foi, então, resfriada à t.a., e água (70 ml) adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (4x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos em NazsSOs, e evaporados sob pressão reduzida para gerar 2,40 g (10,3 mmol, 27 %) de composto 27, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0439] Etapa Z: A uma solução de composto 27 (2,40 g, 6,42 mmol) em etanol (30 ml) adicionou-se LiOH* HO (0,600 g, 14,3 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 10 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água (50 ml). A camada aquosa foi acidificada ao pH 6 com 10 % de ácido clorídrico aq. e o precipitado foi coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo para gerar 1,20 g (5,88 mmol,

57 %) de ácido 4-ciano-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico como um sólido branco.

[0440] Rt (Método G) 1,06 min, m/z 203 [M-H]" Preparação de ácido 4-etil-lH-indol-2-carboxílico Go GG E N, 28 29 30 a h

AE Ga E ass

NH NH 32

[0441] Etapa AA: Uma solução de composto 28 (70,0 g, 466 mmol) em THF seco (500 ml) foi tratada com solução a M de BH; em THF (53 ml, 53,0 mmol de BH3) a O ºC. A massa de reação foi agitada à t.a. por 24h antes de metanol (150 ml) ser lentamente adicionado à mesma. A mistura resultante foi agitada por 45 min, e evaporada sob pressão reduzida para render 55,0 g (404 mmol, 87 %) de composto 29, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0442] Etapa AB: A uma solução resfriada (0 “*C) de composto 29 (55,0 qa, 404 mmol) em CH2Cl, (400 ml) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (177 gq, 417 mmol) porção a porção. Após a agitação por 1 h à t.a., a mistura de reação foi extinta com NazsS20; aquosa saturada (300 ml) e NaHCO3 aquoso saturada (500 ml). A mistura foi extraída com CHxCl>7 (3x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em NazSOs e concentrados para render 51,0g de composto bruto 30 como um sólido amarelo.

[0443] Etapa AC: A uma solução de metóxido de sódio (107 g, 1981 mmol) em metanol (600 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 30, obtida na etapa anterior, (51,0 g) e o composto 5 (126 g, 976 mmol) em metanol (300 ml). A mistura de reação foi agitada por 4 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 “C e, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por 10 min, e o precipitado coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água e seco para gerar 35,0 g (151 mmol, 37 % ao longo de 2 etapas) de composto 31.

[0444] Etapa AD: Uma solução de composto 31, obtida na etapa anterior, (35,0 g, 151 mmol) em xileno (500 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano- etila (60:40) para gerar 21,09 (103 mmol, 68 %) de composto 32.

[0445] Etapa AE: A uma solução de composto 32 (21,0 9, 103 mmol) em etanol (200 ml) adicionou-se solução a hidróxido de sódio aquoso a 2N (47 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com ácido clorídrico aquoso. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para obter 19 g (100 mmol, 97 %) de ácido 4-etil-lH-indol-2-carboxílico.

[0446] Rt (Método G) 1,20 min, m/z 188 [M-H]-

[0447] H RMN (400 MHz, d6-dmso) 3 1,25 (t, 3H), 2,88 (q, 2H), 6,86 (1H, d), 7,08-7,20 (2H, m), 7,26 (1H, d),

11,7 (1H, s 1), 12,9 (1H, s 1) Preparação de ácido 4-ciclopropil-lH-indol-2-carboxílico 8 Ôn-co0 AF da. AG da. Nº Nº Nº 33 34 35

[0448] Etapa AF: A uma suspensão desgaseificada de composto 33 (2,00 g, 7,80 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,754 q, 8,78 mmol), K3POs (5,02 g, 23,6 mmol), fosfina de triciclo-hexila (0,189 g, 0,675 mmol), e água (2,0 ml) em tolueno (60,0 ml) adicionou-se acetato de paládio (II) (0,076 g, 0,340 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 4h. O progresso de reação foi monitorado diluindo-se uma alíquota da mistura de reação com água e extraindo-se com acetato de etila. A camada orgânica foi colocada sobre uma placa de TLC de gel de sílica analítica e visualizada com o uso de luz UV de 254 nm. A reação progrediu até ser completada com a formação de ponto polar. Os valores de Rr do material de partida e do produto foram 0,3 e 0,2, respectivamente. Permitiu-se que a mistura de reação fosse resfriada à t.a. e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por coluna em flash com o uso de gel de sílica de 230-400 mesh e eluído com 10 % de acetato de etila em éter de petróleo para gerar 1,10 g (5,11 mmol, 63 %) de composto 34 como um líquido marrom. Sistema de TLC: 5 % de acetato de etila em éter de petróleo.

[0449] Etapa AG: Uma mistura de composto 34 (1,10 g, 5,11 mmol) em etanol (40 ml) e hidróxido de sódio aquoso a

2N (15ml) foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com ácido clorídrico aquoso. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para render 1,01 g (5,02 mmol, 92 %) de ácido 4-ciclopropil-lH-indol-2-carboxílico.

[0450] Rt (Método G) 1,17 min, m/z 200 [M-H]-" Preparação de ácido 4-cloro-5- fluoro-lH-indol-2-carboxílico cr H Cc cl F o AH F we. Mo Al F Is + NV COM TO x —W co 36 37 38 l. e

F da.

[0451] Etapa AH: A uma solução de metóxido de sódio (39,9 g, 738 mmol) em metanol (300 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 36 (28,8 9, 182 mmol) e azidoacetato de metila (52,1 g, 404 mmol) em metanol (150 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 20,0 g (78,2mmol, 43 8%) de composto 37.

[0452] Etapa AI: Uma solução de composto 37 (19,4 9g, 76,0 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila (50:50) para gerar 9,00 g (39,5 mmol, 52 %) de composto 38.

[0453] Etapa AJ: A uma solução de composto 38 (8,98 g, 39,4 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se solução a hidróxido de sódio aquoso a 2N (18ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com ácido clorídrico aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para obter 7,75 9 (36,3 mmol, 92 &) de ácido 4-cloro-5- fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0454] Rt (Método G) 1,15 min, m/z 212 [M-H]-"

[0455] 'H RMN (400 MHz, d6-dmso) 7,08 (1H, s), 7,28 (1H, dd) 7,42 (1H, dd), 12,2 (1H, s 1), 13,2 (1H, s 1) Preparação de ácido B5-fluoro-4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico o s s F o AK F co, Me AL F h nº 39 4o 41 lo no o - r ! AO ! AN come É co, Me co Me neo NH nº 44 43 2

AP no

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[0456] Etapa AK: A uma solução de metóxido de sódio (50,0 g, 926 mmol) em metanol (300 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 39 (45,0 g, 222 mmol) e azidoacetato de metila (59,0 9g, 457 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 35,0 g (133 mmol, 60 8%) de composto 40 como um sólido branco.

[0457] Etapa AL: Uma solução de composto 40, obtida na etapa anterior, (35,0 g, 133 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila (60:40) para gerar 21,0 g (77,2 mmol, 58 %) de composto 41.

[0458] Etapa AM: A uma solução desgaseificada de composto 41 (4,00 g, 14,7 mmol) e tributil(1-

etoxivinil)estanano (5,50 g, 15,2 mmol) em tolueno (50 ml) sob nitrogênio adicionou-se dicloreto de paládio(II) de bis(trifenilfosfina) (1,16 g, 1,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 20 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar 2,50 g (9,50 mmol, 65 8%) de composto 42 como um sólido amarelo claro.

[0459] Etapa AN: À uma solução de composto 42 (2,40 g, 9,12 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) adicionou-se ácido clorídrico a 2 M (15 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila e água. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O resíduo foi triturado com 5 % de éter em iso- hexano e seco para gerar 1,80 g (7,65 mmol, 84 8%) de composto 43 como um sólido branco.

[0460] Etapa AO: Uma suspensão de composto 43 (1,70 g, 7,23 mmol) e NaBHs (2,50 g, 66,1 mmol) em etanol (13 ml) foi submetida a refluxo por 2 h, então, resfriada à temperatura ambiente, e filtrada. o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com ácido clorídrico a l Ne salmoura, seca em Na;SOs, e evaporada sob pressão reduzida para gerar 1,60 g (6,74 mmol, 93 %) de composto 44 como um óleo incolor.

[0461] Etapa AP: A uma solução de composto 44 (1,50 g, 6,32 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2

N (10 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com 10 8% de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 1,30 g (5,82 mmol, 92 8%) de ácido 5-fluoro-4-(l1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0462] Rt (Método G) 1,00 min, m/z 222 [M-H]-" Preparação de ácido 4-etil-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico e NH Nº nº 41 45 * be & o

[0463] Etapa AQ: A uma solução aquecida (90 ºC) de composto 41 (4,00 g, 14,7 mmol) em DMF anidro sob nitrogênio (10 ml) adicionou-se tri-n-butil(vinil)estanho (3,60 g, 11,4 mmol) e Pd(PPh3)2Cl> (0,301 g, 0,757 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 ºC por 1 h. A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-80 % de acetato de etila em hexano) para gerar 2,20 g (10,0 mmol, 68 %) de composto 45 como sólido amarelo.

[0464] Etapa AR: Uma mistura de composto 45 (1,50 g, 6,84 mmol) e Pd/C (0,300 g, 10% em peso) em metanol (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar 1,45 g (6,55 mmol, 96 %) de composto 46.

[0465] Etapa AS: A uma solução de composto 46 (1,40 g, 6,33 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (10 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob vácuo, então, o resíduo foi acidificado ao pH 5-6 com 10 % de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 1,20 qg (5,79 mmol, 91 %) de composto-alvo ácido 4-etil-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0466] Rt (Método G) 1,33 min, m/z 206 [M-H]- Preparação de ácido 4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico & s s F F ' F nº 47 48 4 be f AX & Ao & - Decon . Deco, ve : deco ve 51 50

[0467] Etapa AT: A uma solução de metóxido de sódio (50,0 g, 926 mmol) em metanol (300 ml) a -10 “ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 47 (45,0 q, 202 mmol) e azidoacetato de metila (59,0 g, 457 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 38,5 g (128 mmol, 63 8%) de composto 48 como um sólido branco.

[0468] Etapa AU: Uma solução de composto 48, obtida na etapa anterior, (38,5 g, 128 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila (60:40) para gerar 18,0 g (67,3 mmol, 53 %) de composto 49.

[0469] Etapa AV: A uma solução aquecida (90 “*C) de composto 49 (4,00 g, 14,7 mmol) em DMF anidro sob nitrogênio (10 ml) adicionou-se tri-n-butil (vinil)estanho (3,60 g, 11,4 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,301 g, 0,757 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 ºC por 1 h. A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-80 % de acetato de etila em hexano) para gerar 2,00 g (9,12 mmol, 62 %) de composto 50 como sólido amarelo.

[0470] Etapa AW: Uma mistura de composto 50 (1,50 g, 6,84 mmol) e Pd/C (0,300 g, 10% em peso) em metanol (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar 1,40 g (6,33 mmol, 93 %) de composto

51.

[0471] Etapa AX: A uma solução de composto 51 (1,10 g, 4,97 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (10 ml). À mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então, acidificada ao pH 5-6 com 10 8% de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 0,900 g (4,34 mmol, 87 %) de composto-alvo ácido 4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0472] Rt (Método G) 1,29 min, m/z 206 [M-H]" Preparação de ácido 6-fluoro-4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico & Aa eo Az o ao sn sa

EN v no " no Ga o as F no F NH sa

[0473] Etapa AY: A uma solução desgaseificada de composto 49 (4,00 g, 14,7 mmol) e tributil(1- etoxivinil)estanano (5,50 9g, 15,2 mmol) em tolueno (50 ml) sob nitrogênio adicionou-se dicloreto de paládio(II) de bis(trifenilfosfina) (1,16 g, 1,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 20 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar 2,10 9g (7,98 mmol, 54 %) de composto 52 como um sólido amarelo claro.

[0474] Etapa AZ: A uma solução de composto 52 (2,10 g, 7,98 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) adicionou-se ácido clorídrico a 2 M (15 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo particionado entre acetato de etila e água. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com 5 % de éter em iso-hexano e seco para gerar 1,70 g (7,23 mmol, 91 %) de composto 53 como um sólido branco.

[0475] Etapa BA: Uma suspensão de composto 53 (1,70 g, 7,23 mmol) e NaBHa (2,50 g, 66,1 mmol) em etanol (13 ml) foi submetida a refluxo por 2 h, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com ácido clorídrico a 1 N e salmoura, seca em NazsSOs, e concentrada sob pressão reduzida para gerar 1,60 g (6,74 mmol, 93 %) de composto 54 como um óleo incolor.

[0476] Etapa BB: A uma solução de composto 54 (1,40 g, 5,90 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (10 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com 10 % de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 1,10 g (4,93 mmol, 48 %) de composto-alvo ácido 6-fluoro-4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0477] Rt (Método G) 1,00 min, m/z 222 [M-H]" Preparação de ácido 4-etil-7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico

B H Br Br

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BG BF Ê r F F se se

[0478] Etapa BC: A uma solução de metóxido de sódio (50,0 g, 926 mmol) em metanol (300 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 55 (45,0 g, 222 mmol) e azidoacetato de metila (59,0 9g, 457 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 *C, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 33,0 g (110 mmol, 508%) de composto 56 como um sólido branco.

[0479] Etapa BD: Uma solução de composto 56, obtida na etapa anterior, (33,0 g, 110 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila (60:40) para gerar 21,5 g (79,0 mmol, 72 %) de composto 57.

[0480] Etapa BE: A uma solução aquecida (90 ºC) de composto 57 (4,00 g, 14,7 mmol) em DMF anidro sob nitrogênio (10 ml) adicionou-se tri-n-butil (vinil)estanho (3,60 g, 11,4 mmol) e Pd(PPh3).Cl> (0,301 g, 0,757 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 ºC por 1 h. A mistura foi resfriada to temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-80 % de EtOAc em hexano). As frações de produto combinadas do produto foram concentradas, lavadas com água (3 x 100 ml), secas em Na7zSOas, e concentradas para gerar 1,80 g (8,21 mmol, 56 %) de composto 58 como sólido amarelo.

[0481] Etapa BF: Uma mistura de composto 58 (1,50 g, 6,84 mmol) e Pd/C (0,300 g, 10% em peso) em metanol (20 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar 1,25 g (5,65 mmol, 83 %) de composto

59.

[0482] Etapa BG: A uma solução de composto 59 (1,40 g, 6,33 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (10 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com 10 8% de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 1,25 g (6,03 mmol, 95 8%) de composto-alvo ácido 4-etil-7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0483] Rt (Método G) 1,27 min, m/z 206 [M-H]- Preparação de ácido T-fluoro-4-(1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico

& BH eo 8 bi y te ' Ogre OQ Ore no no

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BK Sa. Sa.

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[0484] Etapa BH: A uma solução desgaseificada de composto 57 (4,00 g, 14,7 mmol) e tributil (1- etoxivinil)estanano (5,50 g, 15,2 mmol) em tolueno (50 ml) sob nitrogênio adicionou-se dicloreto de paládio(II) de bis(trifenilfosfina) (1,16 g, 1,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ” C por 20h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica para gerar 2,709 (10,3 mmol, 70 %) de composto 60 como um sólido amarelo claro.

[0485] Etapa BI: A uma solução de composto 60 (2,40 g, 9,12 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) adicionou-se ácido clorídrico a 2 M (15 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. A maior parte do solvente foi preparada e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com 5 % de éter em iso-hexano e seco para gerar 1,90 g (8,08 mmol, 86 %) de composto 61 como um sólido branco.

[0486] Etapa BJ: Uma suspensão de composto 61 (1,70 g, 7,23 mmol) e NaBHa (2,50 g, 66,1 mmol) em etanol (13 ml) foi submetida a refluxo por 2 h, resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com ácido clorídrico a 1 N e salmoura, seca em Na7sSOs, e evaporada sob pressão reduzida para gerar 1,50 g (6,32mmol, 87 3%) de composto 62 como um óleo incolor.

[0487] Etapa BK: A uma solução de composto 62 (1,50 g, 6,32 mmol) em metanol (40 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (10 ml). À mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo acidificado ao pH 5-6 com 10 % de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 15 ml), e seco para obter 1,35 g (6,05 mmol, 96 %) de composto-alvo ácido T-fluoro-4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0488] Rt (Método G) 0,90 min, m/z 222 [M-H]- Preparação de ácido 4- (hidroximetil)-lH-indol-2-carboxílico & BL = BM x Nº NH ss E 63 [e no so no

NH NH ss

[0489] Etapa BL: A uma solução de composto 33 (10,0 g,

39,4 mmol) em uma mistura de dioxano (200 ml) e água (50 ml) adicionou-se viniltrifluoroborato de potássio (11,0 g, 82,1 mmol), trietilamina (30 ml, 248 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,00 g, 1,37 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 48 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O material obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 2,50 g (12,4 mmol, 38 %) de composto 63.

[0490] Etapa BM: A uma mistura de composto 63 (2,50 g, 12,4 mmol), acetona (200 ml) e água (40 ml) adicionou-se OsOa (0,100 g, 0,393 mmol) e NaIOs (13,4 g, 62,6 mmol). A reação foi agitada por 10h à temperatura ambiente. A acetona foi destilada e a solução aquosa restante extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO; saturada (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml), seca em Na;SOs, e concentrada sob pressão reduzida para obter 1,50 g (7,40 mmol, 60 %) de composto 64.

[0491] Etapa BN: A uma solução resfriada (0 ºC) de composto 64 (1,50 g, 7,38 mmol) em mistura de THF/metanol (100 ml) adicionou-se NaBH. (0,491 g, 13,0 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. Então, a mistura foi resfriada à O ºC, tratada com ácido clorídrico a 2 N (40 ml), e concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, seco em Na7;SOs, e concentrado sob pressão reduzida para obter 1,00 g (4,87 mmol, 65 8%) de composto 65, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0492] Etapa BO: A uma solução de composto 65, obtida na etapa anterior, (1,00 g, 4,87 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (9 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente, então, concentrada e diluída com NaHSOs aquoso a 1 N (9ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em Na7;SO0Os, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,250 g (1,30 mmol, 27 %) de composto-alvo ácido 4- (hidroximetil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0493] Rt (Método G) 0,98 min, m/z 190 [M-H]" Preparação de ácido 4- (2-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-2-carboxílico 8 se eo sa o Ás E A a NH Nº 67 a es so no " o Wecon Sar Nº nº 68

[0494] Etapas BP e BQ: A uma solução desgaseificada de composto 33 (1,00 g, 3,94 mmol) e tributil(1- etoxivinil)estanano (1,58 g, 4,37 mmol) em DMF (25 ml) sob argônio adicionou-se dicloreto de paládio(II) de bis(trifenilfosfina) (0,100 g, 0,142 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até TLC ter revelado a conclusão da reação (aproximadamente 7 dias). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi filtrada através de uma tampa de gel de sílica, seca em MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo preto resultante foi dissolvido em metanol (100 ml), tratado com ácido clorídrico a 5 N (100 ml), e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água, seca em NazsSOs, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 0,500 g (2,30 mmol, 58 %) de composto 66.

[0495] Etapa BR: A uma solução de composto 66 (1,00 g, 4,60 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (7 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaHSO4 aquoso a 1 N (7ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSOs, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,900 g (4,43 mmol, 96 %) de composto 67.

[0496] Etapa BS: A uma solução resfriada (0 ºC) de composto 67 (0,900 gq, 4,43 mmol) em THF (50 ml) sob argônio adicionou-se uma solução de MeMgCl a 1 N (16 ml) em hexano. A mistura resultante foi agitada por 48 h à temperatura ambiente. A mistura foi extinta de modo cuidadoso com NaHSOs a 1 N e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em Na7;SOs, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,250 g (1,14 mmol, 26 %) de composto-alvo ácido 4- (2-hidroxipropan-2-il)-lH-indol-2-carboxílico.

[0497] Rt (Método G) 0,99 min, m/z 202 [M-H]"

Preparação de ácido 4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico o Ho Ho

BS BT Sa. e To as O as NH ? NH NH 66 69

[0498] Etapa BS: A uma solução resfriada (0 ºC) de composto 66 (1,00 g, 4,60 mmol) em mistura de THF/metanol (50 ml) adicionou-se NaBHs (0,385 g, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12h à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada à O ºC, tratada com ácido clorídrico a 2 N (20 ml), e concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, seco em Na;SO0s, e evaporado sob pressão reduzida para obter 0,800 g (3,65 mmol, 79 %) de composto 69, puro o suficiente para a próxima etapa.

[0499] Etapa BT: A uma solução de composto 69, obtida na etapa anterior, (0,800 g, 3,65 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (6 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente, então, concentrada e diluída com NaHSOs aquoso a 1 N (6 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSOs, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,300 g (1,46 mmol, 40 %) de composto-alvo ácido 4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0500] Rt (Método G) 0,82 min, m/z 204 [M-H]- Preparação de ácido

4- (propan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico "

ENTAO SOPAS SU h Nº 70 71 72 le

[0501] Etapa BU: A uma solução de metóxido de sódio (10,0 g, 185 mmol) em metanol (150 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 70 (15,0 g, 101 mmol) e azidoacetato de metila (12,0 g, 104 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 *C, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O precipitado foi, então, coletado por filtragem, lavado com água e seco para gerar 7,00 gq (23,3 mmol, 23 %) de composto 71 como um sólido branco.

[0502] Etapa BV: Uma solução de composto 71, obtida na etapa anterior, (7,00 g, 23,3 mmol) em xileno (200 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila (60:40) para gerar 3,50 g (16,1 mmol, 69 %) de composto 72.

[0503] Etapa BW: A uma solução de composto 72 (3,50 g, 16,1 mmol) em metanol (100 ml) adicionou-se NaOH aquoso a 2 N (40 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 60 ºC. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e, então, o resíduo acidificado ao pH 5-6 com 10 8% de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (3 x 50 ml), e seco para obter 2,70 g (13,3 mmol, 83 %) de composto-alvo ácido 4-(propan-2-il)-lH-indol-2-carboxílico.

[0504] Rt (Método G) 1,32 min, m/z 202 [M-H]" Preparação de ácido 4-etenil-lH-indol-2-carboxílico =. Ze

BX ———— Y-co,a Y-co,H

NH NH 63

[0505] Etapa BX: A uma solução de composto 63 (0,900 g, 4,47 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura "ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaHSOs aquoso a 1 N (8ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSOs e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,500 g (2,67 mmol, 59 %) de composto-alvo ácido 4-etenil-l1H-indol-2-carboxílico.

[0506] Rt (Método G) 1,14 min, m/z 186 [M-H]- Preparação de ácido 4-etinil-lH-indol-2-carboxílico

TMS s . | " 1 ———— —

NH NH NH as 7

[0507] Etapa BY: A uma solução de composto 33 (1,00 g, 3,94 mmol) em THF (50 ml) sob argônio adicionou-se TMS- aceteno (0,68 ml, 4,80 mmol), Cul (0,076 g, 0,399 mmol), trietilamina (2,80 ml, 20,0 mmol), e Pd(dppf)Cl> (0,100 g,

0,137 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC até TLC ter revelado a conclusão da reação (aproximadamente 5 dias). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água, seca em NaszSOs, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 0,600 g (2,14 mmol, 56 %) de composto

73.

[0508] Etapa BZ: A uma solução de composto 73 (0,840 g, 3,10 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (7 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaHSOs aquoso a 1 N (7ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSOs e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter 0,400 g (2,17 mmol, 70 %) de composto-alvo ácido 4-etinil-lH-indol-2-carboxílico.

[0509] Rt (Método G) 1,12 min, m/z 184 [M-H]- Preparação de ácido 4-(1,1-difluoroetil)-lH-indol-2-carboxílico o a É cs - o —— Br > o? 75 74 = FA-F FA-F o F=A-F os cE so co eo NE o HN o HN Ns 7 76

[0510] Etapa CA: A uma mistura de 2-bromoacetofenona (63,0 g, 317 mmol), água (0,5 ml), e diclorometano (100 ml) adicionou-se Morph-DAST (121 ml, 992 mmol). A mistura resultante foi agitada por 28 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, vertida em NaHCO; aquoso saturado (1000 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 500 ml). A camada orgânica foi seca em Na>sSOs e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 16,8 g (76,0 mmol, 12 %) de composto 74.

[0511] Etapa CB: A uma solução resfriada (-85 ºC) de composto 74 (16,8 g, 76,0 mmol) em THF (300 ml) sob Ar adicionou-se solução a 2,5M de n-BuLi em hexanos (36,5 ml, 91,5 mmol) por 30 min. A mistura resultante foi agitada por 1h a —-85 “ºC. DMF (8,80 ml, 114 mmol) foi, então, adicionado (mantendo-se a temperatura abaixo de -80 “*C) e a reação agitada por 45 min adicionais. A reação foi extinta com NH.Cl aquoso saturado (100 ml) e diluída com água (600 ml). A mistura obtida foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na;SO0s, e concentrados sob pressão reduzida para obter 12,5 9 (73,6 mmol, 97 %) de composto 75 (suficientemente puro para a próxima etapa).

[0512] Etapa CC: A uma mistura resfriada (-30 ºC) de composto 75 (12,5 g, 73,5 mmol), etanol (500 ml), e azidoacetato de etila (28,5 g, 221 mmol) adicionou-se uma solução recentemente preparada de metóxido de sódio (preparada misturando-se Na (5,00 g, 217 mmol) e metanol (100 ml)) porção a porção sob Ar (mantendo-se a temperatura abaixo de -25 ºC). A mistura de reação foi aquecida à 15 “*C e agitada por 12 h. A mistura obtida foi vertida em NHaCl aquoso saturado (2500 ml) e agitada por 20 min. o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco para obter 10,0 g (35,6 mmol, 51 %) de composto 76.

[0513] Etapa CD: Uma solução de composto 76 (10,0 g, 35,6 mmol) em xileno (500 ml) foi submetida a refluxo até a evolução gasosa ter parado (aproximadamente 2 h) e, então, concentrada sob pressão reduzida. O óleo laranja obtido foi triturado com acetato de hexano/etila (5:1), coletado por filtragem, e seco para obter 1,53 g (6,04 mmol, 17 %) de composto 77.

[0514] Etapa CE: A uma solução de composto 77 (1,53 9, 6,04 mmol) em mistura de THF/água de 9:1 (100 ml) adicionou-se LiOH+H2O (0,590 g, 14,1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à t.a. Os voláteis foram evaporadas e o resíduo misturado com água (50 ml) e ácido clorídrico a 1 N (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NazSOzs, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 0,340 g (1,33 mmol, 24 %) de ácido 4- (1, 1-difluoroetil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0515] Rt (Método G) 1,16 min, m/z 224 [M-H]-" Preparação de ácido 4- (trimetilsilil)-lH-indol-2-carboxílico Rm ão Br cF ca Ho á ao O

HN HN 78

[0516] Etapa CF: A uma solução resfriada (-78 ºC) de 4- bromo-lH-indol (5,00 g, 25,5 mmol) em THF (100 ml) sob Ar adicionou-se uma solução a 2,5M de n-Buli em hexanos (23 ml, 57,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 min. TMSCl (16 ml, 126 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida à temperatura ambiente. Após 1h, a mistura foi diluída com MTBE (250 ml), lavada com água (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml), então, seca em NazsSO4s, Ee concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a refluxo em metanol (100 ml) por 1 h. O solvente foi, então, distilado para obter 3,60 g (19,0 mmol, 74 %) de composto

78.

[0517] Etapa CG: A uma solução resfriada (-78 ºC) de composto 78 (1,50 g, 7,92mmol) em THF (50ml) sob Ar adicionou-se uma solução a 2,5M de n-Buli em hexanos (3,8 ml, 9,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por min. CO7 (2 1) foi, então, borbulhada através da mistura por 10 min, e a mistura de reação aquecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em THF (50 ml). A solução foi resfriada a - 78 ºC, e uma solução a 1,7M de t-BuLi (5,6 ml, 9,50 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a -30 ºC, então, novamente resfriada a -78 ”º ºC. CO, (2 1) foi borbulhado através da solução por 10 min. Permitiu-se que a solução obtida fosse lentamente aquecida à t.a., então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (50 ml), lavado com MTBE (2 x 50 ml), então, acidificado ao PH 4, e extraído com acetato de etila (2x 50 ml). O extrato orgânico foi lavado com água (2 x 50ml), e salmoura (50 ml), seco em Na;SOs, e evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com hexano e seco para obter 1,24 g (5,31 mmol, 67 %) de composto-alvo ácido 4-(trimetilsilil)-lH-indol-2-carboxílico.

[0518] Rt (Método G) 1,47 min, m/z 232 [M-H]-" Preparação de ácido 6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico cr & NC Y "o OX HN. sol S o " n 79 80 ce

HO Oo HN cl

[0519] Etapa CH: A uma solução de (3-cloro-4-fluorofenil)hidrazina (80,0 g, 498 mmol) em etanol (200 ml) adicionou-se piruvato de etila (58,0 9,

499 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 1 h, então, concentrada sob pressão reduzida, e diluída com água (300 ml). O sólido foi coletado por filtragem então, seco para obter 122 gq (472 mmol, 95 %) de composto 79.

[0520] Etapa CI: Uma suspensão de composto 79 (122 g, 472 mmol) e pTSA (81,5 g, 473 mmol) em tolueno (500 ml) foi submetida a refluxo por 48 h, então, resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem e purificado por cristalização fracionada a partir de tolueno para obter 4,00 g (16,6 mmol, 4 8%) de composto 80.

[0521] Etapa CJ: A uma solução de refluxo de composto 80 (4,00 gq, 16,6 mmol) em etanol (30 ml) adicionou-se NaOH (0,660 g, 16,5 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 1 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com água quente (80 “ºC, 50ml) e a solução acidificada (pH 2) com ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 10 ml), e seco para obter 3,18 g (14,9 mmol, 90 %) de composto-alvo ácido 6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico.

[0522] Rt (Método G) 1,23 min, m/z 212 [M-H]- Preparação de ácido 4- (difluorometil)-6- fluoro-lH-indol-2-carboxílico o CO Et CO,Et CO,Et H Br FD =— = a e a De nm (O —— — —

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É CO,Et F F F F o cp | NH co Y com a —— yY CO,Et < F NH F Nº

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[0523] Etapa CK: A uma solução de metóxido de sódio (50,0 g, 926 mmol) em metanol (300 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de 2-bromo-4- fluorobenzaldeído (222 mmol) e azidoacetato de metila (59,0 g, 457 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de ºC, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por 10 min e o sólido coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água para gerar composto 81 como um sólido branco (62 % de rendimento).

