CN102391338A - 一种地西他滨中间体粗品的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种地西他滨中间体粗品的纯化方法。该纯化方法将地西他滨中间体粗品溶解于二氯甲烷等第一有机溶剂中，再滴加甲苯等第二有机溶剂，可以有效去除结构如式I所示地西他滨中间体的杂质，提高地西他滨中间体的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种地西他滨中间体粗品的纯化方法。
背景技术
地西他滨，英文名为Decitabine，化学名为1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，分子式为C8H12N4O4，又名5-氮杂-2’-脱氧胞苷，属胞嘧啶核苷类药物，是由SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市，2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞像正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，高浓度的地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐形式与DNA掺合，直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，诱导细胞分化死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨可代替肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基转移酶共价结合，激活沉默失活的抑癌基因，不产生细胞毒性作用。MGI制药与SuperGen公司达成协议，正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。此外，据文献报道，地西他滨对镰刀细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。
根据脱氧胞苷的位置不同，地西他滨分为两种同分异构体形式，即α构型异构体和β构型异构体，结构分别如式II、式III所示：
其中，β构型异构体是地西他滨的活性形式，而α构型异构体是无活性的，是地西他滨的主要杂质。
目前，地西他滨常用的合成方法为5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)在硫酸铵的催化下进行硅烷化反应，生成的硅烷化5-氮杂胞嘧啶与1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖在催化剂的作用下进行缩合，生成1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖氮杂胞嘧啶，结构如式I所示。再用甲醇钠的甲醇溶液或通氨气的甲醇溶液水解脱保护生成地西他滨粗品，粗品如专利EP2050757、EP2048151、US2010249394、CN101560232和WO2010129211所描述的合成方法，经有机溶剂重结晶得到地西他滨成品。
上述合成方法制得的结构如式I所示的化合物1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖氮杂胞嘧啶杂质数量较多，且杂质所占比例较大，用此中间体不能稳定地制备出地西他滨固体，而且即使得到地西他滨固体，其颜色深且后续的精制也难以有效去色，有关物质较多较大，需要多次精制才能制备出符合药用的地西他滨。因此，提供一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种地西他滨中间体粗品的纯化方法。该纯化方法将地西他滨中间体粗品溶解于二氯甲烷等第一有机溶剂中，再滴加甲苯等第二有机溶剂，可以有效去除杂质，提高地西他滨中间体的纯度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，将地西他滨中间体粗品与过量的第一有机溶剂在0～40℃的条件下进行第一次混合，加入过量的第二有机溶剂在15～30℃、0～10h的条件下进行第二次混合，析出固体，过滤即得结构如式I所示地西他滨中间体；所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、DMA中的一种或两者以上的混合物；所述第二有机溶剂包括甲苯、环己烷、二甲苯中的一种或两者以上的混合物；所述地西他滨中间体粗品的制备方法为取5-氮杂胞嘧啶、硫酸铵、六甲基二硅胺进行第一缩合反应，加入1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖进行第二缩合反应，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅酯进行脱保护，得到所述地西他滨中间体粗品。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(5～30)∶(5～1000)。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(10～20)∶(10～100)。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，在20～40℃进行第一次混合。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，在20～25℃进行第二次混合。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，第二次混合具体为混合1～4h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，所述加入第二有机溶剂具体为滴加。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，滴加时间为0～10h。
在本发明提供的另一些实施例中，本发明提供的纯化方法，滴加时间为0.5～2h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，过滤前，还包括在0～5℃静置0～10h的步骤。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，静置为在0℃下静置2～5h。
由于析出的固体较细，过滤时避免振荡，可以先将上清液慢慢倾泻出过滤，再将富集中间体的下层过滤，即得纯度较高的结构如式I所示地西他滨中间体。
本发明提供的纯化方法，将地西他滨中间体粗品溶解于二氯甲烷中，再滴加甲苯，析出的固体用TLC对比，该方法可以有效去除地西他滨中间体粗品的杂质，提高其纯度。精制前TLC显示有几个较大的斑点，精制后只有一个主斑点，同时颜色也变得很浅，用纯化后的中间体制备地西他滨纯度均在98％以上，甲醇重结晶一次即可得到单杂小于0.1％，总杂小于0.2％的地西他滨。
附图说明
图1示实施例1地西他滨中间体纯化前后TLC图，其中，层析道1为纯化前地西他滨中间体粗品，层析道2为纯化后地西他滨中间体；
图2示实施例2地西他滨中间体纯化前后TLC图，其中，层析道1为纯化前地西他滨中间体粗品，层析道2为纯化后地西他滨中间体；
图3示实施例3地西他滨中间体纯化前后TLC图，其中，层析道1为纯化前地西他滨中间体粗品，层析道2为纯化后地西他滨中间体。
具体实施方式
本发明公开了一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，将地西他滨中间体粗品与过量的第一有机溶剂在0～40℃的条件下进行第一次混合，加入过量的第二有机溶剂在15～30℃、0～10h的条件下进行第二次混合，析出固体，过滤即得结构如式I所示地西他滨中间体；所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、DMA中的一种或两者以上的混合物；所述第二有机溶剂包括甲苯、环己烷、二甲苯中的一种或两者以上的混合物；所述地西他滨中间体粗品的制备方法为取5-氮杂胞嘧啶、硫酸铵、六甲基二硅胺进行第一缩合反应，加入1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖进行第二缩合反应，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅酯进行脱保护，得到所述地西他滨中间体粗品。
在本发明提供的一些实施例中，所述地西他滨中间体粗品的制备方法为：将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.162g硫酸铵，40mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至115～117℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的5.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将1.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.06g.TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(5～30)∶(5～1000)。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(10～20)∶(10～100)。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，在20～40℃进行第一次混合。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，在20～25℃进行第二次混合。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，第二次混合具体为混合1～4h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，加入第二有机溶剂具体为滴加。将地西他滨中间体粗品于过量的二氯甲烷中搅拌溶解，滴加过量的甲苯，逐渐有地西他滨中间体固体析出，甲苯滴毕后再搅拌析晶，过滤，烘干，即得到类白色纯度较高的地西他滨中间体。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，滴加时间为0～10h。
