CN110128485A - 一种阿扎胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种阿扎胞苷的制备方法，包括以下步骤：5‑氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷在70‑80℃下，反应2小时，得阿扎胞苷中间体Ⅰ；阿扎胞苷中间体Ⅰ用二氯甲烷溶解，在三氟化硼的催化下，与1‑氯‑2,3,5‑三‑O‑对氯苯甲酰基‑β‑D‑核糖发生缩合反应，反应完毕，洗涤，干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到式IV阿扎胞苷中间体Ⅱ；阿扎胞苷中间体Ⅱ经氨气醇解后得阿扎胞苷粗品经纯化得到高纯度的阿扎胞苷。本发明反应条件温和，反应时间短，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的制备方法。
背景技术
阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。
阿扎胞苷的合成报道很多，近期对阿扎胞苷的合成方法的改进主要有合成阿扎胞苷中间体Ⅰ中用N,O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺代替六甲基二硅氮烷，或者用季铵盐类相转移催化剂代替硫酸铵作为催化剂；合成阿扎胞苷中间体Ⅱ中催化剂改用三氟甲烷磺酸或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯代替路易斯酸四氯化锡；如专利US9266863B2，CN201010504343.3，US8212021B2，US7038038，CN201210231079所描述的合成方法。
虽然阿扎胞苷合成文献报道比较多，但是工艺复杂，阿扎胞苷纯度较低。硅烷化反应时普遍效率较低、耗时较长，反应多采用毒性较大的苯或甲苯作为溶剂；三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯遇水剧烈反应，增加了反应的危险性；用无水四氯化锡、三氯化铝做催化剂，存在重金属超标及后处理繁琐的问题，大大增大了阿扎胞苷成品溶剂残留和重金属超标的风险，不利于工业化生产。因此得到一种易于产业化的简单、安全、有效的合成阿扎胞苷的方法是亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种在安全、高效的阿扎胞苷合成工艺。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，包括以下步骤：
(1)式Ⅱ5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷在70-80℃下，反应2小时，得式III阿扎胞苷中间体Ⅰ；
(2)阿扎胞苷中间体Ⅰ用二氯甲烷溶解，在三氟化硼的催化下，与1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖发生缩合反应，反应温度为-5～15℃，优选0～5℃，反应完毕，洗涤，干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到式IV阿扎胞苷中间体Ⅱ；
(3)阿扎胞苷中间体Ⅱ经氨气醇解后得阿扎胞苷粗品，反应时间为1～6h，优选2h，经纯化得到高纯度的式Ⅰ阿扎胞苷；
反应路线如下：
所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，步骤(1)中5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷质量体积比为1：4～10g/ml，优选1：5g/ml。
所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖摩尔比为1：0.9～1.3，优选1：0.95。
所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与三氟化硼摩尔比为1：1.1～1.5，优选1：1.2。
所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与二氯甲烷质量体积比为：1：8～20g/ml；优选为：1：9g/ml。
所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，步骤(3)中阿扎胞苷中间体Ⅱ与氨气摩尔比为1：0.1～1.0；优选1：0.4。
与现有技术相比，本发明技术方案具有以下优势：
1、步骤(1)普遍采用六甲基二硅氮烷硅烷化反应，采用苯或甲苯作反应溶剂，但存在反应时间长，收率低的问题且溶残超标的风险；本发明采用三甲基氯硅烷代替六甲基二硅氮烷，且三甲基氯硅烷兼做反应溶剂。反应条件温和，反应时间短，收率高，完全规避了残留溶剂超标的风险。
2、步骤(2)用三氟化硼代替四氯化锡、三氯化铝等金属催化剂，很好的避免了重金属和炽灼残渣超标的问题，同时简化了操作，提高了收率。
3、现有合成方法多采用阿扎胞苷中间体Ⅰ与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D呋喃核糖，而乙酰基存在较稳定，彻底脱除困难的问题，反应时间长，产品质量差。本发明采用1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖代替1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D呋喃核糖，解决了乙酰基或苯甲酰基保护基性质较稳定脱掉困难的问题；再经氨醇钠保护得到阿扎胞苷粗品，经纯化得到阿扎胞苷成品，产品的纯度和收率大大提高。
具体实施方式
现在，将参考下列实施例对本发明进行更详细地说明。提供这些实施例仅为了说明本发明而不应将其理解为限制本发明的范围和主旨。
实施例1
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入134.4ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至70℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用614.4ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.27mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.33mol三氟化硼，控制温度-5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入三口瓶中，加入甲醇，通入0.425g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率87.6％，纯度99.9％，最大单杂小于0.05％。
实施例2
将33.6g 5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入336ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用1536ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.39mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.45mol三氟化硼，控制温度15℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入4.25g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率88.8％，纯度99.8％，最大单杂小于0.05％。
