JP2008530045A

JP2008530045A - Ｈｉｖプロテアーゼインヒビター

Info

Publication number: JP2008530045A
Application number: JP2007554500A
Authority: JP
Inventors: ジェニー・エケグレン; アンデッシュ・ハルバリィ; ハンス・ヴァルバリィ; ベルティル・サムエルソン; マハリンガム・カナン
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 2005-02-10
Filing date: 2006-02-09
Publication date: 2008-08-07
Also published as: US7807677B2; EA200701692A1; MX2007009655A; EP1851193A1; BRPI0607230A2; AU2006212422B2; EA013520B1; DE602006006418D1; IL183850A0; AU2006212422A1; WO2006084688A8; US20080249102A1; PL1851193T3; EP1851193B1; ATE429417T1; KR20070110847A; AP2007004079A0; ES2326041T3; CA2594395A1; IL183850A

Abstract

式(I)：

［式中、R¹、R²、XおよびNは、明細書の定義と同意義である；EはN、CHである；A'およびA”は、明細書の定義と同意義の末端基である］で示される化合物。該化合物は、HIV−1プロテアーゼインヒビターとしても有用である。

Description

２種の別個のレトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)１型(HIV−1)または２型(HIV−2)は、免疫抑制疾患である後天性免疫不全症候群(AIDS)に病因学的に関連している。HIV血清陽性個体は、最初は無症候であるが、典型的には、エイズ関連症候群(ARC)に続いてエイズになる。患者は、彼らを衰弱させる重篤な免疫抑制を示し、最終的に致命的な日和見感染症になる。

エイズという疾患は、HIV−1またはHIV−2の複雑なライフサイクルに従うそれらの最終的結果である。ウイルス粒子のライフサイクルは、ウイルス粒子の保護被膜の表面上の糖タンパク質とリンパ球細胞上のCD4糖タンパク質との結合を介して、ウイルス粒子自体が宿主ヒトT4リンパ球免疫細胞に付着することから開始する。いったん付着すると、ウイルス粒子はその糖タンパク質被膜を脱ぎ捨て、宿主細胞の膜を貫通し、その脱殻してRNAを放出する。ビリオンの酵素である逆転写酵素は、単鎖DNAにRNAを転写する過程を指揮する。ウイルスRNAは、分解され、第2のDNA鎖が生成される。生成した二本鎖DNAがヒト細胞の遺伝子に組み込まれ、この遺伝子がウイルス複製のために用いられる。

この時点で、RNAポリメラーゼが、組み込まれたDNAをウイルスRNAに転写する。ウイルスRNAは、前駆体であるgag−pol融合ポリタンパク質に翻訳され、次いで、このポリタンパク質は、酵素HIVプロテアーゼによって切断され、成熟ウイルスタンパク質が得られる。したがって、HIVプロテアーゼは、完全な感染能力を有するウイルスへのウイルス粒子の成熟に至る切断イベントのカスケードの調節に関与する。

ウイルスが感染し、免疫系のT細胞を殺すので、侵入するビリオンを殺す典型的なヒト免疫系応答は、重い負担をかけられる。さらに、新しいビリオン粒子を作成する際に用いられる酵素であるウイルス逆転写酵素は、あまり特異的ではなく、ウイルス保護被膜の表面上の糖タンパク質の持続的変化をもたらす転写ミスを引き起こす。1つの糖タンパク質に対して特異的に産生された抗体が、もう1つの糖タンパク質に対して役に立たない可能性があり、したがってウイルスと戦うのに利用しうる抗体の数を減少させるので、この特異性の欠如が、免疫系の有効性を低下させる。ウイルスは、免疫系が弱り続ける間中、複製を継続する。最終的に、HIVは、身体の免疫系に対する自由な支配を大いに獲得し、日和見感染症が始まり、抗ウイルス薬、免疫調節薬またはその両方を投与しない場合、死が訪れる。

ウイルスのライフサイクルには、抗ウイルス薬の可能な標的として同定されている少なくとも3つの臨界点がある：(1)T4リンパ球またはマクロファージ部位へのビリオンの最初の付着、(2)ウイルスDNAへのウイルスRNAの転写(逆転写酵素、RT)、および(3)HIVプロテアーゼによるgag−polタンパク質のプロセシング。

