KR100849979B1 - 2-데옥시-엘-리보오스의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 I로 표시되는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 L-아라비노오스를 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 1-알콕시-L-아라비노피라노오스를 제조한 후; 아실 클로라이드와 반응시켜 1-알콕시-2,3,4-트리아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 알콕시기를 브롬화시켜 1-브로모-2,3,4-트리아실화합물을 제조하고; 에틸 아세테이트와 유기염기 존재하에 아연과 반응시켜 글리칼을 제조한 후; 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 1-알콕시-2-데옥시-3,4-디아실-L-리보피라노오스를 제조하고; 염기로 처리하여 1-알콕시-2-데옥시-L-리보피라노오스를 제조한 후; 산 촉매하에 가수분해하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112006090302486-pat00001
I
2-데옥시-L-리보오스

Description

2-데옥시-엘-리보오스의 제조방법{The preparation method of 2-deoxy-L-ribose}
도 1은 본 발명의 일 예의 반응 개략도
한국특허등록공보 10-0433179 호,
한국특허등록공보 10-0446560 호.
국제특허공개공보 WO98/39347 호,
J. Korean Chem. Soc., 1994, 34, 783-784,
Nucleic Acids Res. 1992, 20, 3325-3332,
Org. Lett. 1999, 1, 1517-1519,
Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2667-2672.
본 발명은 하기 식 I의 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 관한 것으로서, 2-데옥시-L-리보오스를 산업적으로 적용가능한 경제적인 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006090302486-pat00002
I
최근들어 천연물 또는 변형된 뉴클레오사이드의 L-이성질체가 항바이러스제로 주목을 받고 있다. L-티미딘(L-Thymidine), L-3'-티아시티딘(3TC), L-2',3'-디데옥시시티딘(L-ddC) 등은 D-뉴클레오시드에 비해 독성이 현저히 적으면서 우수한 항바이러스 효과를 나타낸다. 또한 L-뉴클레오사이드는 안티센스 올리고뉴클레오티드 요법(antisense oligonucleotide therapy)에서도 좋은 효과를 나타내고 있다. 이 때문에 천연계에 존재하지 않는 L-뉴클레오시드를 효과적으로 합성하기 위해 많은 시도들이 행해지고 있으며, 특히 L-뉴클레오시드의 주요 중간체인 L-탄수화물, 특히 2-데옥시-L-리보오스의 유도체를 경제적으로 대량 생산할 수 있는 방법에 초점이 맞추어지고 있다.
2-데옥시-L-리보오스 제조와 관련된 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.
D-아라비노오스를 출발물질로 하여 에폭시 고리화합물의 환원반응과 역위반응을 거쳐서 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법이 알려져 있다[KR 10-0433179]. 이 방법의 경우에 에폭시 고리화합물의 환원반응시 선택성의 문제와 10단계의 긴 공정을 수행해야 한다.
L-리보오스로부터 6단계 공정을 거쳐서 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법이 게재되어 있다[WO98/39347, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4199-4202]. 이와 같은 기술은 주 원료인 L-리보오스와 페닐셀레놀이 고가일 뿐 아니라 트리부틸틴하이드리드는 냄새가 심하게 나므로 환경 친화적인 방법이 아니다.
L-아스코르빈산을 출발물질로 하여 중간체 4-시아노-1,2-이소프로필리덴-1,2(S),3(R)-부탄트리올과 2-데옥시-L-리보오노-1,5-락톤을 거쳐서 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법이 보고되어 있다[J. Korean Chem. Soc., 1994, 34, 783-784]. 상기 방법은 제조공정이 길고 환원제로 디이소아밀보란 같은 고가의 원료를 사용해야 하는 단점이 있다.
L-아라비노오스로부터 출발하여 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는데 중간체 2-(메틸티오)티오카르보닐 활성화 작용기를 트리부틸틴하이드리드로 환원하는 방법을 포함하여 여러 방법들이 알려져 있다[Nucleic Acids Res. 1992, 20, 3325-3332, Org. Lett. 1999, 1, 1517-1519, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2667-2672]. 그러나 이들 방법들은 사용하는 시약들의 독성이 강하거나 고가이고, 전체 수율이 낮아 산업적으로 대량생산을 하기에는 적합하지 않다. 그 밖에 2-데옥시-D-리보오스로부터 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법이 알려져 있다[KR 10-0446560].