实施例3
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率89.2％，纯度99.9％，最大单杂小于0.05％。
实施例4
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入70ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率85.5％，纯度99.7％，最大单杂小于0.05％。
实施例5
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.45mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率84.2％，纯度99.6％，最大单杂小于0.05％。
实施例6
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.24mol三氟化硼，控制温度5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率84.9％，纯度99.8％，最大单杂小于0.05％。
实施例7
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度5℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入5.1g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率85.1％，纯度99.7％，最大单杂小于0.05％。
实施例8
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度20℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率83.7％，纯度99.7％，最大单杂小于0.05％。
实施例9
将33.6g5-氮杂胞嘧啶投入到三口瓶中，加入168ml三甲基氯硅烷和0.85g硫酸铵，升温至80℃，2h左右溶液澄清，然后减压蒸掉溶剂至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅰ。
将76.8g(0.3mol)阿扎胞苷中间体Ⅰ用691.2ml二氯甲烷溶解后，投入三口瓶中搅拌，再加入0.285mol1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖，缓慢滴加0.36mol三氟化硼，控制温度-10℃搅拌反应，反应2h后，加入饱和食盐水，分液得有机相，再向有机相中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液得有机相，无水硫酸钠干燥后2h，抽滤得有机相，减压蒸馏至恒重，得阿扎胞苷中间体Ⅱ。
将阿扎胞苷中间体Ⅱ159.5g(0.25mol)投入2L三口瓶中，加入甲醇，通入1.7g氨气溶于甲醇中，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率82.2％，纯度99.6％，最大单杂小于0.05％。
对比实施例1
本实施例，同实施例三，不同的是阿扎胞苷中间体Ⅱ的制备，起始物料为1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖，并采用四氯化锡作催化剂，得1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。
将得到的式1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮57.25g(0.18mol)投入三口瓶中，加入6.12g甲醇钠，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品，经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率67.2％，纯度99.0％，最大单杂大于0.3％，且重金属不符合质量标准。
对比实施例2
本实施例，同实施例三，不同的是阿扎胞苷中间体Ⅱ的制备，起始物料为1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D呋喃核糖，并采用三氯化铝催化剂，得1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。
将得到的式1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮88.96g(0.16mol)投入三口瓶中，加入5.44g甲醇钠，搅拌反应，反应2h后，抽滤得阿扎胞苷粗品，经纯化后得阿扎胞苷成品，总收率77.6％，纯度99.2％，最大单杂大于0.2％，重金属不符合质量标准。
对比实施例3
本实施例，同实施例三，不同的是阿扎胞苷中间体Ⅰ的制备，采用HMDS(六甲基二硅氮烷)代替三甲基氯硅烷，反应溶剂采用甲苯或苯。最终得阿扎胞苷纯品，总收率79.3％，纯度99.5％，最大单杂大于0.1％，残留溶剂不符合质量标准。
Claims (10)
1.一种制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅱ5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷在70-80℃下，反应2小时，得式III阿扎胞苷中间体Ⅰ；
(2)阿扎胞苷中间体Ⅰ用二氯甲烷溶解，在三氟化硼的催化下，与1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖发生缩合反应，反应温度为-5～15℃，反应完毕，洗涤，干燥后，抽滤，滤液减压蒸馏得到式IV阿扎胞苷中间体Ⅱ；
(3)阿扎胞苷中间体Ⅱ经氨气醇解后得阿扎胞苷粗品，反应时间为1～6h，经纯化得到高纯度的式Ⅰ阿扎胞苷；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(1)中5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷质量体积比为1：4～10g/ml。
3.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(1)中5-氮杂胞嘧啶与三甲基氯硅烷质量体积比为1：5g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖摩尔比为1：0.9～1.3。
5.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与1-氯-2,3,5-三-O-对氯苯甲酰基-β-D-核糖摩尔比为1：0.95。
6.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与三氟化硼摩尔比为1：1.1～1.5。
7.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与三氟化硼摩尔比为1：1.2。
8.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(2)中阿扎胞苷中间体Ⅰ与二氯甲烷质量体积比为：1：8～20g/ml。
9.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(3)中阿扎胞苷中间体Ⅱ与氨气摩尔比为1：0.1～1.0。
10.根据权利要求1所述的制备式Ⅰ阿扎胞苷的方法，其特征在于，步骤(3)中阿扎胞苷中间体Ⅱ与氨气摩尔比为1：0.4。
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