CN102119166A - 生产核苷的方法 - Google Patents

生产核苷的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102119166A
CN102119166A CN2008801108514A CN200880110851A CN102119166A CN 102119166 A CN102119166 A CN 102119166A CN 2008801108514 A CN2008801108514 A CN 2008801108514A CN 200880110851 A CN200880110851 A CN 200880110851A CN 102119166 A CN102119166 A CN 102119166A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preferred
salt
group
perhaps
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801108514A
Other languages
English (en)
Inventor
O·琼格曼
N·克劳特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Publication of CN102119166A publication Critical patent/CN102119166A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

生产游离核苷化合物，不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的方法，该方法是通过使苷供体优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基，1-O-烷基，或者亚氨酸酯优选三氯甲基衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物优选核糖和2-脱氧核糖衍生物与被保护的核苷碱基，在合适的无水溶剂中和在催化剂存在下反应，和从所述的封闭核苷化合物中移除保护基团，其中所述的催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。

Description

生产核苷的方法
本发明涉及一种生产核苷(nucleosides)，不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨(Decitabine))，的方法，该方法是通过使被保护的、优选甲硅烷基化的核苷碱基(nucleoside base)与苷供体(glycoside donor)，优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基，1-O-烷基，或者亚氨酸酯(imidate)优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基(thio-alkyl)衍生物，优选核糖和2-脱氧核糖衍生物，在选择的催化剂存在下反应进行的。
背景技术
核苷是已知的药学活性化合物，并已在大量出版物中被描述过。从US3,817,980，已知通过甲硅烷基化相应的核苷碱基和在选择的催化剂存在下使甲硅烷基化的碱基与糖基供体(glycosyl donor)，优选封闭的单糖或寡糖的1-卤素衍生物反应来合成核苷。使用的催化剂是例如选自SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3-醚合物、AlCl3或者SbCl5。主要的缺点在于这些催化剂易于水解，产生刺激性的水解产物如HCl和/或形成不溶的氧化物(TiO2、SnO2)，它们难以从反应产物中移除。这些催化剂难以操作，特别是在大规模生产中。
US-A-4082911涉及使甲硅烷基化的核苷碱基与被保护的糖衍生物反应的类似方法，并且建议使用强有机酸的三烷基甲硅烷基酯作为催化剂，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。US-A-4209613通过使用单步骤方法提出了对US-A-4082911中公开方法的改进，其中通过游离酸与以适当的摩尔量存在的甲硅烷基化试剂(例如三烷基氯硅烷)反应，从游离酸原位形成所述强有机酸的三烷基甲硅烷基酯，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。甲硅烷基化试剂例如三烷基氯硅烷是强反应性的，并迅速反应形成反应混合物中存在的游离酸的三烷基甲硅烷基酯。
发明内容
现在已经发现苷供体优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基、1-O-烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯[-NH-(O)C-CCl3]，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选核糖和2-脱氧核糖衍生物，能够与甲硅烷基化的或烷基化的核苷碱基在选择的催化剂存在下反应，所述的催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子(non-nucleophilic anion)的强无机酸的盐。不需要使用酯化合物作为催化剂。如本发明所述，这大大简化了核苷的生产。这种类型的催化剂在含水条件下是稳定的，容易操作，不产生刺激性的水解产物，并且可以容易地移除。
而且，使用本发明的催化剂，用于获得想要的端基异构体(anomer)，即α/β端基异构体的比率的反应选择性是优异的。更进一步的，根据本发明，计算最终粗反应混合物中存在的端基异构体的总量，能够获得高于95％，通常在97-99％范围内的反应产率。
