CN102936270B

CN102936270B - 一种烯糖与醇类化合物的加成方法

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Publication number: CN102936270B
Application number: CN201210496974.4A
Authority: CN
Inventors: 唐地源; 刘顶; 王恩华
Original assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Ji'nan Healtang Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-11-28
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2032-11-28
Also published as: CN102936270A

Abstract

本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：a）将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；b）将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；c）采用第二有机溶剂清洗所述步骤b）得到的中性反应液，得到反应产物；所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。在本发明中，三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂，其酸性相对较小，使烯糖的加成反应具有较高的反应效率，而且烯糖能够充分反应，提高了烯糖加成产物的得率；而且本发明采用的第二有机溶剂能够溶解催化剂，不溶解产物，所以采用本发明中的第二有机溶剂清洗反应液去除催化剂，提高了得到的烯糖加成产物的纯度。

Description

一种烯糖与醇类化合物的加成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种烯糖与醇类化合物的加成方法。

背景技术

糖类化合物是人们生活及生产活动中不可或缺的物质，同时糖也在生命体进程中扮演着关键角色，它与核酸、蛋白质一起并称为三大生命物质。近年来，随着糖生物学的发展以及人们对糖类药物的高度重视，糖化学进入一个快速发展的时期，国内外越来越多的化学家与科研小组投入到对糖化学的研究中。由于糖类药物大多数都作用于细胞表面，而不进入细胞内部，因此这类药物对于整个细胞、进而对整个机体的干扰，要比进入细胞质、细胞核内的药物小得多，就这一点而言，糖类药物应该是毒副作用最小的药物；另外，它作为药物或原料有其自身的优势，如原料便宜、易得，具有天然的手性以及结构多样性。因此，糖类化合物在药物中的应用得到了广泛的研究，糖类药物也越来越得到人们的重视。

比如，近几年来发展较快的糖类药物中的核苷类药物，它是现阶段公认的最具有抗病毒潜能的化合物。如拉米夫定（lamivudine,LAM）、阿德福韦（adefovir,ADV）和恩替卡韦（entecavir,ETV）已被广泛用于慢性乙型肝炎（CHB）的治疗。这些药物在有效地抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，降低病毒载量，恢复血清丙氨酸氨基转移酶（ALT），改善肝组织炎症坏死，从而使肝病得以稳定并有效阻止或减少肝硬化及肝癌的发生与发展。美国食品与药物管理局及中国SFDA相继批准了替比夫定（1elbivudine,LTD）用于治疗慢性乙型肝炎，由于替比夫定呈现强的选择性和特异性抗HBV复制活性，而对人DNA聚合酶无影响，因此替比夫定的出现为临床治疗慢性乙型肝炎提供了新的选择。在上述糖类药物合成以及有机反应中，烯糖作为重要中间体一直扮演着非常重要角色。

烯糖是不饱和单糖的最重要的一种衍生物，它被广泛应用于各种寡糖、低聚糖、碳水化合物、糖苷、核苷类化合物以及生物大分子的合成中。根据双键位置来划分，不饱和糖可分为端基不饱和糖和非端基不饱和糖，其中非端基不饱和糖包括2,3-烯，3,4-烯，4,5-烯，5,6-烯等。端基不饱和糖是端基碳与相邻碳原子间有一双键的糖衍生物，端基不饱和糖统称为烯糖（有些书中称为糖烯）。由于烯糖及其衍生物有机合成中的重要作用和巨大潜能，很多化学家对其合成也不断进行研究，目前关于烯糖的制备和烯糖的加成有多种方法。

在现有技术中，烯糖与醇类化合物的加成反应一般采用盐酸作为催化剂，进行加成反应，然而，这种方法得到的烯糖加成产物的纯度和得率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种烯糖与醇类化合物的加成方法，本发明提供的方法得到的烯糖加成产物具有较高的纯度和得率。