レトロウイルスのゲノムは、1個以上のpolおよびgag遺伝子産物などのポリタンパク質前駆体のタンパク質プロセシングに関与するプロテアーゼをコード化する。最も一般的には、レトロウイルスプロテアーゼが、gag前駆体をプロセシングしてコアタンパク質にし、またpol前駆体をプロセシングして逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼにする。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセシングが、感染性ビリオンの組み立てに必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生み出すインビトロ突然変異誘発が、感染性を欠如した未成熟なコア体の産生をもたらすことが明らかにされている。したがって、レトロウイルスプロテアーゼの阻害が、抗ウイルス療法のための魅力的な目標を提供する。

現在市販されているプロテアーゼインヒビターおよび臨床試験中のプロテアーゼインヒビターからも明らかなように、多種多様の化合物が、可能性のあるHIVプロテアーゼインヒビターとして研究されている。感染症と闘うことが認可されたいわゆるレトロウイルスアスパラギン酸塩プロテアーゼの最初のインヒビターは、サキナビルであった。その後、インジナビル(Merck)、リトナビル(Abbott)、アンプレナビルおよびそのプロドラッグアンプレナビルリン酸塩(Vertex/GSK)、ロピナビル(Abbott)、ネルフィナビル(Aguoron/Pfizer)、チプラナビル(Pharmacia/Boehringer)およびアタザナビル(Novartis/BMS)などの他のインヒビターが続いている。

これらの従来化合物のそれぞれは、最適以下の治療計画、脂肪異栄養症などの副作用および患者のコンプライアンスの低下がもたらされる治療状況における不利点を有する。HIV遺伝子機構の複製的非忠実性およびウイルスのインビボ代謝回転が非常に高いことと併せて、従来のHIVプロテアーゼインヒビターの最適以下の遂行および薬物動態が、薬物回避突然変異体の急速な生成を可能にする。HIVが素早く耐性をもつようになり、および／または患者が薬物自体またはその副作用に身体的または精神的嫌悪を感じるようになるので、このことが、現在のHIV薬の効果的な治療期間を次々と劇的に制限している。

本発明の目的は、特に、細胞におけるウイルス複製に対する高度の阻害活性、サキナビル、リトナビルおよびインジナビルなどの既知化合物に耐性があるウイルスなどの数多くのウイルス株に対する高い抗ウイルス活性、およびたとえば、高バイオアベイラビリティおよび高血中レベルおよび／または高選択性などの良好な薬物動態などの特に有利な薬理学的特性を備えた新規なタイプの化合物を提供することである。

本発明にしたがって、式(I)：

［式中、R¹は、−R^1'、−OR^1'、−SR^1'である；
R^1'は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R²は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Xは、H、F、OH、C₁−C₃AlkまたはC₀−C₃アルカンジイル−O−C₁−C₃アルキルである；
Lは、OH、F、NH₂、−NHC₁−C₃Alk；−N(C₁−C₃Alk)₂である；
nは、0、1または2である；
Eは、NまたはCHである；
A'は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシおよび／またはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である；または
A'は、式(II)、(II')、(III)または(IV)：

［式中、R³は、H；またはR³は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁴は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁵は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Zは、結合、−NH−または−O−である；
Rxは、H、C₁−C₃アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C₁−C₃アルキルオキシで必要に応じて置換されたC₁−C₃直鎖または分枝鎖アルキル；またはRxは、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロまたはC₁−C₃Alkで必要に応じて置換された縮合フラニルまたはピラニル環を形成する；
tは、0または1である］
で示される化合物；
A''は、式(V)、(VI)(VII)または(VIII)；