本发明在权利要求中定义。本发明涉及生产游离核苷化合物，条件是不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素，或者1-O-酰基，或者1-O-烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选甲硫基衍生物，优选核糖和/或2-脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，并且为获得所述游离核苷化合物从所述封闭的核苷化合物移除所述保护基团，其特征在于所述催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。
本发明还涉及封闭的核苷化合物，2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的封闭化合物除外，的生产，所述化合物是从苷供体，优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基，或者1-O-烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物、优选甲硫基衍生物，优选核糖和/或2-脱氧核糖衍生物与被保护的核苷碱基的反应获得，其特征在于在所述的反应中催化剂选自包含以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。
作为脂肪族磺酸的盐，所述反应中使用的催化剂优选是甲基磺酸的盐(甲磺酸盐)或者乙磺酸的盐，或者是氟化脂肪族磺酸的盐，例如三氟甲磺酸，五氟乙磺酸，或者七氟丙磺酸的盐。
作为强无机酸的盐，所述反应中使用的催化剂是由本文进一步定义的阳离子和非亲核阴离子构成的盐。所述的非亲核阴离子与所述的阳离子在溶液中不形成络合物。优选所述的强无机酸的盐选自：MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4、M2SO4、MNO3和M3PO4。(M＝金属阳离子；F＝氟；Cl＝氯；Br＝溴；B＝硼；Ph＝苯基；Me＝甲基；P＝磷；J＝碘)。优选的是MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4，最优选的是高氯酸的盐(MClO4)和四氟硼酸的盐(MBF4)。最优选的是其中M是锂的盐。
这些盐中优选的是甲基磺酸的盐(甲磺酸盐)，三氟甲磺酸的盐和高氯酸的盐。
优选的脂肪族磺酸盐，氟化脂肪族磺酸盐和强无机酸的盐是碱金属盐和碱土金属盐，优选锂、钠、钾、或者镁的盐。优选的是锂盐，优选甲磺酸锂(甲磺酸锂)，三氟甲磺酸锂(LiOTf，锂-三氟甲磺酸盐)和高氯酸锂(LiClO4)。还可以使用其他盐，例如钪的盐，如Sc(OTf)3或者铜的盐，如Cu(OTf)2或者镁的盐，如Mg(OTf)2。但是，锂盐、特别是LiOTf是优选的。
优选的实施本发明反应的溶剂是有机溶剂，例如苯、甲苯、混合二甲苯，或者氯化溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或者乙腈和/或碳酸亚丙酯(propylene carbonate)和/或相关溶剂。优选的是甲苯和氯化溶剂。优选的是在氯化溶剂，优选在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯和/或在芳族溶剂如甲苯或二甲苯中使用三氟甲磺酸锂(LiOTf)。每种溶剂或者溶剂混合物都可以关于β异构体(β-异构体)产生不同选择性。优化催化剂和/或溶剂或者溶剂混合物以获得想要的有利于β异构体的选择性对本领域技术人员而言不是问题。
本文中定义的苷供体的合成是本身已知的。所述苷供体优选是1-卤素衍生物，或者1-O-酰基，或者1-O-烷基，或者亚氨酸酯优选三氯甲基亚氨酸酯衍生物，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选封闭的核糖和/或2-脱氧核糖的烷硫基衍生物，其中羟基基团被保护基团(即可移除的取代基)封闭。这些化合物和大量的取代基是已知的并且能够在本发明的范围内使用。
所述的保护基团优选选自(C1-C8)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰基，或者任选取代的苄基羰基。优选地，所述的保护基团选自(C1-C4)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰基，如苯基羰基，甲苯基羰基，二甲苯基羰基或者苄基羰基；优选是乙酰基或对氯-苯基-羰基。
连接到所述封闭的单糖或寡糖的取代基1-O-酰基、1-O-烷基、1-卤素、1-亚氨酸酯或1-烷硫基优选是以下的取代基：式-O-酰基(C1-C8)、-O-烷基(C1-C8)或卤素或三氯甲基亚氨酸酯，或甲硫基；优选是-O-酰基(C1-C4)、-O-烷基(C1-C4)或氯、溴、氟；优选-O-(O)C-CH3或氯、溴、氟，优选氯或氟，优选氯。
所述封闭的单糖或者寡糖优选衍生自核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖和葡萄糖，优选衍生自核糖和2-脱氧核糖。优选所有的游离羟基基团被已知的保护基团封闭，优选被上文提到的封闭基团封闭，选自(C1-C8)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基，或任选取代的苄基羰基。这些封闭基团对本领域技术人员而言是已知的。
所述被保护的核苷碱基被可移除的本身已知的保护基团保护，优选被三甲基甲硅烷基(TMS)基团保护。被保护的核苷碱基化合物的制备是已知的。所述化合物优选通过游离核苷碱基与三甲基氯硅烷或与六甲基二硅氮烷的反应制备。这对本领域技术人员而言是已知的。大量的核苷有机碱基是已知的。通常所有这些核苷有机碱基都能与相应的化合物，例如三甲基氯硅烷或与六甲基二硅氮烷反应，以产生能够根据本发明中定义的方法使用的被保护的核苷碱基。
优选的核苷碱基是卤素衍生物，优选氯-或氟-取代的衍生物，优选氟取代的，和是包含5或6个原子的杂环化合物，所述的杂环环包含1，2或3个氮原子。优选所述核苷碱基选自或衍生自包括以下杂环化合物的组，其中这些化合物可任选是被取代的：尿嘧啶、胞嘧啶优选5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂尿嘧啶、2-硫代-6-氮杂尿嘧啶(2-thio-6-azauracil)、胸腺嘧啶、N-酰基-腺嘌呤、鸟嘌呤、2，4-二氧四氢蝶啶、咪唑、吡嗪、噻唑和三唑。在核苷碱基与苷供体的反应中，糖残基优选被连接到氮原子以形成β-苷。