[0524] Etapa CL: Uma solução de composto 81 ( 133 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de mistura de acetato de hexano-etila (60:40) para gerar composto 82 (58 % de rendimento).

[0525] Etapa CM: A uma solução aquecida de (90 ºC) de composto 82 (14,7 mmol) em DMF anidro (10 ml) tri-n-

butil (vinil)estanho (3,60 g, 11,4 mmol) e Pda(PPh3)2Cl2 (0,301 g, 0,757 mmol) adicionou-se sob nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 90 ºC por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-80 % de acetato de etila em hexano). As frações de produto combinadas foram concentradas, lavadas com água (3 x 100 ml), secas em NaszSOs, e concentradas sob pressão reduzida para gerar composto 83 como um sólido amarelo (60 % de rendimento).

[0526] Etapa CN: A uma mistura de composto 83 (12,4 mmol), acetona (200 ml), e água (40 ml) OsO4 (0,100 g, 0,393 mmol) e NalIOs (13,4 g, 62,6 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 10 h à temperatura ambiente. A acetona foi destilada e a solução aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO; saturada (2 x 50ml) e salmoura (2 x 50 ml), seca em Na;SOs, e concentrada sob pressão reduzida para gerar composto 84 (33 &% de rendimento).

[0527] Etapa CO: A uma solução de composto 85 (11,0 mmol) em diclorometano (50 ml) adicionou-se Morph- DAST (4,10 ml, 33,6 mmol). A mistura resultante foi agitada até RMN de uma alíquota ter revelada a conclusão da reação (2-5 dias). A mistura de reação foi adicionada por gotejamento a uma solução de NaHCO; saturada fria (1000 ml). A mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em MgSO: e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar composto 86 como sólido amarelo (48 % de rendimento).

[0528] Etapa CP: A uma solução de composto 87 (4,50 mmol) em THF (50 ml), adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente então, concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaHSOs aquoso a 1 N (8ml). A mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSOs e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter ácido 4-(difluorometil)-6-fluoro-lH-indol-2- carboxílico (87 %).

[0529] Rt (Método G) 1,22 min, m/z 228 [M-H]" Preparação de ácido 4- (difluorometil)-7- fluoro-lH-indol-2-carboxílico

F F o 7

F

[0530] Preparado como descrito por ácido 4- (di fluorometil)-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico, começando a partir de 2-bromo-5-fluorobenzaldeído (2,5 % de rendimento geral).

[0531] Rt (Método G) 1,13 min, m/z 228 [M-H]- Preparação de ácido 4- (difluorometil)-lH-indol-2-carboxílico

F F HO HN

[0532] Preparado como descrito por ácido 4 (di fluorometil)-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico, começando a partir de ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílico (11 % de rendimento geral).

[0533] Rt (Método G) 1,17 min, m/z 210 [M-H]-" Preparação de ácido 4-(1,1-difluoroetil)-6- fluoro-lH-indol-2-carboxílico s en o . F F r F & [efe] " cR " cs — — ——— 2 . F F F s6 87 8 er

N F rF - - e fo " cv cu : < a—— 7 Eto,C: Á O à r "s F f 90 89

[0534] Etapa co: A uma solução de 2-bromo-S5-fluorobenzonitrila (10,0 g, 48,5 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (100 ml) sob nitrogênio adicionou-se brometo de metilmagnésio (3,2M em éter, 19 ml, 60,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida para refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada, vertida em ácido clorídrico a 2 N (100 ml), e diluída com metanol (100 ml). Os solventes orgânicos foram removidos e o produto bruto precipitado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, seca em MgSOs, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (heptano/diclorometano) para gerar 4,88 g (21,9 mmol, 45 %) de composto 86 como um óleo rosa.

[0535] Etapa CR: À uma solução de composto 86 (110 mmol) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente adicionou- se Morph-DAST (41 ml, 336 mmol) e algumas gotas de água. A mistura resultante foi agitada por 48 dias à temperatura ambiente; a cada 7 dias uma porção adicional de Morph-DAST (41 ml, 336 mmol) foi adicionada. Após a reação ter sido completada, a mistura foi cuidadosamente adicionada por gotejamento a NaHCO; aquoso saturado. O produto foi extraído com acetato de etila e o extrato orgânico seco em MgSO0.s e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 87 como um líquido incolor (37 % de rendimento).

[0536] Etapa CS: A uma solução resfriada (-80 ºC) de composto 87 (21,0 mmol) em THF (150 ml) adicionou-se lentamente uma solução a 2,5M de n-Buli em hexanos (10,0 ml, 25,0 mmol de n-BulLi). A mistura foi agitada por 1h, então, DMF (2,62 ml, 33,8 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 1 h adicional. A reação foi extinta com NHaCl aquoso saturado (250 ml) e extraída com Et2;0O (3 x 150 ml). A camada orgânica foi seca em NasSO. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etila/hexano 1:9) para gerar composto 88 (52 % de rendimento).

[0537] Etapa CT: A uma solução de metóxido de sódio (50,0 g, 926 mmol) em metanol (300 ml) a -10 ºC adicionou- se por gotejamento uma solução de composto 88 (222 mmol) e azidoacetato de metila (59,0 g, 457 mmol) em metanol (100 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC, então, extinta com água gelada. A mistura resultante foi agitada por min. O sólido obtido foi coletado por filtragem, e lavado com água para gerar composto 89 como um sólido branco (66 % de rendimento).

[0538] Etapa CU: Uma solução de composto 89 (120 mmol) em xileno (250 ml) foi submetida a refluxo por 1 h sob uma atmosfera de argônio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de hexano-etila para gerar composto 90 (70 & de rendimento).

[0539] Etapa cv: A uma solução de composto 90 (4,40 mmol) em THF (50 ml) adicionou-se LiOH aquoso a 1 N (8 ml). A mistura resultante foi agitada por 48h à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaHSO0s aquoso a 1 N (8ml). O resíduo obtido foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco em MgSO0Os e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de MTBE para obter o composto-alvo ácido 4-(1,1-difluoroetil)-6- fluoro-lH-indol-2-carboxílico (95 % de rendimento).

[0540] Rt (Método G) 1,26 min, m/z 242 [M-H]" Preparação de ácido 4-(1,1-difluoroetil)-7- fluoro-lH-indol-2-carboxílico

F o HN

HO Y F F

[0541] Preparado como descrito por ácido 4-(1,1- difluoroetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico, começando a partir de 2-bromo-4-fluoroacetofenona (3,6 % de rendimento geral).

[0542] Rt (Método G) 1,23 min, m/z 242 [M-H]" Preparação de 2-bromo-4H,6H,7H-[1,3] tiazol [5,4-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila e 2-bromo-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridina qr $ LOEY> Ú o

[0543] As sínteses de 2-bromo-4H,6H,7H-[1,3]tiazol [5, 4-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila e 2-bromo-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c]piridina foram realizadas como descrito nos documentos WO2008/085118, WO2007/106349 e WO2007/106349.

Preparação de 2-cloro-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazol[5,4-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila

N LX

[0544] A síntese de

2-cloro-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5, 4-c] piridina-S-carboxilato foi realizada como descrito no documento WO2010/04441. Exemplo 1 ([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c]p iridin-2-il]metil)[(oxolan-3-il)metil]amina o

ATO N HN O NR Õ

NH ó

[0545] Rt (Método D) 2,89 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0546] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,12 -— 7,02 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 5,33 - 4,56 (my, 2H), 4,18 - 3,98 (my, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 2H), 3,58 (q, IJ = 7,6 Hz, 1H), 3,41 (dd, IJ = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 3,04 - 2,69 (m, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H). Exemplo 2 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-11]oxano-4-carboxamida o

ATO N HN

O Ass

HN N o o

[0547] Rt (Método B) 3,02 mins, m/z 411 [M+H]*.

[0548] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,04 (s, 1H), 11,78 - 11,44 (my, 1H), 7,64 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,78 - 2,64 (mM, 1H), 1,80 - 1,52 (m, 4H). Exemplo 3 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-il]-2-metoxiacetamida o SÃO)

N HN o Ass

HN N o 2º

[0549] Rt (Método B) 2,99 mins, m/z 371 [M+H]*.

[0550] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,97 (s, 1H), 11,64 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J =

8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,24 - 3,91 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,84 (s, 2H). Exemplo 4 2-etóxi-N-[5-(l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5, 4-cC] piridin-2-il] acetamida

N OR E5 o o NX Í

HN

[0551] Rt (Método B) 3,14 mins, m/z 385 [M+H]*.

[0552] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,92 (s, 1H), 11,64 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,94 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,53 (q, JIJ = 7,0 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 5 4-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c ]piridin-2-il ]amino)piperidina-l-carboxilato de etila o O.

NH As

Õ 1 o HN

[0553] Rt (Método A) 3,3 mins, m/z 454 [M+H]*.

[0554] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dy, JIJ = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06 - 4,45 (m, 2H), 4,09 — 3,94 (m, 4H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,77 - 3,60 (my, 1H), 3,11 - 2,86 (m, 2H), 2,72 -— 2,62 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 6 N'-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c ]piridin-2-il]ciclopropanossulfonamida o 7

N HN A) As

AN N O=S5=0

[0555] Rt (Método A) 2,48 mins, m/z 403 [M+H]*.

[0556] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,49 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,63 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,99 - 4,39 (m, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (my, 2H), 2,61 - 2,53 (my, 1H), 0,93 - 0,83 (mM, 4H). Exemplo 7 5- (4-eti1-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazol[5,4-c]piridin-2-amina o

S N NH O N F

[0557] Rt (Método D) 3,12 mins, m/z 345 [M+H]*.,

[0558] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,67 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,80 (m, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 5,11 - 4,41 (my, 2H), 4,23 - 3,72 (my, 2H), 2,90 (q, IJ = 7,4 Hz, 2H), 2,76 — 2,57 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 8 5- (4-eti1-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazol[5,4-c]piridin-2-amina o

NH F

N HENAQ | |

N

[0559] Rt (Método D) 3,11 mins, m/z 345 [M+H]*. Exemplo 9 (2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridina-5-carb onil)-lH-indol-4-il)metanol Ho o 7

N HN A) As HoN N

[0560] Rt (Método D) 2,33 mins, m/z 329 [M+H]*. Exemplo 10 1-(2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridina-5-ca rbonilJ)-lH-indol-4-11) etan-l1-ol o

NH 5 N HN< || |

N HO

[0561] Rt (Método D) 2,42 mins, m/z 343 [M+H]*.

Exemplo 11 2-(2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5, 4-c]piridina-5-ca rbonil)-l1H-indol-4-il)propan-2-ol o

NH

N ENA, | |

N HO

[0562] Rt (Método D) 2,55 mins, m/z 357 [M+H]*.

[0563] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 1H), 7,19 -— 7,03 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,92 - 4,54 (my, 2H), 4,23 - 3,72 (m, 2H), 2,74 - 2,56 (m, 2H), 1,59 (s, 6H). Exemplo 12 5-[4- (propan-2-il) -1H-indol-2-carboni1l]-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazol[5,4-c]piridin-2-amina o

NH 5 N ENA, | |

N

[0564] Rt (Método D) 3,17 mins, m/z 341 [M+H]*. Exemplo 13 5- (4-eteni l-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[ 5,4-c]piridin-2-amina

Ds o 7

N HN A) As HoaN N

[0565] Rt (Método D) 2,98 mins, m/z 325 [M+H]*. Exemplo 14 5- (4-etinil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[ 5,4-c]piridin-2-amina o

A

N HN A) Ass HoN N

[0566] Rt (Método D) 2,89 mins, m/z 323 [M+H]*. Exemplo 15 1-(2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridina-5-ca rbonilJ)-6-fluoro-lH-indol-4-11)etan-l1-ol o

NH

N ENA | |

N F HO

[0567] Rt (Método D) 2,55 mins, m/z 361 [M+H]*. Exemplo 16 1-(2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridina-5-ca rbonil)-7-fluoro-lH-indol-4-11) etan-l-o01 o

NH F

N HENAQ | |

N HO

[0568] Rt (Método D) 2,5 mins, m/z 361 [M+H]*. Exemplo 17 2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridina-5-carbo nil)-lH-indol-6-carbonitrila NH,

A

Õ 7 o HN

SNS

[0569] Rt (Método D) 2,65 mins, m/z 324 [M+H]*. Exemplo 18 [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]pi ridin-2-il ] metanamina o 1

N HN A)

SS o NH,

[0570] Rt (Método D) 2,64 mins, m/z 313 [M+H]*.

[0571] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,10 -— 7,03 (my, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,27 - 4,66 (m, 2H), 4,15 - 3,97 (my, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 2,99 -— 2,79 (m, 2H), 2,48 - 2,23 (m, 2H). Exemplo 19 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c] piridin-2-i1]-3-metoxipropanamida

H

OO AXO o

HN

[0572] Rt (Método B) 2,99 mins, m/z 385 [M+H]*.

[0573] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 (dy, J = 1,3 Hz, 3H), 2,83 (s, 2H), 2,65

(t, J = 6,0 Hz, 2H). Exemplo 20 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c] piridin-2-11]-2-(oxan-4-il) acetamida o

ATO

N HN o Ass

HN N

S o

[0574] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 425 [M+H]*.

[0575] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,12 - 4,66 (my, 2H), 4,16 - 3,96 (m, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,94 - 2,74 (mM, 2H), 2,35 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05 - 1,88 (my, 1H), 1,54 (dy, J = 12,2 Hz, 2H), 1,29 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 21 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 22 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H, 5H, 6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-amina o =

N HN

N N F e H

[0576] Rt (Método A) 3,4 mins, m/z 395 [M+H]*.

[0577] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,4 Hz, 1H), 4,97 - 4,51 (my, 3H), 4,09 - 3,91 (m, 2H), 2,78 - 2,62 (my, 2H), 1,29 (df, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 23 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (4-metiloxolan-2-il)metil]-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-amina o

ATO N HN

O Às

HN N Y

[0578] Rt (Método A) 2,95 mins, m/z 412 [M+H]*.

[0579] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, IJ = 7,4 Hz, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 5,12 - 4,33 (m, 2H), 4,12

- 3,87 (m, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (my, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74 -— 2,61 (my, 3H), 2,59 -— 2,54 (my, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,95 (td, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 1,70 (t, J = 10,6 Hz, 1H). Exemplo 24 N'-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c ]piridin-2-il ]metanossulfonamida o SÃO)

N HN o Ass

HN N o=s=o

[0580] Rt (Método A) 2,37 mins, m/z 377 [M+H]*.,

[0581] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,48 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,63 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (my, 1H), 7,09 - 7,02 (my, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 4,88 - 4,55 (m, 2H), 4,13 - 3,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,75 - 2,62 (m, 2H). Exemplo 25 6- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H,8H-[1,3]tiazol[4,5-d] azepin-2-amina o 1

N HN o

DP HAN

[0582] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 313 [M+H]*.

[0583] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,57 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (ddd, OT = 8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,94 - 6,77 (my, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,18 - 3,74 (m, 4H), 2,99 - 2,71 (m, 4H). Exemplo 26 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-11]-3,3-dimetilbutanamida o /

N HN A) As

HN N O

[0584] Rt (Método A) 3,5 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0585] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,95 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, I = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, IJ = 7,5 Hz, 1H),

6,93 (s, 1H), 5,16 - 4,65 (my, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Exemplo 27 [1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5, 4-c] piridin-2-il]amino)metil)ciclobutil]metanol o

ATO N HN

O Ass

HN N X.

[0586] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 397 [M+H]*,

[0587] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,3, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,76 - 4,58 (my, 2H), 4,14 — 3,84 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (my, 4H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 6H). Exemplo 28 1-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] piridin-2-i1]-3-metilureia o

CO

N HN o Ass

HN N so

[0588] Rt (Método B) 2,82 mins, m/z 356 [M+H]*.

[0589] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53 11,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,92 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 6,52 - 6,34 (my, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,89 - 2,62 (m, 5H). Exemplo 29 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 30 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 31 [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]pi ridin-2-il] metanol o

ADO N HN O N Õ OH

[0590] Rt (Método D) 2,72 mins, m/z 314 [M+H]"*.

[0591] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 — 7,17 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (my, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,15 - 5,94 (m,

1H), 5,28 - 4,76 (my, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,18 - 3,94 (Mm, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 2H). Exemplo 32 etil (([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol([5 41 -c]piridin-2-il]lmetil))amina o

ATO N HN

O e” F”

[0592] Rt (Método D) 2,92 mins, m/z 341 [M+H]*.,

[0593] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 — 7,18 (m, 1H), 7,10 -— 7,02 (my, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,27 - 4,70 (m, 2H), 4,20 - 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,02 (t, 9 = 7,0 Hz, 3H) (NH coincide com DMSO ou sinal de água). Exemplo 33 (+/-) - trans-5- (1H-indol-2-carbonil)-N-([(1R,28S,48S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[ 5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Às

HN N

[0594] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 409 [M+H]*.

[0595] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,3, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 5,08 - 4,52 (m, 2H), 4,50 - 4,38 (m, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (mM, 2H), 2,32 - 2,21 (my, 1H), 1,81 (tdd, JIJ = 11,4, 5,4, 2,6 Hz, 1H), 1,76 - 1,68 (my, 1H), 1,62 - 1,50 (my, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 0,97 (dd, IJ = 11,8, 5,2 Hz, 1H). Exemplo 34 (+/-)-cis- 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-([(1R,2R,48S)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept an-2-il]metil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Às "” N

[0596] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 409 [M+H]*.

[0597] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 7,42 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,52 (m, 2H), 4,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,29 (dy, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 - 3,82 (m, 2H), 3,00 (ddd, = 14,3, 9,0, 5,5 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 12,8, 6,1 Hz, 1H), 2,76 - 2,58 (my, 2H), 2,06 - 1,96 (my, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 3H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 1H). Exemplo 35 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-2-il)metil]-4H,5H,6H,7H -[1,3]tiazol [5, 4-c] piridin-2-amina o

ATO N HN

O Ass

HN N &

[0598] Rt (Método A) 3,32 mins, m/z 397 [M+H]*.,

[0599] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,95 - 4,54 (m, 2H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,27 — 3,11 (my, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (my, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 3H), 1,21 - 1,09 (m, 1H). Exemplo 36 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[2- (mor folin-4-11)etil]-4H,5H,6H , TH-[1,3]tiazol [5, 4-c]piridin-2-amina o

ATO

N HN Do Ass

HN N C Ç

[0600] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 412 [M+H]*.

[0601] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (Mm, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,97 -— 4,50 (m, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 2H),3,64 - 3,51 (m, 4H), 3,32 — 3,26 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (my, 2H), 2,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 4H). Exemplo 37 (28) -2-[ (([1-(([5-(4, 6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H

, 6H, 7H-[1,3] tiazol [5, 4-c] piridin-2- il]amino)metil)ciclopropil]metóxi) (fenoxi) fosforil)amino]pr opanoato de propan-2-il h Po KO € i ( À A NÓ os Õ |

N 1 o HN F

[0602] Rt (Método A) 3,78 mins, m/z 688 [M+H]*.

[0603] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,15 (my, 3H), 7,04 (my, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 4,84 (m, 3H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 3,30 - 3,16 (m, 2H), 2,67 (mM, 2H), 1,23 - 1,10 (m, 9H), 0,61 - 0,46 (m, 4H) Exemplo 38 N-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c ]piridin-2-il]metil)ciclopropanamina o

ATO N HN O ND Õ

NH 7

[0604] Rt (Método D) 3,08 mins, m/z 353 [M+H]*.

[0605] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 — 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,20 - 4,79 (m, 2H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (M, 1H), 0,41 - 0,33 (m, 2H), 0,32 - 0,24 (m, 2H). Exemplo 39 2-(2-[ (mor folin-4-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c ]Jpiridina-5-carbonil)-lH-indol o

SATO N HN O

SS e

N Ç

[0606] Rt (Método D) 2,96 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0607] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 — 7,17

(m, 1H), 7,10 -— 7,03 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,34 - 4,61 (Mm, 2H), 4,18 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,67 - 3,51 (M, 4H), 3,04 -— 2,80 (m, 2H), 2,50 - 2,46 (m, 4H). Exemplo 40 N-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]metil)oxolan-3-amina o

AO N HN

O >

NH CT

[0608] Rt (Método D) 2,82 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0609] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 = 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 5,28 - 4,54 (m, 2H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,77 (q, O = 7,4 Hz, 1H), 3,73 - 3,59 (my, 2H), 3,43 (dd, IJ = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,00 - 2,74 (m, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H). Exemplo 41 (1-[ (([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il ]metil)amino)metil]ciclopropi l)metanol o

AO N HN O NW Õ - OH

[0610] Rt (Método D) 2,88 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0611] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 — 7,17 (m, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 5,22 - 4,79 (m, 2H), 4,65 - 4,32 (my, 1H), 4,16 - 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 0,38 - 0,27 (m, 4H). Exemplo 42 [1- (hidroximetil)-3-([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)ciclobutil]metanol o

IO N HN

O Às

HN N e o

[0612] Rt (Método A) 2,8 mins, m/z 413 [M+H]*.

[0613] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,68

(dy, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,00 - 4,54 (m, 3H), 4,50 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 3H), 3,39 (dy, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 (dy, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 - 2,58 (my, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 28). Exemplo 43 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il]amino)propano-1,3-diol o

IO

N HN o Ass

HN N A OH

[0614] Rt (Método D) 2,61 mins, m/z 373 [M+H]*.

[0615] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dy, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 -— 7,16 (my, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (my, 1H), 5,10 - 4,43 (my, 4H), 4,12 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,60 (my, 1H), 3,49 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,75 —- 2,60 (m, 2H). Exemplo 44 3-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)oxetan-3-ol o

O N HN O CN OH H

[0616] Rt (Método A) 2,82 mins, m/z 385 [M+H]*.

[0617] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,63 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,14 - 4,53 (my, 2H), 4,41 (q, J = 6,4 Hz, 4H), 4,14 - 3,83 (m, 2H), 3,55 (dy, J = 5,7 Hz, 2H), 2,77 — 2,59 (m, 2H). Exemplo 45 (18,48) -4-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclo-hexan-l-ol o ATI)

N HN

O Ass

HN N O

[0618] Rt (Método B) 2,43 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0619] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (my, 2H), 7,19 (t, J =

7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 5,02 - 4,48 (m, 2H), 4,40 (df, J = 2,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,87 (m, 2H), 3,73 - 3,60 (my, 1H), 3,59 - 3,46 (mM, 1H), 2,74 - 2,58 (my, 2H), 1,72 - 1,42 (m, 8H). Exemplo 46 1-(( [5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l-ol o ATO)

N HN A) As

OC OH H

[0620] Etapa 1: A uma solução de 1- (aminometil)ciclobutan-l-ol (3 gq, 29,7 mmol) em THF (100 ml) adicionou-se por gotejamento isotiocianato de benzoíla (3,99 ml, 29,7 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4,5 horas, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de sólido amarelo obtido foi dissolvido em metanol (100 ml) e água (100 ml) e carbonato de potássio (4,30 g, 31,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada. A purificação por cromatografia em flash (80 g de sílica, DCM/amônia em metanol (0-10 %) gerou o produto desejado 1- ((1-hidroxiciclobutil)metil)tioureia (3,49 g, 713% de rendimento).

[0621] Etapa 2: A uma suspensão de 1-((1- hidroxiciclobutil)metil)tioureia (3,49 g, 21,78 mmol) em etanol absoluto (100 ml) adicionou-se 3-bromo-4- oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (6,06 g, 21,78 mmol). Bicarbonato de sódio (2,74 9g, 32,7 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 80 ºC. Após 2 h a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um sólido amarelo claro. o material bruto foi dissolvido em diclorometano/metanol, adicionou-se gel de sílica e os solventes foram evaporados. A purificação por cromatografia de coluna em flash (gel de sílica, O a 5 % de metanol em diclorometano) gerou o produto desejado 2-(((1- hidroxiciclobutil)metil)amino)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4- c]lpiridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (6,71 g, 91 % de rendimento).

[0622] Etapa 3: HCl em dioxano (50 ml, 200 mmol) foi adicionado a 2-(((l-hidroxiciclobutil)metil)amino)-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5 (4H) -carboxilato de terc- butila (5,29, 15,32mmol) e a suspensão resultante foi agitada a ta por 1 h. A mistura foi filtrada, o sólido coletado foi lavado com dietil éter e adicionado a uma (10 min) solução pré-agitada de ácido 1lH-indol-2-carboxílico (2,469 gq, 15,32 mmol), trietilamina (8,54 ml, 61,3 mmol), aza-HOBt (0,209 g, 1,532 mmol) e EDC (3,08 gq, 16,08 mmol) em diclorometano (80 ml). A mistura foi agitada a ta por 19 h. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A camada orgânica foi concentrada até secar, dissolvida em acetato de etila e etanol e concentrada novamente até secar. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e etanol, adicionou-se gel de sílica e os solventes foram evaporados. O produto foi purificado em duas bateladas por cromatografia em flash para gerar o produto desejado como um sólido amarelo claro (4,7 gq). O sólido foi dissolvido em etanol e concentrado até secar. O resíduo de sólido amarelo foi adicionalmente purificado por trituração a partir de etanol quente, coletado por filtragem e seco sob vácuo para gerar o produto desejado (2- (((1-hidroxiciclobutil)metil)amino)- 6, T-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (1H-indol-2- il)metanona como um sólido branco (3,35 g, 57% de rendimento).

[0623] Rt (Método B) 2,5 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0624] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (df, JIJ = 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,09 - 3,82 (m, 2H), 2,77 - 2,56 (Mm, 2H), 2,05 - 1,85 (my, 4H), 1,62 (q, J = 9,7 Hz, 1H), 1,46 (h, J = 9,1 Hz, 1H). Exemplo 47 (18,28) -2-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]aminok)ciclo-hexan-l-ol o

ATO

N HN ” Ass

HN N S

[0625] Rt (Método A) 2,51 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0626] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,89 (df, J= 1,5 Hz, 1H), 5,04 - 4,42 (m, 3H), 4,07 - 3,88 (m, 2H), 3,33 — 3,24 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (my, 1H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,31 - 1,07 (m, 4H). Exemplo 48 (1-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)ciclobutil)metano 1 o

AO N HN

O Às Ho HN CN

[0627] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0628] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (my, 2H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (Mm, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (df, J = 1,5 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,91 - 4,58 (m, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,62 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,73 - 2,58 (my, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 4H), 1,87 - 1,63 (m, 2H). Exemplo 49 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[ (3-metiloxolan-3-il)metil]-4H,5 H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O

N HN so

OO N N H

[0629] Rt (Método A) 3,16 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0630] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, JIJ = 7,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 4,98 - 4,53 (m, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 2H), 3,55 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 3H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (Mm, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,06 (s, 3H). Exemplos 50 a 57 - Intencionalmente mantidos em branco Exemplo 58 N'-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]aceto-hidrazida o

ATO

N HN o Ass

HN N o

[0631] Rt (Método A) 2,71 mins, m/z 356 [M+H]*.

[0632] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, I

= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 4,54 (m, 2H), 4,32 — 3,70 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 1,87 (s, 3H). Exemplo 59 [1-(([5-(4, 7-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]metanol

F o 7

DS Às

HN N a.

[0633] Rt (Método B) 2,54 mins, m/z 419 [M+H]*.

[0634] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,94 (dy, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 1H), 4,66 (s, 3H), 3,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 - 3,16 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 0,49 - 0,27 (Mm, 4H). Exemplo 60 [1-(([5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il1] amino)metil)ciclopropil]meta nol

HO

NH A, CS a

N 1 o HN F

[0635] Rt (Método B) 2,70 mins, m/z 435 / 437 [M+H]*.

[0636] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,11 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (df, J = 9,5 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,14 - 4,35 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,25 (dd, IJ = 18,1, 3,9 Hz, 4H), 2,64 (s, 2H), 0,47 - 0,29 (m, 4H). Exemplo 61 3,3, 3-trifluoro-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]propanamida o 7

N HN A) As

HN N o

F F F

[0637] Rt (Método A) 3,19 mins, m/z 409 [M+H]*.

[0638] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,44 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz,

1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,09 - 4,74 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,63 (q, = 11,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H). Exemplo 62 2-(dimetilamino)-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il ]acetamida o

ATO N HN

O Ass

HN N a

A

[0639] Rt (Método A) 3,00 mins, m/z 384 [M+H]*.

[0640] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,93 - 11,67 (m, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 - 4,74 (m, 2H), 4,19 - 3,91 (Mm, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 2,25 (s, 6H). Exemplo 63 [1-(([5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metanol

Cc o

O N HN

O Às

HN N “.

[0641] Rt (Método B) 2,62 mins, m/z 417 / 419 [M+H]".

[0642] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,41 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dy, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,13 - 4,37 (my, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,25 (dd, J = 19,0, 5,7 Hz, 4H), 2,64 (s, 2H), 0,52 - 0,21 (m, 4H). Exemplo 64 [1-(([5- (4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metanol o Ho á N nº

AO N

[0643] Rt (Método B) 2,52 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0644] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 6,84 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 - 4,41 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,25 (dd, O

= 18,9, 5,7 Hz, 4H), 2,65 (s, 2H), 0,51 - 0,25 (m, 4H). Exemplo 65 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 66 N-[ (1, 4-dioxan-2-il)metil]-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATO N HN

AO Às

HN N S

[0645] Rt (Método D) 2,94 mins, m/z 399 [M+H]*.

[0646] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,14 (my, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 5,12 - 4,37 (m, 2H), 4,18 - 3,84 (m, 2H), 3,77 - 3,52 (my, 5H), 3,45 (td, IJ = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,15 (m, 3H), 2,77 - 2,58 (m, 2H). Exemplo 67 4-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-1i1]amino)ciclo-hexan-l-ol o =

N HN

O Ass

HN N O

[0647] Rt (Método A) 2,94 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0648] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,05 (t, IJ = 7,5 Hz, 18), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,12 - 4,36 (m, 3H), 4,20 - 3,82 (m, 2H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,29 - 1,12 (m, 4H). Exemplo 68 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)-2-metilpropan-l-ol o

ATO N HN

O Às

HN N HO

[0649] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 371 [M+H]*.