［式中、R⁸は、H；またはR⁸は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁹は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Wは、結合、−NR¹³−または−O−である；
R¹³は、H、C₁−C₆Alk、またはR¹³とR⁹は、それらが結合するN原子と一緒になって、5または6個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族N含有環を形成し、R¹⁰から選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Dは、OまたはNHである；
RyはH、またはRyは、隣接するC原子と一緒になって、縮合フランまたはピラン環を形成する；
Qは、O、CHR⁸または結合である；
R¹⁵は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C₁−C₃Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
rおよびqは、独立して、0または1である］
で示される化合物；
R¹⁰は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSO_pRb、Y−S(＝O)_pRb、Y−S(＝O)_pNRaRb、Y−C(＝O)ORbまたはY−NRaC(＝O)ORbである；ここで、Yは、結合またはC₁−C₃アルカンジイルである；Raは、HまたはC₁−C₃Alkである；Rbは、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである；pは、1または2である；
R¹¹は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₃Alk、Y−NRaRa'、Y−O−Raである；ここで、Ra'は、HまたはC₁−C₃Alk；またはRaとRa'とそれらが結合する窒素原子は、メチルまたはアセチルで必要に応じて4−置換されたピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを形成する］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩を提供する。

本発明のさらなる態様は、上記化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を包含する。本発明のさらなる態様は、HIV感染症の予防または治療用の医薬の製造における上記化合物の使用を想定する。本発明のさらなる態様は、HIV感染症に感染するか、または前兆がある患者に有効量の上記化合物を投与することを含む、HIV感染症の医療的治療または予防方法を提供する。

理論にしばられること、あるいは特定の変量に対する仮の結合様式に起因することを決して望むものではなく、本明細書で用いる抽象的概念P1、P1'、P2およびP2は、便宜上のみのために提供され、Schechter & Berger、(1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157−162に説明されているように、実質的にそれらの慣習的意味を有し、酵素のS1,S1'、S2およびS2'サブサイトをそれぞれ満たすと考えられるインヒビターの部分を意味し、ここで、一方の側にある切断部位に、S1は隣接し、S2は遠位にあり、他方の側にある切断部位に、S1'は隣接し、S2'は遠位にある。

結合様式にかかわらず、式(I)で定義される化合物は、本発明の範囲に入ることが意図される。R¹およびR²はそれぞれ、S1およびS1'サブサイトを満たし、一方、A'およびA”はS2およびS2'と相互作用することが考えられるが、逆の配置も考えられる。

本発明化合物が、式(I)に示されるヒドロキシル基およびR¹メチレン官能基によって共有される炭素の周囲で、少なくとも75%、好ましくは95%以上といったような少なくとも90%のエナンチオマー純度を示すのが都合がよい。該化合物が、部分構造式：

で示される立体異性体の高いエナンチオマー純度を示すのが一般に好ましい。X基は、RまたはS立体化学のいずれかでありうる。

前述のとおり、Xは、H、OH、C₁−C₃AlkまたはC₀−C₃アルカンジイル−O−C₁−C₃アルキルである。都合がよいXは、OHおよびC₀−C₃アルカンジイル−O−C₁−C₃アルキル、特に、メトキシ(すなわち、C₀)およびヒドロキシメチルである。

前述のとおり、Lは、OH、F、NH₂、NHC₁−C₃Alk、N(C₁−C₃Alk)₂である（ここで、NHC₁−C₃AlkおよびN(C₁−C₃Alk)₂が、それぞれNHMeおよびNHMe₂であるのが好ましい）。一般に好ましいLは、フルオロであり、OHがより好ましい。

本発明化合物は、式(I)に示すカルボニルと官能基Eの間に2個の鎖原子を有することができる(すなわち、nは、0)。本発明の他の実施態様は、カルボニルと官能基Eの間に3または4個の鎖原子を含み、それぞれnは、1または2である。本発明の好ましい実施態様において、化合物は、カルボニルと官能基Eの間に3個の鎖原子を含み、すなわち、nは、1である。

たとえば、A”が式(V)である場合など、この立体配置が、HIVプロテアーゼのS1'(またはS1)ポケットに対する有利な角度でR²−メチレン側鎖を定めると考えられるので、本発明化合物がヒドラジン官能基を含む、すなわち、EがNであるのが都合がよい。しかし、最適角度は、もちろん化合物の骨格、側鎖および末端に沿って起こる他の相互作用によって変わり、したがって、本発明のさらなる実施態様は、官能基EとしてCHを含む。