当使被保护的核苷碱基与上述封闭的单糖或寡糖的衍生物一起反应时，反应温度通常在0℃至大约90℃的范围，优选在大约室温，由此所述组分以大约等摩尔量反应，优选被保护的核苷碱基稍微过量。所述催化剂优选以大约10至100摩尔-％的浓度使用，相对于两种反应组分的总摩尔数计算。对本领域技术人员而言优化所述组分的摩尔比率不是问题。
为获得包含游离羟基基团的游离核苷化合物，使用已知的方法从封闭的核苷化合物中移除取代基。所述取代基可以优选例如通过在氨或醇化物的醇溶液中处理，或者用碱的水或醇溶液处理移除；但是可以使用其他已知方法。以下实施例举例说明本发明。
实施例1
(A)将胞嘧啶(2.5g，22.5mmol)、硫酸铵(0.30g，2.27mmol)，和六甲基二硅氮烷(20.0g，123.9mmol)的混合物加热至回流17h。得到澄清溶液。散发出一些气体(氨)。将反应混合物冷却至52℃，并真空浓缩，从而无色固体发生沉淀。加入25ml二氯甲烷，三氟甲磺酸锂(3.51g，22.5mmol)和1-氯-3，5-二-o-p-氯苄酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖(9.67g，22.5mmol)。将浅米色混合物在环境温度(20-25℃)搅拌17小时，得到产物(反应产率混合端基异构体：99.1％；选择性α/β 38.5/61.5)。
(B)然后于38℃除去溶剂。得到褐色固体。该固体被溶解在7.5g乙酸乙酯中。在20℃将该溶液滴加到27.5g碳酸氢钠水溶液(2.5重量％水溶液)、21.8g乙酸乙酯、4.5g环己烷和8.8g乙腈的混合物中。得到的反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后在0℃搅拌1.5小时。将封闭的(被保护的)核苷沉淀物过滤，用10g水洗涤，最后以20g乙腈和乙酸乙酯(1∶1)混合物洗涤。
产率：9.90g；87.2％混合的端基异构体；α/β比率41/59；纯度98.83％。
实施例2
(A)将5-氟胞嘧啶(1.0g，7.75mmol)、硫酸铵(0.12g，0.91mmol)和六甲基二硅氮烷(8.0g，49.6mmol)的混合物加热至回流17h。获得澄清溶液。散发出一些气体(氨)。将反应混合物冷却至50℃，并真空浓缩至原始体积的大约一半。得到浑浊悬混液。加入10ml二氯甲烷、三氟甲磺酸锂(1.21g，7.75mmol)和1-氯-3，5-二-o-p-氯苄酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖(3.33g，7.75mmol)。将米色混合物在环境温度(20-25℃)搅拌17小时(反应产率混合端基异构体：99.0％；选择性α/β 30/70)。
(B)然后在38℃除去溶剂。得到褐色粘性固体。所述固体被溶解在10g乙酸乙酯中。将该溶液加入到10g碳酸氢盐水溶液(2.5重量％水溶液)中。反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，接着过滤，用3.0g水洗涤，最后以3.6g乙酸乙酯洗涤。
产率：1.80g；44.5％；α/β 1.2/98.8；纯度：98.5％ β端基异构体。
实施例3
(A)将5-氮杂胞嘧啶(0.25g，2.23mmol)、硫酸铵(0.03g，0.23mmol)和六甲基二硅氮烷(2.0g，12.4mmol)的混合物加热至回流17h。获得澄清溶液。散发出一些气体(氨)。将反应混合物冷却至50℃，并真空浓缩至原始体积的大约一半。得到浑浊悬混液。加入3.3g的二氯甲烷、三氟甲磺酸锂(0.35g，2.24mmol)和2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖基-溴化物(1.17g，2.23mmol)。将米色混合物在环境温度(20-25℃)搅拌17小时(反应产率：95.2％，选择性：0.1/99.9)。
(B)然后在38℃除去溶剂。得到褐色粘性固体。所述固体被溶解在7.0g乙酸乙酯中，并且将反应混合物用7.0g碳酸氢盐水溶液(2.5重量％水溶液)洗涤。过滤有机相，用Na2SO4干燥和在真空下蒸发。将残留物溶解在3.0g乙酸乙酯中，加入4.0g环己烷，将混合物在环境温度搅拌2小时。过滤结晶的产物，并用少量乙酸乙酯和环己烷的1∶1混合物洗涤。
产率：0.40g；32.2％；纯度：99.2％。
实施例4
(A)将5-氮杂胞嘧啶(0.25g，2.23mmol)、硫酸铵(0.03g，0.23mmol)，和六甲基二硅氮烷(2.0g，12.4mmol)的混合物加热至回流17h。获得澄清溶液。散发出一些气体(氨)。将反应混合物冷却至50℃，并真空浓缩至原始体积的大约一半。得到浑浊悬混液。加入3.3g的二氯甲烷、三氟甲磺酸锂(0.35g，2.24mmol)和2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖基-溴化物(1.17g，2.23mmol)。将米色混合物在环境温度(20-25℃)搅拌17小时(反应产率：94.2％)。
(B)在38℃除去溶剂。将4.0g乙酸乙酯加入到油状残留物中，然后过滤混浊溶液。滤液用4.0g碳酸氢钠水溶液(2.5％-重量)猝灭。然后加入4.0g环己烷，将混合物冷却至0-5℃ 4小时。滤掉固体(5-氮杂胞嘧啶)，和用乙酸乙酯和环己烷(1∶1)的混合物洗涤。将滤液放在分液漏斗中，将包含产物的有机相分离并用硫酸钠干燥。然后在真空下除去溶剂，向油状残留物中加入二乙醚，从而形成固体。搅拌24小时后，过滤沉淀，用二乙醚洗涤。
产率：0.70g；56.3％；纯度：91.5％。
实施例5
重复实施例1至4，三氟甲磺酸锂每次被相同量(当量)的化合物甲磺酸锂、高氯酸锂、四氟硼酸锂、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸钾和三氟甲磺酸锌中的一种代替，由此得到与实施例1-4中所报告的相似的结果。
实施例6
重复实施例1至4，每次用相同体积的下列溶剂中的一种代替二氯甲烷作为溶剂：甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、1，2-二-氯苯、乙腈和碳酸亚丙酯，由此得到与实施例1-4中所报告的相似的结果。

Claims (21)