在本发明提供的另一些实施例中，本发明提供的纯化方法，滴加时间为0.5～2h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，过滤前，还包括在0～5℃静置0～10h的步骤。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，静置为在0℃下静置2～5h。
由于析出的固体较细，过滤时避免振荡，可以先将上清液慢慢倾泻出过滤，再将富集中间体的下层过滤，记得纯度较高的结构如式I所示地西他滨中间体。
将上述纯化后的中间体按照已经公开的方法，以甲醇为溶剂，甲醇钠为催化剂脱除保护基，可稳定地高收率地得到地西他滨粗品，此粗品再甲醇重结晶，即得到药用级的地西他滨。
本发明提供的纯化方法，将地西他滨中间体粗品溶解于二氯甲烷中，再滴加甲苯，析出的固体用TLC对比，该方法可以有效去除地西他滨中间体粗品的杂质，提高其纯度。精制前TLC显示有几个较大的斑点，精制后只有一个主斑点，同时颜色也变得很浅，用纯化后的中间体制备地西他滨纯度均在98％以上，甲醇重结晶一次即可得到单杂小于0.1％，总杂小于0.2％的地西他滨。
本发明提供的地西他滨中间体粗品的纯化方法中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.162g硫酸铵，40mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至117℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的5.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将1.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.06g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入100mL二氯甲烷中，40℃溶解后，滴加300mL甲苯，约1小时滴加完毕，有固体逐渐析出，15℃搅拌4小时后再于0℃静置析晶5小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状固体7.5g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点，如图1所示；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例2地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.324g硫酸铵，80mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至115℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的10.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将2.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.75g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入100mL二氯甲烷中，40℃溶解后，滴加100mL甲苯，约4小时滴加完毕，有固体逐渐析出，25℃搅拌4小时后再于0℃静置析晶5小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状固体7.5g，＝TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点，如图2所示；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例3地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.486g硫酸铵，120mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至120℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的15.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将1.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体6.34g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入200mL二氯甲烷中，20℃搅拌溶解后，滴加1000mL甲苯，约2小时滴加完毕，有固体逐渐析出，30℃搅拌2时后再于0℃静置析晶4时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状地西他滨中间体7.2g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点，如图3所示；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例4地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.24g硫酸铵，60mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至117℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的5.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将1.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.3g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入150mL二氯甲烷中，25℃搅拌溶解后，滴加700mL甲苯，约0.5小时滴加完毕，有固体逐渐析出，28℃搅拌3小时后再于0℃静置析晶3小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状固体7.0g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例5地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.24g硫酸铵，120mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至118℃，保持在此温度保温反应2小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的5.0g1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将4.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.84g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入50mLDMF中，0℃溶解后，加入50mL环己烷，有固体逐渐析出，20℃搅拌后再于5℃静置析晶，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状地西他滨中间体7.5g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例6地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.84g硫酸铵，240mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至120℃，保持在此温度保温反应1.5小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的20.0g 1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将8.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体6.07g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入300mL DMSO中，10℃溶解后，滴加或加入10000mL二甲苯，约10小时滴加完毕，有固体逐渐析出，23℃搅拌10小时后再于3℃静置析晶2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状地西他滨中间体7.5g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例7地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，0.24g硫酸铵，40mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至119℃，保持在此温度保温反应1.5小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的10.0g 1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将4.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.4g。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入250mL DMA中，30℃溶解后，滴加或加入6000mL环己烷，约5小时滴加完毕，有固体逐渐析出，18℃搅拌6小时后再于2℃静置析晶10小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状地西他滨中间体7.5g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例8地西他滨中间体的纯化