前述のとおり、R¹は、R^1'、OR^1'またはSR^1'であり、ここで、R^1'は、C₁−C₆アルキル、特に好ましくはC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルである。このような化学種の典型例を以下に列挙する。これらの化学種のいずれかは、前述のR¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。R^1'への都合がよい任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC₁−C₃Alk、Raは、HまたはC₁−C₃Alkであり、Rbは、HまたはC₁−C₃Alkである）から選ばれる1個または2個の置換基が挙げられる。特に好ましい置換基として、フルオロ、C₁−C₃Alk、C₀−C₁アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₁アルカンジイルヘテロシクリルが挙げられる。

R^1'またはそれへの任意の置換基としてのこのようなC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−₃アルカンジイルヘテロシクリル化学種のC₀−C₃アルカンジイルリンカー部分は、メチレンまたはより好ましくは結合である、すなわち、R^1'または置換基が、単に、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルなどの必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルであるのが都合がよい。R¹が、R^1'またはOR^1'であるのが好ましい。

本発明の1つの実施態様において、R¹のR¹⁰置換基は、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合であり、Rbは、必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルアリールまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロアリールである）である。任意の置換基が、メチルなどのC₁−C₃Alkであるのが好ましい。

この実施態様のR¹が、

であるのが好ましい。

したがって、他の適当なR¹として、フェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イルまたはピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イルまたはトリアジニル；またはモノまたはジフルオロ置換フェニルなどのモノまたはジハロ置換フェニルが挙げられる。

前述のとおり、R²は、C₁−C₆Alk、特に、 C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、その化学種のいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で置換されうる。任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC₁−C₃Alk、Raは、HまたはC₁−C₃Alkであり、Rbは、HまたはC₁−C₃Alkである）から選ばれる1個または2個のメンバーであるのが好ましい。たとえば、R²環式基のパラ配位において、一般に好ましい置換基として、フルオロ、C₁−C₃Alk、メチレンカルボシクリルまたはメチレンヘテロシクリル、特に、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルなどの置換基が挙げられる。

R²またはそれへの任意の置換基としてのこのようなC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−₃アルカンジイルヘテロシクリル化学種のC₀−C₃アルカンジイルリンカー部分は、メチレンまたはより好ましくは結合である、すなわち、R²または置換基が、単に、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルなどの必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルであるのが都合がよい。

したがって、適当なR²として、フェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イルまたはピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イルまたはトリアジニル；またはで、特にパラ配位において置換されたフェニルなどのアリール炭素環式環またはたとえば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルなどの下記に定義するヘテロアリール基などの複素環式環が挙げられる。

末端アミドA'については、1つの都合がよい実施態様は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシまたはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む

この実施態様においては、アミドおよび分子の残りの部分への結合が、該飽和環の炭素1から伸びるのが都合がよい。この実施態様において、任意のヒドロキシ置換基が、該飽和環の炭素2にあるのが好適である。別の態様において、酸素ヘテロ原子は、5員飽和環の3位または6員飽和環の4位において提供されるのが典型的である。

A'のこの実施態様において、第2の環が5員であり、イオウヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を含むのが都合がよい。別の態様において、WO9845330に記載されているように、該第2の環が縮合ピリジルであるか、またはたとえば、置換基がモノまたはジフルオロである縮合フェニルなどの必要に応じて置換されたフェニルであるのが典型的である。

本発明のこの実施態様における代表的なA'基として、

、および特に、

または

が挙げられる。

本発明化合物の別の実施態様は、A'が式(II)で示される基である化合物を含み、それによって、式：

で示される化合物が定義される。

本発明化合物の別の実施態様は、A'が式(II')で示される基である化合物を含み、それによって、式：

で示される化合物が定義される。

前述のとおり、R³は、H；またはR³は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。都合がよいR³として、必要に応じて置換されたC₀−C₃アルキルヘテロシクリル、特に、Hまたは必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkが挙げられる。好ましいR³として、ヒドロキシまたはメトキシまたはフルオロなどのハロで必要に応じて置換されたイソプロピルまたはt−ブチルなどのC₁−C₆Alkが挙げられる。

