TWI445713B - 製造２’－去氧－５－氮雜胞苷（地西他賓（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））之方法 - Google Patents
製造２’－去氧－５－氮雜胞苷（地西他賓（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））之方法 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於製造2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)之方法，其係在所選定催化劑之存在下，使較佳為1-鹵素衍生物之糖苷供體，或較佳為三氯甲基衍生物之亞胺酯、或封端單糖類之硫一烷基衍生物，與選定的矽烷基化鹼反應。
地西他賓係一種核苷且為已知製藥學上之活性化合物。吾人已知在美國專利第3,817,980號有揭示，藉由使相對應的核苷鹼矽烷基化以合成核苷，並在所選定催化劑之存在下，使矽烷基化鹼與較佳為封端單糖類之1-鹵素衍生物的糖基供體反應。所用之催化劑係例如選自SnCl4
、TiCl4
、ZnCl2
、BF3
醚化物、AlCl3
及SbCl5
。主要之不利條件在於該等催化劑易於水解產生刺激性的水解產物，例如HCl及/或形成不溶性氧化物(TiO2
、SnO2
)，其難以自反應產物移除。該等催化劑尤其是在大規模生產，極難以處理。
美國專利第US-A-4082911號係關於類似之製造方法，其使矽烷基化核苷鹼與糖之保護衍生物反應，且企圖使用諸如三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽的強有機酸之三烷基矽烷酯作為催化劑。美國專利第US-A-4209613號提議揭示於美國專利第US-A-4082911號之改良方法，其係使用單一步驟之製程，其中強有機酸之三烷基矽烷基酯，諸如三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽，係藉由使游離酸與例如三烷基氯矽烷之矽烷化劑反應，以自游離酸於原位被形成，而以恰當的莫耳量存在。諸如三烷基氯矽烷之矽烷化劑為非常易於反應且迅速進行反應以形成存在於反應混合物中游離酸之三烷基矽烷基酯。
吾人發現1-鹵素單糖類衍生物可在作為催化劑之鹽的存在下與矽烷基化或烷基化之5-氮雜胞嘧啶反應，其中該催化劑係選自包括諸如三氟甲烷磺酸鹽之脂肪族磺酸鹽所成群，或諸如過氯酸鹽之強無機酸鹽。並無須使用酯化合物作為催化劑。此可使本發明所描述之2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)之生產大幅簡化。再者，可獲得使用本發明催化劑之一種有利於β-異構體之改良的選擇性，例如至少為1：2之選擇性。本發明之反應之進行係使反應產率之約四分之三為β異構體，且基於特定反應條件，可獲得α對β異構體之比率為12：88。再者，根據本發明相對於存在於最終粗反應混合物之變旋異構物之總量來計算，可獲得高於95%之反應產率，且經常地在97-99%之範圍。
根據本發明所使用催化劑之類型在含水情況下為穩定，易於處理，並不產生刺激性的水解產物，且可易於移除。而且，為獲得所需變旋異構物反應之選擇性，例如，α/β變旋異構物之比例，且最終產率有相當大的改良。
本發明係如申請專利範圍所定義。本發明係關於一種製造2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)之方法，其藉由提供一種式(I)之化合物(封端單糖類衍生物)：
其中R本身已知為可移除的取代基(保護基)，較佳為(C1
-C8
)烷羰基、或可任意取代的苯羰基、或可任意取代的苄羰基；R1
為可移除的取代基，較佳為鹵素，較佳為氯、溴、氟，更佳為氯，或亞胺酯，較佳為三氯甲基亞胺酯，或硫-烷基衍生物，較佳為-S-甲基；進一步提供式(II)之矽烷基化鹼：
其中R2
為保護基，較佳為三甲基矽烷基(TMS)-殘基；在適當的無水溶劑中，且在適當催化劑之存在下，使式(I)之化合物與式(II)化合物一起反應，藉此可獲得式(III)之化合物：
且移除取代基R，以獲得2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)化合物，其特徵為該催化劑係選自包括脂肪族磺酸鹽或強無機酸鹽之群組。
本發明亦關於使用本發明之催化劑來製造式(III)之化合物，產生所需之選擇性，較佳為有利於β-異構體，較佳為以至少1：2之比率，且較佳為其中反應產率之約四分之三為β異構體。更佳為式(III)之β-糖苷。