1.生产游离核苷化合物，前提是不包括化合物2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，的方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基、1-O-烷基，或者亚氨酸酯，优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物优选甲硫基衍生物，优选核糖和2-脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，并且从所述封闭的核苷化合物移除所述保护基团以获得所述游离核苷化合物，其特征在于所述催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。
2.生产封闭的核苷化合物，前提是不包括2’-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的封闭化合物，的方法，该方法是通过使苷供体，优选1-卤素衍生物，或者1-O-酰基、1-O-烷基，或者亚氨酸酯优选三氯甲基亚氨酸酯，或者封闭的单糖或寡糖的烷硫基衍生物，优选核糖和2-脱氧核糖衍生物，所述的单糖或者寡糖被可移除的保护基团封闭，与被保护的核苷碱基，在适合的无水溶剂中和在催化剂的存在下反应，由此获得封闭的核苷化合物，其特征在于所述催化剂选自包括以下的组：脂肪族磺酸的盐和/或包含非亲核阴离子的强无机酸的盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述反应中使用的催化剂是脂肪族磺酸，优选甲磺酸或者乙磺酸的盐，或者氟化脂肪族磺酸，优选三氟甲磺酸、五氟乙磺酸或者七氟丙磺酸的盐。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述催化剂是甲磺酸的盐和/或三氟甲磺酸的盐。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优选锂、钠、钾或者镁的盐，优选锂盐。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于所述催化剂是甲磺酸锂和/或三氟甲磺酸锂。
7.根据权利要求1-4的方法，其特征在于所述催化剂选自包括以下的盐：钪的盐，优选Sc(OTf)3，或者铜的盐，优选Cu(OTf)2或者镁的盐，优选Mg(OTf)2。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述催化剂是由阳离子和非亲核阴离子构成的强无机酸的盐，其中该非亲核阴离子与所述阳离子在溶液中不形成络合物，优选选自MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4、M2SO4、MNO3和M3PO4，优选MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4，以及优选是高氯酸和/或四氟硼酸的盐。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优选锂、钠、钾、或者镁的盐，优选锂盐，优选高氯酸锂和/或四氟硼酸锂。
10.根据权利要求8的方法，其特征在于所述催化剂是钪、铜或镁的盐。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其特征在于实施反应所使用的溶剂选自包括以下的组：有机溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯，或者氯化溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或者甲苯、混合二甲苯，或者乙腈，碳酸亚丙酯和相关溶剂。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于实施反应所使用的溶剂选自有机溶剂，优选甲苯和二甲苯和氯化溶剂，优选选自氯化溶剂。
13.根据权利要求1-10任一项的方法，其特征在于所述催化剂是三氟甲磺酸锂，所述溶剂选自有机溶剂，优选甲苯和二甲苯，和氯化溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和/或氯苯。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其特征在于所述封闭的单糖或寡糖的保护基团选自(C1-C8)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰基，或者任选取代的苄基羰基，优选选自(C1-C4)烷基羰基，或者任选取代的苯基羰基，优选苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基或者苄基羰基；和优选乙酰基或对-氯-苯基-羰基。
15.根据权利要求1-14任一项的方法，其特征在于连接到所述封闭的单糖或寡糖的取代基1-O-酰基、1-O-烷基和1-卤素优选是式-O-酰基(C1-C8)、-O-烷基(C1-C8)或卤素，优选氯的取代基。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于所述取代基1-O-酰基、1-O烷基和1-卤素是-O-酰基(C1-C4)、-O-烷基(C1-C4)或氯，优选-O-(O)CCH3或氯，优选氯。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其特征在于所述封闭的单糖或者寡糖衍生自核糖、2-脱氧核糖、阿拉伯糖和葡萄糖，并且其中优选所有的游离羟基基团都被已知的保护基团封闭，优选被选自(C1-C8)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基，或任选取代的苄基羰基的封闭基团所封闭。
18.根据权利要求1-17任一项的方法，其特征在于所述被保护的核苷碱基被本身已知的可移除的保护基团保护，优选被三甲基甲硅烷基(TMS)基团保护。
19.根据权利要求1-18任一项的方法，其特征在于所述核苷碱基是卤素衍生物，优选氟衍生物，或者是包含5或6个原子的杂环化合物，所述杂环环包含1，2或3个氮原子。