好ましいR³は、イソプロピル、t−ブチル、2−フルオロ−1−メチルエチル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルおよび2−メトキシ−1,1−ジメチルエチルである。
R³に対する任意の置換基は、前述のとおりである。代表的な置換基として、オキソ、シアノまたは特に、ハロまたはY−O−Ra（ここで、Yは、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raは、HまたはC₁−C₃Alkである）が挙げられる。

前述のとおり、式I、IIaおよびII'aにおけるR⁴は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。好ましいR⁴として、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alk、特に、メチルまたはエチルまたは必要に応じて置換されたメチルまたはエチルが挙げられる。

R⁴に対する都合がよい任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbが挙げられる；ここで、
Yは、結合またはC₁−C₃Alkである；
Raは、HまたはC₁−C₃Alkである；
Rbは、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである。

好ましいR⁴は、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルおよびメトキシエチルである。
R⁴に対する好ましい任意の置換基として、ハロ、オキソ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rb、特に、ハロまたはY−O−Rbが挙げられる。

式IIは、R³が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：

で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。

別の態様において、A'は、下部構造式：

［式中、R³は、H；またはR³は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；R⁵は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；およびZは、結合、−NH−、−O−である；好ましいR³は、式IIにおける前述のとおりである］
を含むことができる。

式IIIは、R³が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：

で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。
一般に好ましいZは、Oである。好ましいR⁵として、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alk、特に、メチルまたは必要に応じて置換されたメチルが挙げられる。

好ましいA'は、式IVであり、したがって、式：

で示される化合物が定義される。

代表的な式IVとして、Rxが、H、C₁−C₃アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C₁−C₃アルキルオキシで必要に応じて置換されたC₁−C₃直鎖または分枝鎖アルキルである単環式フランが挙げられる。このシリーズに含まれる代表的な化合物として、RxがHである化合物、またはRxが、鎖炭素1においてハロ、ヒドロキシまたはC₁−C₂Alkで置換されたC₁−C₃Alkである化合物が挙げられる。好ましい化合物として、Rxが、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、1−フルオロエチルまたは1−フルオロプロピルである化合物、およびRxが、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−メトキシプロピルまたは1−エトキシプロピルである化合物が挙げられる。特に好ましい式IVaで示される化合物は、nが1および／またはLがOHである化合物である。

別の態様において、Rxは、描かれたフランに縮合し、ハロまたはC₁−C₃Alkで必要に応じて置換された、さらなるフラニルまたはピラニル環を定義する。代表的な例として、複素環式酸素が以下のように位置する化合物が挙げられる。

他の末端アミドA”に関しては、前述のとおり、これは、式V、VI、VIIまたはVIIIから選ばれる。
代表的な式VIの化合物として（特にA'が式II、IVまたは二環式環系である場合）、式：

および

で示される化合物が挙げられる。

この実施態様の好ましい化合物として、式VIaおよびVIb：

で示される化合物が挙げられる。

この実施態様のさらなる好ましい化合物として、式VIcおよびVId：

で示される化合物が挙げられる。

特に好ましい式VIa、VIb、VIcおよびVIdで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO99/48885およびWO94/05639に記載される。

A”が、式Vであり、したがって、式：

で示される化合物が定義されるのが都合がよい。

前述のとおり、R⁸は、H；またはR⁸は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される。R⁸が、H、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkまたは必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルであるのが都合がよい一般に好ましいR⁸として、Hまたは必要に応じて置換されたC₁−C₆Alk、特に、i−プロピルまたはt−ブチルが挙げられる。

R⁸は、R¹¹から独立して選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。代表的な任意の置換基として、オキソ、シアノ、C₁−C₃Alkまたは特に、ハロまたはY−O−Ra（ここで、Yは、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raは、HまたはC₁−C₃Alkである）が挙げられる。

前述のとおり、R⁹は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；Wは、結合、−NR¹³−または−O−である。R⁹が、必要に応じて置換されたC₁−C₆AlkまたはC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、特に、必要に応じて置換されたメチルまたは非置換メチルであるのが都合がよい。