따라서 본 발명의 목적은 종래의 방법에 비해 산업적으로 경제적인 방법에 의해 고수율로 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 하기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하고; 에틸 아세테이트와 유기염기 존재하에 아연과 반응시켜 하기 식 (6)의 글리칼을 제조한 후; 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 하기 식 (7)의 1-알콕시-2-데옥시-3,4-디아실-L-리보피라노오스를 제조하고; 염기로 처리하여 하기 식 (8)의 1-알콕시-2-데옥시-L-리보피라노오스를 제조한 후; 산 촉매하에 가수분해하는 것으로 구성되는 하기 식 I의 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006090302486-pat00003
(1)
Figure 112006090302486-pat00004
(5)
Figure 112006090302486-pat00005
(6)
Figure 112006090302486-pat00006
(7)
Figure 112006090302486-pat00007
(8)
Figure 112006090302486-pat00008
I
상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이며 바람직하기로는 C3~C4의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 각각 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이고 , Hal는 할로겐이다.
본 발명은 또한, 상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하고; 에틸 아세테이트와 유기염기 존재하에 아연과 반응시켜 상기 식 (6)의 글리칼을 제조한 후; 소디움 메톡사이드로 처리하여 하기 식 (10)의 화합물을 제조한 후, 산 촉매하에 가수분해 후 염기로 중화하는 것으로 구성되는 상기 식 I의 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006090302486-pat00009
(10)
Figure 112006090302486-pat00010
I
상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하는 단계는 두 가지 경로가 있다.
그 첫번째 방법은 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 하기 식 (2)의 1-알콕시-L-아라비노피라노오스를 제조한 후; 아실화하여 하기 식 (3)의 1-알콕시-2,3,4-트리아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하는 것으로 구성된다.
Figure 112006090302486-pat00011
(2)
Figure 112006090302486-pat00012
(3)
상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이며 바람직하기로는 C3~C4의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 각각 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이다.
두 번째 방법은 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 아실화하여 하기 식 (4)의 1,2,3,4-테트라아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하는 것으로 구성된다.
Figure 112006090302486-pat00013
(4)
상기 식 (4)에서 R1', R2', R3', R4'는 각각 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이다.
이하 각 단계를 상세히 설명한다.
I. 1-할로-2,3,4-트리아실 화합물 제조단계
Figure 112006090302486-pat00014
상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이며 바람직하기로는 C3~C4의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 각각 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이며 Hal은 할로겐이다.
L-아라비노오스를 산 조건하에 알코올 용매로 처리하고 유기염기로 중화하여 상기 화합물 (2)로 표시되는 1-알콕시-L-아라비노피라노오스를 제조한다. 사용하는 산으로는 염화수소 가스 또는 아세틸클로라이드이며 바람직하기로는 1당량의 아세틸클로라이드이다. 사용하는 알코올은 저급알킬알코올로서 R1은 C1∼C5의 저급알킬기이며 바람직하기로는 C3∼C4 저급알킬기이며 더욱 바람직하기로는 1차 프로필기이다. 중화시 사용하는 유기염기로는 피리딘, 트리에틸아민이며 바람직하기로는 피리딘이다. 화합물 (2)를 피리딘 용매하에서 3∼5 당량의 아실 클로라이드와 반응시켜 정량적으로 상기 화합물 (3)으로 표시되는 1-알콕시-2,3,4-트리아실-L-아라비노피라노오스를 제조한다. 바람직하기로는 3.6당량의 아실 클로라이드를 사용하며, 바람직하기로는 R2', R3', R4'는 벤조일기 또는 톨루일기, 또는 클로로벤조일기이며, 더욱 바람직하기로는 벤조일기이다. 화합물 3을 2∼4 당량의 할로겐산/초산 용액과 반응시켜 정량적으로 상기 화합물 (5)로 표시되는 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하며, 바람직하기로는 3당량의 30∼33% 브롬화수소/초산 용액을 사용한다.
화합물 (5)를 제조하는 다른 방법은 다음과 같다.