本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：

a）将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；

b）将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；

c）采用第二有机溶剂清洗所述步骤b）得到的中性反应液，得到反应产物；

所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。

优选的，所述醇类化合物的碳原子数为1~5。

优选的，所述第一有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶和乙酸中的一种或多种。

优选的，所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于8的液态烷烃。

优选的，所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:（1~10）:（0.02~0.15）。

优选的，所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:（3~8）:（0.05~0.12）。

优选的，所述步骤a）中加成反应的温度为30℃~50℃。

优选的，所述步骤a）中加成反应的时间为1h~5h。

优选的，所述步骤b）为

采用碱性化合物将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性，所述碱性化合物为碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物中的一种或多种。

优选的，所述步骤a）中的加成反应在惰性气体中进行。

本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：a）将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；b）将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；c）采用第二有机溶剂清洗所述步骤b）得到的中性反应液，得到反应产物；所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。本发明提供的方法采用三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂，完成烯糖和醇类化合物的加成反应后，将得到的产物采用第二有机溶剂进行清洗，得到烯糖的加成产物。在本发明中，作为催化剂的三苯基膦氢溴酸盐的酸性相对较小，使烯糖的加成反应具有较高的反应效率，而且烯糖能够充分反应，提高了烯糖加成产物的得率；而且本发明采用的催化剂能够溶解于第二有机溶剂中，而得到的烯糖加成产物却不溶于第二有机溶剂，所以采用本发明所述第二有机溶剂清洗反应液去除催化剂，提高了得到的烯糖加成产物的纯度。因此，本发明提供的方法能够同时提高烯糖与醇类化合物加成产物的纯度和得率。实验结果表明，本发明提供的方法得到的烯糖加成产物的纯度可达97.5%，产物的得率可达93.5%。

具体实施方式

一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：

b）将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；

所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。

本发明研究表明，现有技术采用盐酸作为催化剂，其酸性相对较大，由于烯糖对酸不稳定，较大酸度的盐酸不利于烯糖的加成反应；而且在加成反应后的后处理中，没有有效地去除催化剂的方法，使得到的加成反应产物的纯度和得率较低。

本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，本发明采用三苯基膦氢溴酸盐为催化剂，将得到的加成反应的反应液用第二有机溶剂清洗，所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。本发明采用的催化剂相对酸性较小，有利于催化烯糖的加成反应，且提高了反应的效率，使烯糖能够更加完全的反应，提高了得到的产物的得率；而且本发明采用的第二有机溶剂能够溶解催化剂，不溶解反应产物，从而使得催化剂从反应产物中析出，提高了烯糖加成反应产物的纯度，因此本发明提供的方法能够同时提高烯糖加成反应产物的纯度和得率。

本发明首先将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应。本发明优选在惰性气氛下进行所述加成反应，本发明对所述惰性气氛的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的惰性气氛即可，如氮气气氛、氦气气氛等；本发明对所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中的混合顺序没有特殊的限制，可以先将烯糖溶解在第一有机溶剂中，得到烯糖的第一有机溶剂溶液，然后再向其中加入醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐，也可以先将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐先混合，再将得到的混合物溶于第一有机溶剂中；

本发发明对所述烯糖的种类没有特殊的限制，适用于本领域技术人员熟知的能够发生加成反应的烯糖，如所述烯糖可以为L-阿拉伯烯糖、D-葡萄烯糖或D-核糖烯等；所述醇类化合物的碳原子数优选为1~5，更优选为2~4，最优选为叔丁醇；所述第一有机溶剂优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶和乙酸中的一种或多种，更优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、正丙醇或甲醇中的一种或多种，最优选为乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种；所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比优选为1:（1~10）:（0.02~0.15），更优选为1:（3~8）:（0.05~0.12）；

在本发明中，所述加成反应的温度优选为30℃~50℃，更优选为35℃~45℃；所述加成反应的时间优选为1h~5h，更优选为2h~3.5h。

完成加成反应后，本发明将得到的加成反应的反应液的pH值调至中性。本发明为了更进一步地促进烯糖的完全反应，优选在剩余烯糖占烯糖原料的质量分数小于3wt%时结束上述加成反应。本发明对所述检测烯糖含量的方法没有特殊的限制，可以采用本领域技术人员熟知的气相色谱、液相色谱或核磁共振氢谱进行检测；结束加成反应后，本发明将得到的反应液的pH值调至中性，本发明对所述调节反应液pH值的方法没有特殊的限制，优选向其中加入碱性化合物，更优选为向其中加入碱性化合物溶液，所述碱性化合物优选为碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物中的一种或多种，更优选为碳酸盐，最优选为碳酸钠或碳酸钾；所述碱性化合物溶液的质量浓度优选为5wt％~10wt%；在本发明中，所述中性为一个宽泛的范围，在pH值为7附近即可，如可以将反应的pH值调至7.5，也可以调至7.1，还可以调至7.4；

