CN108299518A - 一种2`-脱氧-β-尿苷的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2'‑脱氧‑β‑尿苷的合成方法，属于药物化学技术领域，2'‑脱氧核糖经甲基化、酰化、氯取代“一锅法”制得1‑氯‑2‑脱氧‑3,5‑O‑二(4‑氯苯甲酰基)‑α‑D‑赤式‑呋喃戊糖，然后与2,4‑二（三甲硅氧基）嘧啶耦合，最后脱酰化、重结晶制得2'‑脱氧‑β‑尿苷。本发明克服了以尿苷酸为原料立体异构体不易控制、质量较差的缺点，反应条件简单，原料易得、产品收率高、纯度高，降低了能耗，从而极大的提高了工业化应用前景。

Description

一种2'-脱氧-β-尿苷的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学制药领域具体涉及一种医药中间体2'-脱氧-β-尿苷的合成方法。

背景技术

医药中间体2'-脱氧-β-尿苷是一种应用非常广泛的核苷，特别是在酶抑制剂、抗肿瘤、抗病毒药物的合成上具有重要的价值，在制药领域主要用于生产抗肿瘤药FUDR、抗病毒药IDUR与BrDUR的原料药，需求量日益增大。以前的主流路线以尿苷为原料主体进行结构修饰，存在操作繁琐、选择性低、收率不佳，安全性差、杂质含量高、能耗高等问题。例如，尿苷经烷基酰溴保护3，5位，同时2位溴化，然后脱溴、皂化制得，其中脱溴主要用Pd/C、Raney-Ni催化加氢脱除，该工艺路线成本较高，最突出的缺点是未脱去的溴代杂质会带入产品中影响产品质量。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有方法的不足，提供一种操作简单、反应条件温和、立体选择性好的2'-脱氧-β-尿苷的制备方法。

为此，本发明采用以下技术方案：一种2'-脱氧-β-尿苷的合成方法，该方法包括下列 步骤：

(1)以2'-脱氧核糖为原料，在乙酰氯的催化下，2位进行甲基化，然后经酰化、氯取代“一锅法”制得1-氯-2-脱氧-3,5-O-二(4-氯苯甲酰基)-α-D-赤式-呋喃戊糖；

(2)在布朗斯特酸催化下与2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶耦合制得3',5'-O-二(4-氯苯甲酰 基)-2'-脱氧-β-D-尿苷；

(3)经氨甲醇脱酰化得到2'-脱氧-β-尿苷粗品，重结晶得到高纯度目标产物；

本方法的合成路线如下：

其中，步骤(1)选择廉价易得的2'-脱氧核糖为原料，在催化量的乙酰氯下甲基化，继续加 入适量的对氯苯甲酰氯进行酰化反应，最后通入干燥氯化氢气体“一锅法”反应至终点；

步骤(2)选择布朗斯特酸催化，溶剂为含氯有机溶剂，发生耦合反应，并采用低级醇重结 晶提纯；

步骤(3)选择氨甲醇脱酰化制得粗品，经低级醇重结晶得到高含量2'-脱氧-β-尿苷。

进一步，步骤（1）所述的乙酰氯的投料配比优选为0.01~0.20eq（以2'-脱氧核糖计，eq为化学当量，下同），对氯苯甲酰氯投料配比优选为1.20~5.00eq，控制温度0~45℃通入氯化氢气体，后处理得到目标中间体HPLC纯度达到90%左右，收率达到75%以上；

步骤（2）所述的布朗斯特酸优选三氟甲磺酸盐（铜、镁、锂等）、对硝基苯酚、对硝基苯甲酸、苯甲酸中的一种，偶合反应溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳中的一种，重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，后处理得到目标中间体的HPLC纯度达到98%左右, 收率达到75%以上；

步骤（3）所述的重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，最终成品HPLC纯度达到99.9%，收率达到90%以上。

更进一步，步骤（1）所述的乙酰氯的投料配比优选为0.03~0.08eq（以2'-脱氧核糖计，eq为化学当量），对氯苯甲酰氯投料配比优选为1.80~2.50eq，控制温度0~20℃通入氯化氢气体，后处理得到目标中间体HPLC纯度达到90%左右，收率达到75%以上；

步骤（2）所述的布朗斯特酸优选三氟甲磺酸锂，偶合反应溶剂优选三氯甲烷，重结晶溶剂优选甲醇，后处理得到目标中间体的HPLC纯度达到98%左右, 收率达到75%以上；

步骤（3）所述的重结晶溶剂优选乙醇，最终成品HPLC纯度达到99.9%，收率达到90%以上。

本发明的有益效果为：克服了以尿苷酸为原料立体异构体不易控制、质量较差的缺点，反应条件简单，原料易得、产品收率高、纯度高，降低了能耗，从而极大的提高了工业化应用前景。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，以下通过具体实施例进一步描述本发明的内容；这些实施例只是为了举例说明本发明， 并不对本发明的保护范围构成任何限制。