Figure 112006090302486-pat00015
상기 식에서 R1', R2', R3', R4'는 각각 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이고, Hal은 할로겐이다.
L-아라비노오스를 피리딘 용매하에서 4∼7 당량의 아실 클로라이드와 상온에서 반응시켜 정량적으로 상기 화합물 (4)로 표시되는 1,2,3,4-테트라아실-L-아라비노피라노오스를 제조하며, 바람직하기로는 5.6당량의 아실 클로라이드를 사용하며, 바람직하기로는 R1', R2', R3', R4'는 벤조일기 또는 톨루일기, 또는 클로로벤조일기이며, 더욱 바람직하기로는 벤조일기이다. 화합물 (4)를 1∼4 당량의 할로겐산/초산 용액과 반응시켜 정량적으로 상기 화합물 (5)로 표시되는 1-할로-2,3,4-트리아실 화합물을 제조하는데 바람직하기로는 2당량의 30∼33% 브롬화수소/초산 용액을 사용한다. 중간체로서 1-브로모-트리아세틸 화합물이 사용된 예는 있으나[Nucleoside, Nucleotide & Nucleic Acids, 2002, 21, 155-163, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6576-6583, Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 1781-1791.], 제조 수율이 60% 이하이고 불안정하여 산업적으로 유용치 않다. 그러나 본 발명에서 상기한 1-브로모-2,3,4-트리벤조일 화합물은 고수율로 제조가능 하고 안정하여 산업적으로 유용하다.
II. 글리칼 제조단계
Figure 112006090302486-pat00016
상기 식에서 R2', R3', R4'는 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이고, Hal은 할로겐이다.
화합물 (5)를 에틸 아세테이트와 0.5-2당량의 유기염기 존재하에 5∼15당량의 아연과 반응시켜 정량적으로 글리칼 (6)을 제조한다. 사용하는 유기염기로는 1.05당량의 N-메틸이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민이며 바람직하기로는 1.05당량의 N-메틸이미다졸이다. 바람직하기로는 10당량의 아연을 사용한다. 반응완결 후 과량의 에틸 아세테이트를 가하고 2몰 농도 황산으로 중화하고, 포화 중탄산나트륨으로 3회 세척하고 망초로 건조하고 농축 후, 별다른 정제과정 없이 다음 단계를 진행한다.
III. 2-데옥시-L-리보오스 제조단계
Figure 112008005711736-pat00017
상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이고 , R3', R4'는 아실기이며 바람직하기로는 벤조일 또는 톨루일이다.
화합물 (6)을 산 조건하에 알코올 용매로 처리하고 유기염기로 중화하여 상기 화합물 (7)로 표시되는 1-알콕시-2-데옥시-3,4-디아실-L-리보피라노오스를 제조한다. 사용하는 산으로는 염화수소 가스 또는 아세틸클로라이드이며 바람직하기로는 0.5∼3당량의 아세틸클로라이드이다. 더욱 바람직하기로는 1.5당량의 아세틸클로라이드이다. 사용하는 알코올은 저급알킬알코올로서 R1은 C1∼C5의 저급알킬기이며 바람직하기로는 C3∼C4 저급알킬기이며 더욱 바람직하기로는 3차 부틸기이다. 중화시 사용하는 유기염기로는 피리딘, 트리에틸아민이며 바람직하기로는 트리에틸아민이다. 화합물 (7)을 메탄올 용매하에 0.3∼1당량의 염기와 반응시켜 상기 화합물 (8)로 표시되는 1-알콕시-2-데옥시-L-리보오스를 정량적으로 제조한다. 반응시 사용하는 염기로는 수산화나트륨 또는 소디움 메톡사이드이다.
화합물 (8)을 40℃에서 묽은 산 촉매하에 5시간 동안 가수분해 후 농축함으로써 상기 화합물 I로 표시되는 2-데옥시-L-리보오스를 고수율로 제조하며 바람직 하게는 산으로 무기산 및 유기산 모두 가능하며, 특히 무기산으로는 묽은 황산, 묽은 염산 유기산으로는 묽은 초산을 사용하며 더욱 바람직하기로는 1∼10% 초산을 사용한다. 상기 방법으로 제조된 2-데옥시-L-리보오스의 정제방법으로 화합물 I을 이소프로판올에 넣고 아닐린을 투입하고, 메탄올을 가하고 결정화하여 다음 화합물 (9)로 표시되는 L-아닐라이드를 제조한다. 특히 화합물 (9)는 매우 안정하여 장기 보관시에 유리하다.
