CN110054654A - 一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种地西他滨中间体α‑取代脱氧核糖的合成方法，合成路线如下：

Description

一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine)，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，也称为5-氮杂-2'-脱氧胞苷，结构式如下：
地西他滨是美国SuperGen公司最早开发的抗癌药物，是一个非选择性DNA甲基化抑制剂，做为DNA甲基转移酶的抑制剂，能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化。研究发现，地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。
目前地西他滨合成方法的报道文献很多，大部分采用如下路线：
硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶(式5)和取代脱氧核糖(式Ⅰ)在路易斯酸的催化下偶联得到式6化合物，其中，取代脱氧核糖X可以是氯、溴、乙酰氧基等离去基团，R可以是对甲苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、苯甲酰基、甲氧基、乙酰基等羟基保护基团；式6(β)化合物脱保护得到地西他滨(即式III化合物)。但是偶联反应不可避免的产生6(α)和6(β)，式6(β)化合物即地西他滨前体化合物，其β/α比例通常不高，只有1:1，虽然可以通过改变反应条件加以提高，但总体效果仍不佳，造成收率难以提高。因而，提高β/α的比例对于地西他滨收率提高具有非常重大的意义。
而上述β/α的比例除了跟反应溶剂、反应温度及催化剂等的使用有关外，还与取代脱氧核糖的保护基团、构型存在非常大的关系。中国专利CN101899079公开的“一种地西他滨的制备和分离纯化方法”中脱氧核糖的保护基团是对甲氧基苯甲酰基，该专利没有报道其β/α的比例，但其通过柱分离得到的得到纯的偶联产物7(β)，收率48.7％，推测可知其β/α比例不会很高。中国专利CN103232512公开的“一种制备β-富集的地西他滨前体的方法”中脱氧核糖的保护基团是对氯苯甲酰基，该保护得到的偶联产物β/α比例只有0.8～2:1，必须通过重结晶才能得到富集的β偶联物。而中国专利CN103130855、CN102206240中脱氧核糖均采用对甲基苯甲酰基脱氧核糖，且偶联产物无需结晶或者柱纯化即可得到合格地西他滨，但是收率均不理想，这是由于该两篇专利中脱氧核糖均采用混旋取代脱氧核糖偶联。
发明内容
本发明是针对地西他滨关键中间体取代脱氧核糖的制备和纯化，以提高地西他滨的β/α比例，提高其收率。现有市面所售取代脱氧核糖多为α、β两种构型的混旋体，不利于高纯度地西他滨的制备、且制备收率不高。同时，我们研究发现，式I所述结构的取代脱氧核糖具有最优的效用，通过采用高纯度的式I进行地西他滨偶联反应，β/α比例最高可达8:1。
其中，取代脱氧核糖具有以下结构特征，式I表示α体，式Ⅱ表示β体：
为此，本发明提供了一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法，其合成路线表示如下：
式3和式Ⅰ中，R为对甲基苯甲酰基，X为氯原子；
所述合成方法包括如下步骤：
1)甲基化反应：在酸催化下式1化合物与甲醇反应得到式2化合物；
2)酰化反应：式2化合物溶于有机溶剂中在碱催化下与对甲基苯甲酰氯反应得到式3化合物；
3)氯化反应：在低温下用乙酰氯调节酰化反应液pH值后过滤，加入低极性溶剂A，再加入氯化氢的乙酸溶液反应得到式I化合物。
进一步的，所述步骤1)中酸为氯化氢气体或硫酸，酸的用量为反应物质量的0.1～10％，优选为3～8％。
进一步的，所述氯化氢气体为酰氯与甲醇反应所得，所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯中任意一种，优选为乙酰氯。
进一步的，所述步骤1)甲基化反应的反应温度为0～50℃，优选为25±5℃。
进一步的，所述步骤2)中碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中任意一种，优选为三乙胺或吡啶。
进一步的，所述步骤2)中添加的有机溶剂体积与步骤1)中式1化合物的质量比为2～10ml:1g，优选为5～7ml:1g。
进一步的，所述步骤2)酰化反应的反应温度为0～100℃，优选为15～45℃。
进一步的，所述步骤3)氯化反应的反应温度为0～10℃，优选为0～5℃；所述乙酰氯调节酰化反应液pH值为2～5，优选为4～5。
进一步的，所述步骤3)中低极性溶剂A为二氧六环、乙醚、正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷、甲苯中任意一种，优选为正己烷或石油醚；添加的低极性溶剂A体积与步骤1)中式1化合物的质量比为15～22ml:1g。
进一步的，所述步骤3)中氯化氢的乙酸溶液浓度为5～30％，优选为20～25％；所述氯化氢的添加量与步骤1)中式1化合物的摩尔比为2～10:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明提供的这种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法中通过优化反应溶剂体系，生成的α-取代脱氧核糖可以以固体形式直接从体系中析出，收率高，纯度优，适合于工业化生产。
(2)本发明提供的这种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法中所用的原辅料易得，总成本低。
(3)本发明采用对甲基苯甲酰基作为取代脱氧核糖的保护基，合成高纯度的α-取代脱氧核糖，通过本发明合成分离出的α-取代脱氧核糖再次与硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶偶联可得到高比例的β/α，最高可达8:1，大幅提高了地西他滨的收率，工艺操作简便，适于工业化。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法，合成路线如下：