若在該反應被使用之催化劑為脂肪族磺酸鹽，該催化劑較佳為甲基磺酸鹽(甲磺酸鹽)或乙基磺酸鹽、或諸如三氟甲烷磺酸鹽之氟化脂肪族磺酸鹽、五氟乙基磺酸鹽、或七氟丙基磺酸鹽。
若在該反應中所使用之催化劑為強無機酸鹽，該催化劑為一種鹽，其包含在此所定義之用於強無機酸鹽類之陽離子、及非親核性陰離子。該非親核性陰離子在溶液中與該陽離子並不形成錯合物。較佳為該強無機酸鹽係選自包括：MBPh4
、MB(Me)4
、MPF6
、MBF4
、MClO4
、MBrO4
、MJO4
、M2
SO4
、MNO3
、及M3
PO4
(M=金屬陽離子；F=氟；Cl=氯；Br=溴；B=硼；Ph=苯基；Me=甲基；P=磷；J=碘)之群組。較佳為MBPh4
、MB(Me)4
、MPF6
、MBF4
、MClO4
、MBrO4
、MJO4
、最佳為過氯酸(MClO4
)鹽類及四氟硼酸(MBF4
)鹽類。最佳為鹽類中M=鋰。
該等較佳之鹽類為甲基磺酸鹽類(甲磺酸鹽)、三氟甲烷磺酸鹽類與過氯酸鹽類。
較佳之脂肪族磺酸鹽類、氟化脂肪族磺酸鹽類與強無機酸鹽類，有鹼金屬鹽類及鹼土金屬金屬鹽類，較佳為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽。更佳為鋰鹽類，較佳為甲基磺酸鋰(甲磺酸鋰)、三氟甲烷磺酸鋰(LiOTf、lithium-triflate)、過氯酸鋰、與四氟硼酸鋰。亦有其他鹽類，例如可使用諸如Sc(OTf)3
之鈧鹽，諸如Zn(OTf)2
之鋅鹽、或諸如Cu(OTf)2
之銅鹽。無論如何，以鋰鹽，且特別是LiOTf為佳。
根據本發明進行該反應之較佳溶劑係諸如苯、甲苯、二甲苯之有機溶劑，或例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯之氯化溶劑或乙腈及/或丙二基碳酸酯及/或相關溶劑。較佳為甲苯與氯化溶劑。較佳為在氯化溶劑中使用三氟甲烷磺酸鋰(LiOTf)、較佳為在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯及/或如甲苯或二甲苯之芳香族溶劑中使用。就β-異構體而言，每一溶劑或溶劑之混合物會產生不同之選擇性。對熟悉該項技藝人士而言為了獲得有利於β-異構體所需之選擇性，將催化劑及/或溶劑或溶劑之混合物予以最適化並無任何問題。
式(I)之化合物為糖苷供體化合物。式(I)化合物之製備就其本身而言為已知。
可移除的取代基R較佳為(C1
-C4
)烷羰基，或可任意取代的苯羰基、如苯羰基、甲苯羰基、二甲苯羰基或苄羰基；較佳為乙醯基或對氯苯羰基。
可移除的取代基R1
較佳為鹵素、較佳為氯、溴、氟、較佳為氯、或亞胺酯。較佳為三氯甲基亞胺酯[-NH-(O)C-CCl3
]、或硫-烷基衍生物、較佳為-S-甲基。
式(II)之化合物及其製備為已知，該化合物較佳為藉由游離鹼與三甲基氯矽烷或與六甲基二矽胺烷之反應來製備。
在使式(I)及(II)之化合物一起反應時，反應溫度一般在0℃至約90℃之範圍，較佳為在約室溫，藉此該組成份於約容積克分子濃度相等之量反應或與過量式(II)之化合物反應。催化劑之使用較佳為在約10莫耳%至100莫耳%之濃度，其之計算係對兩反應組成份之總莫耳存在量。對熟悉該項技藝人士將該組成份予以最適化並無問題。
為了將取代基R自式(III)之化合物移除以獲得包含游離羥基之2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)化合物則可使用已知方法。取代基R較佳為可被移除，例如藉由在氨或醇鹽之酒精溶液中之處理；然而其他已知方法亦可應用。下列實施例闡明本發明。
(A)將5-氮雜胞嘧啶(20克、178.4毫莫耳)、硫酸銨(2.4克、18.16毫莫耳)與六甲基二矽胺烷(160克、991.3毫莫耳)之混合物於回流加熱直至獲得上清液。過量六甲基二矽胺烷在60℃於真空裝置中被移除。
(B)將264克二氯甲烷，接著是三氟甲烷磺酸鋰(27.84克、178.4毫莫耳)與"氯糖"C-137：1-氯-3,5-二-O-對氯苯甲醯基-2-去氧-α-D-酶喃核糖[76.67克、178.4毫莫耳、對應於式(I)之化合物]添加於步驟(A)中所獲得之殘留物。
(C)在周圍溫度(20-25℃)，該混合物經攪拌4小時。反應產生化合變旋異構物99.2%、選擇性α/β==27/73。