Figure 112006090302486-pat00018
화합물 I을 제조하는 다른 방법은 다음과 같다.
Figure 112006090302486-pat00019
화합물 (6)을 메탄올에 녹이고 0.2∼1당량의 소디움 메톡사이드를 사용하여 상기 화합물 (10)을 고수율로 제조하며, 바람직하기로는 0.5당량의 소디움 메톡사이드를 사용한다. 화합물 10을 0℃에서 산 촉매하에 4시간 동안 가수분해 후 염기로 중화함으로써 상기 화합물 I로 표시되는 2-데옥시-L-리보오스를 고수율로 제조하며 바람직하게는 산으로 무기산 및 유기산 모두 가능하며, 특히 무기산으로는 묽 은 황산, 묽은 염산 유기산으로는 초산을 사용하며 바람직하기로는 2.5% 황산을 사용하며, 바람직하기로는 염기로 수산화나트륨을 사용한다.
상기 첫 번째 방법과 마찬가지로, 제조한 2-데옥시-L-리보오스를 이소프로판올에 넣고 아닐린을 투입하고, 메탄올을 가하고 결정화하여 상기 화합물 (9)로 표시되는 L-아닐라이드를 제조한다.
본 발명의 바람직한 일례를 도 1에 도시하였다.
도 1에 도시한 바와 같이, 화합물 (5)로 표시되는 1-할로-2,3,4-트리아실 화합물을 제조하는데는 두 가지 경로가 있으며, 글리칼(6)로부터 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는데도 두 가지 경로가 있다. 가장 바람직한 경로는 모두 좌측 경로를 사용하는 것이며, 아실기로 벤조일기를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 도면에서 Bz는 벤조일기를 나타내고, Pr은 프로필기를 나타낸다. t-Bu는 3차-부틸기이다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 1-프로폭시-L-아라비노피라노오스 제조
반응기에 1-프로판올 3.917kg (65mol)을 투입하고 내부온도를 -10∼10℃로 냉각한 후, 아세틸클로라이드 0.523kg (6.7mol)을 -10∼35℃를 유지하면서 천천히 투입하였다. 상기 용액에 L-아라비노오스 1kg (6.7mol)을 투입하고 35∼40℃로 승온 후 2∼3시간 동안 교반 후, 27∼32℃에서 20시간 교반하였다. 반응이 완료되면 고형분을 여과하고 1-프로판올 0.536kg으로 세척하였다. 여과한 고형분과 디클로로메탄 3.6ℓ를 반응기에 투입하고 1∼2시간 교반 후, 피리딘 0.079kg을 투입하고 30분간 교반후, 여과하고 디클로로메탄 0.662ℓ로 세척후 진공 건조하여 1-프로폭시-L-아라비노피라노오스 1.024kg (수율 80% )를 얻었다.
실시예 2 : 1-프로폭시-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 제조
피리딘 2.88kg과 1-프로폭시-L-아라비노피라노오스 1kg (5.20mol)을 반응기에 투입후 30분간 교반한 다음 -15∼5℃로 냉각하였다. 벤조일 클로라이드 2.633kg (18.7mol)을 천천히 적가하고 35∼45℃에서 2시간 교반 후, 동일온도에서 에틸 아세테이트 1.15L를 넣고 1시간 교반하였다. 반응완결 후 상온으로 냉각하고 메탄올 0.34L를 가하고 30분간 교반하였다. 반응액에 정제수 0.52ℓ를 가하고 50℃이하에서 완전농축시켰다. 톨루엔 6.05ℓ와 정제수 0.52ℓ를 넣고 교반 후 층 분리시켰다. 유기층을 묽은 황산 2.6ℓ, 포화 염화나트륨 수용액 1.6ℓ, 포화 중탄산나트륨 수용액 1.6ℓ 및 포화 염화나트륨 수용액 1.6ℓ로 세척하고 오일 층을 망초로 건조한 후, 농축하여 1-프로폭시-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 2.622kg (수율 100%)를 얻었다.