该合成路线中以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经过甲基化反应，再与对甲基苯甲酰氯进行酰化反应，通过采用对甲基苯甲酰基作为取代脱氧核糖的保护基，大大提高了中间体α-取代脱氧核糖与硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶偶联得到地西他滨产物中两种异构体β/α的比例，其比例最高可达8:1，从而大幅提高了采用中间体α-取代脱氧核糖制备地西他滨的收率。相较于专利CN101899079脱氧核糖以对甲氧基苯甲酰基作保护基团，以及专利CN103232512脱氧核糖以对氯苯甲酰基作保护基团而言，具有与硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶偶联产物中异构体β/α比例高，且偶联产物无需结晶或者柱纯化即可得到合格地西他滨的优势。
另外，本发明的氯化反应先在低温(0～10℃)下用乙酰氯调节酰化反应液pH值至2～5后，再与低极性溶剂A+氯化氢的乙酸溶液反应，在此溶剂体系和反应条件下，反应生成的α体构型的取代脱氧核糖直接以固体形式从反应液中析出，不仅得到的α体构型的取代脱氧核糖纯度高，收率也高。而采用该α体构型的取代脱氧核糖与硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶偶联，可大大提高地西他滨产物中两种异构体β/α的比例。相较于专利CN103130855氯化反应得到的α体和β体混旋取代脱氧核糖，具有与硅烷基化保护的5-氮杂胞嘧啶偶联反应得到更高收率地西他滨的优势。
实施例1：
(1)甲基化反应，式2化合物的制备
向10L三口烧瓶加入5L无水甲醇，10～20℃搅拌下滴加20mL乙酰氯，加完后，搅拌5min，将500g的2-脱氧-D-核糖投入反应釜。升至25±5℃反应0.5～1h，得淡黄色液体。薄层色谱法(TLC，二氯甲烷：甲醇＝9:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。反应毕，加入100ml吡啶，水浴温度不超过45℃，减压蒸出甲醇，再加入750mL吡啶共沸，除去残留的甲醇，得到红褐色液体。
(2)酰化反应，式3化合物的制备
将上述红褐色液体溶于3.2L二氯甲烷，转移至5L三口烧瓶中，加入850ml吡啶，然后冷却至10℃以下。再滴加1360g对甲基苯甲酰氯，维持滴加温度20℃以下，1～1.5h滴加完，升至40～45℃反应1～2h。薄层色谱法(TLC，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。冷却至0～10℃，过滤除去吡啶盐酸盐，少量二氯甲烷洗涤滤饼。
(3)氯化反应，式I化合物的制备
向上述酰化反应液中控温0～10℃滴加乙酰氯约200g，调pH至4～5，析出大量白色固体，过滤，滤液备用。于20L三口瓶中加入3000mL饱和氯化氢醋酸溶液、9000ml正己烷，降温至0～10℃，再投入上述备用滤液，0～10℃反应，析出固体后继续反应1～2h。抽滤，将固体挖出，移至5L烧杯中，加入3000ml二氯甲烷，搅拌打浆15min，加入9000ml正己烷，继续搅拌0.5h，抽滤。固体于常温，持续减压干燥6～8小时，至恒重，可得α-氯代脱氧核糖约1100g，纯度98.5％，总收率78％。
实施例2：
(1)甲基化反应，式2化合物的制备
向10L三口烧瓶加入5L无水甲醇，10～20℃搅拌下滴加20mL乙酰氯，加完后，搅拌5min，将500g的2-脱氧-D-核糖投入反应釜。升至25±5℃反应0.5～1h，得淡黄色液体。薄层色谱法(TLC，二氯甲烷：甲醇＝9:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。反应毕，加入100ml吡啶，水浴温度不超过45℃，减压蒸出甲醇，再加入750mL吡啶共沸，除去残留的甲醇，得到红褐色液体。
(2)酰化反应，式3化合物的制备
将上述红褐色液体溶于3.2L乙酸乙酯，转移至5L三口烧瓶中，加入850ml吡啶，然后冷却至10℃以下。滴加1360g对甲基苯甲酰氯，维持滴加温度20℃以下，1～1.5h滴加完，升至40～45℃反应1～2h。薄层色谱法(TLC，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。冷却至0～10℃，过滤除去吡啶盐酸盐，少量乙酸乙酯洗涤滤饼。
(3)氯化反应，式I化合物的制备
向上述酰化反应液中控温0～10℃滴加乙酰氯约200g，调pH至4～5，析出大量白色固体，过滤，滤液备用。于20L三口瓶中加入3000mL饱和氯化氢醋酸溶液、9000ml石油醚，降温至0～10℃，再投入上述备用滤液，0～10℃反应，析出固体后继续反应1～2h。抽滤，将固体挖出，移至5L烧杯中，加入3000ml乙酸乙酯，搅拌打浆15min，加入6000ml石油醚，继续搅拌0.5h，抽滤。固体于常温，持续减压干燥6～8小时，至恒重，可得α-氯代脱氧核糖约1156g，纯度98.2％，总收率82％。
实施例3：
(1)甲基化反应，式2化合物的制备
向10L三口烧瓶加入5L无水甲醇，10～20℃搅拌下滴加20mL乙酰氯，加完后，搅拌5min，将500g的2-脱氧-D-核糖投入反应釜。升至25±5℃反应0.5～1h，得淡黄色液体。薄层色谱法(TLC，二氯甲烷：甲醇＝9:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。反应毕，加入100ml吡啶，水浴温度不超过45℃，减压蒸出甲醇，再加入750mL吡啶共沸，除去残留的甲醇，得到红褐色液体。
(2)酰化反应，式3化合物的制备
将上述红褐色液体溶于3.2L乙腈，转移至5L三口烧瓶中，加入850ml吡啶，然后冷却至10℃以下。滴加1360g对甲基苯甲酰氯，维持滴加温度20℃以下，1～1.5h滴加完，升至40～45℃反应1～2h。薄层色谱法(TLC，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，5％硫酸甲醇溶液浸泡，烘干显色)检测至原料反应完全。冷却至0～10℃，过滤除去吡啶盐酸盐，少量乙酸乙酯洗涤滤饼。