将1.62g5-氮杂胞嘧啶，1.02g硫酸铵，360mL六甲基二硅胺依次加入4口反应瓶中，氮气保护，搅拌下升温至117℃，保持在此温度保温反应1.5小时，得到澄清的溶液，再减压浓缩去未反应完的六甲基二硅胺。将得到的残留物溶解于25mL无水氯仿中。将此溶液滴加入氮气保护的1℃的25.0g 1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的无水氯仿的溶液中，滴毕，再将16.0g三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的10mL无水氯仿溶液滴加入反应液，滴毕，再保温反应21小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6，加入氯仿100mL稀释，分出有机相，再用饱和食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，用硅藻土助滤，于滤液中加入少量甲醇，将滤液浓缩至剩20mL，加入40mL正己烷，有固体析出，过滤，烘干，得到固体5.82g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示有多个大的斑点，杂质较多。
取10.0g上述固体，加入150mL DMSO中，35℃溶解后，加入4000mL二甲苯，有固体逐渐析出，30℃搅拌8小时后再于4℃静置析晶8小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色粉末状固体7.5g，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示只有一个主斑点；经鉴定为结构如式I所示地西他滨中间体，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4.(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)。
实施例9地西他滨的制备
将10.0g按照实施例1至8制备的结构如式I所示地西他滨中间体，加入50mL甲醇中，室温搅拌10分钟后，倾入50mL 1％甲醇钠甲醇溶液，TLC监控至式I中间体反应完毕后再室温反应1小时，再于-20℃冷冻析晶12小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到类白色地西他滨固体1.5g，HPLC纯度98.5％。
取上述类白色固体1.0g，加入100mL甲醇中，搅拌下升温回流至溶清，加入0.2活性炭回流脱色20分钟，稍冷，热滤。滤液冷至室温后再于-20℃冷冻析晶12小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥，得到白色固体0.81g，经鉴定白色固体为地西他滨，图谱数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)8.50(s，1H)，7.46(bs，2H)，6.01(t，1H)，5.20(s，1H)5.00(bs，1H)，4.22(s，1H)，3.80(bs，1H)，3.51-3.61(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，HPLC纯度99.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，其特征在于，将所述地西他滨中间体粗品与过量的第一有机溶剂在0～40℃的条件下进行第一次混合，加入过量的第二有机溶剂在15～30℃、0～10h的条件下进行第二次混合，析出固体，过滤即得结构如式I所示地西他滨中间体；所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、DMA中的一种或两者以上的混合物；所述第二有机溶剂包括甲苯、环己烷、二甲苯中的一种或两者以上的混合物；所述地西他滨中间体粗品的制备方法为取5-氮杂胞嘧啶、过量的硫酸铵、过量的六甲基二硅胺进行第一缩合反应，加入过量的1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖进行第二缩合反应，再加入过量的三氟甲烷磺酸三甲基硅酯进行脱保护，得到所述地西他滨中间体粗品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，以g/mL/mL计，所述地西他滨中间体粗品、所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂的质量体积比为1∶5～30∶5～1000。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在20～40℃进行所述第一次混合。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在20～25℃进行所述第二次混合。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述第二次混合具体为混合1～4h。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述加入第二有机溶剂具体为滴加。
7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，所述滴加时间为0～10h。
8.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，所述滴加时间为0.5～2h。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述过滤前，还包括在0～5℃静置0～10h的步骤。
10.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述静置为在0℃下静置2～5h。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232512A (zh) * | 2013-04-13 | 2013-08-07 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法 |
| CN105777830A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-07-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 地西他滨杂质、制备及其hplc检测方法 |
| CN111377986A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种地西他滨中间体纯化的方法 |
| CN112142804A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2050757A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| WO2009086687A1 (zh) * | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Nanjing Zhongshi Chemical Co., Ltd. | 一种合成地西他滨的方法 |
| CN101570559A (zh) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种制备5-氮杂-2’-脱氧胞苷及其中间产物的方法 |
| CN101948493A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-01-19 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法 |
-
2011
- 2011-09-30 CN CN2011103007314A patent/CN102391338A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2050757A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| WO2009086687A1 (zh) * | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Nanjing Zhongshi Chemical Co., Ltd. | 一种合成地西他滨的方法 |
| CN101570559A (zh) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种制备5-氮杂-2’-脱氧胞苷及其中间产物的方法 |
| CN101948493A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-01-19 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232512A (zh) * | 2013-04-13 | 2013-08-07 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法 |
| CN103232512B (zh) * | 2013-04-13 | 2015-12-09 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法 |
| CN105777830A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-07-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 地西他滨杂质、制备及其hplc检测方法 |
| CN111377986A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种地西他滨中间体纯化的方法 |
| CN111377986B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-03-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨中间体纯化的方法 |
| CN112142804A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨的制备方法 |
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