실시예 3: 1,2,3,4-테트라벤조일-L- 아라비노피라노오스 제조
L-아라비노오스 1kg (6.7mol)을 피리딘 4ℓ에 넣고 온도를 0℃로 냉각한 다음 벤조일 클로라이드 5.34kg (38.0mol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 피리딘을 농축하고 톨루엔 3.3L를 넣고 공비증류시켰다. 에틸 아세테이트 6.7㎖를 넣고 물 6.7ℓ로 2회 세척하고 오일 층을 망초로 건조한 후, 농축하여 1,2,3,4-테트라벤조일-L- 아라비노피라노오스를 정량적으로 얻었다.
실시예 4: 1-브로모-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 제조
1-프로폭시-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 2.622kg (5.20mol)을 함유한 반응기의 내부온도를 0∼20℃로 유지하면서 30∼33% 브롬화수소/초산 용액 4.21kg을 적가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 반응완결 후 디클로로메탄 1.296ℓ를 투입하고 30분간 교반한 후, 정제수 4.162ℓ를 함유한 반응기에 적가하고 30분간 교반한 후 층 분리시켰다. 물 층은 디클로로메탄 1.296ℓ로 역추출하였다. 오일 층을 포화 염화나트륨 수용액 0.195kg으로 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 0.248kg으로 1회 세척한 후, 망초로 건조하고 용매를 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 1.30ℓ를 투입하고 2∼3시간 교반한 후, 헥산 6.50ℓ를 투입하고 0∼5℃로 냉각하고 3∼4시간 교반 후 여과하고 얻은 고형분을 헥산 2.76ℓ로 세척하고 진공 건조하여 1-브로모-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 2.185kg (수율 80%)를 얻었다.
실시예 5: 1-브로모-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 제조
1,2,3,4-테트라벤조일-L- 아라비노피라노오스 2.946kg (5.20mol)을 함유한 반응기의 내부온도를 0∼20℃로 유지하면서 30∼33% 브롬화수소/초산 용액 4.21kg을 적가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 반응완결 후 디클로로메탄 1.296ℓ를 투입하고 30분간 교반한 후, 정제수 4.162ℓ를 함유한 반응기에 적가하고 30분간 교반한 후 층 분리시켰다. 물 층은 디클로로메탄 1.296L로 역추출하였다. 오일 층을 포화 염화나트륨 수용액 0.195kg으로 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 0.248kg으로 1회 세척한 후, 망초로 건조하고 용매를 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 1.30ℓ를 투입하고 2∼3시간 교반한 후, 헥산 6.50ℓ를 투입하고 0∼5℃로 냉각하고 3∼4시간 교반 후 여과하고 얻은 고형분을 헥산 2.76ℓ로 세척하고 진공 건조하여 1-브로모-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 1.912kg (수율 70%)를 얻었다.
실시예 6: 3,4-디벤조일-글리칼 제조
반응기에 아연 1.245kg (19.04mol), N-메틸이미다졸 0.164kg (2.00mol), 에틸 아세테이트 1.24ℓ를 투입하고 내부온도 75∼83℃로 환류시켰다. 다른 반응기에 1-브로모-2,3,4-트리벤조일-L-아라비노피라노오스 1kg (1.9mol)과 에틸 아세테이트 1.62ℓ를 투입하여 잘 풀어준 후 환류하는 반응기에 3∼5시간에 걸쳐 적가한 후, 30분간 환류시켰다. 반응 완결 후 냉각하고 아연을 여과하고 에틸 아세테이트 0.66ℓ로 세척한 후, 유기층을 완전 농축하고 에틸 아세테이트 1.542ℓ를 투입하여 풀어주었다. 2몰 황산용액 1.05ℓ로 세척하고 포화 염화나트륨 수용액 1ℓ로 2회, 포화 중탄산나트륨 1ℓ로 2회 세척한 후, 망초로 건조하고 용매를 농축하여 3,4-디벤조일-글리칼 0.62kg (수율 100%)를 얻었다.