(3)氯化反应，式I化合物的制备
向上述酰化反应液中控温0～10℃滴加乙酰氯约200g，调pH至4～5，析出大量白色固体，过滤，滤液备用。于20L三口瓶中加入3000mL饱和氯化氢醋酸溶液、9000ml甲苯，降温至0～10℃，再投入上述备用滤液，0～10℃反应，析出固体后继续反应1～2h。抽滤，将固体挖出，移至5L烧杯中，加入3000ml乙腈，搅拌打浆15min，加入12000ml甲苯，继续搅拌0.5h，抽滤。固体于常温，持续减压干燥6～8小时，至恒重，可得α-氯代脱氧核糖约1071g，纯度98.9％，总收率76％。
另外，在研究过程中发现，对于本发明的合成方法中，酰化反应和氯化反应中反应溶剂体系的选择对合成地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的收率和纯度均有较大影响。
反应溶剂的选择对收率和纯度的影响如下表所示：
反应、溶剂体系 收率 手性纯度
冰乙酸+氯化氢 87％ 71％
二氯甲烷+正己烷+冰乙酸+氯化氢 76％ 98.5％
乙酸乙酯+石油醚+冰乙酸+氯化氢 80％ 98.2％
乙腈+甲苯+冰乙酸+氯化氢 74％ 98.9％
由上表可以看出，本发明的这种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法中，在酰化反应和氯化反应过程中通过优选反应溶剂体系，可使得生成的α-取代脱氧核糖的纯度达到98％以上，相较于不使用反应溶剂，其产物纯度有了较大提升，从而可大大提高地西他滨产物中两种异构体β/α的比例。
以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法，其特征在于：合成路线表示如下：
式3和式Ⅰ中，R为对甲基苯甲酰基，X为氯原子；
所述合成方法包括如下步骤：
1)甲基化反应：在酸催化下式1化合物与甲醇反应得到式2化合物；
2)酰化反应：式2化合物溶于有机溶剂中在碱催化下与对甲基苯甲酰氯反应得到式3化合物；
3)氯化反应：在低温下用乙酰氯调节酰化反应液pH值后过滤，加入低极性溶剂A，再加入氯化氢的乙酸溶液反应得到式I化合物。
2.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤1)中酸为氯化氢气体或硫酸，酸的用量为反应物质量的0.1～10％。
3.如权利要求2所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述氯化氢气体为酰氯与甲醇反应所得，所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯中任意一种。
4.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤1)甲基化反应的反应温度为0～50℃。
5.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤2)中碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中任意一种。
6.如权利要求5所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤2)中添加的有机溶剂体积与步骤1)中式1化合物的质量比为2～10ml:1g。
7.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤2)酰化反应的反应温度为0～100℃。
8.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤3)氯化反应的反应温度为0～10℃，所述乙酰氯调节酰化反应液pH值为2～5。
9.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤3)中低极性溶剂A为二氧六环、乙醚、正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷、甲苯中任意一种，添加的低极性溶剂A体积与步骤1)中式1化合物的质量比为15～22ml:1g。
10.如权利要求1所述的地西他滨中间体α-取代脱氧核糖，其特征在于：所述步骤3)中氯化氢的乙酸溶液浓度为5～30％；所述氯化氢的添加量与步骤1)中式1化合物的摩尔比为2～10:1。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040039190A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-26 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs
US20060142311A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-29 Kyoto University Prodan-containing nucleotide and use thereof
CN1878782A (zh) * 2003-11-10 2006-12-13 意纳科有限公司 制备1－氯－3,5－二－o－酰基－2－脱氧－l－呋喃核糖苷衍生物的方法
CN101497639A (zh) * 2009-03-13 2009-08-05 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 一种地西他滨的制备方法
CN101808644A (zh) * 2007-05-11 2010-08-18 柏林自由大学 聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用
CN103130855A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 连云港润众制药有限公司 一种地西他滨的制备方法
CN104211743A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 南京工业大学 一种地西他宾的合成
CN106795199A (zh) * 2014-03-28 2017-05-31 默沙东公司 作为hiv逆转录酶抑制剂的4’‑取代的核苷衍生物