[0650] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62

(dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 — 7,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (mM, 1H), 5,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,59 (m, OH), 4,05 - 3,89 (my, 2H), 3,48 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 - 2,59 (mM, 2H), 1,25 (s, 6H). Exemplo 69 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(4-metiloxan-4-11)-4H,5H,6H,7H-[1 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Ass

HN N Q

[0651] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 397 [M+H]*,

[0652] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,05 - 4,56 (m, 2H), 4,07 - 3,85 (m, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 4H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 1,60 -— 1,47 (m, 2H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 70 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-(l-metoxipropan-2-il)-4H,5H,6H,7 H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATO N HN

O Ass

HN N E

[0653] Rt (Método A) 3,17 mins, m/z 371 [M+H]*.

[0654] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,46 (m, 2H), 4,09 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 4H), 2,72 - 2,59 (mM, 2H), 1,12 (df, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 71 N-terc-butil-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATO

N HN o Ass

HN N

[0655] Rt (Método A) 3,55 mins, m/z 355 [M+H]*.

[0656] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,62 (s, 1H), 7,66 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 -— 7,15 (my, 1H), 7,09 - 7,02 (my, 1H), 6,91 —- 6,86

(m, 1H), 5,06 —- 4,49 (m, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Exemplo 72 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-2-il)metil]-4H,5H,6H,7H -[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Às

HN N TS

[0657] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0658] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,3, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 - 4,38 (Mm, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,62 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (my, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 73 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[3- (morfolin-4-il)propil]-4H,5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Às

HN N

E o

[0659] Rt (Método D) 2,91 mins, m/z 426 [M+H]*.

[0660] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06 - 4,45 (my, 2H), 4,13 - 3,89 (m, 2H), 3,64 - 3,49 (m, 4H), 3,20 (q, JIJ = 6,6 Hz, 2H), 2,79 - 2,59 (mM, 2H), 2,41 - 2,23 (my, 6H), 1,68 (p, J = 6,9 Hz, 2H). Exemplo 74 benzil (([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il]metil))amina o

AO N HN O Õ É

[0661] Rt (Método D) 3,42 mins, m/z 403 [M+H]*.

[0662] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 —- 7,29 (m, 4H), 7,28 = 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,32 - 4,66 (my, 2H), 4,15 - 3,96 (m, 2H), 3,95 —- 3,85 (m, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 2H), 3,26 - 3,09 (m, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 2H). Exemplo 75 [1-((1[5-(4, 6-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-11] amino)metil)ciclopropil]metanol Ho

NH A, & N

CO o HN F

[0663] Rt (Método B) 2,58 mins, m/z 419 [M+H]*.

[0664] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, IJ = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,83 (m, 2H), 5,15 - 4,32 (my, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,25 (dd, IJ = 19,1, 5,2 Hz, 4H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 0,47 - 0,30 (m, 4H). Exemplo 76 5- (4-metil-1H-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-1i1)-4H,5H,6H,7H -[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o Q i

ÃO É ENA N HN

[0665] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (4-metil-lH-indol-2-il)metanona (0,035 g, 0,093 mmol) adicionou-se tetra-hidrofuran-3-amina (0,5 ml, 5,81 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante a noite, então, à 70 ºC por 24 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, purificada por cromatografia em gel de sílica, então, repurificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,003 g, 8 % de rendimento)

[0666] Rt (Método A) 3,09 mins, m/z 383 [M+H]*. Exemplo 77 2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-S-carb onil)-6-fluoro-lH-indol-4-carbonitrila o HN F

NY N NR, N HN N

[0667] A ácido 4-ciano-6-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,147 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0615 g, 0,162mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0335 9, 0,147 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,123 ml,

0,882 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,032 g, 60 % de rendimento).

[0668] Rt (Método A) 2,89 mins, m/z 342 [M+H]*. Exemplo 78 5-(4,5, 6-tri fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN F Às

HJN N

[0669] A ácido 4,5, 6-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 g, 0,139 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se HATU (0,0583 g, 0,153 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0318 9, 0,139 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,117 ml, 0,837 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,027 g, 55 % de rendimento).

[0670] Rt (Método A) 3,09 mins, m/z 353 [M+H]*. Exemplo 79 2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5S-carb onil)-7-fluoro-lH-indol-4-carbonitrila x NÓ Ss

Õ Í

N HN o

N

[0671] A ácido 4-ciano-7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 g, 0,147 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se HATU (0,0615 g, 0,162 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0335 9, 0,147 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,123 ml, 0,882 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,029 g, 59 % de rendimento).

[0672] Rt (Método A) 2,80 mins, m/z 342 [M+H]*. Exemplo 80 5- (4-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

NH, As

Õ HN

N o F Cc

[0673] A ácido 4-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,l14 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0587 g, 0,154 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0320 g, 0,14 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,117 ml, 0,843 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar oO produto desejado (0,015 g, 49 % de rendimento).

[0674] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 351/353 [M+H]*. Exemplo 81 5- (4-et i 1-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

S N PA ENA N HN

[0675] A ácido 4-etil-lH-indol-2-carboxílico (0,030 g, 0,159 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0663 g,

0,174 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0362 g, 0,159 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,133 ml, 0,951 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,031 g, 60 % de rendimento).

[0676] Rt (Método A) 3,11 mins, m/z 327 [M+H]*, Exemplo 82 5- (4-ciclopropil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina

PN NÓ Ss

Õ HN

N o

[0677] A ácido 4-ciclopropil-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,149 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0624 gq, 0,164 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,T7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0340 g, 0,149 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,125 ml, 0,895 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar oO produto desejado (0,031 g, 61 % de rendimento).

[0678] Rt (Método A) 3,11 mins, m/z 339 [M+H]*. Exemplo 83 5- (4-ciano-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina x NÓ os

Õ HN o

N

[0679] A ácido 4-ciano-lH-indol-2-carboxílico (0,030 g, 0,161 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0674 g, 0,177 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0368 g, 0,161 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,135 ml, 0,967 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,030 g, 58 % de rendimento).

[0680] Rt (Método A) 2,78 mins, m/z 324 [M+H]*. Exemplo 84 5- (4,6, T-trifluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F o HN F

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N o As

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[0681] A ácido 4,6, 7-trifluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,139 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0583 g, 0,153 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0318 g, 0,139 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,117 ml, 0,837 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,035 g, 71 % de rendimento).

[0682] Rt (Método A) 3,04 mins, m/z 353 [M+H]*., Exemplo 85 5- (4-cloro-T-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F o HN

N

N As HaN N

[0683] A ácido 4-cloro-7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,140 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU

(0,0587 g, 0,154 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0320 g, 0,140 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,117 ml, 0,837 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,032 g, 66 % de rendimento).

[0684] Rt (Método A) 3,09 mins, m/z 351/353 [M+H]*. Exemplo 86 5-(7-fluoro-4- metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o

S N É F

[0685] A ácido 7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carboxílico (0,030 gq, 0,155 mmol) em DMF (2ml) adicionou-se HATU (0,0650 g, 0,171 mmol). A solução amarela transparente resultante foi agitada à t.a. por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0354 9, 0,155 mmol) em DMF (1 ml) e trietilamina (0,130 ml, 0,932 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. Adicionou-se água (1 ml). A solução resultante foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,032 g, 61 % de rendimento).

[0686] Rt (Método A) 3,01 mins, m/z 331 [M+H]*.

Exemplo 87 [1-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]metanol o HN

NY

N A) As

HN N a.

[0687] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -il1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se (1-(aminometil)ciclopropil)metanol (0,653 ml, 6,87 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC por 72 h. DMSO (2 ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa ácida (duas vezes) para gerar o produto desejado (0,0149 gq, 47 % de rendimento)

[0688] Rt (Método A) 3,00 mins, m/z 383 [M+H]*. Exemplo 88 N,N-dimetil-5-(4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 r 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

NY

N A) As Da N

[0689] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-

(4H) -i11) (4-metil-lH-indol-2-il)metanona (0,035 g, 0,093 mmol) adicionou-se tetra-hidrofuran-3-amina (0,500 ml, 5,81 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC por 72h, então, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em gel de sílica para gerar o produto desejado (0,011 g, 33 % de rendimento)

[0690] Rt (Método A) 3,32 mins, m/z 341 [M+H]*. Exemplo 89 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(2-metanossulfoniletil)-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

O - Ass

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[0691] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5 (4H) -11) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se 2- (metilsulfonil)etan-l-amina (1,001 ml, 9,94 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 7 dias. Adicionou-se DMSO (4 ml), e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0051 g, 15 % de rendimento)

[0692] Rt (Método A) 3,56 mins, m/z [M+H]* 405. Exemplo 90 5- (4-bromo-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F o HN

N NY A) Br Às

HN N

[0693] A ácido 4-bromo-7-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,0339 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0-789 mmol). HATU foi, então, adicionado (0,0550 g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada a 0 ºC por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1,5 h. Adicionou-se água (40 ml) e o produto bruto foi coletado por filtragem. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0176 9g, 34 % de rendimento).

[0694] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 395/397 [M+H]*. Exemplo 91 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H -[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina NH ' ZA EA A o Dt NH2

[0695] Etapa 1: A uma solução resfriada (banho gelado) de (tetra-hidrofuran-3-il)metanamina (9,6 g9g, 95 mmol) em THF seco (150 ml) sob argônio adicionou-se isotiocianato de benzoíla (12,80 ml, 95 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol (150 ml) e água (150 ml) e carbonato de potássio (13,77 g, 100 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida com co-evaporação com acetato de etila. O sólido obtido foi suspenso em 1:1 DCM/MeOH (150 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em flash de gel de sílica (1 % - 10% de metanol em DCM, 500 g de gel de sílica) para render o produto desejado como um sólido branco (7,20 g, 47 % de rendimento). So H N S.

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[0696] Etapa 2: A uma solução de 3-bromo-4- oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (12,50 g, 44,9 mmol), 1- ((tetra-hidrofuran-3-il)metil)tioureia (7,2 g, 44,9 mmol) em etanol tornado absoluto (250 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio (5,66 g, 67,4 mmol). A mistura foi, então, aquecida a refluxo e agitada por 2 h. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi particionado entre EtOAc (200 ml) e 58% de ácido cítrico (300 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na>zSOs), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 12,79 gq do produto desejado (12-79 g, 79 % de rendimento).

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[0697] Etapa 3: A uma solução de 2-(((tetra-hidrofuran- 3-il)metil)amino)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila (12,79 g, 35,4 mmol) em dioxano (40 ml) adicionou-se HCl (40 ml, solução a 4M em dioxano, 160 mmol). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado com DIPE (200 ml) e coletado por filtragem. O sólido foi lavado com DIPE adicional, então, seco para gerar o produto desejado como o sal de dicloridrato (10,4 9g, 94 % de rendimento).

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[0698] Etapa 4: A uma suspensão de dicloridrato de N- ((tetra-hidrofuran-3-il)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (10,4 9, 33,3 mmol) em DMF seco (40,0 ml) adicionou-se trietilamina (23,15 ml, 167 mmol). A mistura foi agitada por 30 min.

[0699] Enquanto isso, a uma solução de ácido lH-indol-2- carboxílico (5,37 g, 33,3 mmol) resfriada (0 C) em DMF seco (40 ml) adicionou-se HATU (13,939, 36,6 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura pré-formada de amina e base foi, então, adicionada e a mistura agitada por 2 h adicionais a O “ºC.

[0700] A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, vertida em água (500 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila (300 ml, então, 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, Secos (Na2SO0s), filtrados e concentrados, então, purificados por cromatografia de coluna em flash (500 g de sílica, 2% a % de etanol em acetato de etila) para render o produto desejado como um sólido esbranquiçado (9,59, que contém 1,1 % em peso de EtOAc e 0,8 % em peso de DMF). Solventes residuais foram removidos dissolvendo-se o sólido em etanol fervente e vertendo-se a mistura em água fria - o sólido obtido cristalizado na vertical, e foi coletado filtragem, então, seco sob vácuo (7,9 g, 62 % de rendimento).

[0701] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0702] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,74 - 11,54 (m, 1H), 7,79 - 7,52 (my, 2H), 7,43 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,02 - 4,46 (my, 2H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,89 - 3,51 (m, 3H), 3,27 - 3,09 (my, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,59 - 2,39 (m, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (m, 1H). Exemplo 92 5- (6-bromo-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o HN Br

ATI Po As HaN N

[0703] A ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico (0,0316 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol). HATU foi, então, adicionado (0,0550 g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada a o c por 5 min. dicloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1,5 h. Adicionou-se água (40 ml) e o produto bruto foi coletado por filtragem. O filtrado foi extraído com EtOAc e salmoura; a camada orgânica foi separada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0124 g, 25 % de rendimento).

[0704] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 377/379 [M+H]'. Exemplo 93 2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-S-carb onil)-4-bromo-lH-indol-7-01

OH o HN v N So) Br Ass HoN N

[0705] A uma solução resfriada (banho gelado) de (2- amino-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (4-bromo- T-metoxi-lH-indol-2-il)metanona (0,020 g, 0,049 mmol) em diclorometano (0,5 ml) adicionou-se por gotejamento BBr;3 (1M em DCM) (0,014 ml, 0,014 mmol). Após 5 min, a mistura foi aquecida, e, então, aquecida em refluxo (-43 ºC) por

2h. Uma porção adicional de BBr; (1M em DCM) (0,014 ml, 0,014 mmol) foi adicionada e a solução aquecida por 24 h adicionais. Uma porção adicional de BBr; (1M em DCM) (0,147 ml, 0,147 mmol) foi adicionada e a solução aquecida por 2,5 h adicionais. A mistura foi resfriada e NaHCO; saturado (4 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtragem, então, lavado com DCM (4 ml), NaHCO3; (8 ml) e salmoura (8 ml). O sólido resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0030 g, 15 % de rendimento).

[0706] Rt (Método A) 2,40 mins, m/z 393/395 [M+H]*. Exemplo 94 5- (4-bromo-7-metóxi-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o Ss nv NH o—

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N Br

[0707] A ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico (0,0316 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0-789 mmol). HATU (0,0550 g, 0,145 mmol) foi, então, adicionado e a solução resultante agitada a O ºC por min. Dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]lpiridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1,5 h. Adicionou-se água (40 ml) e o produto bruto foi coletado por filtragen. O filtrado foi extraído com EtOAc e salmoura; a camada orgânica foi separada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0124 g, 25 % de rendimento).

[0708] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 377/379 [M+H]*. Exemplo 95 1-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)-2-metilpropan-2-o0l o HN

ATO

N o Ass

HN N x

[0709] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-1il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,003 ml, 10,77 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 40 h. DMSO (4 ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0145 g, 47 % de rendimento)

[0710] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 371 [M+H]*. Exemplo 96 N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

XY

N A) As

HN N

[0711] A (2-bromo-6,T7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -il1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se ciclopropilmetanamina (1,006 ml, 11,59 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 h. DMSO (4 ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0169 g, 59% de rendimento)

[0712] Rt (Método A) 2,64 mins, m/z [M+H]* 353. Exemplo 97 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(2-metoxietil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

NY

N A) As —º

[0713] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5 (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol)

adicionou-se 2-metoxietan-l-amina (0,871 ml, 11,59 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 23h. DMSO (4ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0146 g, 49 % de rendimento)

[0714] Rt (Método A) 3,26 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 98 2-(2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5S-carb onilj)-lH-indol-7-ol

OH v N o Ass HoN N

[0715] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 7- hidroxi-lH-indol-2-carboxílico (0,0230 g, 0,132 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,091 ml, 0,658 mmol). HATU (0,0550 g, 0,145 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada por 1,5 h. Adicionou-se água (25ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5x 25 ml) e secos (Na2SO4s), filtrados e concentrados. o resíduo foi dissolvido em DCM (-2 ml) e purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM:metanol) para gerar o produto desejado (0,0170 g, 37 % de rendimento).

[0716] Rt (Método A) 2,86 mins, m/z 315 [M+H]*.

Exemplo 99 (28) -1-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il] amino)propan-2-ol o HN

ATO N

O Ass

HN N a

[0717] A (2-bromo-6,T7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se (S) -1-amino-2-propan-2-ol (0,062 mg, 0,083 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 h. DMSO (3 ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0157 g, 53 % de rendimento)

[0718] LCMS Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 100 (28) -2-( [ (2-( [5- (4, 6-di f luoro-l1H-indol-2- carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]aminoletoxi) (fenoxi) fosforil]amino)propanoato de propan-2-ila o

NH

S N EN | | o F o HNTRO >< o F o

[0719] Rt (Método A) 3,61 mins, m/z 648 [M+H]*.

[0720] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,07 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (my, 3H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 4,84 (m, 3H), 4,19 - 4,04 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (my, 1H), 3,56 - 3,41 (Mm, 2H), 2,73 - 2,59 (my, 2H), 1,28 - 1,09 (m, 9H) Exemplo 101 5- (4-cloro-6-fluoro- lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o Cl

AI É

HN Oo v

F

[0721] Rt (Método B) 2,77 mins, m/z 435/437 [M+H]*.

[0722] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,11 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,17 (df, J = 9,5 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, O = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,02 - 1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,48 (m,

1H) Exemplo 102 2-([5-(4, 6-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]oxi)etan-l-ol o HN F

N

N A) F Ae o N

OH

[0723] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 380 [M+H]*.

[0724] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 1H), 4,86 (m, 3H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) Exemplo 103 5-(4-ciano-6- fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina 9 N

À AXIS É

HN Oo N

F

[0725] Rt (Método B) 2,55 mins, m/z 426 [M+H]*.

[0726] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,37 (s, 1H), 7,80 -

7,47 (my, 3H), 7,01 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,81 - 3,55 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,06 (Mm, 2H), 2,81 - 2,58 (m, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,64 —- 1,46 (m, 1H). Exemplo 104 5-(4-ciano- lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3] ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina ==N HN, Zz N o

DO o

[0727] Rt (Método B) 2,45 mins, m/z 408 [M+H]*.

[0728] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,31 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,13 - 4,33 (my, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,82 - 3,54 (m, 3H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 3,24 — 3,06 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,03 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,47 (Mm, 1H). Exemplo 105 5-(4,5,6- trifluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H, TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

F S N É ENA F

[0729] Rt (Método B) 2,74 mins, m/z 437 [M+H]*.

[0730] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 = 7,17 (my, 18), 7,05 (s, 1H), 5,17 - 4,33 (Mm, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,83 - 3,55 (my, 3H), 3,52 - 3,39 (M, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,12 - 1,83 (my, 1H), 1,70 - 1,45 (m, 1H). Exemplo 106 5-(4,6,7- trifluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-1il)metil]-4H,5H,6H, T7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

F IIS É

ENA o NY

F F

[0731] Rt (Método B) 2,69 mins, m/z 437 [M+H]*.

[0732] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 —- 7,06 (my, 1H), 7,06 - 6,85 (my, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 - 3,55 (m, 3H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,06 - 1,83 (my, 1H), 1,67 - 1,43 (m, 1H). Exemplo 107 5-(1H-indol-2-carbonil)-6-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[

5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Ass HoN N

[0733] Rt (Método B) 2,29 mins, m/z 313 [M+H]*.

[0734] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,60 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,11 -— 7,00 (my, 1H), 6,85 (s, 3H), 5,24 - 4,93 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,00 - 2,75 (my, 1H), 2,45 - 2,34 (Mm, 1H), 1,25 (dy, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 108 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 109 5-(1H-indol-2-carbonil)-4-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina o

ATO N HN

FAN Às HoN N

[0735] Rt (Método A) 2,92 mins, m/z 341 [M+H]*.

[0736] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,98 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (my, 1H), 7,10 - 7,03 (my, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,13 — 4,70 (m, 2H), 4,15 -— 3,92 (m, 2H), 2,92 - 2,72 (my, 2H), 2,12 (s, 3H). Exemplo 110

5-(1H-indol-2-carbonil)-N-metil-N- [(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- amina o 7

N HN Ass q N

[0737] Rt (Método A) 3,32 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0738] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1º 11,63 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, O = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, IJ = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 5,16 - 4,42 (m, 2H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 3,81 -— 3,72 (my, 1H), 3,71 - 3,65 (my, 1H), 3,65 - 3,57 (mM, 1H), 3,47 - 3,37 (my, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,76 - 2,60 (m, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 111 2-([5-(4, 6-di f luoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)etan-l-ol o HN F

N N

O As é. o

OH

[0739] Rt (Método B) 3,08 mins, m/z 379 [M+H]*.

[0740] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,99 - 6,87 (m, 2H), 4,74 (m, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,66 (m, 2H) Exemplo 112 5- (4, 5-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)metil 1-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

NH

N o INA<Q | |

N F F

[0741] Rt (Método B) 2,43 mins, m/z 379 [M+H]*.

[0742] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 7,70 - 7,54 (my, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,79 - 3,65 (my, 2H), 3,61 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,25 - 3,07 (m, 2H), 2,86 - 2,57 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 1H), 1,65 - 1,45 (m, 1H). Exemplo 113

5- (6-bromo- lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATI É

HN o v Br

[0743] Rt (Método B) 2,73 mins, m/z 460/462 [M+H]*.

[0744] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,79 (s, 1H), 7,87 - 7,47 (my, 3H), 7,34 - 7,11 (my, 1H), 7,05 - 6,83 (Mm, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,84 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, O = 7,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 1,66 -— 1,46 (m, 1H). Exemplo 114 5-(7-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-11)me til]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATI É

HN o v

F

[0745] Rt (Método B) 2,64 mins, m/z 415 [M+H]*.

[0746] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,05 (s, 1H), 7,77 - 7,47 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (my, 2H), 6,84 - 6,74 (mM, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (my, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,03 - 1,84 (mM,

1H), 1,65 — 1,44 (mM, 1H). Exemplo 115 5- (4-etil-l1H-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-11)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o <A É

HN Oo Nw

[0747] Rt (Método B) 2,72 mins, m/z 411 [M+H]*.

[0748] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,59 (s, 1H), 7,71 - 7,56 (my, 1H), 7,25 (df, IJ = 8,2 Hz, 1H), 7,17 — 7,07 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 3,61 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 2,89 (q, IJ = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,66 - 1,47 (my, 18), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 38). Exemplo 116 5- (4-cloro-7T-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)me til]-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

NH F

S N o en || |

N Cl

[0749] Rt (Método B) 2,72 mins, m/z 435/437 [M+H]*.

[0750] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,55 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,25 - 6,99 (m, 2H), 6,99 - 6,75 (my, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,05 - 3,84 (m, 2H), 3,84 - 3,54 (m, 3H), 3,53 - 3,38

(m, 1H), 3,27 -— 3,07 (my, 3H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 2,05 - 1,84 (m, 1H), 1,66 - 1,41 (m, 1H). Exemplo 117 7T-fluoro-2- (2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol-4-carbonitrila o

NH F

N o EN || |

N Ã N

[0751] Rt (Método B) 2,47 mins, m/z 426 [M+H]*.

[0752] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,88 (s, 1H), 7,83 - 7,49 (m, 2H), 7,32 -— 7,16 (my, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,96 - 4,47 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,81 - 3,53 (m, 3H), 3,51 - 3,38 (my, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,81 - 2,56 (m, 2H), 2,04 - 1,83 (m, 1H), 1,64 - 1,42 (m, 1H). Exemplo 118 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-4H,5H,6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

NY

N So) Ass

HN N x

F F

[0753] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 381 [M+H]*.

[0754] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,63 (s, 1H), 8,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,63 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,22 - 4,39 (m, 2H), 4,18 —- 4,05 (m, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 2,78 - 2,65 (m, 2H). Exemplo 119 5-(4, 6-difluoro- lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o Ss N PP F

DIA AN F

[0755] Rt (Método B) 2,64 mins, m/z 419 [M+H]*.

[0756] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,06 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,04 (df, J = 9,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,01 - 1,87 (my, 1H), 1,63 - 1,47 (my, 1H). Exemplo 120 5-(6-fluoro-4-metil- l1H-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o

II É

HN o A

F

[0757] Rt (Método B) 2,66 mins, m/z 415 [M+H]*.

[0758] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 11,76 - 11,51 (m, 1H), 7,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 - 6,86 (m, 2H), 6,83 - 6,67 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (my, 2H), 2,80 - 2,58 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,63 -— 1,44 (mM, 1H). Exemplo 121 5-(4-cloro- l1H-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o Cl

AXIS É

HN o v

[0759] Rt (Método B) 2,66 mins, m/z 417/419 [M+H]'.

[0760] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,03 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 -— 7,10 (Mm, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,47 (m, 1H). Exemplo 122

5-(4, 7-difluoro- l1H-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o

NH F

N o INA<Q | |

N F

[0761] Rt (Método B) 2,59 mins, m/z 419 [M+H]*.

[0762] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 - 6,88 (m, 2H), 6,87 - 6,74 (my, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (a, J = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,04 - 1,87 (mM, 1H), 1,65 - 1,46 (mM, 18). Exemplo 123 5-(4- (trifluorometil)- l1H-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o F F. KO = F

HN o v OIALS »

[0763] Rt (Método B) 2,78 mins, m/z 451 [M+H]*.

[0764] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 12,23 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (dy, IJ = 7,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,97 - 4,50 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,81 - 3,65 (m, 2H), 3,60 (q, J =

7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 124 5- (4-metil-l1H-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-il)metil]-4H,5H , 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

AXIS É

HN o N

[0765] Rt (Método B) 2,58 mins, m/z 397 [M+H]*.

[0766] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 11,59 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 1H), 7,00 - 6,77 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, JIJ = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,65 - 1,45 (m, 1H). Exemplo 125 5-(6-cloro- lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-amina o

AXIS É

HN o N Cl

[0767] Rt (Método B) 2,69 mins, m/z 417/419 [M+H]*.

[0768] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 11,78 (s, 1H), 7,77 -

7,55 (my, 2H), 7,44 (dy, JIJ = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, IJ = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, JIJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 2H), 2,80 - 2,61 (my, 2H), 2,02 - 1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,46 (m, 1H). Exemplo 126 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxetan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H -[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina [) HN

ATO N

O Às

HN N TF

[0769] Rt (Método A) 2,69 mins, m/z 369 [M+H]*.

[0770] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 11,63 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,42 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (my, 1H), 5,11 - 4,67 (m, 2H), 4,62 (dd, JI = 7,7, 6,1 Hz, 2H), 4,29 (dd, IJ = 5,9 Hz, 2H), 4,13 - 3,80 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H). Exemplo 127 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-(oxetan-3-11)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

IO N

O Às

HN N O

[0771] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se oxetan-3-amina (0,802 ml, 11,43 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 60h. DMF (4ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0129 g, 44 % de rendimento)

[0772] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 355 [M+H]*. Exemplo 128 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(propan-2-11)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-amina O. HN

ATO

N Po Ass

HN N A

[0773] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5 (4H) -il1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se propan-2-amina (1,002 ml, 11,76 mmol). Uma segunda porção de propan-2-amina (1,002 ml, 11,76 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por 10 dias adicionais. O resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de DMF, então, purificado por cromatografia em gel de sílica (0-100 % de EtOAc:heptano) para gerar o produto desejado (0,0089 9, 32 % de rendimento)

[0774] Rt (Método A) 3,16 mins, m/z 341 [M+H]*. Exemplo 129 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)propan-l-ol o HN

ATO

N A) Ass

HN N

[0775] A (2-bromo-6,T7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se 3-amino-propan-l-ol (1,001 ml, 13,09 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 h, então, foi vertida em DIPE (20 ml). A mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de DCM. A purificação por cromatografia em gel de sílica (DCM:MeOH 9:1) gerou o produto desejado (0,0143 g, 48 % de rendimento)

[0776] Rt (Método A) 2,97 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 130 5- (4-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]

tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina x NÓ s

Õ HN

N o F Br

[0777] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 4-bromo- 5-fluoro-H-indol-2-carboxílico (0,0340 g, 0,132 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,091 ml, 0,658 mmol). HATU (0,0550 g, 0,145 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 1,5 h. Adicionou-se água (25 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água (3x 10 ml) e seco. O resíduo foi dissolvido em DCM (-2 ml) e purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM:metanol 9:1) para gerar o produto desejado (0,080 g, % de rendimento).

[0778] Rt (Método A) 2,97 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 131 (28) -1-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il] amino)propan-2-ol o Ss N NH 30 a

[0779] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se (R) -1-amino-2-propan-2-ol (1,004 ml, 13,00 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 h. DMSO (3 ml) foi adicionado, e a mistura purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0098 g, 33 % de rendimento)

[0780] Rt (Método A) 2,99 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 132 5-(4, T-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-il)-4H,5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina [) o

RQ S N NH F OQ N F

[0781] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i11) (4,7,difluoro-lH-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,753 mmol) adicionou-se tetra-hidrofuran-3-amina (1,0 ml, 5,81 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 7 dias. A mistura foi resfriada, então, purificada diretamente por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,114 gq, 35 % de rendimento)

[0782] Rt (Método A) 3,15 mins, m/z 405 [M+H]*.

[0783] Também obteve o Exemplo 133

[0784] 5- (4, T-difluoro-l1H-indol-2-carbonil)-N,N-dimetil-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,110 gq, 39 % de rendimento)

F o HN

NY

N As q N

[0785] Rt (Método A) 3,36 mins, m/z 363 [M+H]*. Exemplo 134 5-(6-cloro-7- metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o

NH

N HENAQ | | N cl

[0786] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 6-cloro- T-metil-lH-indol-2-carboxílico (0,0276 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol). HATU foi adicionado (0,0550 9g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por l1 h. A mistura foi vertida em água (40 ml) e o produto bruto coletado por filtragem. O resíduo foi dissolvido em DMSO (4 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0245 g, 54 % de rendimento).

[0787] Rt (Método A) 3,51 mins, m/z 347/349 [M+H]*. Exemplo 135 5-(5, 6-dicloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo [5,4-c]piridin-2-amina o HN e

ATL N cl Po As HIaN N

[0788] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 5,6- dicloro-lH-indol-2-carboxílico (0,0303 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol). HATU foi adicionado (0,0550 9g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. A mistura foi vertida em água (40 ml) e o produto bruto coletado por filtragem. O resíduo foi dissolvido em DMSO (4 ml) e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0137 g, 28 % de rendimento).