실시예 7: 1-t-부톡시-2-데옥시-3,4-디벤조일-L-리보오스 제조
t-부탄올 4.756kg에 아세틸클로라이드 0.205kg (2.61mol)을 녹인 용액을 3,4-디벤조일-글리칼 0.62kg (1.9mol)이 들어있는 반응기에 천천히 적가한 후 10시간 교반하였다. 반응완료 후 트리에틸아민 0.276kg을 투입 후 완전 농축시켰다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트 3.16ℓ를 투입하고 정제수 2.65ℓ로 2회 세척한 후 농축하여 1-t-부톡시-2-데옥시-3,4-디벤조일-L-리보오스 0.61kg (수율 80%)를 얻었다.
실시예 8: 1-t-부톡시-2-데옥시-L-리보오스 제조
1-t-부톡시-2-데옥시-3,4-디벤조일-L-리보오스 0.61kg (1.53mol)에 메탄올 6.02ℓ를 투입하고 30분간 풀어준 후 25w% 소디움 메톡사이드 메탄올 용액 0.041kg을 투입하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응완결 후 암모늄 클로라이드 0.013kg을 투입하고 2시간 교반 후 쎌라이트 0.038kg을 투입하고 30분 교반 후 농축시켰다. 35∼45℃에서 에틸 아세테이트 2.531ℓ를 투입하고 동일한 온도에서 2∼3시간 교반 후 쎌라이트 0.038kg을 사용하여 여과하고 에틸 아세테이트 0.422ℓ로 세척 후 완전 농축하여 1-t-부톡시-2-데옥시-L-리보오스 0.29kg (수율 100%)를 얻었다.
실시예 9 : 2-데옥시-L-리보오스 제조
1-t-부톡시-2-데옥시-L-리보오스 0.5kg (2.63mol)에 1% 초산 2L를 투입후 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응완결 후 용매를 농축하고 톨루엔으로 공비 농축하여 2-데옥시-L-리보오스를 수득하고 별다른 정제없이 L-아닐라이드를 제조한다.
실시예 10 : L-아닐라이드 제조
전단계의 농축 잔사에 이소프로판올 2.5L를 투입하고 1시간 동안 교반하여 잘 풀어준 후, 아닐린 0.24kg을 투입하고 상온에서 1시간 교반하였다. 고체가 생성되면 10∼20℃로 냉각하고 2시간 교반한 후, 여과하고 고체를 이소프로판올과 헥산으로 세척하고 건조하여 L-아닐라이드 0.44kg (수율 80%)를 얻었다.
실시예 11: 2-데옥시-L-리보오스 제조
3,4-디벤조일-글리칼 30.7g (0.095mol)을 메탄올 150mL에 녹이고 소디움 메톡사이드 2.6g (0.047mol)을 넣고 3시간 동안 교반하고 초산으로 중화한 후, 농축하고 톨루엔 100mL로 공비증류 하였다. 농축잔사를 0℃에서 제조한 2.5% 황산 10mL에 투입하고 반응온도를 서서히 상온으로 올리면서 5시간 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추고 3.5% 수산화나트륨 수용액을 서서히 적가하여 중화한 후, 에탄올 30mL를 넣고 공비증류한 후, 다시 에탄올 30mL를 넣고 60∼70℃로 교반하고 여과하여 무기염을 제거하였다. 에탄올 20mL로 세척하고 액을 모아서 농축하여 2-데옥시-L-리보오스 8.9g (수율 70%)를 얻었으며, 실시예 10의 과정을 동일하게 실시하여 L-아닐라이드를 제조하였다.
