CN107973761A - 富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了两种富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法，属于化学制药技术领域，以对羟基苯甲醇为起始原料，与2‑(2‑氯乙氧基)丙烷生成(4‑(2‑异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇；化合物与环氧乙烷‑2‑基甲醇生成2‑((((4‑(2‑异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷；化合物与异丙胺(7)生成1‑((4‑(2‑异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)‑3‑(异丙基氨基)丙‑2‑醇，合成高纯度的富马酸比索洛尔杂质可作为富马酸比索洛尔成品检测分析中的杂质标准品，从而提升富马酸比索洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而富马酸比索洛尔成品质量。

Description

富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及两种富马酸比索洛尔工艺杂质2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷、1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇的合成方法。
背景技术
富马酸比索洛尔是一个具有心脏高选择性的长效β1-受体阻滞剂。临床上用于心绞痛、心律不齐和高血压的治疗。它对支气管和血管平滑肌的β1-受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低。它阻断了神经内分泌系统，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，改善心肌顺应性，明显改善左室舒张功能，从而使扩大的左室内腔逐渐恢复正常，长期使用富马酸比索洛尔治疗高血压病，在降压的同时，还可以改善心脏收缩与舒张功能，逆转心室重塑，并且具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，从而全面保护心脏功能。临床研究显示，该药口服吸收率较高，半衰期长达10～12h，药效持续时间。
富马酸比索洛尔的化学名称为：(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐，临床研究显示，该药口服吸收率较高，半衰期长达10～12h，药效持续时间。
杂质2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷、1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇为富马酸比索洛尔合成过程中对羟基苯甲醇与2-(2-氯乙氧基)丙烷合成时产生的副产物继续反应所得，可能残留到富马酸比索洛尔终产品中，影响产品质量，其结构式如(1)、(2)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供两种富马酸比索洛尔的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供两种富马酸比索洛尔杂2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷、1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得、纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：两种富马酸比索洛尔的合成方法，所述杂质(1)为：1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇，杂质(2)为：2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷合成路线如下：
所述富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，所述对羟基苯甲醇(3)与2-(2-氯乙氧基)丙烷(4)的比例为1：1.1-1.3；加入缚酸剂三乙胺、吡啶等；反应温度为20℃-120℃。
所述富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，所述(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)与环氧乙烷-2-基甲醇(6)的比例为1：2-12；反应温度为0℃-100℃；
所述富马酸比索洛尔杂质的制备方法，其特征在于，所述2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)与异丙胺(7)的比例为1:1-4。
本发明具有以下优点:本发明以对羟基苯甲醇(3)为起始原料，缩合、醚化生成2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)；化合物(2)与异丙胺(7)生成1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇(1)，合成高纯度的富马酸比索洛尔杂质可作为富马酸比索洛尔成品检测分析中的杂质标准品，从而提升富马酸比索洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而富马酸比索洛尔成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率20％±5％，HPLC纯度≥98％。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制
实施例一：(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)的制备
向1000ml三口瓶中加入4-羟基苯甲醇(100.0g，0.805mol)、2-(2-氯乙氧基)丙烷(118.42g，0.966mol)，三乙胺(122.19，1.21mol),开动搅拌，升温至40℃，点TLC检测，发现反应2h原料4-羟基苯甲醇消失，反应结束。加入水200ml，二氯甲烷400ml，分液水相100ml二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水100ml洗涤3次，将有机相至150ml，加入硅胶继续减压蒸馏至干，残留物上硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇(80：1)洗脱，得到油状物48.25g，28.51％。1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.25(t，6H)，3.21(m，2H)，3.60(s，1H)，3.71(t，2H)，4.42(t，2H)，4.72(s，2H)，6.28(d，2H)，6.86(d，2H)。
实施例二：2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)的制备
向500ml三口瓶中加入(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(46g，0.219mol)和130ml甲醇搅拌，加入对甲基苯磺酸(2.5g，0.015mol)、环氧乙烷-2-基甲醇(201.48g，2.19mol)升温至40℃，反应4h，TLC检测反应结束。加入25％的NaOH溶液200ml水、600ml二氯甲烷，水相用100ml二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水100ml洗涤3次。旋蒸有机相得油状物49.23g收率84.47％。HPLC检测98.49％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.25(t，6H)，2.34(m，1H)，2.61(m，1H)，2.85(m，1H)，3.21(m，2H)，3.36(m，1H)，3.60(s，1H)，3.62(m，1H)，3.71(t，2H)，4.42(t，2H)，4.72(s，2H)，6.28(d，2H)，6.86(d，2H)。
实施例三：1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇(1)的制备
向500ml三口瓶中加入2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(45g，0.169mol)、异丙胺(29.95g，0.507mol)、乙醇50ml搅拌，60℃搅拌2小时，TLC检测反应结束。加入200ml水、400ml二氯甲烷，分液弃水相，旋蒸有机相得油状物30.35g收率76.36％，HPLC检测98.66％。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：1.10(t，6H)，1.25(t，6H)，2.04(t，1H)，2.58(m，1H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.21(m，2H)，3.46(t，2H)，3.54(s，1H)，3.60(s，1H)，3.71(t，2H)，3.76(m，1H)，4.42(t，2H)，4.72(s，2H)，6.28(d，2H)，6.86(d，2H)。

Claims (4)

1.富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法，其特征在于：所述杂质为2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)、1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇(1)，包括如下步骤：
(1)、对羟基苯甲醇(3)为起始原料，与2-(2-氯乙氧基)丙烷(4)生成(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)；
(2)、化合物(5)与环氧乙烷-2-基甲醇(6)生成2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)；
(3)、化合物(2)与异丙胺(7)生成1-((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇(1)。
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法，其特征在于，所述对羟基苯甲醇(3)与2-(2-氯乙氧基)丙烷(4)的比例为1：1.1-1.3；加入缚酸剂三乙胺、吡啶等；反应温度为20℃-120℃。
3.根据权利要求1所述富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法，其特征在于，所述(4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基)甲醇(5)与环氧乙烷-2-基甲醇(6)的比例为1：2-12；反应温度为0℃-100℃。
4.根据权利要求1所述富马酸比索洛尔工艺杂质的合成方法，其特征在于，所述2-((((4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(2)与异丙胺(7)的比例为1:1-4。
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