[0789] Rt (Método A) 3,56 mins, m/z 367/369 [M+H]*. Exemplo 136 5- (4, 5-dimetil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina o

NH

N HAN || |

N

[0790] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 4,5- dimetil-lH-indol-2-carboxílico (0,0249 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol). HATU foi adicionado (0,0550 g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. A mistura foi vertida em água (40 ml) e o produto (0,0358 g, 83 %& de rendimento) coletado por filtragem.

[0791] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 327 [M+H]*. Exemplo 137 5-(5,7-dimetil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina o

NH 5 N Han || |

N

[0792] A uma solução resfriada (0 “C) de ácido 5,7- dimetil-lH-indol-2-carboxílico (0,0249 g, 0,132 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol). HATU foi adicionado (0,0550 g, 0,145 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 1 h. A mistura foi vertida em água (40 ml), então, purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0231 g, 54 % de rendimento) coletado por filtragem.

[0793] Rt (Método A) 3,45 mins, m/z 327 [M+H]*. Exemplo 138 5- (4, 6-dimetil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina o Ss N PA “<A

[0794] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 4,6- dimetil-lH-indol-2-carboxílico (0,0366 g, 0,193 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,162 ml, 1,16 mmol). HATU foi adicionado (0,0810 g, 0,213 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por lh. A mistura foi vertida em água (40 ml), coletada por filtragem e seca para gerar o produto desejado (0,0557 g, 88 % de rendimento).

[0795] Rt (Método A) 3,49 mins, m/z 327 [M+H]*. Exemplo 139 5-(5-cloro-7- metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o

NH

N ENA | |

N Cl

[0796] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 5-cloro- T-metil-lH-indol-2-carboxílico (0,0405 g, 0,193 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,162 ml, 1,16 mmol). HATU foi adicionado (0,0810 g, 0,213 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por lh. A mistura foi vertida em água (40 ml), coletada por filtragem e seca para gerar o produto desejado (0,0515 g, 77 % de rendimento).

[0797] Rt (Método A) 3,58 mins, m/z 347 [M+H]*. Exemplo 140 5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-il)-4H , 5H, 6H, 7TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o CQ : Cl

AXIS É HN Ni

N HN F

[0798] A (2-bromo-6,T7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5 (4H) -il1) (4,7,difluoro-lH-indol-2-il)metanona (0,250 g, 0,603 mmol) adicionou-se tetra-hidrofuran-3-amina

(1,038 ml, 12,1 mmol). A mistura foi agitada a 80 *C por 72 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DMSO (4 ml), então, purificada diretamente por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0627 gq, 25 8% de rendimento)

[0799] Rt (Método A) 3,52 mins, m/z 421/423 [M+H]*.

[0800] Também obteve o Exemplo 209

[0801] 5-(4-cloro-6- fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N,N-dimetil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0657 g, 29 % de rendimento) o HN F

NY

N As

DS N

[0802] Rt (Método A) 3,77 mins, m/z 379/381 [M+H]'. Exemplo 141 5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridin-2-ol O. HN

VW N

O Ads Ho N

[0803] A uma solução de (2- (benziloxi)-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,0150 g, 0,039 mmol) sob argônio em etanol absoluto

(15 ml) adicionou-se 10 % de paládio em carbono ativado (2,049 mg, 1,926 umol). A atmosfera de argônio foi substituída por hidrogênio (excesso) e a mistura de reação vigorosamente agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, e, então, filtrada através de uma tampa curta de Kieselguhr. O frasco de reação foi enxaguado com EtoH (5 ml), MeOH (5 ml) e DCM (5 ml), em que a lavagem é usada para enxaguar o bolo de filtro. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, dissolvidos em um volume mínimo de DMSO e purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0027 g, 24 % de rendimento).

[0804] Rt (Método A) 2,86 mins, m/z 300 [M+H]'* Exemplo 142 1-([5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 , 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)propan-2-o0l o

S N NH 374 Q Da N F Cl

[0805] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i 1) (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-il)metanona (0,250 9g, 0,603 mmol) adicionou-se l-amino-propan-2-ol (0,943 ml, 12,06 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DMSO (3 ml), então, purificada diretamente por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,124 g, 50 % de rendimento)

[0806] Rt (Método A) 3,40 mins, m/z 409/411 [M+H]*. Exemplo 143

5- (6-bromo-4-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN Br

NY

N Ae H2oN N

[0807] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido 6-bromo- 4-fluoro-lH-indol-2-carboxílico (0,0499 g, 0,193 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,162 ml, 1,16 mmol). HATU foi adicionado (0,0810 g, 0,213 mmol) e a solução resultante agitada por 5 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) foi, então, adicionado. A mistura foi agitada a O ºC por 1 h, então, por 2,5 h à t.a., então, foi vertida em água (40 ml), coletada por filtragem e seca para gerar o produto desejado (0,0540 g, 71 % de rendimento).

[0808] Rt (Método A) 3,66 mins, m/z 395/397 [M+H]*. Exemplo 144 1-([5-(4, T-di fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-1i1] amino)propan-2-ol o

NH F

S N Ho INAL | | '

F

[0809] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (4, 7-difluoro-lH-indol-2-il)metanona (0,150 g,

0,377 mmol) adicionou-se l-amino-propan-2-ol (1,000 ml, 12,78 mmol). A mistura foi agitada a 80 ºC por 24 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em um volume mínimo de DCM, então, purificada por cromatografia em gel de sílica (DCM:metanol 9:1). O sólido obtido foi triturado com DIPE, então, seco para gerar o produto desejado (0,089 g, 57 % de rendimento)

[0810] Rt (Método A) 3,41 mins, m/z 393 [M+H]*. Exemplo 145 5- (4-nitro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina N NH, : ss

N

OA NH o

[0811] A uma solução de ácido 4-nitro- lH-indol-2- carboxílico (0,0418 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). HATU (0,0810 g, 0,213 mmol) foi adicionado. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (1ml) e MeCN (3ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0240 gq, 32 % de rendimento).

[0812] Rt (Método A) 3,06 mins, m/z 344 [M+H]*. Exemplo 146

5-(4-(trifluorometil)- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- amina NH,

A O,

N o mo

F

[0813] A uma solução de ácido 4-(trifluorometil)-lH- indol-2-carboxílico (0,0465 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). HATU (0,0810 g, 0,213 mmol) foi adicionado. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (1 ml) e MeCN (3 ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0410 g, 52 % de rendimento).

[0814] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 367 [M+H]*. Exemplo 147 5- (6-cloro-4-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN q

FI

N A) F Às HoN N

[0815] A uma solução de ácido 6-cloro-4-fluoro-lH-indol- 2-carboxílico (0,0467 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). EDCI (0,0408 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0026 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (0,5 ml) e MeCN (2ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0180 gq, 23 % de rendimento).

[0816] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 351/353 [M+H]*. Exemplo 148 5-(6, T-dicloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo [5,4-c]piridin-2-amina Cl o HN e

N

N Pam - Às HoN N

[0817] A uma solução de 6,7-dicloro-ácido lH-indol-2-

carboxílico (0,0467 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). EDCI (0,0408 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0026 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (0,5 ml) e MeCN (2ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0160 g, 21 % de rendimento).

[0818] Rt (Método A) 3,25 mins, m/z 367/369 [M+H]'. Exemplo 149 5- (4-met i 1-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o Ss N e “<X |

[0819] A uma solução de ácido 4-metil-lH-indol-2- carboxílico (0,0356 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). EDCI (0,0408 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0026 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (0,5 ml) e MeCN (2ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0110 g, 18 &% de rendimento).

[0820] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 313 [M+H]*. Exemplo 150 5- (6-metil-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o S n AF “<X |

[0821] A uma solução de ácido 6-metil-lH-indol-2- carboxílico (0,0356 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). EDCI (0,0408 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0026 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (0,5 ml) e MeCN (2ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0120 g, 18 % de rendimento).

[0822] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 313 [M+H]*. Exemplo 151 2-(2-metóxi-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-5-car bonilJ)-lH-indol o HN v N Pam: - Às 1 N

[0823] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0094 g, 0,248 mmol, 60 3% em óleo) em THF (1 ml) adicionou-se metanol seco (0,0085 ml, 0,199 mmol) (ampola de micro- ondas). A mistura foi agitada por 15 mins, então, (2-bromo- 6, T-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (4,7-difluoro- lH-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) foi adicionada. A mistura foi, então, aquecida em um reator de micro-ondas a 120 ºC por 1,5 h. A mistura foi vertida em NHaCl aquosa saturada, e extraída com EtOAc (3x 25 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4s), filtrados e concentrados, então, purificados por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0160 9g, 55 % de rendimento).

[0824] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 314 [M+H]*. Exemplo 152 2-(2-etóxi-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-5-carb onil)-lH-indol (*) HN v NY Pam: - Às o N

À

[0825] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0094 g, 0,248 mmol, 60 % em óleo) em THF (1 ml) adicionou-se etanol seco (0,012 ml, 0,199 mmol) (ampola de micro-ondas). A mistura foi agitada por 15 mins, então, (2-bromo-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (4, 7-difluoro-lH-indol- 2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) foi adicionada. A mistura foi, então, aquecida em um reator de micro-ondas a 120 ºC por lh. A mistura foi vertida em NH.«Cl aquosa saturada, e extraída com EtOAc (3x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos (Na2SO014), filtrados e concentrados, então, purificados por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0090 g, 33 % de rendimento).

[0826] Rt (Método A) 3,48 mins, m/z 328 [M+H]*. Exemplo 153 5-(7-metóxi-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o Ss N NH o— <O

N

[0827] A uma solução de ácido 7-metoxi-lH-indol-2- carboxílico (0,0388 g, 0,203 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se trietilamina (0,134 ml, 0,96 mmol). A mistura foi agitada por 15 mins, então, resfriada (banho gelado). EDCI (0,0408 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0026 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeOH (0,5 ml) e MeCN (2ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0120 g, 18 &% de rendimento).

[0828] Rt (Método A) 2,87 mins, m/z 329 [M+H]*., Exemplo 154 5- (7T-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina Cc

NY

N Po Às H2aN N

[0829] A uma solução de ácido T-cloro-lH-indol-2- carboxílico (0,0283 g, 0,145 mmol) em DMF (0,8 ml) adicionou-se HATU (0,0525 g, 0,138 mmol) e a solução resultante foi agitada por 4 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) e trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 20 h. A mistura diluída com DMSO (2 ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0065 g, 15 % de rendimento).

[0830] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 333/335 [M+H]*. Exemplo 155 5-(5-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina

NH, As

Õ HN

NY o cl

[0831] A uma solução de ácido 5-cloro-lH-indol-2- carboxílico (0,0283 g, 0,145 mmol) em DMF (0,8 ml) adicionou-se HATU (0,0525 g, 0,138 mmol) e a solução resultante foi agitada por 4 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) e trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 72 h. A mistura diluída com DMSO (2 ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0290 g, 66 % de rendimento).

[0832] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 333/335 [M+H]*. Exemplo 156 5- (6-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina o HN Cl

XY N

O Ae HoN N

[0833] A uma solução de ácido 6-cloro-lH-indol-2- carboxílico (0,0283 g, 0,145 mmol) em DMF (0,8 ml)

adicionou-se HATU (0,0525 g, 0,138 mmol) e a solução resultante foi agitada por 4 min. Dicloridrato de 4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) e trietilamina (0,110 ml, 0,789 mmol) foram, então, adicionados. A mistura foi agitada à t.a. por 72 h. A mistura diluída com DMSO (2 ml), filtrada, e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0161 g, 37 % de rendimento).

[0834] Rt (Método B) 2,54 mins, m/z 333/335 [M+H]*. Exemplo 157 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-1i1]amino)jetan-l-ol o HN

ATO

N P” dk

HN N Ç

[0835] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se 2-amino-etan-l-ol (1,500 ml, 24,85 mmol). A mistura foi agitada a 70 ºC por 20 horas. A mistura foi, então, diretamente purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0119 gq, 42 &% de rendimento)

[0836] Rt (Método A) 2,82 mins, m/z 343 [M+H]*. Exemplo 158

2-[2- (benziloxi)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina -5-carbonil]-l1H-indol o HN

ATO

N Po Às, TS |

[0837] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,0050 g, 0,1 mmol, 60 % em óleo) em THF (1 ml) adicionou-se álcool benzílico (0,0102 ml, 0,099 mmol) (ampola de micro-ondas). A mistura foi agitada por 15 mins, então, (2-bromo-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 gq, 0,083 mmol) foi adicionado. A mistura foi, então, aquecida em um reator de micro-ondas a 120 ºC por 1h. A mistura foi vertida em NH.Cl aquosa saturada, e extraída com EtOAc (3x 25 ml). Os extratos combinados lavados com salmoura (25 ml), secos (Na7sSO's), filtrados e concentrados, então, purificados por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0100 9g, 30 % de rendimento).

[0838] Rt (Método A) 3,86 mins, m/z 390 [M+H]*. Exemplo 159 5-(5, 6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo [5,4-c]piridin-2-amina o HN F

NY N F

O Ae HoN N

[0839] A uma solução de ácido 5,6-difluoro-lH-indol-2- carboxílico (0,0270 g, 0,138 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g, 0,132 mmol) em DMF (1,5 ml) adicionou-se trietilamina (0,091 ml, 0,658 mmol). EDCI (0,0280 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0018 mg, 0,013 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeCN (1,5 ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0070 g, 14 % de rendimento).

[0840] Rt (Método B) 2,44 mins, m/z 335 [M+H]*. Exemplo 160 5-(5, T-di fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo [5,4-c]piridin-2-amina NH, As Õ |

N HN

NY o F

[0841] A uma solução de ácido 5,7-difluoro-lH-indol-2- carboxílico (0,0270 qg, 0,138 mmol) e dicloridrato de 4,5,6,T-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,0300 g,

0,132 mmol) em DMF (1,5 ml) adicionou-se trietilamina (0,091 ml, 0,658 mmol). EDCI (0,0280 g, 0,213 mmol) e HOAt (0,0018 mg, 0,013 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 24 h. A mistura foi diluída com MeCN (1,5 ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,0070 g, 14 % de rendimento).

[0842] Rt (Método B) 2,40 mins, m/z 335 [M+H]*. Exemplo 161 5-cloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin a-5-carbonil)-lH-indol A, S , FIO, o cl

[0843] A ácido 5-cloro-lH-indol-2-carboxílico (0,0283 g, 0,145 mmol) adicionou-se HATU (0,0509 g, 0,134 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml), seguido por trietilamina (0,089 ml, 0,638 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml). A mistura foi agitada por 30 min, então, bromidrato de 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,0300 g, 0,128 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à t.a. por 48 h. A mistura foi filtrada, enxaguando-se com MeOH e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado.

[0844] Rt (Método A) 3,34 mins, m/z 332/334 [M+H]*. Exemplo 162

5-(6- cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o HN e

ATI N

SO Ass,

N

[0845] Rt (Método A) 3,35 mins, m/z 332/334 [M+H]*. Exemplo 163 5-(5,7-difluoro -lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin- 2-amina A,

Q

N o F

[0846] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 334 [M+H]*. Exemplo 164 5-(5, 6-difluoro -lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin- 2-amina o HN F

N

N F A) >

N

[0847] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 334 [M+H]*. Exemplo 165 5-(4-fluoro-6- cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o HN e

NY

N A) F >

N

[0848] Rt (Método A) 3,47 mins, m/z 350/352 [M+H]*. Exemplo 166 2-[2- (morfolin-4-il)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pirid ina-5-carbonil]-lH-indol (9) HN

XY

N A) Ae O) N o)

[0849] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol)

adicionou-se morfolina (0,500 ml, 5,72 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC por 5 horas. A mistura foi resfriada, diluída com MeCN (2 ml), então, diretamente purificada por HPLC de fase reversa ácida para gerar o produto desejado (0,016 g, 50 % de rendimento)

[0850] Rt (Método B) 3,01 mins, m/z 369 [M+H]*. Exemplo 167 5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN F

HIS

N As H2aN N

[0851] A ácido (4-cloro-6-fluoro)-lH-indol-2-carboxílico (0,0310 g, 0,145 mmol) adicionou-se HATU (0,0526 g, 0,138 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml), seguido por dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- amina (0,0300 g, 0,132 mmol). Trietilamina (0,110 ml, 0,791 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml) foi, então, adicionado e a mistura agitada por 72 h. A mistura foi purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado.

[0852] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 351/353 [M+H]'. Exemplo 168 5- (4, 6-dicloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo [5,4-c]piridin-2-amina o HN a

N

N A) cl As HoN N

[0853] Rt (Método A) 3,32 mins, m/z 367/369 [M+H]*. Exemplo 169 5-(6-fluoro-4- metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri din-2-amina o Ss N PA

ENA N HN F

[0854] Rt (Método A) 3,04 mins, m/z 331 [M+H]*. Exemplo 170 5- (4, T-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-amina

F o HN

XY

N So) F

AL HaN N

[0855] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 335 [M+H]*. Exemplo 171

5- (7-bromo-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina Br

N

N A) Às HoN N

[0856] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 378/3800 [M+H]*. Exemplo 172 5- (4, 5-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-amina NH; As O,

FA o F

F

[0857] Rt (Método A) 2,99 mins, m/z 335 [M+H]*. Exemplo 173 5-(7-di fluorometoxi-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]Jtiazolo [5,4-c]piridin-2-amina

F

A o HN

N

N So) As HoN N

[0858] Rt (Método A) 3,00 mins, m/z 365 [M+H]*. Exemplo 174 5-(7T-trifluorometoxi-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3])tiazolo [5,4-c]piridin-2-amina

F

AS o

F o HN

NY

N A) As HaN N

[0859] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 383 [M+H]*. Exemplo 175 5-(7-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

S N É RENA, N HN

[0860] Rt (Método A) 2,98 mins, m/z 313 [M+H]*. Exemplo 176 5- (4, 5-dicloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina NH; As

Õ HN

NY o cl Cc

[0861] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 367/369 [M+H]*. Exemplo 177 5- (4, T-dicloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina Cc o HN

N

N So) CI As HoN N

[0862] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 367/369 [M+H]*. Exemplo 178 1-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il1]amino)propan-2-ol o HN

NY

N As

HN N Da

[0863] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se l-amino-propan-2-ol (1,503 ml, 19,21 mmol). A mistura foi agitada a 50 ºC por 20 horas. A mistura foi, então, diretamente purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0300 g, 36 8% de rendimento)

[0864] Rt (Método A) 3,11 mins, m/z 357 [M+H]*. Exemplo 179 N1-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]etano-l,2-diamina o HN

NY

N As NH?

[0865] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol)

adicionou-se etano-l,2-diamina (1,552 ml, 23,19 mmol). A mistura foi agitada a 36 ºC por 20 horas. A mistura foi, então, diretamente purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0225 g, 79% de rendimento)

[0866] Rt (Método B) 2,06 mins, m/z 342 [M+H]*. Exemplo 180 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(oxolan-3-11)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

AO

N ro Às

HN N Õ

[0867] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se tetra-hidrofurano-3-amina (0,250 ml, 2,90 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC por 96 horas. A mistura foi, então, diretamente purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0023 g, 7 &% de rendimento)

[0868] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 369 [M+H]*. Exemplo 181 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[2- (4-metilpiperazin-l1-11)etil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]p iridin-2-amina o HN

N

N A) As . o

OO i

[0869] A (2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin- (4H) -i1) (1H-indol-2-il)metanona (0,030 g, 0,083 mmol) adicionou-se 2- (4-metilpiperizan-1-il)etan-l-amina (0,248 ml, 1,656 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC por 48 horas. A mistura foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa básica para gerar o produto desejado (0,0053 g, 15 % de rendimento)

[0870] Rt (Método A) 2,90 mins, m/z 425 [M+H]*. Exemplo 182 7T-(difluorometoxi)-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5 , 41-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol

F A. v N

O Ass

N

[0871] A ácido (7-difluorometoxi)-lH-indol-2-carboxílico (0,0320 g, 0,141 mmol) adicionou-se HATU (0,0509 g, 0,134 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml), seguida por bromidrato de 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]lpiridina (30 mg, 0,128 mmol). Trietilamina (0,071 ml, 0,51 mmol) como uma solução em DMF (0,4 ml) foi, então, adicionada e a mistura agitada por 24 h. Adicionou-se água (1 gota), a mistura filtrada e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado.

[0872] Rt (Método A) 3,25 mins, m/z 364 [M+H]*. Exemplo 183 2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5S-carb onil)-7-(trifluorometoxi)-lH-indol e; %. v NY Po Ass

N

[0873] Rt (Método A) 3,49 mins, m/z 382 [M+H]*. Exemplo 184 4-metil-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin a-5-carbonil)-lH-indol o HN

N

N A) As

N

[0874] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 312 [M+HH]*. Exemplo 185 4, 5-dicloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pir idina-5-carbonil)-lH-indol A,

Õ HN

XY o cl cl

[0875] Rt (Método A) 3,53 mins, m/z 366/368 [M+H]*. Exemplo 186 4,T-dicloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pir idina-S5-carbonil)-lH-indol

[& o HN

NY

N A) cl As

N

[0876] Rt (Método A) 3,53 mins, m/z 366/368 [M+H]*. Exemplo 187 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c ]Jpiridina-5-carbonil)-lH-indol o HN F

N

N So) cl As

N

[0877] Rt (Método A) 3,44 mins, m/z 350/352 [M+H]*. Exemplo 188 4, 6-dicloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pir idina-S-carbonil)-lH-indol o HN e

NY

N So) fe! As

N

[0878] Rt (Método A) 3,64 mins, m/z 366/368 [M+H]*. Exemplo 189 T-cloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin a-5-carbonil)-lH-indol Cc o HN

N

N Ass

N

[0879] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 332/334 [M+H]*. Exemplo 190 6-fluoro-4-metil-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridina-5-carbonil)-lH-indol o HN F

N

N So) Às

N

[0880] Rt (Método A) 3,31 mins, m/z 330 [M+H]*. Exemplo 191 4, T7T-difluoro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridina-5-carbonil)-lH-indol

F o HN

NY

N A) F As

N

[0881] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 334 [M+H]*.

Exemplo 192 T-bromo-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin a-5-carbonil)-lH-indol o HN

NY

N Ass

N

[0882] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 377/379 [M+H]*. Exemplo 193 4, 5-difluoro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridina-5-carbonil)-lH-indol A,

Õ HN

XY o F

F

[0883] Rt (Método A) 3,26 mins, m/z 334 [M+H]*. Exemplo 194 4-metóxi-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridi na-5-carbonil)-l1H-indol o o— S [ N 0 <

N HN

[0884] Rt (Método A) 3,10 mins, m/z 328 [M+H]*. Exemplo 195 5- (4-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o HN

N

N A) F As H2oN N

[0885] Rt (Método B) 2,37 mins, m/z 317 [M+H]*. Exemplo 196 5-(5-fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina NH; As

Õ HN

NY o F

[0886] Rt (Método B) 2,33 mins, m/z 317 [M+H]*. Exemplo 197 5-(6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o HN F

NY N

O Ae HoN N

[0887] Rt (Método B) 2,34 mins, m/z 317 [M+H]*. Exemplo 198 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 199 5-(6- (tri fluorometil)-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 r3]tiazolo [5,4-c]piridin-2-amina

F F O. HN F NY N

O Ae HoN N

[0888] Rt (Método B) 2,49 mins, m/z 368 [M+H]*. Exemplo 200 2-(4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-l H-indol o HN

NY N O & N

[0889] A ácido lH-indol-2-carboxílico (0,0230 g, 0,141 mmol) em DMF (0,3 ml) adicionou-se trietilamina

(0,150 ml, 1,079 mmol) e HATU (0,0560 g, 0,148 mmol). A mistura foi agitada por 30 min, então, dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,030 g, 0,141 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h, então, filtrada e o filtrado purificado por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,015 g, 37% de rendimento).

[0890] Rt (Método A) 2,98 mins, m/z 284 [M+H]*. Exemplo 201 5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridina-2-carboxamida O. HN

AO

N r- o. WE o NH,

[0891] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido lH-indol- 2-carboxílico (0,0130 g, 0,078 mmol), 2,2,2- trifluoroacetato de 4,5,6, 7T-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]lpiridina-2-carboxamida (0,022 g, 0,074 mmol) e trietilamina (0,051 ml, 0,7 mmol) em DMF (2 ml) adicionou- se EDCI (0,0160 g, 0,081 mmol) e HOAt (0,001 g, 0,007 mmol). A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 20 h. A mistura foi diluída com MeCN (2ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,010 g, 40 % de rendimento).

[0892] Rt (Método A) 2,85 mins, m/z 327 [M+H]*. Exemplo 202

2-[2-(pirimidin-2-il)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piri dina-5-carbonil]-lH-indol o HN

ATO

N Po

N W = 5

CC

[0893] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido lH-indol- 2-carboxílico (0,0170 g, 0,104 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 2- (pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,033 g, 0,099 mmol) e trietilamina (0,069 ml, 0,7 mmol) em DMF (2 ml) adicionou- se EDCI (0,0210 q, 0,109 mmol) e HOAt (0,0013 gq, 0,010 mmol). A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 48 h. A mistura foi diluída com MeCN (2ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,025 g, 66 % de rendimento).

[0894] Rt (Método A) 3,04 mins, m/z 362 [M+H]*. Exemplo 203 5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridina-2-carbonitrila o HN

AO N A)

RW Pa

[0895] A uma solução resfriada (0 ºC) de ácido lH-indol- 2-carboxílico (0,0072 g, 0,045 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4- c]lpiridina-2-carbonitrila (0,012 g, 0,043 mmol) e trietilamina (0,030 ml, 0,21 mmol) em DMF (2 ml) adicionou- se EDCI (0,0091 g, 0,047 mmol) e HOAt (0,0006 g, 0,047 mmol). A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 20 h. A mistura foi diluída com MeCN (2ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado (0,005 g, 36 % de rendimento).

[0896] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 309 [M+H]*. Exemplo 204 5- (1H-indol-2-carbonil)-N,N-dimetil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

ATO N

O SÁ, |

[0897] A uma solução resfriada (0 “C) de ácido lH-indol- 2-carboxílico (0,0160 g, 0,100 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N,N-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-amina (0,039 g, 0,095 mmol) e trietilamina (0,066 ml, 0,47 mmol) em DMF (2 ml) adicionou- se EDCI (0,020 g, 0,104 mmol) e HOAt (0,0012 g, 0,094 mmol). A mistura foi lentamente aquecida à t.a. e agitada por 48 h. A mistura foi diluída com MeCN (2ml) e purificada por HPLC básica para gerar o produto desejado

(0,004 gq, 12 % de rendimento).

[0898] Rt (Método A) 3,19 mins, m/z 327 [M+H]*. Exemplo 205 N-[ (2, 2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-5-(1H-indol-2-carb onil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATO N HN

O Às

HN N

OY Nº

[0899] Rt (Método A) 3,17 mins, m/z 413 [M+H]*.

[0900] 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,11 (s, 1H), 7,70 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 5,15 -— 4,67 (m, 2H), 4,44 — 4,35 (m, 1H), 4,34 - 4,14 (my, 2H), 4,11 (dd, IJ = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). Exemplo 206 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(oxan-4-il)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-amina o HN

AO N

O Ass

HN N O

[0901] Rt (Método A) 3,03 mins, m/z 383 [M+H]*.

[0902] 'H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dy, JIJ = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, JIJ = 7,4 Hz, 1H), 6,92-6,86 (my, 1H), 5,17 - 4,29 (m, 2H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,75 - 3,63 (mM, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (Mm, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 2H). Exemplo 207 2-(2-cloro-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-5-carb onilJ)-lH-indol Oo. HN

ATO N

O Às Cl N

[0903] Rt (Método A) 3,36 mins, m/z 318 [M+H]*.

[0904] 'H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 11,65 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, O = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, IJ = 7,4 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m,

1H), 5,29 - 4,65 (m, 2H), 4,28 - 3,83 (m, 2H), 3,08 —- 2,79 (m, 2H). Exemplo 208 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-11]amino)propano-1,2-diol o HN

ATO N

O Às

HN N Y HO

[0905] Rt (Método A) 2,69 mins, m/z 373 [M+H]*.

[0906] 'H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,05 (dd, IJ = 7,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 4,85 (dy, J = 4,9 Hz, 1H), 4,95 - 4,55 (my, 2H), 4,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,13 — 3,81 (Mm, 2H), 3,68 - 3,56 (my, 1H), 3,19 - 3,08 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 2H) - um sinal (3H) coincide com sinal de H7O. Exemplo 209 5-(4-cloro-6- fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N,N-dimetil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-amina o HN F

IS

N Sã |

[0907] Rt (Método A) 3,77 mins, m/z 379/381 [M+H]*. Exemplo 210 5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-amina Cl o

O

N HN - Às

HAN N

[0908] A uma solução de dicloridrato de 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (0,030 g, 0,132 mmol) e trietilamina (0,080 g, 0,789 mmol, 0,110 ml) em DMF seco (1 ml) adicionou-se ácido 4-cloro-lH-indol-2-carboxílico (0,0257 g, 0,132 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 90 mins. DMSO (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e à mistura filtrada. A solução foi purificada por cromatografia de fase reversa básica (Reveleris, coluna de prep de seleção X, água/acetonitrila/NHHCO;) para gerar o produto desejado (0,031 g, 67 % de rendimento).

[0909] Rt (Método B) 3,06 mins, m/z 333 / 335 [MHH]*. Exemplo 211

4-cloro-2-(2-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin a-5-carboni1l)-lH-indol [6 o

O

N HN ” Ass

N

[0910] A uma solução de 2-metil4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina (0,030 g, 0,195 mmol) e trietilamina (0,0591 9g, 0,584 mmol, 0,081 ml) em DMF seco (1 ml) adicionou-se ácido 4-cloro-lH-indol-2-carboxílico (0,038 g, 0,195 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 90 mins. DMSO (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura filtrada. A solução foi purificada por cromatografia de fase reversa básica (Reveleris, coluna de prep de seleção X, água/acetonitrila/NHHCO;) para gerar o produto desejado (0,023 g, 34 % de rendimento).