본 발명의 제조방법은 2-데옥시-L-리보오스 고수율로 손쉽게 대량 생산이 가능함으로써, 종래의 방법에 비해 산업적으로 제조하는데 매우 효과적인 방법이다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 하기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하고; 에틸 아세테이트와 유기염기 존재하에 아연과 반응시켜 하기 식 (6)의 글리칼을 제조한 후; 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 하기 식 (7)의 1-알콕시-2-데옥시-3,4-디아실-L-리보피라노오스를 제조하고; 염기로 처리하여 하기 식 (8)의 1-알콕시-2-데옥시-L-리보피라노오스를 제조한 후; 산 촉매하에 가수분해하는 것으로 구성되는 하기 식 I의 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법:
    Figure 112008005711736-pat00020
    (1)
    Figure 112008005711736-pat00021
    (5)
    Figure 112008005711736-pat00022
    (6)
    Figure 112008005711736-pat00023
    (7)
    Figure 112008005711736-pat00024
    (8)
    Figure 112008005711736-pat00025
    I
    상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이고 , Hal는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하는 단계는 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 하기 식 (2)의 1-알콕시-L-아라비노피라노오스를 제조한 후; 아실화하여 하기 식 (3)의 1-알콕시-2,3,4-트리아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하여 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
    Figure 112008005711736-pat00026
    (2)
    Figure 112008005711736-pat00027
    (3)
    상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하는 단계는 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 아실화하여 하기 식 (4)의 1,2,3,4-테트라아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하여 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
    Figure 112008005711736-pat00028
    (4)
    상기 식 (4)에서 R1' , R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 은 C3∼C4의 저급알킬기이며 R2', R3', R4'는 벤조일이고, 톨루일 또는 클로로벤조일이고, Hal는 브롬인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, R1', R2', R3', R4'는 벤조일이고, 톨루일 또는 클로로벤조일이고, Hal는 브롬인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 아실화는 피리딘 용매에서 아실클로라이드와 반응시켜 행하는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 할로겐화는 브롬화수소를 사용하여 행하는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 글리칼 제조에 사용되는 유기 염기는 N-메틸이미다졸, 피리딘, 또는 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (7)의 1-알콕시-2-데옥시-3,4-디아실-L-리보피라노오스의 처리에 사용되는 염기는 수산화나트륨 또는 소디움 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 가수 분해에 사용되는 산 촉매는 묽은 황산, 묽은 염산, 또는 묽은 초산이고 가수분해는 40℃에서 행해지는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법
  11. 하기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 하기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하고; 에틸 아세테이트와 유기염기 존재하에 아연과 반응시켜 하기 식 (6)의 글리칼을 제조한 후; 소디움 메톡사이드로 처리하여 하기 식 (10)의 화합물을 제조한 후, 산 촉매하에 가수분해 후 염기로 중화하는 것으로 구성되는 하기 식 I의 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법:
    Figure 112008005711736-pat00029
    (1)
    Figure 112008005711736-pat00030
    (5)
    Figure 112008005711736-pat00031
    (6)
    Figure 112008005711736-pat00032
    (10)
    Figure 112008005711736-pat00033
    I
    상기 식에서 R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이고 Hal는 할로겐이다 .
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하는 단계는 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 산 조건하에 알코올 용매로 처리하여 하기 식 (2)의 1-알콕시-L-아라비노피라노오스를 제조한 후; 아실화하여 하기 식 (3)의 1-알콕시-2,3,4-트리아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하여 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
    Figure 112008005711736-pat00034
    (2)
    Figure 112008005711736-pat00035
    (3)
    상기 식에서 R1은 C1~C5의 저급알킬기이고, R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이다.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 식 (1)의 L-아라비노오스를 아실화 및 할로겐화시켜 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 제조하는 단계는 상기 식(1)의 L-아라비노오스를 아실화하여 하기 식 (4)의 1,2,3,4-테트라아실-L-아라비노피라노오스를 제조하고; 할로겐화하여 상기 식 (5)의 1-할로-2,3,4-트리아실화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
    Figure 112008005711736-pat00036
    (4)
    상기 식 (4)에서 R1' , R2', R3', R4'는 벤조일 또는 톨루일이다.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, R1은 프로필기이며 R2', R3', R4'는 벤조일이고, Hal는 브롬인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서, R1', R2', R3', R4'는 벤조일이고, 클로로벤조일 또는 톨루일이고, Hal는 브롬인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 아실화는 피리딘 용매에서 아실클로라이드와 반응시켜 행하는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 할로겐화는 브롬화수소를 사용하여 행하는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  18. 제 11 항에 있어서, 상기 글리칼 제조에 사용되는 유기 염기는 N-메틸이미다졸, 피리딘, 또는 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
  19. 제 11 항에 있어서, 상기 가수 분해에 사용되는 산 촉매는 묽은 황산, 묽은 염산, 또는 묽은 초산이고 가수분해는 0℃에서 행해지는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법
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