(D)其後溶劑於真空裝置中，在40℃被移除，且所獲得之殘留物被溶解於60克乙酸乙酯。溶液在30℃被逐滴添加於含水碳酸氫鈉(2.5重量%溶液)220克、174克乙酸乙酯、36克環己烷與70克乙腈之混合物且所獲得之反應混合物被冷卻至0℃並攪拌3小時(h)。封端(被保護)胺基三嗪之沈澱被濾除，以水清洗且最終成為乙腈與乙酸乙酯(1：1)之混合物。
總產率79.2g(87.8%)化合變旋異構物；α/β比率31：69。圖解1
表示此化學反應。
實施例2
：如在實施
例1所獲得之對應於式(III)之化合物，在氨之酒精性溶液以已知方法進一步處理藉以獲得2'-去氧-5-氮雜胞苷(地西他賓)為實質上定量之產率。
實施例3
：重覆實施例1並使用1.0當量之甲磺酸鋰以替代三氟甲烷磺酸鋰。在步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物95.2%、選擇性α/β==60：40。
在操作(work-up)步驟(D)後之總產率85.2%化合變旋異構物；α/β比63：37。
實施例4
：重覆實施例1並使用1.0當量過氯酸鋰以替代三氟甲烷磺酸鋰。步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物99.4%、選擇性α/β=37：63。在操作步驟(D)後之總產率85.2%化合變旋異構物；α/β比36：64。
實施例5
：重覆實施例1並使用1.0當量四氟硼酸鋰以替代三氟甲烷磺酸鹽鋰。
步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物94.5%、選擇性α/β=59：41。
操作步驟(D)後之總產率47.9%化合變旋異構物；α/B比70：30。
實施例6
：重覆實施例1並使用1.0當量三氟甲烷磺酸鈉以替代三氟甲烷磺酸鋰。
步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物99.2%、選擇性α/β=40：60。
操作步驟(D)後之總產率80.7%化合變旋異構物；α/β比40：60。
實施例7
：重覆實施例1並使用1.0當量三氟甲烷磺酸鉀以替代三氟甲烷磺酸鋰。
步驟(C)之後之反應產率：化合變旋異構物99.0%；選擇性α/β==44：56。
操作步驟(D)後之總產率79.9%化合變旋異構物；α/β比46：54。
實施例8
：重覆實施例1[除了步驟(D)以外]，使用1.0當量三氟甲烷磺酸鋅以替代三氟甲烷磺酸鋰。
步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物96.0%：選擇性α/β54：46。
實施例9
：重覆實施例1並使用相同容積之甲苯作為溶劑以替代二氯甲烷。
步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物99.4%、選擇性α/β==27：73。
操作步驟(D)後之總產率88.7%化合變旋異構物；α/β比31：69。
實施例10
：重覆實施例1並使用相同容積之乙腈作為溶劑以替代二氯甲烷。
步驟(C)後之反應產率：化合變旋異構物99.2%、選擇性α/β==50：50。
操作步驟(D)後之總產率82.5%化合變旋異構物；α/β比52：48。
實施例11
(A)將5-氮雜胞嘧啶(0.5克、4.46毫莫耳、1當量)、硫酸銨(40毫克、0.3毫莫耳、0.07當量)、與六甲基二矽胺烷(4克、24.8毫莫耳、5.6當量)之混合物於回流加熱直至獲得上清液。過量甲基二矽胺烷在60℃於真空裝置中被移除。
(B)其後，將10毫升二氯甲烷、三氟甲烷磺酸鋰鹽(0.33克、2.11毫莫耳；0.47當量)與"氯糖"C-137：1-氯-3,5-二-O-對氯苯甲醯基-2-去氧-α-D-酶喃核糖[0.73克、1.70毫莫耳、0.38當量；對應於式(I)之化合物]，添加於在步驟(A)所獲得之殘留物。混合物在周圍溫度(20-25℃)被攪拌4小時。
反應產生之化合變旋異構物99.1%；α/β=16/84。
實施例12
：重覆實施例11並使用0.47當量三氟甲烷磺酸銅以替代三氟甲烷磺酸鋰。
在步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物98.0%、選擇性α/β=42：58。
實施例13
：重覆實施例11並使用0.47當量之三氟甲烷磺酸鈧以替代三氟甲烷磺酸鋰。
在步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物88.0%、選擇性α/β==43：57。
實施例14
：重覆實施例11並使用0.47當量之三氟甲烷磺酸鎂以替代三氟甲烷磺酸鋰。
