CN101948493A - 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度地西他滨的工业化生产方法，包括下列步骤：1)以5-氮杂胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷为原料，进行硅烷化反应，制得2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶；2)以第(1)步的产物和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋1喃核糖为原料，反应制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品；3)将第(2)步的产物溶于C5-7烃，搅拌、过滤、干燥制得精制品；4)以第(3)步的产物、甲醇和甲醇钠为原料制得高纯度地西他滨。本发明解决了现有技术中需过柱纯化、产品纯度低、难以工业化生产的缺点，本生产方法操作简便、使用溶剂少、环境影响小、劳动强度低、周期短、产品纯度高，单个杂质和总杂质均小于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种高纯度地西他滨的工业化生产方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
地西他滨(Decitabine)化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮；
结构式：
分子式：C8H18N4O4
分子量：228.21
地西他滨注射剂由美国SuperGen公司研发，2006年04月美国FDA批准上市，临床主治骨髓增生异常综合症(Myelodysplasticsyndrome，MDS)。地西他滨是一种去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。地西他滨作为一种2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，能在体内转化为5′-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下渗入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖。
地西他滨的合成文献报道有：
(1)J.Org.Chem.，1986，51(16)：3211-3213.；
(2)中国医药工业杂志，2007，38(7)：468-469.；
(3)Nucl Acid Res，1978，54：109-113.；
(4)us 3350388，
(5)us2004/0186283
(6)Collect.Czech.Chem.Commun.，29，2060(1964)等多篇文献；
地西他滨合成路线综述起来主要有两条：
路线一首先以3，5-二-O-对甲苯甲酰基-1，2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基异氰酸盐和S-甲基异硫脲为原料制得中间体，然后与原甲酸三酯经环合反应制得1-(3，5-二-O-对甲苯甲酰基-1，2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-4-甲基-2-巯基-2-氧-1，2-二氢-1，3，5-三嗪，最后与氨气/甲醇、甲醇钠/甲醇反应制得目标产物地西他滨。其合成路线如下：
路线二：先以5-氮杂胞嘧啶为原料，经过三甲基硅烷保护后在四氯化锡或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化下与氯代脱 氧核糖缩合得到中间体，再经氨气/甲醇或甲醇钠/甲醇脱保护制备得到地西他滨。其合成路线如下：
R可以为乙酰基或苯甲酰基；
路线一所使用原材料难以商业化获得，操作复杂，使用异氰酸核糖极不稳定，故此路线不适合制备地西他滨。
路线二合成路线短，但现有技术披露的操作过程存在诸多缺点
1、缩合反应在四氯化锡或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化下进行，反应结束后会产生大量的α型异构体和副产物，所得中间产品纯度差，如直接投入下步反应，制得的终产品纯度较差，需通过多次精制纯度才可以达到99％以上，单个杂质0.3％以上，仍无法达到欧盟ICH要求的总杂质和单个杂质0.1％以下的要求，产品质量很难符合注射剂原料药的要求。另外通过多次精制终产品，产品总收率很低，生产周期长，使用溶剂量大，将会给操作人员和环境带来负面影响。若使用杂质较高的原料药制成注射剂，势必会给患者带来较高的不良反应。
2、现有技术提高地西他滨中间产品纯度最有效的方法为柱层析纯化，但柱层析纯化使用大量溶剂和硅胶，对生产人员和环境会带来负面影响；另外柱层析纯化操作难以放大重复试验、中间质量控制复杂、操作繁琐、劳动强度大、生产周期长、难以工业化放大生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种高纯度地西他滨的工业化生产方法。
一种高纯度地西他滨的生产方法化学反应式表示如下：
本发明的高纯度地西他滨的工业化生产方法，包含以下步骤：
1)以5-氮杂胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷为原料，进行硅烷化反应，制得2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶；
2)以第(1)步制得的2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶和 1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋1喃核糖为原料，溶于溶剂，反应制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品；
3)将第(2)步制得的1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品和C5-7烃制成浓度为0.05～0.5g/ml的悬浮液，搅拌、过滤、干燥制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶精制品；
4)以第(3)步制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶精制品、甲醇和甲醇钠为原料，于0～35℃搅拌反应2～25小时，过滤，将滤液浓缩析出固体，过滤，干燥得高纯度地西他滨；
优选地，
第(1)步中，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷的重量比为1∶5～20；5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶0.5～2；其中硅烷化反应温度为30～127℃；反应时间为2～10小时；
第(2)步中，2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶与1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖摩尔比为1∶0.2～1；其中1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖与溶剂重量比为1∶5～50；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯中的一种；其中2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)与三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯摩尔比为1∶0.2～1；
第(3)步中，C5-7烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷、苯或甲苯， 所说的悬浮液在0～40℃搅拌0.1～10h。。
第(4)步中，1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶与甲醇的重量比为1∶20～100；1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)与甲醇钠的摩尔比为1∶0.2～1.5。
本发明经大量实验研究，采用本发明的精制方法对中间体进行精制，进一步反应后制得地西他滨终产品，终产品无需再精制，产品纯度即符合ICH的要求，即总杂质和单个杂质均符合小于0.1％的要求。
本发明的高纯度地西他滨的工业化生产方法具有如下技术效果：
1)无需过柱纯化，操作简便，使用溶剂少，对操作人员和环境影响较小；终产品无需再精制，产品纯度高，单个杂质和总杂质均小于0.1％，符合欧盟ICH的质量要求，可以满足地西他滨注射剂的原料药质量需求；