得到中性反应液后，本发明采用第二有机溶剂清洗所述中性反应液，得到反应产物，所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。在本发明中，所述第二有机溶剂能够溶解催化剂，不会溶解加成反应的产物，采用所述第二有机溶剂对得到的中性反应液进行清洗，清洗掉产物中掺入的催化剂，从而提高了得到的加成产物的纯度；本发明对所述清洗的次数没有特殊限制，能够将反应液清洗至其中无三苯基膦即可，本发明对所述检测三苯基膦的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的检测三苯基膦的技术方案即可，如可以采用气相色谱、液相色谱或核磁共振氢谱进行检测；

在本发明中，所述第二有机溶剂优选为碳原子数小于等于8的液态烷烃，更优选为正己烷、异己烷、正辛烷或异辛烷中的一种或多种。

得到烯糖的加成产物后，本发明可以采用气相色谱、液相色谱或核磁共振氢谱检测产物的纯度，本发明对所述气相色谱、液相色谱或核磁共振氢谱检测的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的相色谱、液相色谱或核磁共振氢谱检测的技术方案即可，本发明的检测结果表明，本发明提供的方法得到的烯糖加成产物的纯度可达97.5%，产物的得率可达93.5%，这说明，本发明提供的方法同时提高了产物的纯度和得率。

本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：a）将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；b）将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；c）采用第二有机溶剂清洗所述步骤b）得到的中性反应液，得到反应产物；所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。本发明提供的方法采用三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂，完成加成反应后，将得到的产物采用第二有机溶剂进行清洗，得到烯糖的加成产物。在本发明中，作为催化剂的三苯基膦氢溴酸盐酸性相对较小，使烯糖的加成反应具有较高的反应效率，而且烯糖能够充分反应，提高了烯糖加成产物的得率；而且本发明采用的催化剂能够溶解于第二有机溶剂中，而得到的烯糖加成产物却不溶于第二有机溶剂，所以采用本发明所述第二有机溶剂清洗反应液去除催化剂，提高了得到的烯糖加成产物的纯度。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的烯糖与醇类化合物的加成方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

在以下实施例中，三苯基膦氢溴酸盐由上海迈瑞尔化学技术有限公司提供，CAS号为6399-81-1。

实施例1

将1mol L-阿拉伯烯糖用5mol乙酸乙酯溶解后，将得到的L-阿拉伯烯糖的乙酸乙酯溶液加入反应容器中，再向其中加入1mol叔丁醇和0.05mol三苯基膦氢溴酸盐，温度保持在35℃，反应2h后，采用气相色谱检测得到烯糖含量为2.98%，此时停止反应；用质量分数为5%的碳酸钠溶液将上述反应溶液洗至pH值为7.2，再用异己烷清洗上述溶液，气相色谱检测反应液中无三苯基膦，得到反应产物。

本发明采用气相色谱法检测得到反应产物的纯度为95.3%，计算得到反应产物的得率为91.2%，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率。

实施例2

将1mol L-阿拉伯烯糖用6mol乙酸乙酯溶解后，将得到的L-阿拉伯糖的乙酸乙酯溶液加入反应容器中，再向其中加入2mol叔丁醇和0.12mol三苯基膦氢溴酸盐，温度保持在45℃，反应2h后，采用气相色谱检测烯糖含量0.05%，此时停止反应；用质量分数为10%的碳酸钠溶液将上述反应溶液洗至pH值为7.5；再用异己烷洗上述溶液，气相色谱检测反应液中无三苯基膦，得到反应产物。

本发明采用液相色谱检测得到的反应产物的纯度为97.2%，计算得到反应产物的得率为93.5%，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率。