实施例1：反应瓶中依次加入2'-脱氧核糖（6.00 g，44.7 mmol）、无水甲醇（30mL），冰水浴下加入乙酰氯（0.17 g，2.2 mmol）搅拌2 h，再加入三乙胺（0.33 g，3.3 mmol）搅拌10 min。减压蒸去甲醇，加入1,4-二氧六环（40 mL），DMAP（0.18 mg，1.5 mmol）、三乙胺（9.95 g，98.3 mmol），冰水浴下滴加含对氯苯甲酰氯（16.43 g，93.9 mmol） 的1,4-二氧六环（20 mL）溶液，移至室温搅拌13 h。过滤，减压蒸除溶剂，加入1,4-二氧六环（20 mL）、乙酰氯（0.64 g，8.2 mmol）、冰乙酸（35 mL），通入干燥氯化氢气体至TLC显示原料点消失，过滤，甲基叔丁基醚（60 mL×2）打浆，干燥得白色固体（14.5g，收率75.4%），HPLC纯度89.5%。

实施例2：反应瓶中，冰水浴下依次加入氯仿（30 mL）、实施例1得到的白色固体（3.0 g，7.0 mmol）、2,4-二（三甲硅氧基）嘧啶（2.51 g，9.8 mmol）、三氟甲磺酸锂（0.11 g，0.7 mmol）。氮气保护，搅拌2 h。减压蒸除溶剂，乙醇（20 mL×2）打浆，过滤，加入甲醇（30mL）回流，降温析晶，过滤，干燥得白色固体（2.50 g，收率74.8%），HPLC纯度98.4%。

实施例3：反应瓶中，冰水浴下依次加入氯仿（30 mL）、实施例1得到的白色固体（3.0 g，7.0 mmol）、2,4-二（三甲硅氧基）嘧啶（2.51 g，9.8 mmol）、三氟甲磺酸镱（0.44 g，0.7 mmol）。氮气保护，搅拌2 h。减压蒸除溶剂，乙醇（20 mL×2）打浆，过滤，加入甲醇（30mL）回流，降温析晶，过滤，干燥得白色固体（2.45 g，收率73.3%），HPLC纯度98.2%。

实施例:4：反应瓶中，依次加入实施例2得到的白色固体（1.00 g，2.0 mmol）、甲醇氨（20 mL，7 mol/L），气球密封，室温搅拌20 h。减压蒸除溶剂，加水20 mL，二氯甲烷（10 mL×2）洗涤，水层蒸干，乙醇（5 mL）洗涤得白色固体，2'-脱氧-β-尿苷（0.40 g，收率82.8%），HPLC纯度99.9%。

Claims (3)

1.一种2'-脱氧-β-尿苷的合成方法，该方法包括下列步骤：

(1)以2'-脱氧核糖为原料，在乙酰氯的催化下，2位进行甲基化，然后经酰化、氯取代“一锅法”制得1-氯-2-脱氧-3,5-O-二(4-氯苯甲酰基)-α-D-赤式-呋喃戊糖；

(2)在布朗斯特酸催化下与2,4-二(三甲硅氧基)嘧啶耦合制得3',5'-O-二(4-氯苯甲酰基)-2'-脱氧-β-D-尿苷；

(3)经氨甲醇脱酰化得到2'-脱氧-β-尿苷粗品，重结晶得到高纯度目标产物；

本方法的合成路线如下：

其中，步骤(1)选择廉价易得的2'-脱氧核糖为原料，在催化量的乙酰氯下甲基化，继续加入适量的对氯苯甲酰氯进行酰化反应，最后通入干燥氯化氢气体“一锅法”反应至终点；

步骤(2)选择布朗斯特酸催化，溶剂为含氯有机溶剂，发生耦合反应，并采用低级醇重结晶提纯；

步骤(3)选择氨甲醇脱酰化制得粗品，经低级醇重结晶得到高含量2'-脱氧-β-尿苷。

2.根据权利要求3所述的一种2'-脱氧-β-尿苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的乙酰氯的投料配比为0.01～0.20eq(以2'-脱氧核糖计，eq为化学当量)，对氯苯甲酰氯投料配比为1.20～5.00eq，控制温度0～45℃通入氯化氢气体；

步骤(2)所述的布朗斯特酸选用三氟甲磺酸盐、对硝基苯酚、对硝基苯甲酸和苯甲酸中的一种，偶合反应溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳中的一种，重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；

步骤(3)所述的重结晶溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种2'-脱氧-β-尿苷的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的乙酰氯的投料配比优选为0.03～0.08eq(以2'-脱氧核糖计，eq为化学当量)，对氯苯甲酰氯投料配比优选为1.80～2.50eq，控制温度0～20℃通入氯化氢气体；

步骤(2)所述的布朗斯特酸优选三氟甲磺酸锂，偶合反应溶剂优选三氯甲烷，重结晶溶剂优选甲醇；

步骤(3)所述的重结晶溶剂优选乙醇。