CN102643257B

CN102643257B - 一种烯糖的制备方法

Info

Publication number: CN102643257B
Application number: CN201210123394.0A
Authority: CN
Inventors: 江成真; 刘顶
Original assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-04-25
Filing date: 2012-04-25
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2032-04-25
Also published as: CN102643257A

Abstract

本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种烯糖的制备方法：（1）将卤代糖用有机溶剂溶解，作为混合物a；（2）将甲基咪唑、还原剂与有机溶剂混合作为混合物b；（3）向回流状态下的混合物b中加入混合物a，即得。本发明的制备方法完全在无水条件下进行，可以有效防止锌粉的凝结，方便后处理，有利于提高产品纯度和得率；本发明的制备方法操作简单、易于大生产操作，制得的产物产率高、纯度高、易提纯。

Description

一种烯糖的制备方法

技术领域

本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种烯糖的制备方法。

背景技术

糖类化合物是人们生活及生产活动不可或缺的物质，同时糖也在生命体进程中扮演着关键角色，它与核酸、蛋白质一起并称为三大生命物质。近年来，随着糖生物学的发展以及人们对糖类药物的高度重视，糖化学进入一个快速发展的时期，国内外越来越多的化学家与科研小组投入到对糖化学的研究中。目前，糖类药物的使用和销售量已在药物市场上占有很大的比例。据统计，当前在市场上销售的糖类药物的数量大约有五百余种。由于糖类药物大多数都作用于细胞表面，而不进入细胞内部，因此这类药物对于整个细胞、进而对整个机体的干扰，要比进入细胞质、细胞核内的药物小得多。就这一点而言，糖类药物应该是毒副作用最小的药物[1]。另外,它作为药物或原料有其自身的优势,如原料便宜、易得,具有天然的手性以及结构多样性[2]。因此,糖类化合物在药物中的应用得到了广泛的研究，糖类药物也越来越得到人们的重视。

比如近几年来发展较快的核苷类药物，它是现阶段公认的最具有抗病毒潜能的化合物。尤其是现在乙型肝炎以及艾滋病成为威胁人类生存亟待解决的医学难题（据统计全球乙肝病毒感染者约3. 5亿,而我国更是HBV高感染区,约有10% ～15%的人群存在HBV慢性感染,每年因肝病死亡人数约30万[3]。），由于核苷类药物具有多种生物活性，它在治疗这些严重性疾病，抗艾滋病（HIV)病毒，抗乙肝（HBV）病毒等方面发挥着重要作用，因此这类药物正在成为新的研发热点。核苷类药物如拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韦(adefovir，ADV)和恩替卡韦(entecavir，ETV)已被广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的治疗。这些药物在有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，降低病毒载量，恢复血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，改善肝组织炎症坏死，从而使肝病得以稳定并有效阻止或减少肝硬化及肝癌的发生与发展[4]。2006年10月25日美国食品与药物管理局及中国SFDA(2007年2月)相继批准了替比夫定(1elbivudine，LTD)用于治疗慢性乙型肝炎，由于替比夫定呈现强的选择性和特异性抗HBV复制活性，而对人DNA聚合酶无影响，因此替比夫定的出现为临床治疗慢性乙型肝炎提供了新的选择[5]。在药物合成以及有机反应中，烯糖作为重要中间体[6、7]一直扮演着非常重要角色。烯糖是不饱和单糖的最重要的一种衍生物，它被广泛应用于各种寡糖、低1聚糖[8]、碳水化合物[9、10]、O-[11、12]或C-[13]的糖苷、核苷类化合物以及生物大分子的合成中。其衍生物在医药保健品，日用化妆品中的应用也日益广泛，烯糖的需求量也逐年增加，人们对其制备方法的兴趣日益浓厚。但由于受其合成条件的限制烯糖市场售价高，限制了其在各方面的应用，因此, 发展一条高效、廉价、适用于大规模制备烯糖的路线具有很高的学术价值和经济效益。