[0911] Rt (Método C) 1,981 min, m/z 332 [M+H]*. Exemplos 212 a 214 - Intencionalmente mantidos em branco Exemplo 215 4-(( [5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)piperidin-4-o01l

HN x

HN N É - N

FO o HN

[0912] Rt (Método B) 1,95 min, m/z 412 [M+H]+

[0913] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,68 - 11,63 (m, 1H), 8,85 - 8,65 (m, 1H), 8,65 - 8,41 (m, 1H), 7,63 (dy, J= 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 18), 7,11 - 7,02 (my, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 5,00 (dy, J = 190,2 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,15 (dy, J = 12,3 Hz, 2H), 3,02 (df, J = 10,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,71 (dy, JIJ = 12,1 Hz, 4H) - um sinal (4H) coincide com sinal de H20 Exemplo 216 2-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)-2-metilbutan-l-ol o

A & HN e

NH HO

[0914] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 399 [M+H]+

[0915] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (m, 1H) 7,49 (my, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (Mm, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,86 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,73 (mM, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 1,26 - 1,20 (m, 2H), 0,81 - 0,75 (m, 6H) Exemplo 217 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il] amino)-2-metilpropan-l-ol o 1 & HN se

L oH

[0916] Rt (Método A) 3 mins, m/z 371 [M+H]+

[0917] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, IJ = 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 4,91 - 4,62 (m, 2H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,71 — 2,60 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 218 (1-([5-(4, 6-di fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil)metanol

NDA

HN N Da

N O [() HN F

[0918] Rt (Método A) 3,31 mins, m/z 419 [M+H]+

[0919] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,75 (my, 2H), 3,96 (my, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,64 (Mm, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,86 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 219 4-Hidróxi-4-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila oH o

OS + HN N

É o

N

FO o HN

[0920] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 512 [M+H]+

[0921] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,42 (dy, J= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,1, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 5,19 - 4,40 (m, 3H), 4,09 - 3,85 (m, 2H), 3,73 - 3,58 (m, 2H), 3,23 (dy, J = 5,8 Hz, 2H), 3,17 - 2,92 (m, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 46), 1,38 (s, 9H). Exemplo 220 5-(3-fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o HN

O | Na, 5

XY NH,

[0922] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 317 [M+H]+

[0923] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,47 (s, 1H), 7,61 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (my, 1H), 7,27 (dd, J =

7,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, IJ = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,67 - 4,58 (m, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 2H). Exemplo 221 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-11]amino)-2,2-dimetilpropan-l-ol o 7 & HN se "

HO

[0924] Rt (Método A) 3,2 mins, m/z 385 [M+H]+

[0925] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,84 - 4,57 (mM, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 4H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 0,82 (s, 6H). Exemplo 222 (1-1 [5- (4, 5-di f luoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil)metanol

F o F 1 & HN Não 5 to Y

NH

[0926] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 419 [M+H]+

[0927] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 4,95 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,62 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 4H), 1,87 -— 1,67 (m, 2H) Exemplo 223 (1-1 [5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil]metanol

NDA

HN N Pv

N 7 o HN FE

[0928] Rt (Método A) 3,45 mins, m/z 435 / 437 [M+H]+

[0929] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,59 (s, 1H), 7,17 (dy, J = 9,5 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,96 (t, J = 5,3 Hz,

1H), 4,76 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 4H), 1,87 - 1,67 (m, 2H) (NH de Indol não visível) Exemplo 224 (1-1 [5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]Jamino)ciclobutil)metanol Cc o 7 & HN Nã, 5 : Y o NH

[0930] Rt (Método A) 3,36 mins, m/z 417 / 419 [M+H]+

[0931] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,96 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,62 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (my, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 4H), 1,84 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 225 2,2-difluoro-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)propan-l-ol o

ATO x Na, 5

Y NH HO

[0932] Rt (Método A) 3,07 mins, m/z 393 [M+H]+

[0933] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 (s, 1H), 7,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,63 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 5,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,42 (mM, 2H), 4,17 - 3,89 (m, 2H), 3,75 (td, J = 14,6, 5,9 Hz, 2H), 3,61 (td, J = 13,3, 6,3 Hz, 2H), 2,79 - 2,58 (m, 2H). Exemplo 226 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-11]amino)-2-[ (oxan-4-1il1)metil]propan-l-ol Ho UOL:

N N

É o

N

FO o HN

[0934] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 455 [M+H]+

[0935] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,63

(dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,39 (my, 2H), 7,25 - 7,15 (Mm, 1H), 7,10 - 7,02 (my, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,99 - 4,53 (m, 3H), 4,12 - 3,89 (m, 2H), 3,88 - 3,73 (m, 2H), 3,32 — 3,21 (my, 4H), 3,17 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,72 - 2,59 (mM, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,68 - 1,46 (m, 3H), 1,29 - 1,03 (m, 4H). Exemplo 227 2-(ciclobutilmetil)-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]aminokpropan-l-ol Ho

AU N N É - N

O o HN

[0936] Rt (Método A) 3,52 mins, m/z 425 [M+H]+

[0937] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (my, 18), 6,89 (s, 1H), 5,18 - 4,50 (m, 3H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 3,15 (dp, O = 13,0, 7,2, 6,4 Hz, 2H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,67 (m, 2H), 1,64 - 1,48 (my, 3H), 1,45 - 1,28 (m, 2H). Exemplo 228 (1-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-11]-3-metilazetidin-3-il)metanol o 1 & HN

DA x

HO

[0938] Rt (Método D) 2,86 mins, m/z 383 [M+H]+

[0939] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 = 79,17 (m, 1H), 7,10 — 7,02 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 4,80 (t, J =5,3 Hz, 1H), 4,69 - 4,31 (m, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 2H), 3,50 (df, J = 11,2 Hz, 1H), 3,27 - 3,05 (m, 4H), 2,97 (dy, O = 14,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 0,87 (s, 3H). Exemplo 229 (28) -2-amino-3-metilbutanoato de [1- (1 [5- (4-cloro-6-fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metila nn A

AS PN = > Pv sl a

N 1 o HN F

[0940] Rt (Método A) 3,59 mins, m/z 534 / 536 [M+H]+

[0941] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,08 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,88 (my, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,03 - 3,89 (m, 4H) 3,25 (m, 2H), 3,14 (dy, JIJ = 5,2 Hz, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (dy, I = 6,8 Hz, 3H), 0,57 - 0,50 (m, 4H) Exemplo 230 (1-([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]metanol o

AO Nã, 5

Y DO

[0942] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 369 [M+H]+

[0943] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,05 - 4,46 (my, 3H), 4,14 - 3,81 (m, 2H), 3,49 (dy, J = 5,2 Hz, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 0,82 - 0,62 (m, 4H). Exemplo 231 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-(3-metoxioxan-4-il)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o 1 & HN se

NH XxX 1

[0944] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 413 [M+H]+

[0945] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1,3H), 7,55 — 7,47 (m, 0,7H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (my, 18), 7,06 (t, JIJ = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,97 — 4,47 (m, 2H), 4,09 - 3,88 (m, 3,6H), 3,80 - 3,56 (m, 1,4H), 3,47 — 3,35 (my, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,27 (mM, 2,3H), 3,19 - 3,07 (m, 0,7H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 0,3H), 1,84 - 1,70 (my, O0,7H), 1,66 - 1,55 (m, 0,7H), 1,52 - 1,37 (m, 0,3H). Exemplo 232 1-[3-(( [5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)morfolin-4-il]etan-l-ona o 71 & HN se

NH o

A ”

[0946] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 440 [M+H]+

[0947] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,61 (s, 1H), 7,80 (t, J = 5,5 Hz, 0,66H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J=5,5 Hz, 0,33H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (mM, 1H), 5,03 - 4,55 (m, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 0,33H), 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 0,66H), 4,06 - 3,86 (my, 3H), 3,81 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,56 - 3,46 (my, 3H), 3,22 - 3,07 (m, 1,338), 2,94 - 2,82 (m, 0,66H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,96 (Ss, 1H) - Uma mistura de -+-2:1 de confôrmeros observados. Exemplo 233 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)-l-(piperidin-l1-il)etan-l-ona

PP À HN N É - N

FO o HN

[0948] Rt (Método A) 3,19 mins, m/z 424 [M+H]+

[0949] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,61 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, IJ = 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (my, 1H), 5,10 - 4,39 (m, 2H), 4,09 (dy, J = 5,4 Hz, 2H), 4,04 - 3,82 (m, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 4H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 2H), 1,55 — 1,47 (m, 2H), 1,47 — 1,34 (m, 2H). Exemplo 234 [1-(([5-(6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il1] amino)metil)ciclopropil]meta nol o F

IX Na, 5

Y " oH

[0950] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 435 / 437 [M+H]+

[0951] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 9,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,65 (Mm, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,27 (df, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (my, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 235 (28) -2-amino-3-metilbutanoato de [1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]p iridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metila

HAN A

AS HN N o É <

N

FO o HN

[0952] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 482 [M+H]+

[0953] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62

(dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 (dy, J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,03 - 3,90 (m, 4H) 3,25 (my, 2H), 3,13 (dy, J = 5,2 Hz, 1H), 2,64 (my, 2H), 1,85 (my, 2H), 0,88 (dy J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (dy, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (m, 2H), 0,51 (m, 2H) Exemplo 236 [1-(([5- (4-etil-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]metan ol o Ho Mm N = Ny

F

[0954] Rt (Método A) 3,35 mins, m/z 429 [M+H]+

[0955] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 7,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (my, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,28 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85 (q, IJ = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (mM, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 237 [4-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]amino)metil)oxan-4-il]metanol

*. Ho HN N Da -

N

FO o HN

[0956] Rt (Método A) 3,00 mins, m/z 427 [M+H]+

[0957] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,8 Hz, 1H), 4,97 - 4,50 (m, 3H), 4,11 - 3,88 (m, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 4H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 2,72 - 2,56 (m, 2H), 1,43 - 1,29 (m, 4H). Exemplo 238 3-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il] amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila o

O

À HN N o “o É

T N

FO o HN

[0958] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 498 [M+H]+

[0959] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 38 9,13 (s, 1H), 7,68 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 5,85 - 5,17 (m, 1H), 5,17 - 4,64 (Mm, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,87 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,83 - 3,65 (my, 2H), 3,61 (dd, IJ = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,24 - 3,10 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 239 5-(6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-11)me til]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

S N NH EI Co.

F

[0960] Rt (Método A) 3,31 mins, m/z 435 / 437 [M+H]+

[0961] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,54 (df, J = 6,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,98 - 4,51 (m, 2H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (mM, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,61 - 1,47 (m, 1H). Exemplo 240 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 241 (3R,4R) -4- (( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)oxolan-3-ol o 1

CC HN e

NH Ee o

[0962] Rt (Método A) 2,87 mins, m/z 399 [M+H]+

[0963] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 38 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dy, J = 4,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,49 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 4,10 - 3,89 (m, 2H), 3,86 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,15 (my, 1H), 2,77 - 2,59 (my, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 1H). Exemplo 242 1-[2-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)morfolin-4-il]etan-l-ona o / & HN se

NH A DA

[0964] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 440 [M+H]+

[0965] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 8 9,11 (s, 1H), 7,68 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 5,39 - 5,16 (my, 1H), 5,13 - 4,65 (mM, 2H), 4,55 - 4,45 (my, 0,5H), 4,45 - 4,37 (my, O0,5H), 4,29 - 4,06 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,45 (m, 4H), 3,41 -— 3,22 (m, 1,5H), 3,13 — 3,03 (m, 0,5H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 0,5H), 2,65 - 2,54 (mM, 0,5H), 2,10 (s, 3H) - Uma mistura de -l1:1 de confôrmeros observados. Exemplo 243 N-[5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-i1]-3,3-dimetilbutanamida e o

HN N Da

N 71 o HN F

[0966] Rt (Método A) 3,82 mins, m/z 449 / 451 [M+H]+

[0967] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,27 - 11,79 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (my, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,20 - 4,60 (m, 2H), 4,12 - 3,98 (m, 2H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Exemplo 244 1-[2- (2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino);-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridina-5-carbonil)-lH-indol-4-il]etan-l-ol o HO

AXIS É

HN o N

[0968] Rt (Método A) 2,72 mins, m/z 427 [M+H]+

[0969] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,60 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,29 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,08 (df, J = 7,1 Hz, 1H), 7,02 - 6,97 (mM, 1H), 5,20 - 5,09 (my, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,02 - 1,87 (my, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 1H), 1,44 (dy J =

6,2 Hz, 3H). Exemplo 245 [2-(2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol-4-il]metanol o oH

AI É

HN o Ny

[0970] Rt (Método A) 2,65 mins, m/z 413 [M+H]+

[0971] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,31 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 = 79,11 (m, 1H), 7,05 (dy, J = 6,7 Hz, 1H), 6,96 (dy, J = 1,4 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,65 (my, 4H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (my, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 1H), 1,62 - 1,48 (my, 1H). Exemplo 246 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[ (3-metoxioxolan-3-il)metil]-4H, 5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

SA N o IN | É N o

S HN |

[0972] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 413 [M+H]+

[0973] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, JIJ = 15,2, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,92 - 4,56 (m, 2H), 4,12 - 3,88 (m, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 3H), 3,61 - 3,45 (Mm, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,78 - 2,57 (my, 2H), 2,08 - 1,95 (Mm, 1H), 1,90 -— 1,75 (m, 1H). Exemplo 247 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[1-(oxolan-3-il)etil]-4H,5H,6H,7 H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

A N N

É <

N

FO o HN

[0974] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 397 [M+H]+

[0975] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (Mm, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, IJ = 1,7 Hz, 1H), 4,91 - 4,55 (m, 2H), 4,14 - 3,87 (m, 2H), 3,78 - 3,55 (Mm, 4H), 3,45 - 3,38 (my, 1H), 2,75 - 2,58 (my, 2H), 2,37 —- 2,23 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,70 - 1,49 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 3H). Exemplo 248 [1-(1([5-(4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]metan ol o Ho " S (O = <

F

[0976] Rt (Método A) 3,35 mins, m/z 429 [M+H]+

[0977] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,66 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (my, 2H), 6,77 (my, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 (q, JIJ = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (mM, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 249 1-(6-fluoro-2-[2- (( [1- (hidroximetil)ciclopropil]metil)am ino)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil]-lH-in dol-4-il)etan-l-ol o Ho Ho uô 5 (> =

RS F

[0978] Rt (Método A) 2,82 mins, m/z 445 [M+H]+

[0979] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,68 (s, 1H), 7,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (my, 1H), 5,31 (dy, 9 = 4,3 Hz, 1H), 5,19 - 5,13 (my, 1H), 4,74 - 4,64 (m, 3H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,28 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (my, 2H), 1,43 (dy, J = 6,4 Hz, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H)

Exemplo 250 1-(2-[2-(( [1- (hidroximetil)ciclopropil]metil)amino)-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil]-lH-indol-4-il) etan-l-ol o Ho Ho " 5 (> = < " ”

[0980] Rt (Método A) 2,71 mins, m/z 427 [M+H]+

[0981] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,59 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (my, 1H), 7,07 (df, O = 7,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,16 - 5,11 (my, 2H), 4,75 - 4,64 (m, 3H), 3,99 (m, 2H), 3,28 (dy, J = 5,5 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (my, 2H), 1,43 (dy, J = 6,1 Hz, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 251 [1- (([5- (4-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-11] amino)metil)ciclopropil]meta nol

Cc o F 7 & HN se " oH

[0982] Rt (Método A) 3,26 mins, m/z 435 / 437 [MHH]+

[0983] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42 (my, 1H), 7,27 -— 7,22 (my, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,81 - 4,64 (m, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,28 (dy, JIJ = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 252 [1-(([5-(4, 5-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metanol

F o F 7 & HN se - oH

[0984] Rt (Método A) 3,17 mins, m/z 419 [M+H]+

[0985] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 -— 7,22 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,81 - 4,64 (mM, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,28 (dy, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 253 3-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)oxolan-3-ol O. a

HN N j O)

N / o HN

[0986] Rt (Método A) 2,84 mins, m/z 399 [M+H]+

[0987] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42 (dy, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (my, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,04 -— 4,45 (m, 2H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 3,61 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 3,47 (dy, J = 9,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,37 (my, 2H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H). Exemplo 254 5- (4-etil-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)met i1]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

S N P NIADO » F

[0988] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 429 [M+H]+

[0989] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,04 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,81 (dd, JJ = 7,9, 4,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,60 (m, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 3H), 3,76 - 3,65 (my, 2H), 3,64 - 3,56 (my, 1H), 3,42 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,85 (q, JIJ = 7,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,61 -— 1,49 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 255 5- (4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-11)met il]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

IIS É

ENAQ o Ny

F

[0990] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 429 [M+H]+

[0991] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,67 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (my, 2H), 6,77 (dd, J = 10,9, 2,2 Hz, 1H), 4,91 - 4,50 (m, 2H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, O = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (my, 2H), 2,90 (q, JIJ = 7,5 Hz, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,28 (t, IJ = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 256 5- (4-etil1-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-[(oxolan-3-il)met i1]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

S N É EN

[0992] Rt (Método A) 3,44 mins, m/z 429 [M+H]+

[0993] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,82 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 — 7,04 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,04 - 4,45 (m, 2H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, O = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,11 (my, 2H), 2,74 - 2,59 (mM, 4H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,61 - 1,49

(m, 1H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 257 1-[7-fluoro-2-(2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-5-carbonil)-lH-indol-4-il]etan-l-ol o Ho

IS É

ENAQ o Ny

F

[0994] Rt (Método A) 2,78 mins, m/z 445 [M+H]+

[0995] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,05 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,06 - 6,90 (my, 3H), 5,19 (dy, J = 3,8 Hz, 1H), 5,15 - 5,03 (my, 1H), 4,82 - 4,55 (m, 2H), 4,03 - 3,83 (m, 2H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,22 - 3,11 (my, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,60 -— 1,49 (m, 1H), 1,41 (dy, JIJ = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 258 1-[6-fluoro-2- (2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol-4-il]etan-l-ol o Ho

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HN o vw

F

[0996] Rt (Método A) 2,83 mins, m/z 445 [M+H]+

[0997] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,69 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,96 (my, 2H), 6,93 (dd, J =

11,0, 2,2 Hz, 1H), 5,32 (dy, J = 4,1 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 4,88 - 4,60 (m, 2H), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,76 - 3,65 (my, 2H), 3,65 - 3,56 (my 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (my, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,42 (dy, J = 6,4 Hz, 38). Exemplo 259 1-[5-fluoro-2- (2-( [ (oxolan-3-il)metil]amino)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol-4-il]etan-l-ol o Ho

S N É IA AN F

[0998] Rt (Método A) 2,83 mins, m/z 445 [M+H]+

[0999] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,86 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 7,23 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,23 - 5,04 (m, 2H), 4,97 - 4,49 (m, 2H), 4,06 - 3,88 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (mM, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,42 (dd, JIJ = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (mM, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,36 (dy, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 260 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (morfolin-2-il)metil]-4H,5H,6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

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HN N v &

H

[1000] Rt (Método A) 3,01 mins, m/z 398 [M+H]+

[1001] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 8 9,14 (s, 1H), 7,68 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,79 (m, 1H), 5,43 - 5,18 (my, 1H), 5,17 - 4,59 (m, 2H), 4,37 - 3,99 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (Mm, 1H), 3,62 (td, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 3,49 - 3,37 (m, 1H), 3,31 - 3,18 (my, 1H), 3,01 - 2,76 (my, 5H), 2,68 (t, J = 11,1 Hz, 1H). Exemplo 261 3-ciclopropil-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-11]-3-metilbutanamida o

HN N É - N

FO o HN

[1002] Rt (Método A) 3,66 mins, m/z 423 [M+H]+

[1003] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,03 - 4,81 (my, 2H), 4,13 - 3,98 (m, 2H), 2,90 - 2,76 (my, 2H), 2,33 (s, 2H), 0,88 - 0,77 (m, 7H), 0,26 - 0,13 (m, 4H). Exemplo 262 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11]-3,3-dimetilpentanamida o 7 & HN se

[1004] Rt (Método A) 3,68 mins, m/z 411 [M+H]+

[1005] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (my, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 5,08 - 4,74 (m, 2H), 4,13 - 3,95 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,31 (q, IJ = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 263 N-[5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il1]-3,3-dimetilbutanamida

Cc o 7

CC HN se x

[1006] Rt (Método A) 3,73 mins, m/z 431 / 433 [M+H]+

[1007] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,21 - 11,75 (m, 2H), 7,41 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,23 - 4,60 (m, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Exemplo 264 3-terc-butil-1-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-il]ureia o 71 & HN se

RE NX

[1008] Rt (Método A) 3,35 mins, m/z 398 [M+H]+

[1009] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,63 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,09 - 4,61 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 265 3-terc-butil-1-[5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H , 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]ureia "e

HN N j

N / o HN F

[1010] Rt (Método A) 3,64 mins, m/z 450 / 452 [M+H]+

[1011] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,80 - 11,37 (m, 1H), 10,54 - 9,55 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,07 - 4,60 (my, 2H), 4,11 - 3,88 (m, 2H), 2,79 - 2,70 (m, 2H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 266 1-[5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-3-metilureia o

HN N É N

O o HN F

[1012] Rt (Método A) 3,20 mins, m/z 408 / 410 [M+H]+

[1013] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,22 — 7,14 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,53 - 6,43 (mM, 1H), 5,19 - 4,63 (my, 2H), 4,17 - 3,89 (m, 2H), 2,85 - 2,62 (m, 5H). Exemplo 267 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]Jpiridin-2-11]-2,2-dimetilciclopropano-l-carboxamida o 71 & HN se Ô -

[1014] Rt (Método A) 3,48 mins, m/z 395 [M+H]+

[1015] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,15 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,63 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,24 — 7,16 (my, 1H), 7,10 — 7,02 (my, 1H), 6,93 (dy, J = 1,3 Hz, 1H), 5,07 - 4,71 (m, 2H), 4,15 - 3,94 (m, 2H), 2,93 - 2,76 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 1H), 0,90 (dd, I = 7,8, 4,0 Hz, 1H). Exemplo 268 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11]-2-metilciclopropano-l-carboxamida o 7 & HN se ô

[1016] Rt (Método A) 3,31 mins, m/z 381 [M+H]+

[1017] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,23 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 — 7,16 (my, 1H), 7,10 — 7,03 (my, 1H), 6,93 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 5,06 - 4,71 (m, 2H), 4,15 - 3,95 (m, 2H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (my, 1H), 1,35 - 1,26 (Mm, 1H), 1,12 - 1,03 (m, 4H), 0,79 - 0,72 (m, 1H). Exemplo 269 (1R,2R) -2-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]Jamino)ciclo-hexan-l-ol o 7 & HN e

NH U “ou

[1018] Rt (Método B) 2,51 mins, m/z 397 [M+H]+

[1019] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dy, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,05 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,92 - 4,50 (m, 3H), 4,08 - 3,88 (m, 2H), 3,32 - 3,26 (my, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (my, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 2H), 1,30 - 1,08 (m, 4H). Exemplo 270 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazol [5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Às

HN N o

[1020] Rt (Método B) 2,60 mins, m/z 397 [M+H]+

[1021] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,42 (dy, J= 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,88 - 4,59 (m, 2H), 4,11 - 3,88 (m, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (my, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,29 -— 1,16 (m, 1H). Exemplo 271 [1-(( [5-(6-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-

[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclopropil]meta nol o Ho TO = HNA,

F

[1022] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 415 [M+H]+

[1023] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,66 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (my, 1H), 4,76 — 4,65 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,27 (dy, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (dy J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) Exemplo 272 [1-(([5- (4-etil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropil]metanol o Ho Mm N = Ny

[1024] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 411 [M+H]+

[1025] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,58 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,25 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,92 (Mm, 1H), 6,87 (m, 1H) 4,76 - 4,65 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,27 (dy, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (df, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,41 (m, 2H), 0,36 (m, 2H)

Exemplo 273 2-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il] amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila

O

NX N v o HN N

É - N

FIO o HN

[1026] Rt (Método A) 3,48 mins, m/z 498 [M+H]+

[1027] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 8 9,16 (s, 1H), 7,68 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, IJ = 7,9, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,42 - 5,21 (m, 1H), 5,18 —- 4,52 (my, 2H), 4,31 - 4,06 (m, 2H), 4,06 - 3,71 (m, 3H), 3,63 (ddd, J = 13,5, 6,6, 2,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 2H), 3,28 (dd, IJ = 13,1, 7,7 Hz, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,80 - 2,59 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Exemplo 274 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-il1]-l-metilciclopropano-l-carboxamida o 1

CC HN se

[1028] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 381 [M+H]+

[1029] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 7,63 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 -— 7,16 (m, 1H), 7,10 -— 7,02 (m, 1H), 6,93 (dy, J= 1,5 Hz, 1H), 5,08 - 4,73 (my, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 2H), 2,97 - 2,76 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,22 - 1,11 (my, 2H), 0,77 - 0,65 (m, 2H). Exemplo 275 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11)-2,2-dimetilpropanamida o 1 & HN o S "

[1030] Rt (Método A) 3,42 mins, m/z 383 [M+H]+

[1031] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,72 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (my, 1H), 7,10 - 7,03 (my, 1H), 6,96 — 6,91 (m, 1H), 5,17 — 4,66 (my, 2H), 4,21 - 3,91 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 2H), 1,22 (s, 9H). Exemplo 276 5-[4-(trimetilsilil)-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o / i S N PA De

HENAQ N HN

[1032] Rt (Método A) 3,48 mins, m/z 371 [M+H]+

[1033] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,70 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (my, 2H), 6,92 - 6,78 (m, 3H), 4,86 - 4,49 (m, 2H), 4,13 - 3,80 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (Mm, 2H), 0,36 (s, 9H). Exemplo 277 5-(6-cloro-5-fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina Oo F

SAI & HN Cc Ne NH,

[1034] Rt (Método A) 3,12 mins, m/z 351 / 353 [M+H]+

[1035] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 10,0 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,98 — 4,49 (m, 2H), 4,12 - 3,79 (m, 2H), 2,77 - 2,54 (m, 2H). Exemplo 278 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)acetamida o 7 & HN se kL HN o

[1036] Rt (Método A) 2,71 mins, m/z 356 [M+H]+

[1037] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,63 (s, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (Mm, 1H), 7,23 - 7,15 (my, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 5,04 -— 4,48 (m, 2H), 4,14 - 3,86 (m, 2H), 3,79 (d, J =5,8 Hz, 2H), 2,79 - 2,57 (m, 2H). Exemplo 279 5- (4, 6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H-pirrolo[3,4- d] [1,3] tiazol-2-amina

HN Ne

N

CO o HN F

[1038] Rt (Método B) 2,92 mins, m/z 321 [M+H]+

[1039] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (my, 3H), 7,06 (dy, J = 9,3 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 5,01 (my, 1H), 4,95 - 4,83 (m, 1H), 4,76 - 4,66 (my, 1H), 4,58 — 4,49 (m, 1H). Exemplo 280 5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H-pirrolo[3,4-d] [1,3]tiazo 1-2-amina o

AT

N HN s

HAN

[1040] Rt (Método B) 2,67 mins, m/z 285 [M+H]+

[1041] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (d, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,03 (my, 5H), 5,10 - 5,01 (my, 1H), 4,92 - 4,84 (Mm, 1H), 4,74 - 4,67 (my, 18), 4,57 - 4,49 (m, 1H). Exemplo 281 5- (1H-indol-2-carbonil)-5,7-di- hidro-4H-espiro[[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-6,1'-ciclopropan]

-2-amina o / se NH,

[1042] Rt (Método B) 2,36 mins, m/z 325 [M+H]+

[1043] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,76 - 11,36 (m, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,73 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 1,29 - 0,32 (m, 4H). Exemplo 282 2-(ciclopropilmetil)-3-([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H , TH-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il1] amino)propan-l-ol Ho

H N N É A

N 1 o HN

[1044] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 411 [M+H]+

[1045] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 3 9,13 (s, 1H), 7,68 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (my, 1H), 7,19 -— 7,12 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,47 - 5,12 (my, 1H), 5,08 - 4,58 (m, 2H), 4,39 - 3,94 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 1H),

3,50 (dd, J = 11,6, 7,0 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 2,98 - 2,66 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,32 - 1,16 (m, 2H), 0,75 - 0,63 (m, 1H), 0,52 - 0,45 (m, 2H), 0,06 (dy, J = 5,8 Hz, 2H) - um sinal (1H) coincide com sinal de H20. Exemplo 283 3-( [5- (1H-indol-2-carbonl ) -4H, 5H, 6H, 7H- [1,3] tiazolo[5,4-c ]piridin-2-il]amino)-2-metoxi-2-metilpropan-l-ol o

ADO Nã, 5

Y NH

HO o

[1046] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 401 [M+H]+

[1047] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,11 (s, 1H), 7,68 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 — 7,40 (m, 1H), 7,30 (ddd, JJ = 8,2, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (my, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,41 -— 5,17 (m, 1H), 5,13 — 4,63 (m, 2H), 4,32 - 3,92 (m, 3H), 3,58 (dy, IJ = 14,5 Hz, 18), 3,51 (dy, IJ = 11,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 1,21 (s, 3H). Exemplo 284 2-ciclopropil-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 l]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)propan-l-ol o / & HN se & oH

[1048] Rt (Método A) 3,19 mins, m/z 397 [M+H]+

[1049] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,03 - 4,66 (m, 2H), 4,64 (t, O = 5,4 Hz, 1H), 4,09 - 3,86 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 0,96 - 0,81 (Mm, 1H), 0,68 - 0,56 (m, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), 0,21 - 0,04 (m, 2H). Exemplo 285 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[2- (1H-pirazol-1-il)etil]-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

A

N HN A) As

P N

N Ny

[1050] Rt (Método A) 3,05 mins, m/z 393 [M+H]+

[1051] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,68 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (my, 2H), 7,47 -— 7,40 (Mm, 2H), 7,23 -— 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 6,22 (t, J=2,0 Hz, 1H), 4,93 - 4,54 (m, 2H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,60 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 2H). Exemplo 286 N-[2- (1H-imidazol-4-11) etil]-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o 1

N HN As

HN N

ÁS to

NH

[1052] Rt (Método A) 2,9 mins, m/z 393 [M+H]+

[1053] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,04 - 11,68 (m, 1H), 11,63 (s, 1H), 7,63 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 — 7,48 (my, 2H), 7,42 (dy, 9 = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (mM, 18), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,92 - 6,60 (m, 2H), 5,00 - 4,55 (m, 2H), 4,13 - 3,88 (m, 2H), 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 4H). Exemplo 287 2-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)-4-metilpentan-l-ol o a A = TÊÔ s ur

H oH

[1054] Rt (Método A) 3,45 mins, m/z 413 [M+H]+

[1055] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (m, 1H), 7,62 (m, 1H) 7,45 (m, 2H), 7,19 (my, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (my, 2H), 3,16 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (mM, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,21 - 1,04 (m, 2H), 0,86 (t, J = 6,1 Hz, 6H) Exemplo 288 (18,2R) -2- (([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclo-hexan-l-ol o

Á & HN se

ON

[1056] Rt (Método A) 3,31 mins, m/z 411 [M+H]+

[1057] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H) 7,43 (m, 2H), 7,19 (my, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,65 (mM, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,36 (mM, 1H), 1,25 - 0,93 (m, 4H) Exemplo 289 (28,48) -4-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)pirrolidina-2-carboxilato de metila o 1 & HN se g NH o HN

[1058] Rt (Método B) 2,34 mins, m/z 426 [M+H]+

[1059] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (dy, J = 6,3 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19 - 4,46 (m, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 3H), 3,71 (dd, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,03 (dd, J = 10,8, 6,2 Hz, 1H), 2,74 (dd, JIJ = 10,8, 5,4 Hz, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,73 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H) - um sinal coincide com sinal de H20. Exemplo 290 5-[4- (1, 1-di f luoroetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

F S N = F HANNA,

N HN F

[1060] Rt (Método A) 3,16 mins, m/z 381 [M+H]+

[1061] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 7,34 -

7,25 (m, 1H), 7,11 (dd, IJ = 10,3, 2,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,75 (m, 3H), 5,01 - 4,47 (m, 2H), 4,12 - 3,88 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,09 (t, J = 19,0 Hz, 3H). Exemplo 291 5-[4- (1, 1-difluoroetil)-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-amina o

F N = F “<

[1062] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 363 [M+H]+

[1063] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,97 (s, 1H), 7,55 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (my, 2H), 6,95 - 6,77 (Mm, 3H), 4,92 - 4,48 (m, 2H), 4,09 - 3,84 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,08 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 292 5-[4- (di fluorometil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

HAN N

É 2a F F

N O. o HN F

[1064] Rt (Método A) 3,05 mins, m/z 367 [M+H]+

[1065] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,08 (s, 1H), 7,51 - 7,16 (my, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,86 - 4,61 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 2H).