步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物89.0%、選擇性α/β=58：42。
實施例15
：重覆實施例11並使用相同容積之乙腈作為溶劑以替代二氯甲烷。
步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物97.6%、選擇性α/β=39：61。
實施例16
：重覆實施例11並使用相同容積之氯苯作為溶劑以替代二氯甲烷。步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物96.2%、選擇性α/β26：74。
實施例17
：重覆實施例11並使用相同容積之丙烯基碳酸酯作為溶劑以替代二氯甲烷。
步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物96.8%、選擇性α/β=42：58。
實施例18
：重覆實施例11並使用10毫升二氯甲烷與3.5毫升二甲苯作為溶劑以替代10毫升純二氯甲烷。
步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物93.3%、選擇性α/β=27：73。
實施例19
(A)將5-氮雜胞嘧啶(0.5克、4.46毫莫耳、1當量)、硫酸銨(40毫克、0.3毫莫耳、0.07當量)、與六甲基二矽胺烷(4克、24.8毫莫耳、5.6當量)於回流加熱直至獲得上清液。
(B)之後將10毫升1,2-二氯苯、三氟甲烷磺酸鋰(0.33克、2.11毫莫耳；0.47當量)與"氯糖"C-137：1-氯-3,5-二-O-對氯苯甲醯基-2-去氧-α-D-酶喃核糖；[1.15克、2.68毫莫耳、0.60當量；對應於式(I)之化合物]，添加於步驟(A)所獲得之殘留物。混合物在周圍溫度(20-25℃)被攪拌4小時。
反應產生化合變旋異構物91.2%；α/β=27/73。
實施例20
：重覆實施例19並使用相同容積之1,2-二氯乙烷作為溶劑以替代1,2-二氯苯。
步驟(B)後之反應產率：化合變旋異構物93.4%、選擇性α/β==27：73。
實施例21
(A)將5-氮雜胞嘧啶(0.5克、4.46毫莫耳、1當量)、硫酸銨(40毫克、0.3毫莫耳、0.07當量)、與六甲基二矽胺烷(4克、24.8毫莫耳、5.6當量)於回流加熱直至獲得上清液。過量六甲基二矽胺烷在60℃於真空裝置中被移除。
(B)之後將10毫升二氯甲烷、三氟甲烷磺酸鋰(0.33克、2.11毫莫耳；0.47當量)與"氯糖"C-137：1-氯-3,5-二-O-對氯苯甲醯基-2-去氧-α-D-酶喃核糖；[0.38克、0.88毫莫耳、0.20當量；對應於式(I)之化合物]添加於步驟(A)所得之殘留物。混合物在周圍溫度(20-25℃)被攪拌4小時。
反應產率化合變旋異構物99.3%；α/β=12/88。
Claims (8)
- 一種製造產物2'-去氧-5-氮雜胞苷之方法，其包含下列步驟：使式(I)之化合物：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1 選自氯、溴、氟、三氯甲基亞胺酯及硫甲基組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中R為苯羰基、甲苯羰基、二甲苯羰基、或乙醯基、或對氯苯羰基。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該催化劑係為Sc(OTf)3 、Zn(OTf)2 、或Cu(OTf)2 。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係選自有機溶劑、氯化溶劑、二甲苯(xylol)、乙腈、及碳酸丙烯酯組成之群組。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中該溶劑為苯、甲苯或二甲苯。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中該溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或氯苯。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中催化劑為三氟甲烷磺酸鋰，且溶劑係選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及氯苯組成之群組。
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