实施例3

将1mol D-葡萄烯糖用5mol乙酸乙酯溶解后，将得到的D-葡萄烯糖乙酸乙酯溶液加入反应容器中，再向其中加入1.2mol叔丁醇和0.08mol三苯基膦氢溴酸盐，温度保持在40℃，反应2h后，采用气相色谱检测烯糖含量0.07%，此时停止反应；用质量分数为8%的碳酸钠溶液将上述反应溶液洗至pH值为7.1；再用异己烷洗上述溶液，气相色谱检测反应液中无三苯基膦，得到反应产物。

本发明采用核磁共振氢谱检测得到反应产物的纯度为97.5%，计算得到反应产物的得率为92.3%，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率。

实施例4

将1mol D-核糖烯用5.5mol乙酸乙酯溶解后，将得到的D-核糖烯乙酸乙酯溶液加入反应容器中，再向其中加入1.3mol叔丁醇和0.07mol三苯基膦氢溴酸盐，温度保持在38℃，反应3h后，采用气相色谱检测烯糖含量0.12％，此时停止反应；用质量分数为6%的碳酸钠溶液将上述反应溶液洗至pH值为7.4；再用异己烷洗上述溶液，气相色谱检测反应液中无三苯基膦，得到反应产物。

本发明采用气相色谱检测得到反应产物的纯度为97.5％，计算得到反应产物的得率为93.3%，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率。

比较例1

将1mol L-阿拉伯烯糖用6mol乙酸乙酯溶解后，将得到的L-阿拉伯烯糖乙酸乙酯溶液加入反应容器中，再向其中加入2mol叔丁醇和1mL摩尔浓度为0.1mol/mL的盐酸，pH值为4.5，温度保持在45℃，反应2h后，采用气相色谱检测得到烯糖含量0.05%，此时停止反应；用质量分数为10%的碳酸钠溶液将上述反应溶液洗至pH值为7.5；再用异己烷洗上述溶液，气相色谱检测反应液中无三苯基膦，得到反应产物。

本发明采用气相色谱检测得到反应产物的纯度为96.3%，计算得到反应产物的得率为73.5%，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率。

表1本发明实施例和比较例得到的产物的纯度和得率

由表1可以看出，本发明提供的方法能够同时提高烯糖加成产物的纯度和得率，利于其应用。

由以上实施例可知，本发明提供了一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：a）将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；b）物将所述步骤a）得到的反应液的pH值调至中性；c）采用第二有机溶剂清洗所述步骤b）得到的中性反应液，得到反应产物；所述第二有机溶剂为碳原子数小于等于10的液态烷烃。本发明提供的方法采用三苯基膦氢溴酸盐作为催化剂，完成加成反应后，将得到的产物采用第二有机溶剂进行清洗，得到烯糖的加成产物。在本发明中，作为催化剂的三苯基膦氢溴酸盐酸性相对较小，使烯糖的加成反应具有较高的反应效率，而且烯糖能够充分反应，提高了烯糖加成产物的得率；而且本发明采用的催化剂能够溶解于第二有机溶剂中，而得到的烯糖加成产物却不溶于第二有机溶剂，所以采用本发明所述第二有机溶剂清洗反应液去除催化剂，提高了得到的烯糖加成产物的纯度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种烯糖与醇类化合物的加成方法，包括以下步骤：

a)将烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐在第一有机溶剂中混合，进行加成反应；所述第一有机溶剂为乙酸乙酯；所述醇类化合物为叔丁醇；所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:(1～10):(0.02～0.15)；

b)将所述步骤a)得到的反应液的pH值调至中性；

c)采用第二有机溶剂清洗所述步骤b)得到的中性反应液，得到反应产物；

所述第二有机溶剂为异己烷。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烯糖、醇类化合物和三苯基膦氢溴酸盐的摩尔比为1:(3～8):(0.05～0.12)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中加成反应的温度为30℃～50℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中加成反应的时间为1h～5h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)为

采用碱性化合物将所述步骤a)得到的反应液的pH值调至中性，所述碱性化合物为碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中的加成反应在惰性气体中进行。