20.根据权利要求1-19任一项的方法，其特征在于所述核苷碱基是卤素衍生物，优选氟衍生物，或是衍生自包括以下杂环化合物的组，其中这些化合物可任选被取代：尿嘧啶、胞嘧啶优选5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂尿嘧啶、2-硫代-6-氮杂尿嘧啶、胸腺嘧啶、N-酰基-腺嘌呤、鸟嘌呤，2，4-二氧四氢蝶啶、咪唑、吡嗪、噻唑和三唑。
21.根据权利要求1-20任一项的方法，其特征在于在得到的核苷中，糖残基连接到氮原子以形成β-苷。
CN2008801108514A 2007-10-10 2008-10-10 生产核苷的方法 Pending CN102119166A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07019825.4 2007-10-10
EP07019825A EP2048151A1 (en) 2007-10-10 2007-10-10 Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
PCT/EP2008/063582 WO2009047314A2 (en) 2007-10-10 2008-10-10 Method of producing nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102119166A true CN102119166A (zh) 2011-07-06

Family

ID=39485184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801108514A Pending CN102119166A (zh) 2007-10-10 2008-10-10 生产核苷的方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100210833A1 (zh)
EP (2) EP2048151A1 (zh)
JP (1) JP5586468B2 (zh)
KR (1) KR101551778B1 (zh)
CN (1) CN102119166A (zh)
AU (1) AU2008309553B2 (zh)
BR (1) BRPI0818249B8 (zh)
CA (1) CA2701856C (zh)
EA (1) EA017134B1 (zh)
ES (1) ES2513241T3 (zh)
MX (1) MX2010003886A (zh)
NZ (1) NZ584372A (zh)
WO (1) WO2009047314A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN108299518A (zh) * 2018-02-02 2018-07-20 王成宇 一种2`-脱氧-β-尿苷的合成方法
CN110128485A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
ES2969144T3 (es) 2008-05-15 2024-05-16 Celgene Corp Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos
WO2010017547A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Scinopharm Taiwan Ldt. Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives
US8586729B2 (en) 2008-10-03 2013-11-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Synthesis of decitabine
WO2010040056A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Scinopharm Taiwan Ltd. Synthesis of decitabine
IT1399195B1 (it) 2010-03-30 2013-04-11 Chemi Spa Processo per la sintesi di azacitidina e decitabina
CN102127135B (zh) * 2010-12-24 2013-12-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法
JP6289361B2 (ja) 2011-03-31 2018-03-07 セルジーン インターナショナル サルル ５−アザシチジンの合成
CN110028537A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 上海百灵医药科技有限公司 一种地西他滨的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082911A (en) * 1975-02-24 1978-04-04 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US4209613A (en) * 1977-12-20 1980-06-24 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012888C3 (de) * 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
JP2666160B2 (ja) 1993-11-05 1997-10-22 財団法人野口研究所 ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
ATE271063T1 (de) * 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
KR100856416B1 (ko) * 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