2)本生产方法生产周期短，工艺重复性好，易于工业化放大生产；高纯度的地西他滨原料药制成制剂应用于骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome，MDS)的治疗，疗效好、毒副反应小，为肿瘤患者带来最大益处。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发 明要求保护的范围。
原材料5-氮杂胞嘧啶和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖可在商品市场上购得，1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖也可参考文献Syntheses with Partially BenzylatedSugars.II.2999-3004，1963，以2-脱氧-D-核糖为原料，经甲氧基化、对氯苯甲酰氯酯化、氯代制得。
实施例1地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶10g(0.089mol)和六甲基二硅胺烷120g，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷9.7g(0.089mol)，加热至100℃，反应6小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共22.6g，收率99.2％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入中间体A22.6g(0.088mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖30.2g(0.07mol)，加入二氯甲烷600g，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)14.7g(0.066mol)，于25℃搅拌反应12小时，加入200ml水洗涤反应液，静置分层，取下层二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/5时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品26.3g，收率：74.4％ (以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖计)。
HPLC检测有关物质总杂为：25.6％，最大单杂为20.8％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品33.1g加入反应瓶中，再加入正己烷160ml，搅拌形成浓度为0.2g/ml的悬浮液，于22℃搅拌1h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得22.6g类白色的中间体B，收率68.3％。
HPLC检测有关物质总杂为：2.5％，最大单杂为2.3％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B22g(0.044mol)、900ml甲醇和1.2g甲醇钠(0.022mol)，于25℃搅拌反应8小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨7.1g，收率：70.8％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.05％，最大单杂为0.04％。
HPLC分析方法同上。
对照例1地西他滨的制备
参照文献：地西他滨的合成[J].中国医药工业杂志，2007，38(7)：468-469.制备，所制得地西他滨粗品经柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)， 产品纯度经HPLC检测：总杂2.8％，最大单杂2.5％；远未达到注射剂原料的质量要求。
用甲醇重结晶两次后所得地西他滨总杂0.8％，最大单杂0.7％。
HPLC分析方法同实施例1。
实施例2稳定性试验
取实施例1(批号：100102批)和对照例1(090501批)的样品，置培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，置于高温(60℃、40℃)、高湿(25℃RH92.5％，25℃RH75％±5％)条件下放置10天，分别于第5天、10天取样检测。结果见下表1。
表1地西他滨影响因素试验考察结果
结论：实施例1和对照例1的样品分别在高温60℃、40℃及高湿RH75％、92.5％放置5、10天，实施例1(批号：100102批)的样品的外观、α异构体、有关物质最大单杂和总杂、含量等各项指标均无显著变化；实施例2(090501批)的样品有关物质最大单杂和总杂在放置过程中增大，含量也有所降低。
实施例3地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶50g(0.446mol)和六甲基二硅胺烷1kg，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷72.7g(0.669mol)，加热至30℃，反应10小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共112.5g，收率98.5％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入112g中间体A(0.438mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖188.1g(0.438mol)，加入1，2-二氯乙烷9.4kg，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)97.7g(0.438mol)，于10℃搅拌反应15小时，加入3kg水洗涤反应液，静置分层，取下层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/6时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品172.7g，收率：78.1％。
HPLC检测有关物质总杂为：22.5％，最大单杂为18.7％。
(3)1-(3，5-二-0-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品172.7g加入反应瓶中，再加入正戊烷580ml，搅拌形成浓度为0.3g/ml的悬浮液，于15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得122.6g类白色的中间体B，收率71％。
HPLC检测有关物质总杂为：2.1％，最大单杂为1.8％。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B122g(0.242mol)、3089ml甲醇和10.5g甲醇钠(0.194mol)，于20℃搅拌反应5小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨40g，收率：72.5％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.03％，最大单杂为0.03％。
实施例4地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶5g(0.045mol)和六甲基二硅胺烷80g，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷9.8g(0.09mol)，加热至50℃，反应5小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共11.2g，收率97.2％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入中间体A11.2g(0.044mol)和1-氯-3，5-二-O-对 氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖11.2g(0.026mol)，加入苯325g，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)5.35g(0.024mol)，于19℃搅拌反应10小时，加入100ml水洗涤反应液，静置分层，取上层苯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/8时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品10.0g，收率：76.2％。