不饱和糖及其衍生物是有机合成中重要且多方面适用的中间体[14]，根据双键位置来划分，不饱和糖可分为端基不饱和糖和非端基不饱和糖，其中非端基不饱和糖包括2，3-烯，3，4-烯，4，5-烯，5，6-烯等。端基不饱和糖是端基碳与相邻碳原子间有一双键的糖衍生物，端基不饱和糖统称为烯糖[15]（有些书中称为糖烯）,在不饱和单糖的衍生物中特别重要的是烯糖。由于烯糖及其衍生物有机合成中的重要作用和巨大潜能，很多化学家对其合成也不断进行研究，目前关于烯糖的制备有多种方法，而且不断有的工艺被报道。在烯糖众多的合成方法中，报道较多的是先将游离的糖转化成溴代乙酰糖，然后由溴代糖合成烯糖。较早的方法是在乙酸中用锌粉还原乙酰化的溴代糖，后来又发展了很多方法，如Al-Hg[16]，锂-液氨[17]锂化萘[18]，Zn/Ag/石墨[19],Cr(Ⅱ)盐[20、21], SmI2[22]和Zn/碱[23]，以及应用其他金属钴[24]和钛[25-29]等来实现糖基卤到烯糖的转化。

使用Zn/Ag/石墨合成烯糖，用这种方法制备烯糖，可以在温和的条件高产率的得到产品，但是反应试剂Zn/Ag/石墨要以C8K为原料制备，操作危险，容易着火，故得不到广泛使用。用一锅煮的方式将乙酰化、溴代、消除反应一锅进行，为实验室制取烯糖提供了一种快速、方便的方法。但是这种方法并不适合大量制备烯糖和工业化生产。用一锅法制备烯糖除3，4，6-三-O-乙酰基-葡萄烯糖外，其它烯糖产率低、副产物多、难提纯；另外由于体系中存在大量HBr，加入锌粉还原时反应剧烈，操作困难。并且在有水的环境中进行此反应时，锌粉易凝结，不易于后处理。

在这个反应中，也有催化剂被使用， Scheffold发现以锌作为还原剂的反应体系中，加入维生素B12作催化剂，可以加快反应，提高转化率。受此启发，Forbes 及Franck使用维生素B12作催化剂，制备烯糖。但是采用此方法合成烯糖，维生素B12用量大，成本高，在甲醇溶液中溴代糖容易发生副反应生成糖苷。

发明内容

为了解决以上制备烯糖的方法操作危险、实用性差、产率低、副产物多、难提纯的问题，本发明提供了一种操作简单、易于大生产操作、产率高、产物易提纯的烯糖的制备方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种烯糖的制备方法，包括以下步骤：

（1）将卤代糖用有机溶剂溶解，作为混合物a；

（2）将甲基咪唑、还原剂与有机溶剂混合作为混合物b；

（3）向回流状态下的混合物b中加入混合物a，即得。

甲基咪唑为催化剂，起到催化作用，不参与反应，并且能够为整个体系提供一个碱性环境。

所述的制备方法，卤代糖与甲基咪唑的摩尔比为1：1.3-1.6。

所述的制备方法，卤代糖与还原剂的摩尔比为1：1.5-3。

所述的制备方法，所用还原剂为锌粉。

所述的制备方法，所述卤代糖为2,3,4-三-O-乙酰基-1-溴代-L-阿拉伯糖、四-O-乙酰基-1-溴代-D-葡萄糖、四-O-乙酰基-1-溴代-D-半乳糖、三-O-乙酰基-1-溴代-L-鼠李糖、七-O-乙酰基-1-溴代-D-麦芽糖、七-O-乙酰基-1-溴代-D-乳糖、十-O-乙酰基-1-溴代-D-麦芽三糖等。

所述的制备方法，步骤（3）中，混合物a加入混合物b中为分批加入，每批加入量为混合物a总量的1/10-1/20。

所述的制备方法，混合物a加入完毕，反应15-30min。

所述的制备方法，所述有机溶剂为丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。丁酮与乙酸乙酯作为反应介质，不参与任何反应，更不与原料卤代糖反应，丁酮与乙酸乙酯的混合体积比可以是任意的，只要能够将反应原料溶解或分散即可，对混合比例并无特殊要求，并且，作为反应介质，两者的混合体积比对反应结果也并无影响。

所述的制备方法，丁酮与乙酸乙酯的体积比1:1-3。

所述的制备方法，所述锌粉粒径为1000目。锌粉作为还原剂，起到将卤代糖还原成烯糖的作用，锌粉的粒径非常重要，反应用的是1000目，其目的在于方便后处理以及提高产品纯度和得率，也可以用铬、如Al-Hg，锂-液氨，锂化萘，Zn/Ag/石墨, Cr(Ⅱ)盐和Zn/碱，以及应用其他金属钴和钛等来实现糖基卤到烯糖的转化。