Exemplo 293 5-[4- (di fluorometil)-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F F o

A & HN e NH?

[1066] Rt (Método A) 2,97 mins, m/z 349 [MIH]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,00 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,48 -— 7,17 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,00 - 4,52 (m, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 2H). Exemplo 294 5- (1H-indol-2-carbonl)-N-[ (4-metilmorfolin-3-il)metil]-4H, 5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c]piridin-2-amina o 71 & HN se

NH Le o)

[1067] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 412 [M+H]+

[1068] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (my, 2H), 7,19 (ddd, JIJ = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, JIJ = 7,9, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (my, 1H), 5,06 - 4,45 (m, 2H), 4,09 - 3,88 (m, 2H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 11,2, 9,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,11 (my, 1H), 2,78 - 2,65 (my, 2H), 2,63 (dt, JIJ = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,12 (m, 2H) ." Exemplo 295 2-(2-(hexa- hidro-lH-imidazo[4,3-c] [1,4] oxazin-2-il)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridina-S-carbonil)-lH-indol o

CO

N HN o

TIO Da

[1069] Rt (Método A) 2,96 mins, m/z 410 [M+H]+

[1070] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, O = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,86 (Mm, 1H), 5,03 - 4,64 (m, 2H), 4,36 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,97 (dy, J = 7,1 Hz, 1H), 3,84 (dd, IJ = 11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 3H), 3,34 - 3,29 (m, 1H), 3,22 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H). Exemplo 296 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 297 2-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-il]amino)-2-(oxolan-3-il)etan-l-ol o

H N N É HO N

FO o HN

[1071] Rt (Método A) 2,84 mins, m/z 413 [M+H]+

[1072] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62

(dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (my, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,88 (df, J = 6,3 Hz, 1H), 5,00 - 4,46 (m, 3H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,80 - 3,50 (m, 4H), 3,48 - 3,34 (my, 3H), 2,75 - 2,56 (my, 2H), 2,48 - 2,36 (my, 1H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 1H). Exemplo 298 (1-1 [5-(6-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil)metanol

OH o

O DS É ANQ N HN F

[1073] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 415 [M+H]+

[1074] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,10 - 4,45 (Mm, 3H), 4,19 - 3,82 (m, 2H), 3,63 (dy, J = 4,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,19 - 2,03 (my, 4H), 1,87 - 1,64 (m, 2H). Exemplo 299 (1-1 [5-(6-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil)metanol

HN N P O

N 7 o HN c

[1075] Rt (Método A) 3,36 mins, m/z 417 / 419 [M+H]+

[1076] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,78 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,43 (df, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, JIJ = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,96 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 4,08 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (dy, J = 5,4Hz, 2H), 2,74 - 2,56 (m, 2H), 2,17 - 2,00 (m, 4H), 1,87 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 300 (1-1 [5- (4-etil-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutil)metanol

OH o & DS É

ENA N HN

[1077] Rt (Método A) 3,41 mins, m/z 411 [M+H]+

[1078] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (mM, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (dy, J = 7,1 Hz, 1H), 5,12 - 4,49 (Mm, 3H), 4,08 - 3,87 (m, 2H), 3,62 (dy, J = 5,3 Hz, 2H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 - 2,56 (my, 2H), 2,19 - 2,03 (m, 4H), 1,87 - 1,64 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 38). Exemplo 301

(18,48) -4-( [5-(6-cloro- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)ciclo-hexan-l1-ol

OH O N Y - N

O o HN cl

[1079] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 431 / 433 [M+H]+

[1080] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,78 (s, 1H), 7,65 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (my, 2H), 7,08 (dd, JIJ = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,01 - 4,52 (m, 2H), 4,39 (dy, J = 3,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,87 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 2,74 - 2,58 (my, 2H), 1,74 — 1,42 (m, 8H). Exemplo 302 (18,48) -4-( [5-(4-cloro- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)ciclo-hexan-l-ol

Cc o 7 & HN se Os

HO

[1081] Rt (Método A) 3,2 mins, m/z 431 / 433 [M+H]+

[1082] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,11 (my, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,99 - 4,51 (my, 2H), 4,45 - 4,34 (my, 18), 4,12 - 3,84 (mM, 2H), 3,70 - 3,61 (my, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (mM, 2H), 1,72 - 1,43 (m, 8H). Exemplo 303 (18,48) -4-( [5- (6-f luoro-4-metil-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il ]Jamino)ciclo-hexan-l-ol

HO & O i = AO =

MNA N HN F

[1083] Rt (Método A) 3,18 mins, m/z 429 [M+H]+

[1084] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 7,43 (dy, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,78 - 6,72 (m,

1H), 5,10 - 4,50 (my, 2H), 4,39 (df, J = 3,0 Hz, 1H), 4,13 - 3,81 (m, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (mM, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (my, 3H), 1,72 - 1,42 (Mm, 8H) . Exemplo 304 N-[5- (6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-1-metilciclopropano-l-carboxamid a o F

ATX & HN cl se

A

[1085] Rt (Método A) 3,65 mins, m/z 433 / 435 [M+H]+

[1086] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,89 (s, 1H), 11,64 - 11,46 (my, 1H), 7,63 (dy, J = 10,0 Hz, 1H), 7,55 (df, J = 6,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,05 - 4,67 (m, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,19 - 1,13 (Mm, 2H), 0,74 - 0,67 (m, 2H). Exemplo 305 N-[5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-11]-l1-metilciclopropano-l-carboxamid a

A

HN N Da

N 7 o HN F

[1087] Rt (Método A) 3,66 mins, m/z 433 / 435 [M+H]+

[1088] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,24 - 11,97 (m, 1H), 11,77 - 11,41 (my, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 2,87 - 2,78 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,19 - 1,13 (my, 2H), 0,73 - 0,67 (m, 2H). Exemplo 306 N-[5- (4-et i 1-6-f luoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-l-metilciclopropano-l-carboxamida o o

IIS É ANAL N HN F

[1089] Rt (Método A) 3,67 mins, m/z 427 [M+H]+

[1090] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,70 - 11,65 (m, 1H), 11,63 - 11,42 (my, 1H), 7,03 - 6,94 (my, 2H), 6,77 (dd, J =10,8, 2,3 Hz, 1H), 5,10 - 4,71 (m, 2H), 4,12 - 3,98 (mM, 2H), 2,91 (q, IJ = 7,6 Hz, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,71 (q, J = 4,0 Hz, 2H).

Exemplo 307 N-[5- (6-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-1-metilciclopropano-l-carboxamid a o o

SÁ IS É ENA N HN F

[1091] Rt (Método A) 3,54 mins, m/z 413 [M+H]+

[1092] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,70 - 11,65 (m, 1H), 11,60 - 11,42 (my, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,76 (dd, J=11,0, 2,2 Hz, 1H), 5,11 - 4,73 (my, 28), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 4,0 Hz, 2H). Exemplo 308 N-[5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il]-l1-metilciclopropano-l-carboxamida cl o 1 & HN se

A

[1093] Rt (Método A) 3,56 mins, m/z 415 / 417 [M+H]+

[1094] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,04 (s, 1H), 11,64 - 11,43 (my, 18), 7,41 (df, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dy, IJ = 7,4 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,20 - 4,66 (m, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 4,0 Hz, 2H). Exemplo 309 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 310 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(4-metoxiciclo- hexil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o / & HN se

LO i

[1095] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 411 [M+H]+

[1096] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (my, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,88 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 4,95 - 4,50 (m, 2H), 4,09 - 3,86 (m, 2H), 3,52 —- 3,40 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,75 - 2,58 (Mm, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 4H), 1,26 - 1,16 (m, 4H). Exemplo 311

1-(([5-(4-cloro- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)metil)ciclobutan-l-ol Ho

HN N jV

N / o HN

[1097] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 417 / 419 [M+H]+

[1098] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,12 (my, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,06 - 4,35 (my, 2H), 4,17 - 3,74 (m, 2H), 3,36 —- 3,33 (m, 2H), 2,74 - 2,57 (my, 2H), 2,05 - 1,86 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (my, 1H), 1,53 - 1,39 (m, 1H). Exemplo 312 1-(( [5- (6-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclobutan-l-o1l OH o

EXE AN N HN F

[1099] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 415 [M+H]+

[1100] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 7,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,79 - 6,72 (m,

1H), 5,28 (s, 1H), 5,05 - 4,45 (my, 2H), 4,14 -— 3,79 (Mm, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 2,53 - 2,51 (m, 3H), 2,06 - 1,84 (m, 4H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 1H). Exemplo 313 1-(( [5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclobutan-l1-o1l

À HN N É N

O o HN F

[1101] Rt (Método A) 3,39 mins, m/z 435 / 437 [M+H]+

[1102] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (s, 1H), 7,44 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (df, J = 9,6 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,07 - 4,46 (my, 2H), 4,14 - 3,82 (Mm, 2H), 2,72 - 2,58 (my, 2H), 2,05 - 1,85 (my, 4H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,53 - 1,39 (m, 1H). Exemplo 314 1-(([5- (4, 6-di f luoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

A HN N É N

O o HN F

[1103] Rt (Método A) 3,26 mins, m/z 419 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,06 (s, 1H), 7,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, IJ = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,08 - 3,84 (m, 2H), 3,35 - 3,33 (mM, 2H), 2,76 - 2,56 (my, 2H), 2,05 - 1,85 (m, 4H), 1,70 - 1,56 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 1H). Exemplo 315 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol [5,4-c] Piridin-2-i1]oxano-2-carboxamida CA:

N N É N

FO o HN

[1104] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 411 [M+H]+

[1105] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,67 - 11,61 (m, 2H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 = 7,17 (my, 1H), 7,09 - 7,03 (my, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,38 - 4,44 (my, 2H), 4,13 - 3,89 (m, 4H), 3,51 —- 3,41

(m, 1H), 2,84 (s, 2H), 1,82 (dy, IJ = 8,6 Hz, 2H), 1,52 (dy, 9 = 7,1 Hz, 4H). Exemplo 316 N-[5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il] oxano-4-carboxamida o S N A Cl

DIESDO AN o

[1106] Rt (Método A) 3,25 mins, m/z 445 / 447 [M+H]+

[1107] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, JIJ = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dy, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,88 (dy, J = 10,7 Hz, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,70 (s, 1H), 1,78 - 1,55 (m, 4H), 1,32 - 1,21 (m, 1H). Exemplo 317 1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-i1]amino)metil)ciclopropano-l-carboxilato de etila VN o -

N

FO o HN

[1108] Rt (Método A) 3,44 mins, m/z 425 [M+H]+

[1109] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 3 9,08 (s, 1H),

7,68 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 5,58 - 5,51 (my, 1H), 5,09 - 4,69 (m, 2H), 4,26 - 4,05 (m, 4H), 3,48 (dy, J = 5,5 Hz, 2H), 2,91 - 2,77 (m, 2H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 318 N-[5- (6-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il]oxano-4-carboxamida o

S N NH O o. o

[1110] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 445 / 447 [M+H]+

[1111] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,11 - 11,71 (m, 2H), 7,66 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,03 - 4,72 (m, 2H), 4,13 - 3,98 (m, 2H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (my, 1H), 1,77 -— 1,56 (m, 4H). Exemplo 319 N-[5- (4, 6-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-il] oxano-4-carboxamida o Ss N NH

O o

F

[1112] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 447 [M+H]+

[1113] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,12 - 11,99 (m, 2H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,92 (td, IJ = 10,4, 2,1 Hz, 1H), 5,18 - 4,68 (m, 2H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 2,68 (Mm, 1H), 1,76 - 1,57 (m, 48). Exemplo 320 N-[5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] oxano-4-carboxamida o Ss N NH O Ro o cl

[1114] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 463 / 465 [M+H]+

[1115] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,27 - 11,90 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (my, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,18 - 4,75 (Mm, 2H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,52 - 3,11 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 1,76 - 1,57 (m, 4H). Exemplo 321 N-[5- (6-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-11] oxano-4-carboxamida o

S N É o

F

[1116] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 443 [M+H]+

[1117] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,14 - 11,91 (m, 1H), 11,70 — 11,65 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,76 (dy, = 10,6 Hz, 1H), 5,05 - 4,81 (m, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,36 - 3,28 (m, 2H), 2,87 - 2,78 (mM, 2H), 2,75 - 2,65 (my, 1H), 2,53 (s, 38), 1,76 - 1,57 (Mm, 4H). Exemplo 322 5-[4- (di fluorometil)-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-N-[(oxo lan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o F

S N A F IA no

F

[1118] Rt (Método A) 3,18 mins, m/z 451 [M+H]+

[1119] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,51 (s, 1H), 7,71 - 7,57 (my, 1H), 7,45 -— 7,10 (my, 3H), 6,99 (s, 1H), 4,89 - 4,49 (m, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, JIJ = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,01 -— 1,89 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (mM, 1H). Exemplo 323 5-[4- (1, 1-di f luoroetil)-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-N-[(o xolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ami na o

F N = F

IRADO AN F

[1120] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 465 [M+H]+

[1121] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 12,46 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,25 -— 7,17 (my, 1H), 7,15 -— 7,05 (my, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 4,87 - 4,54 (my, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,76 - 3,65 (my, 2H), 3,65 - 3,56 (my, 18), 3,42 (dd, 9 = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,16 (q, J = 6,2, 5,4 Hz, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (my, 1H), 2,07 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 324 5-[4- (1, 1-di f luoroetil)-lH-indol-2-carbonil]-N-[(oxolan-3-i l1)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

F 5 N A F

IA AN

[1122] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 447 [M+H]+

[1123] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,97 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,96 - 4,53 (m, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (my, 2H), 3,60 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,23 -— 3,10 (m, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (my, 1H), 2,08 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H).

Exemplo 325 5-[4-difluorometil)- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (oxolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-amina o F

F ID É

ENAQ o v

[1124] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 433 [M+H]+

[1125] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (my, 2H), 7,48 - 7,17 (my, 38), 6,99 (s, 1H), 5,06 - 4,49 (m, 2H), 4,13 - 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (mM, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, 9 = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (mM, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 326 5-[4- (di f luorometil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-N-[(oxo lan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o F

F AXIS É

HN o N

F

[1126] Rt (Método A) 3,23 mins, m/z 451 [M+H]+

[1127] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,09 (s, 1H), 7,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,18 (my, 3H), 7,02 (s, 1H), 5,04 - 4,44 (m, 2H), 4,09 - 3,83 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (Mm, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz,

1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 2,49 — 2,41 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 327 5-[4- (1, 1-di f luoroetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-N-[(o xolan-3-il)metil]-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ami na o

F TÃO = F

HN o S

F

[1128] Rt (Método A) 3,34 mins, m/z 465 [M+H]+

[1129] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,07 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 4,94 - 4,49 (m, 2H), 4,08 - 3,84 (m, 2H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, JIJ = 7,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, IJ = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (Mm, 1H), 2,09 (t, J = 19,0 Hz, 3H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 328 5-(4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-N-([(3S)-oxolan-3-i l]metil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

II É

ENAQ o Ny Da .

F

[1130] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 429 [M+H]+

[1131] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,93 (my, 2H), 6,76 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,98 - 4,58 (m, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (q, IJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 2H), 2,90 (q, O = 7,5 Hz, 2H), 2,74 - 2,59 (my, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (my, 1H), 1,60 - 1,49 (my, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 329 5- (4-eti1-6-fluoro-l1H-indol-2-carbonil)-N-([(3R)-oxolan-3-i l]metil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o Ss N É NI ADO o

F

[1132] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 429 [M+H]+

[1133] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (my, 2H), 6,76 (dd, IJ = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 5,06 - 4,49 (m, 2H), 4,10 - 3,87 (m, 2H), 3,77 - 3,66 (m, 2H), 3,61 (q, JIJ = 7,8 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 2,90 (q, = 7,5 Hz, 2H), 2,74 - 2,58 (my, 2H), 2,47 - 2,38 (mM, 1H), 2,00 - 1,87 (my, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 330 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]Jpiridin-2-11]-1- (metoximetil)ciclopropano-l-carboxamida o

O

RR Na, 5

Y O. NH — o,

[1134] Rt (Método A) 3,34 mins, m/z 411 [M+H]+

[1135] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,66 - 11,61 (m, 1H), 11,39 - 11,14 (m, 1H), 7,64 (df, IJ = 8,0 Hz, 1H), 7,45 — 7,40 (my, 1H), 7,23 -— 7,17 (my, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,96 - 2,73 (my, 2H), 1,18 (q, IJ = 4,1 Hz, 2H), 0,86 (q, J = 4,2 Hz, 2H). Exemplo 331 1-(([5-(6-cloro- lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]aminok)metil)ciclobutan-l-ol

À HN N Y - N

FO o HN cc

[1136] Rt (Método A) 3,13 mins, m/z 417 / 419 [M+H]+

[1137] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,78 (s, 1H), 7,65 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 -— 7,38 (m, 2H), 7,08 (dd, JIJ = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,93 - 4,50 (m, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H). Exemplo 332 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 333 N-[5- (4-eti1-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il]-l1-metilciclopropano-l-carboxamida o o Here "<TIO -

[1138] Rt (Método A) 3,61 mins, m/z 409 [M+H]+

[1139] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 - 11,57 (m, 1H), 11,57 —- 11,49 (my, 1H), 7,25 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,15 - 4,71 (m, 28), 4,16 - 3,96 (m, 2H), 2,95 —- 2,78 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,17 (q, O = 3,8 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 4,0 Hz, 2H). Exemplo 334 N-[5- (4-et i 1-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-il] oxano-4-carboxamida o

IS É

EN o

[1140] Rt (Método A) 3,30 mins, m/z 439 [M+H]+

[1141] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,12 - 11,93 (m, 1H), 11,62 - 11,58 (m, 1H), 7,25 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,88 (dy, J = 7,0 Hz, 1H), 5,14 - 4,72 (my, 2H), 4,12 - 3,98 (m, 2H), 3,93 —- 3,84 (my, 2H), 3,37 — 3,29 (my, 2H), 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (my, 1H), 1,76 - 1,57 (Mm, 4H), 1,29 (t, J= 7,6 Hz, 3H). Exemplo 335 (18,4s)-4-([5-(4-etil- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)ciclo-hexan-l-ol Ho O 1

ANA N HN

[1142] Rt (Método A) 3,26 mins, m/z 425 [M+H]+

[1143] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,60 - 11,55 (m, 1H), 7,43 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (dy, JIJ = 8,1 Hz, 1H), 7,15 — 7,08 (m, 1H), 6,92 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (dy, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 - 4,55 (m, 2H), 4,39 (dy, J = 3,1 Hz, 1H), 4,07 - 3,89 (m, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (mM,

1H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 - 2,61 (my, 2H), 1,71 - 1,43 (m, 8H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 336 l-ciano-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazol o[5,4-c]piridin-2-il]ciclopropano-l-carboxamida 71

Z HN N É - N

FO o HN

[1144] Rt (Método B) 3,15 mins, m/z 392 [M+H]+

[1145] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 13,58 - 12,13 (m, 1H), 11,68 - 11,61 (my, 1H), 7,63 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,23 -— 7,17 (my, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 5,08 - 4,61 (m, 2H), 4,13 - 3,96 (Mm, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 2H), 1,73 - 1,47 (m, 4H). Exemplo 337 1-fluoro-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il] ciclopropano-l-carboxamida o 7

CC HN se ”

[1146] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 385 [M+H]+

[1147] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,60 - 12,28 (m, 1H), 11,64 (s, 1H), 7,64 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 — 7,40 (m, 1H), 7,23 — 7,17 (my, 1H), 7,09 -— 7,03 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 5,23 - 4,66 (my, 2H), 4,19 - 3,94 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 4H). Exemplo 338 1-(([5-(4-etil- lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)metil)ciclobutan-l-ol OH o " ID É

ANA N HN

[1148] Rt (Método A) 3,36 mins, m/z 411 [M+H]+

[1149] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,61 - 11,54 (m, 1H), 7,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (dy, JI = 8,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (my, 1H), 6,94 - 6,90 (my, 1H), 6,87 (dy, J = 7,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,04 — 4,48 (m, 2H), 4,10 - 3,88

(m, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,86 (m, 4H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,53 — 1,40 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 339 (+) -3-( [5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-il]amino)oxan-4-0l (9)

TO x Nã, 5

Y OH

[1150] Rt (Método A) 2,84 mins, m/z 399 [M+H]+

[1151] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (dy, JIJ = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,89 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 (dy, J = 4,9 Hz, 1H), 4,94 —- 4,49 (m, 2H), 4,10 -— 3,86 (m, 3H), 3,83 -— 3,72 (m, 1H), 3,59 - 3,42 (my, 2H), 3,36 - 3,29 (my, 1H), 3,10 - 2,99 (mM, 1H), 2,79 - 2,56 (my, 2H), 1,95 - 1,85 (my, 1H), 1,54 - 1,38 (Mm, 1H). Exemplo 340 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-([1- (metoximetil)ciclopropil]me til)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

HN N É A

N 7 o HN

[1152] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 397 [M+H]+

[1153] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (Mm, 1H), 7,11 — 7,01 (my, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,03 - 4,43 (Mm, 2H), 4,10 - 3,87 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 7H), 2,77 - 2,56 (m, 2H), 0,52 - 0,44 (m, 2H), 0,41 - 0,32 (m, 2H). Exemplo 341 5-[4- (di f luorometil)-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F F o 7 & HN

F e NH,

[1154] Rt (Método A) 3 mins, m/z 367 [M+H]+

[1155] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,51 (s, 1H), 7,48 - 7,08 (m, 3H), 6,99 (df, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,93

— 4,43 (m, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 - 2,55 (mM, 2H). Exemplo 342 5-[4- (1, 1-di f luoroetil)-7-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

F S N = F ENA,

N HN F

[1156] Rt (Método A) 3,12 mins, m/z 381 [M+H]+

[1157] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,46 (s, 1H), 7,26 - 7,18 (my, 1H), 7,15 - 7,05 (my, 18), 6,97 - 6,77 (my, 3H), 4,94 - 4,44 (m, 2H), 3,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,07 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 343 (1858,4s)-4-( [5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclo-hexan-l-ol oH

HN N Do

O Í

N / o HN F

[1158] Rt (Método A) 3,29 mins, m/z 449 / 451 [M+H]+

[1159] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,15 - 12,06 (m, 1H), 7,44 (dy, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,05 —- 4,48 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,09 - 3,84 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (Mm, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (my, 6H), 1,53 — 1,43 (m, 2H). Exemplo 344 (18,48) -4-( [5-(4, 6-di f luoro- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)ciclo-hexan-l-ol

OH

O N vY

N Oo.

[o] HN F

[1160] Rt (Método A) 3,17 mins, m/z 433 [M+H]+

[1161] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 7,43 (dy, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 4,95 - 4,56 (m, 2H), 4,38 (dy, J = 3,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (mM, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 1,69 - 1,44 (m, 8H). Exemplo 345 Ácido 1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]pi ridin-2-il]amino)metil)ciclopropano-l-carboxílico

[9] 71 & HN

DA NH

SA oH

[1162] Rt (Método A) 2,51 mins, m/z 397 [M+H]+

[1163] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, I = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J=1,7 Hz, 1H), 5,04 - 4,42 (m, 2H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 1,06 - 1,00 (m, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H) - um sinal (1H) coincide com sinal de H20. Exemplo 346 l-hidróxi-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il] ciclopropano-l-carboxamida o 7 & HN e O. NH Td

[1164] Rt (Método A) 3,03 mins, m/z 383 [M+H]+

[1165] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,64 (df, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (my, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,96 —- 6,91 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,29 -— 4,53 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (Mm, 2H), 2,96 - 2,76 (my, 2H), 1,20 (q, J = 4,4, 3,9 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,8, 4,4 Hz, 2H). Exemplo 347 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (1-metoximetil)ciclobutil]-4H, 5H, 6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o 7 & HN Na, 5

N Y o

NH

[1166] Rt (Método A) 3,46 mins, m/z 397 [M+H]+

[1167] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,71 - 7,56 (my, 2H), 7,43 (dy J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 5,03 - 4,36 (my, 2H), 4,08 - 3,85 (my, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,79 - 2,58 (my, 2H), 2,34 - 2,01 (mM, 4H), 1,92 - 1,66 (m, 2H). Exemplo 348 (18,2R) -2-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclo-hexan-l-ol o

AO x Na, 5

Y NH CX.

[1168] Rt (Método A) 3,21 mins, m/z 397 [M+H]+

[1169] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 — 7,15 (my, 2H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (mM, 1H), 5,11 - 4,33 (my, 3H), 4,13 - 3,81 (m, 3H), 3,66 - 3,58 (Mm, 1H), 2,74 -— 2,56 (my, 2H), 1,73 -— 1,17 (m, 8H). Exemplo 349 N-[2- (1H-imidazol-1-11) etil]-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o /

N HN As

P

N <>

N

[1170] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 393 [M+H]+

[1171] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,70 - 11,56 (m, 1H), 7,73 - 7,53 (m, 38), 7,43 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (my, 2H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 5,17 - 4,38 (my, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 - 3,85 (m, 2H), 3,53 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,80 -— 2,57 (m, 2H). Exemplo 350 (1R,3S)-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclo-hexan-l-ol ? HN

O o oH

[1172] Rt (Método A) 3,02 mins, m/z 397 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,19 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, IJ = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,17 - 4,40 (my, 3H), 4,20 - 3,74 (m, 2H), 3,51 - 3,37 (Mm, 2H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,21 - 2,10 (my, 1H), 1,97 —- 1,84 (m, 1H), 1,84 -— 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,59 (m, 1H), 1,31 - 1,15 (m, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 3H). Exemplo 351 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11])-2-(oxolan-3-il) acetamida

OO C? HN o o NH

[1173] Rt (Método A) 3,04 mins, m/z 411 [M+H]+

[1174] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s, 1H), 11,68 - 11,60 (my, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 18), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 5,29 - 4,58 (m, 2H), 4,14 - 3,96 (Mm, 2H), 3,79 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 3,73 (td, IJ = 8,1, 5,3 Hz, 1H), 3,63 (q, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (mM, 1H), 2,93 - 2,75 (my, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 3H), 2,05 - 1,94 (m,

1H), 1,57 — 1,45 (mM, 1H).

Exemplos 352 e 353 - Intencionalmente mantidos em branco Exemplo 354 Ácido (28) -2-amino-4-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il]carbamoil )butanoico n => Ss N À oH o AX YA N N o o

HN .

[1175] Rt (Método A) 0,89 mins, m/z 426 [M+H]+

[1176] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,63 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 1,93 (hept, J = 6,4 Hz, 2H).