CN108299518A (zh) * 2018-02-02 2018-07-20 王成宇 一种2`-脱氧-β-尿苷的合成方法
WO2019049174A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center SOLID STATE FORMS OF 5-CHLORO-6 - [(2-IMINOPYRROLIDIN-1-YL) METHYL] PYRIMIDINE-2,4- (1H, 3H) -DIONE HYDROCHLORIDE AND METHODS OF PREPARATION THEREOF

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040039190A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-26 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 9-beta-anomeric nucleoside analogs
CN1878782A (zh) * 2003-11-10 2006-12-13 意纳科有限公司 制备1－氯－3,5－二－o－酰基－2－脱氧－l－呋喃核糖苷衍生物的方法
US20060142311A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-29 Kyoto University Prodan-containing nucleotide and use thereof
CN101808644A (zh) * 2007-05-11 2010-08-18 柏林自由大学 聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用
CN101497639A (zh) * 2009-03-13 2009-08-05 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 一种地西他滨的制备方法
CN103130855A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 连云港润众制药有限公司 一种地西他滨的制备方法
CN104211743A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 南京工业大学 一种地西他宾的合成
CN106795199A (zh) * 2014-03-28 2017-05-31 默沙东公司 作为hiv逆转录酶抑制剂的4’‑取代的核苷衍生物
WO2019049174A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center SOLID STATE FORMS OF 5-CHLORO-6 - [(2-IMINOPYRROLIDIN-1-YL) METHYL] PYRIMIDINE-2,4- (1H, 3H) -DIONE HYDROCHLORIDE AND METHODS OF PREPARATION THEREOF
CN108299518A (zh) * 2018-02-02 2018-07-20 王成宇 一种2`-脱氧-β-尿苷的合成方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CATHERINE M. MCKEEN ET AL.: "Synthesis of fluorophore and quencher monomers for use in Scorpion primers and nucleic acid structural probes", 《ORG.BIOMOL.CHEM.》 *
JEANNINE STEINMEYER ET AL.: "Synthesis of DNA Modified with Boronic Acid: Compatibility to Copper(I)-Catalyzed Azide−Alkyne Cycloaddition", 《BIOCONJUGATE CHEM.》 *
LUCY M. HALL ET AL.: "A highly fluorescent DNA toolkit: synthesis and properties of oligonucleotides containing new Cy3, Cy5 and Cy3B monomers", 《NUCLEIC ACIDS RESEARCH》 *
MARIA DUCA ET AL.: "Design of novel RNA ligands that bind stem–bulge HIV-1 TAR RNA", 《CHEM. COMMUN.》 *
RUSSELL CLAYTON ET AL.: "Preparation of pyridine-stretched 2"-deoxyhypoxanthosine phosphoramidite", 《ARKIVOC》 *
VALCRIE ROLLAND ET AL.: "CONVENIENT PREPARATION OF 2-DEOXY-3,5-di-O-p-TOLUOYL-α-D-erythro-PENTOFURA CHLORIDE", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
WEIJIAN ZHANG ET AL.: "IMPROVED SYNTHESIS OF 2-DEOXY-L-RIBOSE", 《NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES》 *
李立威 等: "克拉屈滨的合成工艺改进及其主要杂质研究", 《中国新药杂志》 *
谢宗波等主编: "《有机化学实验操作与设计》", 30 November 2014, 华东理工大学出版社 *
陈莉莉 等: "克拉屈滨的合成", 《中国医药工业杂志》 *

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