在回流状态下将混合物a加入到混合物b中，其目的是为了更好更充分更快速的反应，并且这种操作也是现有技术中本领域普通技术人员的常规操作，具体的操作步骤是公知的。

本发明的有益效果：

1、本发明的制备方法完全在无水条件下进行，可以有效防止锌粉的凝结，方便后处理，有利于提高产品纯度和得率；

2、本发明的制备方法操作简单、易于大生产操作，制得的产物产率高、纯度高、易提纯。

具体实施方式

为了进一步更好的了解本发明，下面结合具体实施例进行描述，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1

（1）向5L烧瓶中加入丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂，丁酮与乙酸乙酯体积比为1:1，加入1.5mol规格为1000目的锌粉，加入1.3mol甲基咪唑搅拌均匀，得混合物a；

（2）使用丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂溶解1mol 2,3,4-三-O-乙酰基-1-溴代-L-阿拉伯糖，搅拌均匀得混合物b；

（3）升温加热至烧瓶内混合物a回流，回流温度为80度，在回流状态下向其中分10批加入混合物b，即得产品3,4-二-O-乙酰基-L-阿拉伯烯糖。

处理后，得产品0.923mol，纯度为95.6%。

反应方程式如下：

Figure 2012101233940100002DEST_PATH_IMAGE001

实施例2

（1）向5L烧瓶中加入丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂，丁酮与乙酸乙酯体积比为1:3，加入3mol规格为1000目的锌粉，加入1.6mol甲基咪唑搅拌均匀，得混合物a；

（2）使用丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂溶解1mol四-O-乙酰基-1-溴代-D-葡萄糖，搅拌均匀得混合物b；

（3）升温加热至烧瓶内混合物a回流，回流温度为80度，在回流状态下向其中分20批加入混合物b，即得产品三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖，处理后，得产品0.93mol，纯度为97.2%。

实施例3

（1）向5L烧瓶中加入丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂，丁酮与乙酸乙酯体积比为1:2，加入2mol规格为1000目的锌粉，加入1.5mol甲基咪唑搅拌均匀，得混合物a；

（2）使用丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂溶解1mol四-O-乙酰基-1-溴代-D-半乳糖，搅拌均匀得混合物b；

（3）升温加热至烧瓶内混合物a回流，回流温度为80度，在回流状态下向其中分15批加入混合物b，即得产品三-O-乙酰基-D-半乳糖，

处理后，得产品0.92mol，纯度为96.2%。

上述实施例中的还原剂也可以用铬、Al-Hg，锂-液氨，锂化萘，Zn/Ag/石墨, Cr(Ⅱ)盐和Zn/碱，以及应用其他金属钴和钛，也同样能够实现相同的功能，达到相同的技术效果，这是本领域普通技术人员能够预见的。

对比实施例1

（1）向5L烧瓶中加入丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂，丁酮与乙酸乙酯体积比为1:1，加入1.5mol规格为500目的锌粉，加入1.3mol甲基咪唑搅拌均匀，得混合物a；

处理后，得产品0.88mol，纯度为92.6%。

Claims

1.一种烯糖的制备方法，其特征是包括以下步骤：

（1）将卤代糖用有机溶剂溶解，作为混合物a；

（2）将甲基咪唑、还原剂与有机溶剂混合作为混合物b；

（3）向回流状态下的混合物b中分批加入混合物a，每批加入量为混合物a总量的1/10-1/20，即得；

所用还原剂为粒径为1000目的锌粉；

卤代糖与还原剂的摩尔比为1：1.5-3；

所述有机溶剂为体积比1:1-3的丁酮和乙酸乙酯的混合溶剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于卤代糖与甲基咪唑的摩尔比为1：1.3-1.6。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述卤代糖为2,3,4-三-O-乙酰基-1-溴代-L-阿拉伯糖、四-O-乙酰基-1-溴代-D-葡萄糖、四-O-乙酰基-1-溴代-D-半乳糖、三-O-乙酰基-1-溴代-L-鼠李糖、七-O-乙酰基-1-溴代-D-麦芽糖、七-O-乙酰基-1-溴代-D-乳糖、十-O-乙酰基-1-溴代-D-麦芽三糖。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于混合物a加入完毕，反应15-30min。