Exemplo 355 (1r,3r)-3-([5- (4-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)ciclobutan-l-ol

[ei] o HN o â NH

HO

[1177] Rt (Método H) 0,99 mins, m/z 421,1 [M+H]+

[1178] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,10 (s, 1H), 7,76 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 10,0, 8,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,03 (df, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,27 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 4,09 - 3,87 (m, 3H), 2,73 - 2,60 (my, 2H), 2,14 (t, J = 6,1 Hz, 4H). Exemplo 356 (1r,3r)-3-( [5-(4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol

OH "A > c N rs SO o HN F

[1179] Rt (Método B) 2,63 mins, m/z 421 [M+H]+

[1180] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,09 (s, 1H), 7,76 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 7,17 (dy, J = 9,4 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,03 (dy, J = 5,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,26 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,87 (m, 3H), 2,66 (d, J = 29,1 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 6,1 Hz, 48). Exemplo 357 (1r,3r)-3-([5-(6-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 , 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol

OH “A

RS o HN cl

[1181] Rt (Método H) 0,97 min, m/z 403 [M+H]+

[1182] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,77 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,65 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,03 (dy, J = 5,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,27 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,04 - 3,83 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,14 (t, O = 6,1 Hz, 4H). Exemplo 358 (1R,58S,6R)-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-1i1]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxam ida

9 o

SPOTS OS OO N

[1183] Rt (Método A) 1,18 mins, m/z 409 [M+H]+

[1184] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,96 (s, 1H), 11,73 - 11,55 (m, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (Mm, 1H), 7,20 (ddd, IJ = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,89 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 3,62 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,94 (s, 3H). Exemplo 359 (1R,5S,6R)-N-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxam ida 9 o NH CÊ [Or

O TO N

[1185] Rt (Método B) 0,80 mins, m/z 408 [M+H]+

[1186] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (dy, J = 1,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,96 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 8,1 Hz, 1H). Exemplo 360 (1R,5S,6S)-N-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxam ida 9 o NH mo N S X <Q» Õ é

N

[1187] Rt (Método B) 0,84 mins, m/z 408 [M+H]+

[1188] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1H), 11,63 (dy, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,00 (dy, J = 11,2 Hz, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 1,96 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 1,88 (t, J = 3,0 Hz, 1H). Exemplo 361 (1R,58S,6S)-N-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]ti azolo[5,4-c]piridin-2-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxam ida 9 o NH Wo: o N S > <O

Õ O N

[1189] Rt (Método A) 1,27 mins, m/z 409 [M+H]+

[1190] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,22 (s, 1H), 11,63 (dy, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, JIJ = 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,66 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,20 -

2,13 (my, 2H), 1,81 (t, J = 3,2 Hz, 1H). Exemplo 362 1-(( [5- (4-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il1]amino)metil)ciclobutan-l-ol

HO a 2 q o HN

[1191] Rt (Método H) 1,04 min, m/z 435 / 437 [M+H]+

[1192] Nenhum RMN disponível Exemplo 363 1-(([5- (4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclobutan-l-ol OH o

ENO O Ô N HN F

[1193] Rt (Método H) 1,08 min, m/z 429 [M+H]+

[1194] Nenhum RMN disponível Exemplo 364 1-(( [5- (4-bromo- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

HO ra Ro 1 o HN

[1195] Rt (Método H) 1,03 min, m/z 461 / 463 [M+H]+

[1196] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,04 (s, 1H), 7,48- 7,40 (my, 2H), 7,30 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,75 (s 1, 2H), 3,97 (s 1, 2H), 2,65 (s 1, 2H), 2,05 -— 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,46 (q, J = 9,5 Hz, 1H). Exemplo 365 1-(( [5- (6-bromo- lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

HO ra > : O > o HN Br

[1197] Rt (Método H) 1,04 min, m/z 461 / 463 [M+H]+

[1198] Nenhum RMN disponível

Exemplo 366 1-[ ((5-[6-fluoro-4- (1-hidroxietil)-lH-indol-2-carbonil]-4H, 5H, 6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)Jamino)metil]ciclobu tan-l1-ol OH o Ho

ENS ONO N HN F

[1199] Rt (Método H) 0,8 min, m/z 445 [M+H]+

[1200] Nenhum RMN disponível Exemplo 367 1-[ ((5-[4-(hidroximetil)-lH-indol-2-carbonl ] -4H, 5H, 6H, 7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]ciclobutan-l1-o1l OH o oH

ENS ONO N HN

[1201] Rt (Método H) 0,7 min, m/z 413 [M+H]+

[1202] Nenhum RMN disponível Exemplo 368 1-[ ((5-[4- (propan-2-il)-l1H-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H,7H-[1 , 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]ciclobutan-l-ol OH o QENX-SO O) O

N HN

[1203] Rt (Método H) 1,1 min, m/z 425 [M+H]+

[1204] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (df, 9 = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,76 (s 1, 2H), 3,98 (s 1, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,66 (s l, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,32 (dy, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 369 1-(([5-(5,6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

HO "SA o

N F o Ç O Ú

[1205] Rt (Método H) 0,96 min, m/z 419 [M+H]+

[1206] Nenhum RMN disponível Exemplo 370 1-(([5-(4-metil- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]aminok)metil)ciclobutan-l-ol

OH o

NS O Ô N HN

[1207] Rt (Método H) 0,96 min, m/z 397 [M+H]+

[1208] Nenhum RMN disponível Exemplo 371 1-[ ((5-[4- (1, 1-di fluoroetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]- 4H, 5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]cicl obutan-l1-ol OH o

F EA > N F ROOT 8

N HN F

[1209] Rt (Método H) 1,07 min, m/z 465 [M+H]+

[1210] Nenhum RMN disponível Exemplo 372 1-[ ((5-[4- (1, I-di fluoroetil)-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H , TH-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]ciclobutan-1- ol o

OH F AA > N F

OO Ô N HN

[1211] Rt (Método H) 1,01 min, m/z 447 [M+H]+

[1212] Nenhum RMN disponível

Exemplo 373 1-(([5- (6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l1-o1l

HO "se

O

N F o Ç O s

[1213] Rt (Método H) 1,03 min, m/z 435 / 437 [M+H]+

[1214] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,86 (s, 1H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,54 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 7,43 (t, O = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,71 (s 1, 2H), 3,96 (s 1, 2H), 2,65 (s 1, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (my, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 18). xemplo 374 1-[ ((5-[4- (tri fluorometil)-lH-indol-2-carbonl]-4H,5H,6H,7 H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]ciclobutan-l-ol

HO

HN N Da E

CO F F

N o HN

[1215] Rt (Método H) 1,06 min, m/z 451 [M+H]+

[1216] Nenhum RMN disponível Exemplo 375 1-(([5-(4, 5-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

HO a o HN

[1217] Rt (Método H) 0,98 min, m/z 419 [M+H]+

[1218] Nenhum RMN disponível Exemplo 376 (1r,3r)-3-([5-(4-etil-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6 H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol no Km o 3 N O) O

N HN F

[1219] Rt (Método A) 3,22 mins, m/z 415 [M+H]+

[1220] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dy, J = 6,3 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (dy, J = 5,5 Hz, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66

(m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,28 (t, IJ = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 377 (1r,3r)-3-([5-(4, 5-difluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H, T7TH-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol oH "A N ê -F o HN

[1221] Rt (Método A) 3,06 mins, m/z 405 [M+H]+

[1222] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,04 (s, 1H), 7,76 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (my, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,03 (df, J = 5,4 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,14 (m, 4H). Exemplo 378 (1r,3r)-3-([5-(4, 6=di f luoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol

OH “A

N o Ç Ô DF

[1223] Rt (Método A) 3,08 mins, m/z 405 [M+H]+

[1224] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 7,75 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 5,03 (dy, J = 5,5 Hz, 1H), 4,76 (my, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 48). Exemplo 379 (1r,3r)-3-( [5-(6-f 1luoro-4-metil-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il ]Jamino)ciclobutan-l-ol Ho ; o 3 N

LOCA N HN F

[1225] Rt (Método A) 3,1 mins, m/z 401 [M+H]+

[1226] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H), 7,75 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 6,95 (my, 2H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 5,03 (dy, J = 5,5 Hz, 1H), 4,77 (m, 2H),4,27 (m, 1H), 4,01 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 4H). Exemplo 380

(1r,3r)-3-([5-(4-etil-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)ciclobutan-l-ol no ; o 3 N

LOCA N HN

[1227] Rt (Método A) 3,16 mins, m/z 397 [M+H]+

[1228] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (df, J = 6,3 Hz, 1H), 7,25 (dy, JIJ = 8,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (my, 1H), 6,97 - 6,78 (my, 2H), 5,03 (dy, J = 5,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,27 (my, 18), 4,01 (m, 3H), 2,89 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,28 (t, O = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 381 (1r,3r)-3-( [5-(4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1 , 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l-ol Cc : Ô &

O NH HO

[1229] Rt (Método A) 3,1 mins, m/z 403 / 405 [M+H]+

[1230] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,01 (s, 1H), 7,76 (dy, J = 6,3 Hz, 1H), 7,41 (df, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 — 7,11 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,03 (dy, JIJ = 5,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,26 (my, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 4H). Exemplo 382 l1-acetil-N-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il]azetidina-3-carboxamida

OO o HN

O & N A

[1231] Rt (Método B) 2,85 mins, m/z 422 [M+H]+

[1232] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1H), 11,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 7,9, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,94 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 - 4,68 (my, 2H), 4,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, O = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,98 (dy, J = 9,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 3,61 (tt, J = 9,0, 5,7 H

[1233] z, 1H), 2,84 (m, 2H), 1,75 (s, 3H). Exemplo 383

N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11]-l-metilazetidina-3-carboxamida o

ADA N An | Ss N o

HANS

[1234] Rt (Método B) 2,34 mins, m/z 394 [M+H]+

[1235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,02 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,12 (my, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 4,68 (my, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,55 - 3,37 (m, 4H), 3,22 (my, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,23 (s, 3H). Exemplo 384 4-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il]carbamoil jpiperidina-l-carboxilato de terc-butila o ASA, o "SA Do ; O o HN

[1236] Rt (Método B) 3,47 mins, m/z 508 [M+H]+

[1237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 11,63 (dy, J = 2,3 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 4H), 2,90 - 2,55 (my, 5H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,52 - 1,29 (m, 11H). Exemplo 385 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-il]piperidina-4-carboxamida cloridrato

HN H

E o HN

[1238] Rt (Método B) 2,37 mins, m/z 408 [M+H]+

[1239] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,21 (s, 1H), 11,65 (dy, J = 2,2 Hz, 1H), 9,21 - 8,90 (m, 1H), 8,87 - 8,64 (m,

1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, IJ = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 5,28 - 4,50 (m, 2H), 4,19 - 3,92 (m, 2H), 3,37 - 3,24 (my, 2H), 2,99 - 2,71 (my, 5H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 2H). Exemplo 386 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]Jpiridin-2-il]azetidina-3-carboxamida cloridrato

UA N N O N O

[1240] Rt (Método B) 2,32 mins, m/z 382 [M+H]+

[1241] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,29 (s, 1H), 11,66 (dy, J = 2,2 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,64 (dy, = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (dy, IJ = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 5,66 - 4,74 (my, 7H), 3,93 - 3,83 (my, 1H), 2,97 - 2,72 (m, 2H) Exemplo 387 3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]lpiridin-2-1i1]carbamoiljazetidina-l-carboxilato de terc-butila o ASA, o "SA Do : O o HN

[1242] Rt (Método A) 3,5 mins, m/z 480 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,17 (s, 1H), 11,79 - 11,52 (m, 1H), 7,64 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, IJ = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 1H), 5,26 — 4,67 (m, 2H), 4,16 - 3,82 (m, 6H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,99 - 2,72 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 388 (1s,3s)-3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz ol [5,4-c]piridin-2-il] amino)ciclobutan-l-ol ? HN

O RA HO

[1243] Rt (Método A) 2,89 mins, m/z 369 [M+H]+

[1244] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,70

(dy, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (dy, J = 1,6 Hz, 1H), 5,09 (dy, J = 5,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,38 (m, 2H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (my, 48), 1,77 — 1,65 (m, 2H). Exemplo 389 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[ (pirrolidin-3-il)metil]-4H,5H,6 H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

N HN O HN N OT

[1245] Rt (Método A) 3,09 mins, m/z 382 [M+H]+

[1246] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (t, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,81 (my, 1H), 2,77 - 2,63 (my, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,71 - 1,56 (m, 1H). Exemplo 390 3-(ciclopropanossulfonil)-1-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]ureia o=jmºo "e a

RS

OO o HN

[1247] Rt (Método B) 3,05 mins, m/z 446 [M+H]+

[1248] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,99 (s, 1H), 4,75 - 4,61 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 4,11 - 3,93 (m, 1H), 3,63 (t, O = 5,8 Hz, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Exemplo 391 1-[3-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)pirrolidin-l1-il]etan-l-ona

DRA DA ANA | S N o o

HANS

[1249] Rt (Método A) 2,92 mins, m/z 424 [M+H]+

[1250] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (my, 2H), 7,42 (dy J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 3H), 3,05 - 2,92 (m,

1H), 2,67 (m, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,05 — 1,96 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,76 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 392 3-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila + Va O,

HN N

O “>

N O

[1251] Rt (Método A) 3,56 mins, m/z 482 [M+H]+

[1252] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (my, 28), 7,42 (dy, J = 8,1 Hz, 18), 7,19 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dy, O = 1,9 Hz, 1H), 4,95 - 4,54 (m, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 2H), 3,25 - 3,12 (m, 4H), 2,96 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (my, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). Exemplo 393 1-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-i11])-3-metanossulfonilureia o HN

O Ds o Ww — NH

AR o

[1253] Rt (Método B) 2,91 mins, m/z 420 [M+H]+

[1254] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,64 (df, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J=1,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,67 (m, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 2H). Exemplo 394 (158,48) -4-( [5-(4-eti]-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6 H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclo-hexan-l-ol Ho & I z > N

ROOT N HN F

[1255] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 443 [M+H]+

[1256] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,78 - 11,58 (m, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,76 (dd,

= 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,94 - 4,54 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,13 - 3,79 (my, 2H), 3,74 - 3,45 (my, 2H), 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 1,75 - 1,37 (m, 8H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 395 (18,48) -4-( [5-(4, 5-difluoro- l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- il]amino)ciclo-hexan-l-ol

F o HN o

SO HO

[1257] Rt (Método B) 2,59 mins, m/z 433 [M+H]+

[1258] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 7,49 - 7,36 (my, 1H), 7,32 - 7,15 (my, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,09 - 4,48 (m, 2H), 4,50 - 4,25 (my, 1H), 4,14 - 3,80 (m, 2H), 3,77 - 3,45 (my, 2H), 2,80 - 2,56 (my, 2H), 1,87 - 1,29 (M, 8H) . Exemplo 396 (1R,3S)-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclopentan-l-ol

OO o HN

O o NH Ho

[1259] Rt (Método B) 2,4 mins, m/z 383 [M+H]+

[1260] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, JIJ =7,2 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (my, 1H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 18), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,01 - 4,44 (m, 3H), 4,12 - 3,92 (Mm, 3H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 3H), 1,43 - 1,32 (m, 1H). Exemplo 397 (1r,3r)-3-([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz ol [5,4-c]piridin-2-il]amino)ciclobutan-l1-ol o q O & HN

O Fr NH

HO

[1261] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 369 [M+H]+

[1262] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,76 (dy, J = 6,2 Hz, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (my, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,19 - 4,93 (m, 1H), 4,92 - 4,48 (m, 2H), 4,27 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 3H), 2,78 - 2,57 (m, 2H), 2,14 (t, J = 6,1 Hz, 4H). Exemplo 398 N-[5- (4, 5-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-il] oxano-4-carboxamida o

F 3 N O 6 o

[1263] Rt (Método A) 3,2 mins, m/z 447 [M+H]+

[1264] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,16 - 11,96 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (my, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,33 - 4,63 (Mm, 2H), 4,08 - 3,96 (m, 2H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (my, 2H), 2,94 - 2,77 (my, 2H), 2,77 - 2,69 (my, 1H), 1,76 -

1,56 (m, 4H). Exemplo 399 N-(5-[4-(1, 1-difluoroetil)-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H,7 H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)oxano-4-carboxamida o F. in<(O O o

[1265] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 473 [M+H]+

[1266] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,19 - 11,86 (m, 2H), 7,56 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,13 -— 4,72 (my, 2H), 4,10 - 3,97 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (mM, 1H), 2,09 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,78 - 1,58 (m, 4H). Exemplo 400 N-(5-[4- (di fluorometil)-lH-indol-2-carbonil]-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)oxano-4-carboxamida o F

SRS

OO o

[1267] Rt (Método A) 3,15 mins, m/z 461 [M+H]+

[1268] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,18 - 11,96 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,48 - 7,19 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,20 - 4,69 (m, 2H), 4,16 - 3,98 (m, 2H), 3,94 —- 3,82 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 2H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,66 (my, 1H), 1,77 - 1,57 (m, 4H).

Exemplo 401 N-(5-[4-(1, 1-di fluoroetil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H , 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)oxano-4-carboxamida o F.

II E

OO o

F

[1269] Rt (Método A) 3,33 mins, m/z 493 [M+H]+

[1270] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,71 - 9,97 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (my, 1H), 7,16 - 7,09 (my, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,23 - 4,63 (m, 2H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,93 - 3,84 (mM, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,10 (t, J = 18,9 Hz, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 4H). Exemplo 402 N-(5-[4- (di f luorometil)-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil]-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)oxano-4-carboxamida o F 2

OO O o

F

[1271] Rt (Método A) 3,24 mins, m/z 479 [M+H]+

[1272] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,31 - 11,75 (m, 2H), 7,53 - 7,19 (my, 3H), 7,06 (s, 1H), 5,45 - 4,58 (Mm, 2H), 4,17 - 3,97 (m, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 3,39 - 3,26 (m, 2H), 2,94 - 2,78 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (my, 1H), 1,79 - 1,56 (m, 4H).

Exemplo 403 N-[5- (4-et i 1-6-f luoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]oxano-4-carboxamida o > N

OI Ô o

F

[1273] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 457 [M+H]+

[1274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 11,80 - 11,60 (m, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 5,31 - 4,57 (m, 2H), 4,19 -— 3,96 (m, 2H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 2,91 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (my, 18), 1,77 -— 1,56 (my, 4H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 404 5-(( [5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)pirrolidin-2-ona

OO N HN HN N

NH o

[1275] Rt (Método A) 1,08 mins, m/z 396,1 [M+H]+

[1276] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (d, J = 2,3 Hz,

1H), 7,62 (m, 2H), 7,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,73 (a, J = 6,1 Hz, 1H), 3,36 (dy, J = 5,8 Hz, 1H), 3,16 (dt, O = 12,8, 6,0 Hz, 1H), 2,67 (my, 2H), 2,20 - 2,00 (m, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 1H). Exemplo 405 1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)ciclopropan-l-ol

C HN O

NH So.

[1277] Rt (Método A) 1,18 mins, m/z 369,1 [M+H]+

[1278] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (ddd,y, J = 8,3, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,65 (my, 2H), 3,98 (my, 2H), 3,35 (m, 26), 2,65 (m, 2H), 0,54 (m, 4H). Exemplo 406 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 407 5-(6-cloro-T-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

TSE RS

N o HN cl

F

[1279] Rt (Método B) 2,49 mins, m/z 351 / 353 [M+H]+

[1280] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,35 (s, 1H), 7,47 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, IJ = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 6,95 (dy, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,81 - 4,57 (m, 2H), 3,92 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,67 - 2,57 (s, 2H). Exemplo 408 1-[ ((5-[4- (di fluorometil)-lH-indol-2-carbonl]-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino)metil]ciclobutan-l-ol

HO HN N

TO F F Ss

GO o HN

[1281] Rt (Método B) 2,58 mins, m/z 433 [M+H]+

[1282] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53 11,99 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (my, 1H), 7,47 - 7,17 (m, 48), 6,99 (s, 1H), 5,26 (Ss, 1H), 4,86 - 4,62 (m, 2H), 4,03 - 3,93 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,53 - 1,39 (m, 1H).

Exemplo 409 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-il]-l1-metilpiperidina-4-carboxamida o in | S N o

HANS

[1283] Rt (Método B) 2,3 mins, m/z 424 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,98 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (Mm, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,93 (df, JIJ = 2,1 Hz, 1H), 5,04 - 4,78 (m, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,40 (tt, J = 11,6, 4,1 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (td, O = 11,6, 2,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H). Exemplo 410 l1-acetil-N-[5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il]piperidina-4-carboxamida o (9)

A D An | Ss N o

ANS

[1284] Rt (Método B) 2,86 mins, m/z 452 [M+H]+

[1285] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,06 (s, 1H), 11,62 (dy, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (my, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (my, 1H), 5,03 - 4,77 (my, 2H), 4,36 (dy, J = 13,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,84 (dy, J = 13,6 Hz, 1H), 3,11 - 3,00 (my, 1H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,76 — 2,65 (m, 1H), 2,64 -— 2,53 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (my, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 1H). Exemplo 411 4-hidróxi-N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiaz olo[5,4-c]piridin-2-il]ciclo-hexano-l-carboxamida o ex A N An | Ss N (9)

ANS

[1286] Rt (Método B) 2,88 mins, m/z 425 [M+H]+ 1H RMN

(400 MHz, DMSO-d6) 5 11,92 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (Mm, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 — 6,90 (m, 1H), 5,08 - 4,73 (my, 2H), 4,60 - 4,30 (my, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 2H), 3,81 - 3,33 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,49 - 2,29 (Mm, 1H), 1,92 - 1,74 (my, 3H), 1,70 - 1,61 (my, 1H), 1,56 —- 1,37 (m, 3H), 1,20 - 1,08 (m, 1H). Exemplo 412 N-[5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-11]-2-oxopiperidina-4-carboxamida o

H N N

O o

N O

[1287] Rt (Método B) 2,74 mins, m/z 424 [M+H]+

[1288] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,13 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 7,64 (df, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (dy, IT = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,93 (df, J = 2,1 Hz, 1H), 5,06 — 4,70 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 2H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,38 - 2,25 (mM, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1H). Exemplo 413 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-([1- (propan-2-iloxi) ciclobutil]m etil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

) o a Ro : O o HN

[1289] Rt (Método A) 3,58 mins, m/z 425 [M+H]+

[1290] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 1H), 5,07 - 4,41 (m, 2H), 4,17 — 3,82 (m, 2H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,45 (dy, J = 5,2 Hz, 2H), 2,81 - 2,58 (my, 2H), 2,12 - 1,88 (my, 48), 1,75 - 1,62 (my, 1H), 1,62 - 1,46 (my, 1H), 1,06 (dy, J = 6,1 Hz, 6H). Exemplo 414 5-(1H-indol-2-carbonil)-N-[ (1-metoxiciclobutil)metil]-4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina E. o HNA || Á N o

S HN |

[1291] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 597 [M+H]+

[1292] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,63

(dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 4,95 - 4,53 (m, 2H), 4,09 — 3,89 (m, 2H), 3,48 (dy, J = 5,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 - 2,61 (my, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,61 (my, 18), 1,62 - 1,48 (m, 18). Exemplo 415 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 416 N- (3, 3-di fluorociclobutil)-5-(l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F

F q. Oo | S N o

HNT NS

[1293] Rt (Método A) 3,3 mins, m/z 389 [M+H]+

[1294] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,97 (dy, J = 6,1 Hz, 1H), 7,63 (dy, J= 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,07 -— 4,46 (my, 2H), 4,26 — 3,73 (m, 3H), 3,07 - 2,90 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H). Exemplo 417 N-etil-1-(([5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclobutano-l-carboxamida

< —/ NX "SA

O : O o HN

[1295] Rt (Método B) 2,54 mins, m/z 438 [M+H]+

[1296] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,69 - 7,50 (my, 2H), 7,48 - 7,29 (my, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,56 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,02 - 1,75 (Mm, 3H), 1,69 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 418 N-(ciclobutilmetil)-5-(1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o C Õ

N HN HN N

[1297] Rt (Método B) 2,73 mins, m/z 367 [M+H]+

[1298] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 7,29 — 7,13 (m,

1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dy, IJ = 2,2 Hz, 1H), 4,73 (my, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,66 (mM, 2H), 2,58 - 2,51 (my, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 28). Exemplo 419 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-(1-fenilciclopropil)-4H,5H,6H,7 H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

OO N HN HN N

[1299] Rt (Método B) 3,06 mins, m/z 415 [M+H]+

[1300] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,61 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 — 7,10 (m, 6H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,86 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,26 (m, 4H). Exemplo 420 N-[ (3, 3-di f luorociclobutil)metil]-5-(1H-indol-2-carbonil) -4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

: O & O Ú F F

[1301] Rt (Método A) 3,38 mins, m/z 403 [M+H]+

[1302] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (my, 2H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, IJ = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,04 - 4,45 (my, 2H), 4,11 - 3,86 (my, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 4H), 2,44 - 2,25 (my, 3H) - um sinal (2H) coincide com sinal de H20. Exemplo 421 N-[3- (di f luorometoxi) ciclobutil]-5-(l1H-indol-2-carbonil)- 4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

F Y=s

F Nm, Ss

HS

[1303] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 419 [M+H]+

[1304] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 7,87 (dy, J = 6,2 Hz, 0,2H), 7,79 (dy, JIJ =7,6 Hz, 0,8H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,64 (t, J = 75,9 Hz, 0,2H), 6,62 (t, J = 75,7 Hz, 0,8H), 5,09 - 4,57 (m, 2H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 4,03 - 3,93 (Mm, 2H), 3,82 - 3,67 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1,6H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 0,4H), 2,35 - 2,24 (m, 0,4H), 2,05 - 1,93 (my, 1,6H) - mistura de isômeros cis/trans em razão de 4:1. Exemplo 422 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil] -4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

? HN Os

E EX . F

[1305] Rt (Método A) 3,37 mins, m/z 407 [M+H]+

[1306] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,63 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 - 6,87 (my, 1H), 5,22 - 4,36 (m, 2H), 4,05 - 3,94 (Mm, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 423 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[1- (metoximetil)ciclopropil]-4H , 5H, 6H, 7TH- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina ? HN Os vo É

[1307] Rt (Método A) 3,14 mins, m/z 383 [M+H]+

[1308] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 11,62 (s, 1H), 7,91

(s, 1H), 7,63 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 5,14 - 4,38 (m, 2H), 4,25 - 3,80 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,83 - 2,59 (m, 2H), 0,84 - 0,67 (m, 4H). Exemplo 424 N-(2,2-difluorociclobutil)-5-(l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

C HN O NH F F

[1309] Rt (Método A) 3,28 mins, m/z 389 [M+H]+

[1310] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 1H), 5,05 - 4,53 (m, 3H), 4,19 — 3,85 (m, 2H), 2,79 - 2,60 (m, 2H), 2,41 -— 2,26 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (my, 1H), 1,73 - 1,49 (m, 1H). Exemplo 425 N-(3,3-difluoro-l-metilciclobutil)-5-(1H-indol-2-carbonil) -4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

OO CO HN O

NH 2

F

[1311] Rt (Método A) 3,5 mins, m/z 403 [M+H]+

[1312] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (df, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 5,16 - 4,43 (m, 2H), 4,18 - 3,85 (Mm, 2H), 2,92 (q, 9 = 13,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,56 (m, 48), 1,53 (s, 3H). Exemplo 426 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-[1-(trifluorometil)ciclobutil]- 4H, 5H, 6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

CC HN O

F a

E NH

[1313] Rt (Método A) 3,58 mins, m/z 421 [M+H]+

[1314] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 18), 6,89 (s, 1H), 5,05 - 4,52 (m, 2H), 4,10 - 3,87 (m, 2H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 2,52 - 2,35 (my, 4H), 2,05 - 1,94 (Mm, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H) - um sinal (4H) coincide parcialmente com sinal de DMSO. Exemplo 427 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 428 1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-i1]amino)metil)-N-metilciclobutano-l-carboxamida

Z / o NA <>

N O

[1315] Rt (Método A) 2,93 mins, m/z 424 [M+H]+

[1316] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (my, 1H), 7,42 (dy J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,02 - 4,48 (m, 2H), 4,13 - 3,86 (my, 2H), 3,55 (dy, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 - 2,62 (my, 2H), 2,57 (dy, J = 4,5 Hz, 3H), 2,27 - 2,14 (my, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,78 - 1,61 (m, 1H).

Exemplo 429 N-ciclobutil-5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tia zolo[5,4-c]piridin-2-amina o

O N HN

O Ass

SE

[1317] Rt (Método B) 2,63 mins, m/z 353 [M+H]+

[1318] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,01 (my, J = 15,5, 7,6 Hz, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,35-2,10 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,53 (m, 2H). Exemplo 430 N-[3,3-difluoro-l-(1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclobutil]-5-(1H- indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ami na

OO C? HN

O OVO: Ne

[1319] Rt (Método B) 2,95 mins, m/z 456 [M+H]+

[1320] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,71 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (dy, IJ = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, JIJ = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,21 (t, J = 12,3 Hz, 4H), 2,62 (s, 2H). Exemplo 431 N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5 H, 6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

SO a. o

[1321] Rt (Método A) 3,42 mins, m/z 365 [M+H]+

[1322] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,21

(s, 1H), 7,62 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,18 -— 4,47 (m, 2H), 4,14 -— 3,83 (m, 2H), 2,80 - 2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,02 (s, 6H). Exemplo 432 5- (1H-indol-2-carbonil)-N-([1-(piridin-2-il)ciclobutil]met i1)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o a O

N HN O HN N .”

[1323] Rt (Método B) 2,48 mins, m/z 444 [M+H]+

[1324] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,60 (s, 1H), 8,56 - 8,43 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (dy, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (mM, 2H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dy, IJ = 2,1 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,65 (dy, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). Exemplo 433 N-( [1- (dimetilamino)ciclobutil]metil)-5-(1H-indol-2-carbo nil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

O. N ANA | AD Ss N o HN |

[1325] Rt (Método B) 2,31 mins, m/z 410 [M+H]+

[1326] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (my, IJ = 8,3, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,05 (t, O = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,46 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,87 - 1,55 (m, 4H). Exemplo 434 ? HN “Os “o DÁ

NH : F

[1327] Rt (Método A) 3,17 mins, m/z 419 [M+H]+

[1328] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz,

1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 - 4,55 (m, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 2H), 3,64 (dy, J = 5,4 Hz, 2H), 2,87 - 2,61 (m, 6H). Exemplo 435 3-( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-il]amino)biciclo[1.1.1]pentano-l-carbonitrila

À

SO e. O & N o

[1329] Rt (Método A) 3,27 mins, m/z 390 [M+H]+

[1330] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,67 - 11,53 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,13 — 4,41 (m, 2H), 4,13 - 3,86 (m, 2H), 2,81 - 2,61 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (m, 6H). Exemplo 436 N- (2-ciclopropil-2,2-difluoroetil)-5-(1H-indol-2-carbonil) -4H, 5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

NO N N. e Ss

N O

[1331] Rt (Método B) 3,12 mins, m/z 403 [M+H]+

[1332] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,62 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,98 - 4,45 (m, 2H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,79 (td, J = 14,3, 6,2 Hz, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 1,41 (dt, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 0,61 - 0,53 (m, 4H). Exemplo 437 5-(5-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o XD RS.