HPLC检测有关物质总杂为：28.4％，最大单杂为24.3％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品16.9g加入反应瓶中，再加入甲苯42ml，搅拌形成浓度为0.4g/ml的悬浮液，于8℃搅拌0.1h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得11.1g类白色的中间体B，收率65.7％。
HPLC检测有关物质总杂为：2.2％，最大单杂为1.9％。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B10.6g(0.021mol)、537ml甲醇和0.4g甲醇钠(0.0074mol)，于10℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨3g，收率：62.7％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.04％，最大单杂为0.03％。
实施例5地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶10g(0.089mol)和六甲基二硅胺烷80g，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷6.7g(0.062mol)，加热至80℃，反应4小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共21.9g，收率96.1％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入中间体A21.5g(0.084mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖7.2g(0.0168mol)，加入甲苯36g，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)3.75g(0.0168mol)，于0℃搅拌反应20小时，加入20ml水洗涤反应液，静置分层，取甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/3时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品6g，收率：70.7％。
HPLC检测有关物质总杂为：22.4％，最大单杂为19.4％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂 胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品6g加入反应瓶中，再加入苯12ml，搅拌形成浓度为0.5g/ml的悬浮液，于0℃搅拌3h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得4.4g类白色的中间体B，收率73.3％。
HPLC检测有关物质总杂为：1.8％，最大单杂为1.5％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B4.4g(0.0087mol)、278ml甲醇和0.094g甲醇钠(0.0017mol)，于0℃搅拌反应12小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨1.2g，收率：60.5％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.06％，最大单杂为0.05％。
HPLC分析方法同上。
实施例6地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶10g(0.089mol)和六甲基二硅胺烷50g，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷4.8g(0.0445mol)，加热至127℃，反应2小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共22g，收率96.6％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入中间体A22g(0.086mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖14.8g(0.0344mol)，加入苯592g，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)6.7g(0.03mol)，于35℃搅拌反应5小时，加入200ml水洗涤反应液，静置分层，取苯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/10时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品12.4g，收率：71.6％。
HPLC检测有关物质总杂为：19.5％，最大单杂为17.2％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品12.4g加入反应瓶中，再加入正庚烷124ml，搅拌形成浓度为0.1g/ml的悬浮液，于28℃搅拌5h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得8.9g类白色的中间体B，收率71.8％。
HPLC检测有关物质总杂为：1.4％，最大单杂为0.9％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B8.9g(0.0176mol)、676ml甲醇和0.95g甲醇钠(0.0176mol)，于30℃搅拌反应15小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小 时得地西他滨2.9g，收率：72.3％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.07％，最大单杂为0.06％。
HPLC分析方法同上。
实施例7地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应釜中加入5-氮杂胞嘧啶500g(4.46mol)和六甲基二硅胺烷5kg，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷581g(5.35mol)，加热至120℃，反应7小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共1117g，收率97.8％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应釜中加入中间体A1116g(4.36mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖936g(2.18mol)，加入二氯甲烷9.36kg，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)389g(1.744mol)，于30℃搅拌反应8小时，加入2kg水洗涤反应液，静置分层，取下层二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/4时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品803g，收率：72.9％。
HPLC检测有关物质总杂为：22.4％，最大单杂为17.6％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用 4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品803g加入反应釜中，再加入正己烷16.1L，搅拌形成浓度为0.05g/ml的悬浮液，于40℃搅拌7h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得522g类白色的中间体B，收率65％。
HPLC检测有关物质总杂为：2.1％，最大单杂为1.8％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B0.520kg(1.03mol)、39kg甲醇和66.7g甲醇钠(1.235mol)，于35℃搅拌反应20小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨178g，收率：75.8％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.05％，最大单杂为0.05％。
HPLC分析方法同上。