EP2050757A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-22 Cilag AG Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082911A (en) * 1975-02-24 1978-04-04 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides
US4209613A (en) * 1977-12-20 1980-06-24 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of nucleosides

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRÉ LUBINEAU，等: "Lithium Triflate as a New Promoter of Glycosylation Under Neutral Conditions", 《JOURNAL OF CARBOHYDRATE CHEMISTRY》 *
BABAK KARIMI，等: "Lithium triflate (LiOTf) catalyzed efficient and chemoselective tetrahydropyranylation of alcohols and phenols under mild and neutral reaction conditions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
HELMUT VORBRÜGGEN，等: "《Organic Reactions》", 31 December 2000, JOHN WILEY & SONS, INC. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN108299518A (zh) * 2018-02-02 2018-07-20 王成宇 一种2`-脱氧-β-尿苷的合成方法
CN110128485A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法
CN110128485B (zh) * 2018-02-09 2022-06-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2701856C (en) 2016-05-03
EA201070438A1 (ru) 2011-02-28
BRPI0818249B8 (pt) 2021-05-25
WO2009047314A2 (en) 2009-04-16
ES2513241T3 (es) 2014-10-24
KR20100099104A (ko) 2010-09-10
KR101551778B1 (ko) 2015-09-09
EP2048151A1 (en) 2009-04-15
US20100210833A1 (en) 2010-08-19
BRPI0818249B1 (pt) 2021-04-20
BRPI0818249A2 (pt) 2015-04-07
EP2197892A2 (en) 2010-06-23
CA2701856A1 (en) 2009-04-16
NZ584372A (en) 2011-11-25
EA017134B1 (ru) 2012-10-30
AU2008309553B2 (en) 2013-01-17
WO2009047314A3 (en) 2012-03-01
EP2197892B1 (en) 2014-07-16
JP5586468B2 (ja) 2014-09-10
JP2011526580A (ja) 2011-10-13
AU2008309553A1 (en) 2009-04-16
MX2010003886A (es) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102119166A (zh) 生产核苷的方法
KR101551779B1 (ko) 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법
JP3657008B2 (ja) １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
EP0260938B1 (en) Erythromycin a derivatives and method for preparing the same
PT98931B (pt) Processo para a ligacao de nucleosidos com uma ponte siloxano
US4209613A (en) Process for the preparation of nucleosides
EP0193903B1 (en) Production of cytosine nucleosides
EP2160397B1 (en) A novel and highly stereoselective process for preparing gemcitabine and intermediates thereof
AU2010291893A8 (en) Synthesis of decitabine
CN108239128B (zh) β-核苷类化合物的制备方法
JP4202327B2 (ja) １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
JP4211901B2 (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
KR100330328B1 (ko) (e)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘의 일수화물
TWI445713B (zh) 製造２’－去氧－５－氮雜胞苷（地西他賓（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））之方法
CN103275158A (zh) 一种制备地西他滨的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20110706