OO N HN F

[1333] Rt (Método A) 3 mins, m/z 331 [M+H]+

[1334] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, IJ = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 2H), 5,02 - 4,48 (m, 2H), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 2,72 - 2,57 (m, 28), 2,42 (dy, 3 = 1,9 Hz, 3H). Exemplo 438 - Intencionalmente mantido em branco Exemplo 439

N-[3,3-di fluoro-l- (netoximetil)ciclobutil]-5-(1H-indol-2-c arbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

OO Q? HN Os , ÚY

NH : F

[1335] Rt (Método A) 3,47 mins, m/z 433 [M+H]+

[1336] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, JIJ = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 4,44 (m, 2H), 4,15 - 3,86 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,85 - 2,57 (m, 6H). Exemplo 440 3, 3-di fluoro-l-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3 ]Jtiazolo[5,4-c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutan-l-ol

F F

HO a Ro Oo HN

[1337] Rt (Método A) 3,16 mins, m/z 419 [M+H]+

[1338] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (my, 2H), 7,43 (dy IJ = 8,2Hz, 1H), 7,20 (t, IJ = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,89 (df, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,95 - 4,52 (my, 2H), 4,07 - 3,87 (Mm, 2H), 3,41 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 2,82 - 2,60 (m, 4H), 2,58 - 2,52 (my, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H). Exemplo 441 N-[5- (6-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-11]-l-metilpiperidina-4-carboxamida o

AIÁA in | N o Ss

ANS cl F

[1339] Rt (Método H) 1,01 min, m/z 476 / 478 [M+H]+

[1340] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,93 (m, 2H), 7,63 (dy, J = 10,0 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = 6,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,94 - 2,69 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Exemplo 442 N-[5- (6-f luoro-4-meti 1-1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-11]-l-metilpiperidina-4-carboxamida Da o ra

RS o HN F

[1341] Rt (Método H) 0,97 min, m/z 456 [M+H]+

[1342] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,99 (s, 1H), 11,67 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 - 6,82 (my, 2H), 6,76 (dd, J = 10,7, 2,3 Hz, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,99 - 2,69 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (Mm, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). Exemplo 443 N-[5- (4, 6-di f luoro-l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]t iazolo[5,4-c]piridin-2-il]-l1-metilpiperidina-4-carboxamida

>yv o "SA

N o Ç Ô FE

[1343] Rt (Método H) 0,96 min, m/z 460 [M+H]+

[1344] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s, 2H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,91 (dt, J = 10,4, 2,1 Hz, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,97 - 1,43 (m, 6H). Exemplo 444 Ácido (28) -2-amino-3-([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazo lo[5,4-c]piridin-2-11] carbamoil |)pbpropanoico

OSAKA N SN. A. Ã OH N N

H o

[1345] Rt (Método A) 0,85 mins, m/z 412 [M+H]+

[1346] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dy, J = 1,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,60 (t, O

= 6,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,4, 6,8 Hz, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,62 (dd, J = 16,4, 6,3 Hz, 1H). Exemplo 445 Ácido (28) -2-amino-4-([5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H, 6H, 7H-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] carbamoil )butanoico H am

N N Ô OH FITA N

OA F NH o

[1347] Rt (Método A) 2,73 mins, m/z 478 / 480 [M+H]+

[1348] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,18 - 4,65 (my, 2H), 4,13 - 3,94 (m, 2H), 3,22 - 3,16 (my, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (mM, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 2H). Quatro sinais, N-H de amida, N-H de indol, N-H2 de amina e O-H (5H) ácido não são observados. Exemplo 446 Ácido (28) -2-amino-4-([5- (4-cloro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1, 3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il1] carbamoil )butanoico

H => N N à OH

SO YA N

OA NH o

[1349] Rt (Método A) 2,64 mins, m/z 460 / 462 [M+H]+

[1350] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,43 - 11,67 (m, 1H), 7,41 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29 - 4,57 (Mm, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,74 (m, 2H), 2,69 - 2,52 (my, 2H), 2,01 - 1,83 (m, 2H). Três sinais (4H) não são observados. Exemplo 447 Ácido (28) -2-amino-4-([5- (4, 6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H, TH-[1, 3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-1i1] carbamoil )butanoico H Sd

N N S OH FAIA

N Oo F NH o

[1351] Rt (Método A) 2,63 mins, m/z 462 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 12,08 (s, 1H), 7,09 - 6,98 (m, 2H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 5,27 - 4,60 (m, 2H), 4,14 - 3,92 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 2H), 2,71 - 2,56 (my, 2H), 2,04 - 1,83 (my, 2H). Três sinais, N-H de amida, N-H2 de amina e O-H (4H) ácido não são observados. Exemplo 448 Ácido (28) -2-amino-4-([5- (4, 6-di fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H, 7H-[1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-11] carbamoil )butanoico N N ã OH

FAT A N

SOR F NH o

[1352] Rt (Método A) 2,77 mins, m/z 472 [M+H]+

[1353] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,68 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, JIJ = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 5,16 - 4,70 (my, 2H), 4,16 - 3,93 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,91 (q, JIJ = 7,6 Hz, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (my, 2H), 2,02 - 1,84 (Mm, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Três sinais, N-H de amida, N-H2 de amina e O-H (4H) ácido não são observados. Exemplo 449 1-(( [5- (4-cloro-6-fluoro-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)-3,3-difluorociclo butan-l1-ol o HN F F A) a

POC oH H

[1354] Rt (Método A) 3,44 mins, m/z 471 / 473 [M+H]+

[1355] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,11 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,04 - 4,46 (m, 2H), 4,07 - 3,87 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (M, 4H), 2,84 - 2,58 (m, 4H). Exemplo 450 1-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutano-l-carboxilato de terc-butila

P Ds À a <

N

FO o HN

[1356] Rt (Método A) 3,68 mins, m/z 467 [M+H]+

[1357] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,29 - 4,22 (my, 2H), 4,11 - 3,88 (m, 2H), 3,60 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 - 2,57 (m, 2H),

2,28 -— 2,17 (m, 2H), 2,03 - 1,72 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 451 N-[ (furan-2-il)metil]-5-(l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H- [1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina o

ATO N HN

O Às

HN N & )

[1358] Rt (Método H) 1,17 min, m/z 379 [M+H]+

[1359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H), 7,90 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,62 (dy, J3 = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (dy, J= 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (mM, 18), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,29 (df, J = 3,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,50 (m, 2H), 4,40 (dy, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 2H). Exemplo 452 N-benzil-5-(l1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo [5, 4-c] piridin-2-amina o

ATO N HN

O Ass

HN N

[1360] Rt (Método H) 1,23 min, m/z 389 [M+H]+

[1361] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,62 (s, 1H), 8,01 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 5,01 - 4,52 (m, 2H), 4,42 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 2,72 -— 2,60 (m, 2H). Exemplo 453 N-(1-[ (di fluorometoxi)metil]ciclopropil)-5-(1H-indol-2-ca rbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-amina Oo

IO F Ná, -S

AY DO

[1362] Rt (Método H) 1,19 min, m/z 419 [M+H]+

[1363] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,65 - 11,60 (m,

1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (df, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,02 (my, 1H), 6,89 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 76,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,47 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 4H). Exemplo 454 1-(([5-(5-fluoro-4-metil-lH-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[ 1,3] tiazolo[5,4-c]piridin-2-il] amino)metil)ciclobutan-l-ol OH o

QRO XY ATO AN F

[1364] Rt (Método B) 2,69 mins, m/z 415 [M+H]+

[1365] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, IJ = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, IJ = 10,2, 8,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,07 - 4,39 (m, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (Mm, 3H), 2,05 - 1,85 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (my, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H). Exemplo 455 1-(( [5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-il]amino)metil)ciclobutano-l-carboxilato de amônio

N AIN | NH oO “DO Ss NO

HANS

[1366] Rt (Método A) 2,49 mins, m/z 411 [M+H]+

[1367] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 11,63 (s, 1H), 7,62 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (my, 1H), 7,42 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (my, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,04 - 4,42 (m, 2H), 4,12 - 3,85 (m, 2H), 3,62 - 3,49 (my, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,31 - 2,18 (Mm, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 4H), um sinal (4H) coincide com sinal de água. Exemplo 456 1-(([5- (1H-indol-2-carbonil)-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-i1]amino)metil)ciclobutano-l-carboxamida

N ANA | HN o S N o HN |

[1368] Rt (Método A) 2,88 mins, m/z 410 [M+H]+

[1369] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,62

(dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23 — 7,12 (my, 2H), 7,05 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 4,98 - 4,44 (m, 2H), 4,11 — 3,89 (m, 2H), 3,56 (dy, J = 5,7 Hz, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (my, 2H), 1,99 - 1,64 (m, 4H).

[1370] Os compostos selecionados da invenção foram ensaiados em montagem de capsídeo e ensaios de replicação de HBV, como descrito abaixo e um grupo representativo desses compostos ativos é mostrado na Tabela 1. Ensaio de montagem de capsídeo bioquímico

[1371] A triagem para compor a atividade efetora foi realizada com base em um ensaio de arrefecimento brusco de fluorescência publicado por Zlotnick et al. (2007). A proteína de núcleo truncado de C-terminal que contém 149 aminoácidos do domínio de conjunto N-terminal foi fusionado a um resíduo de cisteína único na posição 150 e foi expresso em E. coli com o uso do sistema de expressão pET (Merck Chemicals, Darmstadt). A purificação de proteína de dímero de núcleo foi realizada com o uso de uma sequência de etapas de cromatografia de exclusão por tamanho. Em resumo, o pélete celular de 1 1 de cultura de BL21 (DE3) Rosetta2 que expressa a sequência de codificação de proteína de núcleo clonada NdeIl/ XhoIl no plasmídeo de expressão pET21b foi tratado por 1 h em gelo com um tampão de lise nativo (Kit de Preparação de Proteína Bacteriana Qproteome; Qiagen, Hilden). Após uma etapa de centrifugação o sobrenadante foi precipitado durante 2 h de agitação em gelo com 0,23 g/ml de sulfato de amônio sólido. Após centrifugação adicional, o pélete resultante foi ressolvido em tampão A (100 mM de Tris, pH 7,5; 100 mM de NaCl; 2 mM de DTT) e foi subsequentemente carregado em uma coluna CaptoCore 700 equilibrada de tampão A (GE HealthCare, Frankfurt). O fluxo passante da coluna contendo o capsídeo de HBV montado foi dialisado contra tampão N (50 mM de NaHCO; pH 9,6; 5 mM de DTT) antes de a ureia ser adicionada a uma concentração final de 3M para dissociar o capsídeo em dímeros de núcleo por 1,5 h em gelo. A solução de proteína foi, então, carregada em uma coluna Sephacryl S300 de 1 L. Após a eluição com tampão N, frações que contêm dímero de núcleo foram identificadas por SDS-PAGE e subsequentemente agrupadas e dialisadas contra 50 mM de HEPES pH 7,5; 5 mM de DTT. Para aprimorar a capacidade de montagem dos dímeros de núcleo purificados uma segunda rodada de montagem e desmontagem começando com a adição de NaCl a 5 M e incluindo as etapas de cromatografia de exclusão por tamanho descritas acima foi realizada. A partir da última etapa de cromatografia frações que contêm dímero de núcleo foram agrupadas e armazenadas em alíquotas em concentrações entre 1,5 a 2,0 mg/ml a -80 “ºC.

[1372] Imediatamente antes da marcação a proteína de núcleo foi reduzida adicionando-se DTT recentemente preparado em uma concentração final de 20 mM. Após 40 min de incubação em tampão de armazenamento em gelo e DTT foi removido com o uso de uma coluna Sephadex G-25 (GE HealthCare, Frankfurt) e 50 mM de HEPES, pH 7,5. Para a marcação, a proteína de núcleo de 1,6 mg/ml foi incubada a 4 ºC e durante a noite com maleimida de BODIPY-FL (Invitrogen, Karlsruhe) em uma concentração final de 1 mM. Após a marcação, O corante livre foi removido por uma etapa de dessalinização adicional com o uso de uma coluna

Sephadex G-25. Os dímeros de núcleo marcados foram armazenados em alíquotas a 4 ºC. No estado dimérico o sinal de fluorescência da proteína de núcleo marcada é alto e é extinto durante a montagem dos dímeros de núcleo a altas estruturas de capsídeo moleculares. O ensaio de triagem foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços pretas em um volume de ensaio total de 10 1pul com o uso de 50 mM de HEPES pH 7,5 e 1,0 a 2,0 puM de proteína de núcleo marcada. Cada composto de triagem foi adicionado em 8 concentrações diferentes com o uso de uma diluição de diluição em série de unidade de log de 0,5 começando em uma concentração final de 100 puM, 31,6 pM ou 10 uM. De qualquer modo, a concentração de DMSO ao longo da placa de microtitulação inteira foi de 0,5%. A reação de montagem foi iniciada pela injeção de NaCl a uma concentração final de 300 UM que induz o processo de montagem a aproximadamente 25 % do sinal extinto máximo. 6 min após o início da reação o sinal de fluorescência foi medido com o uso de um leitor de placa Clariostar (BMG Labtech, Ortenberg) com uma excitação de 477 nm e uma emissão de 525 nm. Como 100 8% e 0% de controle de montagem tampão HEPES que contém NaCl a 2,5 Me O M foi usado. Os experimentos foram realizados três vezes em triplicatas. Os valores de ECso foram calculados por análise de regressão não linear com o uso do software Graph Pad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, EUA). Determinação de DNA de HBV dos sobrenadantes de células de HepAD38

[1373] A atividade anti-HBV foi analisada na linhagem celular transfectada estável HepAD38, que foi descrita por secretar altos níveis de partículas de vírion de HBV

(Ladner et al., 1997). Em resumo, as células de HepAD38 foram cultivadas a 37 ºC a 5 % de CO, e 95 % de umidade em 200 nl de meio de manutenção, que foi meio Eagle modificado Dulbecco/Nutrient Mixture F-12 (Gibco, Karlsruhe), 10 % de soro fetal bovino (PAN Biotech Aidenbach) complementado com 50 ug/ml de penicilina/estreptomicina (Gibco, Karlsruhe), 2 mM de L-glutamina (PAN Biotech, Aidenbach), 400 pg/ml de G418 (AppliChem, Darmstadt) e 0,3 ug/ml de tetraciclina.

As células foram subcultivadas uma vez por semana em razão de 1:5, mas normalmente não foram passadas mais que dez vezes.

Para o ensaio 60.000 células foram semeadas em meio de manutenção sem qualquer tetraciclina em cada poço de uma placa de 96 poços e tratadas com diluições de meio log em série de composto de teste.

Para minimizar efeitos de borda, os 36 poços da placa não foram usadas, mas foram preenchidos com meio de ensaio.

Em cada placa de ensaio seis poços para o controle de vírus (células não tratadas de HepAD38) e seis poços para o controle celular (células de HepAD38 tratadas com 0,3 pg/ml de tetraciclina) foram alocados, respectivamente.

Além disso, um conjunto de placas com referência a inibidores como BAY 41-4109, entecavir e lamivudina em vez de triar compostos foi preparada em cada experimento.

De modo geral, os experimentos foram realizados três vezes em triplicatas.

No dia 6 DNA de HBV de 100 pnl de sobrenadante de cultura celular filtrada (Placa de Filtro AcroPrep Advance 96, 0,45 uM de membrana Supor, PALL GmbH, Dreieich) foram automaticamente purificadas no instrumento MagNa Pure LC com o uso do Kit de Volume Pequeno de DNA e NA Viral MagNA Pure 96 (Roche Diagnostics, Mannheim) de acordo com as instruções do fabricante. Os valores EC50 foram calculados a partir de números de cópia relacionados de DNA de HBV. Em resumo, 5 ul dos 100 nl de eluato que contém DNA de HBV forma submetidos a Kit Principal de Sondas PCR LC480 (Roche) em conjunto com 1 yuM de iniciador antissenso tgcagaggtgaagcgaagtgcaca, 0,5 uM de iniciador senso gacgtcetttgtttacgtecegte, 0,3 UM de hybprobes acggggcegeacetetetttacgegg-FL e LC640- ctececegtetgtgcetteteatetac-PH (TIBMolBiol, Berlin) a um final volume de 12,5 ul. O PCR foi realizado no sistema em tempo real Light Cycler 480 (Roche Diagnostics, Mannheim) com o uso do seguinte protocolo: Pré-incubação por 1 min a 95 ºC, amplificação: 40 ciclos x (10 seg a 95 “*C, 50 sega 60 ºC, 1 seg a 70 ºC), resfriamento por 10 seg a 40 ºC. A carga viral foi quantificada contra padrões conhecidos com o uso de DNA plasmidal de HBV de pCH-9/3091 (Nassal et al., 1990, Cell 63: 1357-1363) e o software LightCycler 480 SW

1.5 (Roche Diagnostics, Mannheim) e os valores ECso foram calculados com o uso de regressão não linear com GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., La Jolla, USA).

Ensaio de Viabilidade Celular

[1374] Com o uso do ensaio de viabilidade AlamarBlue a citotoxicidade foi avaliada em células de HepAD38 na presença de 0,3 ug/ml de tetraciclina, que bloqueia a expressão do genoma de HBV. A condição de ensaio e o projeto de placa foram em analogia ao ensaio anti-HBV, no entanto, outros controles foram usados. Em cada placa de ensaio, seis poços que contém células não tratadas de HepAD38 foram usadas como o controle de viabilidade de 100 %, e seis poços foram preenchidas com meio de ensaio apenas após serem usadas como controle de viabilidade de O %. Além disso, uma série de concentrações geométricas de ciclo-heximida que começa em concentração de final ensaio de 60 pu4/M foi usada como controle positivo em cada experimento. Após período de seis dias de incubação, oO reagente de viabilidade celular Alamar Blue Presto (ThermoFisher, Dreieich) foi adicionado em 1/11 de diluição a cada poço da placa de ensaio. Após uma incubação por 30 a 45 min a 37 ºC, o sinal de fluorescência, que é proporcional ao número de células vivas, foi lido com o uso de um leitor de placa Tecan Spectrafluor Plus com um filtro de excitação de 550 nm e filtro de emissão 595 nm, respectivamente. os dados foram normalizados em porcentagens do controle não tratado (100 % de viabilidade) e meio de ensaio (0 % de viabilidade) antes de os valores CC50 serem calculados com o uso de regressão não linear e O GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, La Jolla, EUA). Os valores ECso e CCso médios foram usados para calcular o índice seletivo (SI = CCs/ECso) para cada composto de teste.

Modelos de eficácia in vivo

[1375] A pesquisa de HBV e o teste pré-clínico de agentes antivirais são limitados pelo tropismo de espécies e tecido curto do vírus, a paucidade de modelos de infecção disponíveis e as restrições impostas pelo uso de chimpanzés, os únicos animais completamente suscetíveis à infecção por HBV. Animais modelo alternativos têm como base o uso de hepadnavírus relacionados a HBV e diversos compostos antivirais que foram testados em marmotas infectadas com vírus da hepatite de marmota (WHV) ou em patos infectados com vírus de hepatite B de pato (DHBV) ou em tupaia infectada por HBV de macaco barrigudo HBV (WM- HBV) (visão geral em Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279). No entanto, o uso de substitutos de vírus possui diversas limitações.

Um exemplo é a homologia de sequência entre o DHBV mais distantemente relacionado e o HBV é apenas de cerca de 40 % e é por esse motivo que os modificadores de montagem de proteína de núcleo da família HAP pareceram estar inativos em DHBV e WHV, mas suprimiram eficazmente HBV (Campagna et al., 2013, J.

Virol. 87, 6931-6942). os camundongos não são permissivos de HBV, mas esforços grandes foram focados no desenvolvimentos de modelos de camundongo de replicação e infecção de HBV, como a geração de camundongos transgênicos para o HBV humano (camundongos tg HBV), a injeção hidrodinâmica (HDI) de genomas de HBV em camundongos ou a geração de camundongos que têm fígados humanizados e/ ou sistemas imunológicos humanizados e a injeção intravenosa de vetores virais com base em adenovírus que contêm genomas de HBV (AA-HBV) ou o vírus adenoassociado (AAV-HBV) em camundongos competentes imunes (visão geral em Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279). Com o uso de camundongos transgênicos opara o genoma de HBV completo a habilidade de hepatócitos murinos para produzir vírions de HBV infecciosos pode ser demostrada (Guidotti et al., 1995, J.

Virol., 69: 6158-6169). Visto que camundongos transgênicos são imunologicamente tolerantes a proteínas virais e nenhum dano ao fígado foi observado em camundongos que produzem HBV, esses estudos demonstraram que o próprio HBV não é citopático.

Camundongos transgênicos com HBV foram empregados para testar a eficácia de diversos agentes anti-HBV semelhantes a inibidores de polimerase e modificadores de montagem de proteína de núcleo (Weber et al., 2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander et al., 2003, Antivir. Res., 59: 155-161), desse modo, provando que camundongos transgênicos com HBV são bem adequados para muitos tipos de testes antivirais pré-clínicos in vivo.

[1376] Como descrito em Paulsen et al., 2015, PLOSone, 10: e0144383 camundongos transgênicos com HBV (Tg [HBV1l.3 fsXx 3'5']) que carreiam uma mutação de alteração de quadro (GC) na posição 2916/2917 podem ser usados para demonstrar a atividade antiviral de modificadores de montagem de proteína de núcleo in vivo. Em resumo, os camundongos transgênicos com HBV foram verificados quanto a DNA específico de HBV no soro por qPCR antes dos experimentos (consultar a seção “Determinação de DNA de HBV a partir dos sobrenadantes de células de HepAD38”). Cada grupo de tratamento consistiu em cinco animais machos e cinco fêmeas de aproximadamente 10 semanas de idade com uma titulação de acima de 3 x 10º vírions por ml de soro. Os compostos foram formulados como uma suspensão em um veículo adequado, como 2% de DMSO / 98% de tilose (0,5% de Metilcelulose / 99,5 % de PBS) ou 50 % de PEG400 e administrados por os aos animais uma a três vezes/dia por um período de 10 dias. O veículo serviu como controle negativo, enquanto 1 ug/kg de entecavir em um veículo adequado foi o controle positivo. O sangue foi obtido por amostragem sanguínea retrobulbar com o uso de um Vaporizador de Isoflurano. Para a coleta de perfuração cardíaca terminal seis horas após o último sangue e órgãos de tratamento, os camundongos foram anestesiados com isoflurano e subsequentemente sacrificados por exposição a CO». Amostras sanguíneas retrobulbar (100- 150 pl) e de perfuração cardíaca (400-500 ul) foram coletadas em um Microvette 300 LH ou Microvette 500 LH, respectivamente, seguidas por separação de plasma por meio de centrifugação (10 min, 2000 g, 4 “C). O tecido hepático foi tomado e congelado em N2 líquido.

Todas as amostras foram armazenadas a -80 ºC até o uso adicional.

O DNA viral foi extraído de 50 ul de plasma ou 25 mg de tecido hepático e eluído em 50 ul de tampão de AE (plasma) com o uso do Kit de Sangue e Tecido DNeasy 96 (Qiagen, Hilden) ou 320 pl de tampão de AE (tecido hepático) com o uso do Kit de Tecido DNeasy (Qiagen, Hilden) de acordo com as instruções do fabricante.

O DNA viral eluído foi submetido a qPCR com o uso do kit PCR Principal de Sondas LightCycler 480 (Roche, Mannheim) de acordo com as instruções do fabricante para determinar o número de cópias de HBV.

Iniciadores específicos de HBV usados incluíram iniciador dianteiro 5'- CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3', o iniciador reverso 5'-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3' e à sonda marcada FAM FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ.

Uma amostra de reação de PCR com um volume total de 20 ul conteve 5 pl de eluato de DNA e 15 pl de mistura principal (que compreende 0,3 UM do iniciador dianteiro, 0,3 uM do iniciador reverso, 0,15 UM da sonda marcada FAM) . qPCR foi carreado no Roche LightCyclerl1480 com o uso do seguinte protocolo: Pré- incubação por 1 min a 95 ºC, amplificação: (10 seg a 95 “ºC, 50 seg a 60 ºC, 1 seg a 70 ºC) x 45 ciclos, resfriamento por 10 seg a 40 ºC.

Curvas padrão geradas como descrito abaixo.

Todas as amostras foram testadas em duplicata.

O limite de detecção do ensaio é de -50 cópias de DNA de HBV (com o uso de padrões em uma faixa de 250-2,5 x 107 números de cópias). Os resultados são expressos como cópias de DNA de HBV/10 ul de plasma ou cópias de DNA de HBV/100ng de DNA de fígado total (normalizado para controle negativo).

[1377] Mostrou-se em múltiplos estudos que camundongos transgênicos não são apenas um modelo adequado para provar a atividade antiviral de novas entidades químicas in vivo, o uso de injeção hidrodinâmica de genomas de HBV em camundongos bem como o uso de camundongos quiméricos de fígado humano imunodeficiente infectados com soro de paciente positivo para HBV também foram frequentemente usados para perfilar fármacos direcionados para HBV (Li et al., 2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu et al., 2016, O. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetmann et al., 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083). Além disso, também se estabeleceu com sucesso a infecção crônica por HBV em camundongos imunocompetentes por inoculação de doses pequenas de adenovírus- (Huang et al., 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450) ou vetores de vírus adenoassociados (AAV) que contêm o genoma de HBV (Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563). Esses modelos também podem ser usados para demonstrar a atividade antiviral in vivo de agentes anti-HBV inovadores. Tabela 1: Atividades bioquímicas e antivirais

[1378] Na Tabela 1, "+++" representa um ECso < 1 pM; "++" representa 1 pM < ECso < 10 uM; "+" representa ECso < 100 uM (Ensaio de atividade celular), NT = inativo/nenhum dado

[1379] Na Tabela 1, "A" representa um ICso < 5 UM; "B"

representa 5 UM < ICso < 10 UM; "C" representa ICso < 100 puM (Atividade de ensaio de montagem), NT = inativo/nenhum dado mem ee a Tm Exemplo CCso (UM) Celular Montagem Fa RR E DE am a Tio Exemplo CCso (pM) Celular Montagem

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da Fórmula I R2 R1 Rº VW 4 Ra R3 R2 NH N n

EE R3 LT nd,

I caracterizado pelo fato de que - Z é H, D, O(R5), CH3, CEN, Cl, C(=O)NHr, N(R5) (R6), N(R5)C(=O) (R6), NHC (=O) N(R5) (R6), N(R5) SO2 (R6), NHC (=0) C (=0) O (R5) , NHC (=0O) C (=O) N(R5) (R6), NHC (=O) NHSO2R5, CH2-N(R5) (R6), ou heteroarila - R1 é H, D, F, Cl, Br, ou NH, - R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3a, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2F, C(F)CH3a, I, C=C, C=C, C=N, C(CH3)2OH, Si(CH3)3, SMe, OH, e OCH;3 - R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, metila e etila - R3 e R4 são opcionalmente conectados para formar um anel de C3-C5-cicloalquila - R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C4-C7-heterocicloalquila, Cc2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, C=N, acila, SO2Me, carbóxi, éster de carboxila,

carbamoíla, carbamoíla substituída, Có6-arila heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl1-C6- haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-alquil-O-Cl-C6- alquila, Cl-C6-hidroxialquila, Cl-C6-alquilamino e C1- C6 alquenilóxi - R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel C4-C7-heterocíclico contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO»Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, Ccl-C6-haloalquila, c1l-Cc6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi - nélou2 - mébõboul com a condição de que quando Z é NHC(=O)N(R5) (R6), nem R5, nem R6 é ciclopentila ou isopropila, e quando Z é N(R5)C(=O) (R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra- hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato de um composto da Fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo.

2. Composto da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, que é um composto da Fórmula II

R2 R1 R2 o NY R4 R3 R2 AOS R3 - A.

II caracterizado pelo fato de que - Y é N(R5)SO2(R6), N(R5)(R6), ou N(R5)C(=0) (R6) - RLéH - R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr - R3 e R4 são, para cada posição, independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H e metila - R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO)Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- alquil-O-Cl-C6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi - R5 e R6 são opcionalmente conectados para formar um anel C4-C7-heterocíclico contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou oxigênio, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos, cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO)Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6- arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila,

C3-C7-heterocicloalquila, Ccl-C6-haloalquila, Cc1l-C6- alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi - nélou?2 - méõboul com a condição de que quando Y é N(R5)C(=O) (R6) e R5 é H, R6 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra- hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato de um composto da Fórmula II ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo.

3. Composto da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é um composto da Fórmula III R2 R2 R Oo R2 NH Q R2 /s pe oo ,' R5

III caracterizado pelo fato de que - R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CF2H, CF3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, Et, e i-Pr - R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, Cc4-C7-heterocicloalquila, c2-C6- aminoalquila, e C2-C6-hidroxialquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SOMe, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, C1-C6-

alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-heterocicloalquila, C3-CT7-heterocicloalquila substituída por acila ou éster de carboxila, Cl-C6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- alquil-O-Cl-Có6-alquila, Cl-C6-hidroxialquila, ou C1-C6 alquenilóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato de um composto da Fórmula III ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo.

4. Composto da Fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, que é um composto da Fórmula IVa ou IVb R2 R2 ” R2 N o R2 V o R2 NH N R2 NHON R2 Q: R2 Qs o NA o nes

H H IVa IVb caracterizado pelo fato de que - R2 é, para cada posição, independentemente selecionado a partir do grupo que compreende H, CHF, CF>2H, CF3, C(F)CH3, CF2CH3, F, Cl, Br, CH3, e Et - R5 é selecionado a partir do grupo que compreende H, D, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, c4-C7- heterocicloalquila, C2-C6-aminoalquila, e c2-C6- hidroxialquila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir de OH, halo, acila, SO»Me, carbóxi, éster de carboxila, carbamoíla, carbamoíla substituída, C6-arila, heteroarila, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7- heterocicloalquila, Cl-Có6-haloalquila, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6-hidroxialquila, e C1-C6 alquenilóxi, de preferência, Cl-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C4-C7-

heterocicloalquila e C2-C6-hidroxialquila opcionalmente substituída por OH, Cl-C6-alcóxi, Cl-C6- hidroxilalquila e C3-C7-heterocicloalquila com a condição de que quando o dito composto é um composto da Fórmula IVb, R5 não é ciclopropila não substituída, ciclobutila não substituída, CH3, ou tetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco de um composto da Fórmula IVa ou IVb ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção por HBV no indivíduo.

6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.

7. Uso do composto da Fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações l1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato ou um hidrato do dito composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um hidrato do mesmo caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade do mesmo.

8. Método caracterizado por ser para a preparação do Composto da Fórmula I conforme definido na reivindicação 1 através da reação de um composto da Fórmula V R2 RI R2 Oo

NY R2 NH OH R2 Vv em que Rl1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um composto da Fórmula VI R4 R3 HN n R4 ds R3 LT; nz

VI em que n, m, Z, R3 e R4 são como definidos na reivindicação

1.