实施例8地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应釜中加入5-氮杂胞嘧啶1.98kg(17.7mol)和六甲基二硅胺烷29.7kg，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷3.07kg(28.3mol)，加热至110℃，反应8小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共4.426kg，收率97.7％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应釜中加入中间体A4.42kg(17.3mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖5.2kg(12.1mol)，加入1，2-二氯乙烷182kg，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)2.31kg(10.38mol)，于15℃搅拌反应18小时，加入50kg水洗涤反应液，静置分层，取下层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/7时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品4.78kg，收率：78.2％。
HPLC检测有关物质总杂为：22.7％，最大单杂为16.5％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品4.78kg加入反应釜中，再加入正戊烷19.1L，搅拌形成浓度为0.25g/ml的悬浮液，于35℃搅拌9h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得3.35kg类白色的中间体B，收率70.1％。
HPLC检测有关物质总杂为：2.8％，最大单杂为2.2％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B3.35kg(6.63mol)、301.5kg甲醇和501g甲醇钠(9.28mol)，于5℃搅拌反应25小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨1.11kg，收率：73.4％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.04％，最大单杂为0.04％。
HPLC分析方法同上。
实施例9地西他滨的制备
(1)2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)的制备
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶10g(0.089mol)和六甲基二硅胺烷110g，搅拌均匀后加入三甲基氯硅烷7.71g(0.071mol)，加热至90℃，反应9小时后，过滤，80℃减压蒸干得白色固体，即中间体A共22.4g，收率98.3％。
(2)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)粗品的制备
向反应瓶中加入中间体A22g(0.086mol)和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖33.1g(0.077mol)，加入二氯甲烷497g，加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)13.4g(0.06mol)，于5℃搅拌反应9小时，加入200ml水洗涤反应液，静置分层，取下层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液进行减压浓缩，待浓缩液残余体积为总体积的1/9时，停止浓缩，过滤去除析出的固体，滤液继续浓缩至干得淡黄色中间体B粗品29.4g，收率：75.6％。
HPLC检测有关物质总杂为：19.1％，最大单杂为16.2％。
HPLC分析方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.03M磷酸二氢钾溶液(用4M氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)为流动相；检测波长为220nm。
(3)1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)的精制
将中间体B粗品29g加入反应瓶中，再加入正庚烷83ml，搅拌形成浓度为0.35g/ml的悬浮液，于25℃搅拌10h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥6h得21.8g类白色的中间体B，收率75.2％。
HPLC检测有关物质总杂为：1.6％，最大单杂为0.7％。
HPLC分析方法同上。
(4)地西他滨的制备
将上步精制后的中间体B21g(0.042mol)、2100ml甲醇和3.4g甲醇钠(0.063mol)，于23℃搅拌反应18小时，过滤，将滤液浓缩至1/10体积，析出固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，滤饼40℃干燥6小时得地西他滨6.7g，收率：70％。
HPLC检测有关物质总杂为：0.08％，最大单杂为0.06％。
HPLC分析方法同上。
Claims (5)
1.一种高纯度地西他滨的工业化生产方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)以5-氮杂胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷为原料，进行硅烷化反应，制得2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶；
2)以第(1)步制得的2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶和1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋1喃核糖为原料，溶于溶剂，反应制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品；
3)将第(2)步制得的1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶粗品溶于C5-7烃制成浓度为0.05～0.5g/ml的悬浮液，搅拌、过滤、干燥制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶精制品；
4)以第(3)步制得1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶精制品、甲醇和甲醇钠为原料，于0～35℃搅拌反应2～25小时，过滤，将滤液浓缩析出固体，过滤，干燥得高纯度地西他滨。
2.根据权利要求1所述的高纯度地西他滨的工业化生产方法，其特征在于，第(1)步中，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷的重量比为1∶5～20；5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶0.5～2；其中硅烷化反应温度为30～127℃；反应时间为2～10小时。
3.根据权利要求2所述的高纯度地西他滨的工业化生产方法，其特征在于，第(2)步中，2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶与1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖摩尔比为1∶0.2～1；其中1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖与溶剂重量比为1∶5～50；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯中的一种；其中2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氮杂胞嘧啶(中间体A)与三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯摩尔比为1∶0.2～1。
4.根据权利要求3所述的高纯度地西他滨的工业化生产方法，其特征在于，第(3)步中，C5-7烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷、苯或甲苯，所说的悬浮液在0～40℃搅拌0.1～10h。
5.根据权利要求4所述的高纯度地西他滨的工业化生产方法，其特征在于，第(4)步中，1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶与甲醇的重量比为1∶20～100；1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体B)与甲醇钠的摩尔比为1∶0.2～1.5。
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