R⁹に対する代表的な任意の置換基として、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rb（ここで、Yは、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raは、HまたはC₁−C₃Alkであり、Rbは、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである）が挙げられる。特に好ましい任意の置換基として（たとえば、R⁹が、メチルである場合）、ハロ、オキソ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbが挙げられる。
A”が式Vである場合、Wが−O−であるのが一般に好ましい。

式Vは、R⁸が結合するキラル中心におけるSまたはR立体化学またはそのラセミ化合物を含むが、部分構造式：

で示される立体化学を有するのが一般に好ましい。

A”がVである場合の1つの実施態様として、R⁹が、Wに直接結合する(すなわち、C₀)か、またはたとえば、メチレン鎖(すなわち、C₁)などのC₁−C₃アルカンジイル鎖を介するかのいずれかである必要に応じて置換されたヘテロシクリルである化合物が挙げられる。

この実施態様の好ましい化合物として、式VaおよびVb：

および

で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VaおよびVbで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO98/00410およびWO96/039398に記載される。

A”が式Vであるもう1つの実施態様として、Wが結合であり、R⁹がC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルが必要に応じて置換される化合物が挙げられる。

この実施態様の好ましい化合物として、式VcおよびVd：

および

で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VcおよびVdで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS5196438に記載される。

A”が式VIIである場合、R⁸が前述のとおりであり、R⁹が、メチルなどのC₁−C₆Alkであるのが一般に好ましい。
A”が式VIIIであり、したがって、式VIIIa：

で示される化合物が定義されるのが都合がよい。

前述のとおり、R¹⁵は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C₁−C₃Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換され、Qは、O、NR⁸または結合であり、rおよびqは独立して0または1である。

代表的なR¹⁵は、5−6員の、必要に応じて置換された、N、OおよびSから独立して選ばれる0−2個のヘテロ原子を含む芳香族環である。
R¹⁵に対する都合がよい任意の置換基として、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどのC₁−C₃Alkが挙げられる。

本発明のこの実施態様の代表的な化合物は、Qが結合であり、rおよびqの両方が0である化合物である。
この実施態様における好ましい化合物は、構造式VIIIbおよびVIIIc：
で示される化合物である。

特に好ましい式VIIIbおよびVIIIcで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS 5484926およびUS 5952343に記載される。

さらに好ましいA”が式VIIIである化合物は、QがOである化合物である。
この実施態様における好ましい化合物として、式VIIId、VIIIe、VIIIfおよびVIIIg：

で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VIIId、VIIIe、VIIIfおよびVIIIgで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにWO98/00410およびWO96/39398に記載される。

さらに好ましいA”が式VIIIである化合物は、QがCR⁸である化合物である。
この実施態様における好ましい化合物として、式VIIIhおよびVIIIi：

で示される構造式を有する化合物が挙げられる。
特に好ましい式VIIIhおよびVIIIiで示される化合物は、nが1、R¹がフェニルおよび／またはLがOHである化合物である。
本発明のこの実施態様の化合物の製造のための適当な結合ブロックは、本明細書ならびにUS6372905およびWO97/21685に記載される。

nが0である式(I)で示される化合物の合成に特に有用な都合がよい中間体として、下記一般構造式：

［式中、A'およびR¹は、前記と同意義である］
を有するエポキシドが挙げられる。

nが1である式(I)で示される化合物の合成に特に有用なさらなる中間体として、下記構造式：

［式中、R¹は、前記と同意義である］
を有するエポキシドおよびアルコールが挙げられる。

本明細書で用いる「C₀−C₃アルカンジイル−O−C₁−C₃アルキル」は、直接結合する(すなわち、C₀)か、または中間のメチレン、エタンジイル、1,2−プロパンジイルまたは1,3−プロパンジイル鎖を介するメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのC₁−C₃アルコキシ基を含むことを意図する。

本明細書で用いる「C₁−C₆Alk」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルおよびその単純な異性体などの1−6個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖脂肪族炭素鎖置換基を含むことを意図する。Alk基は不飽和結合を含んでもよい。さらに、C₁−C₆Alk中のいずれかのC原子は必要に応じて、1、2または結合価が許す場合、3個のハロゲンおよび／またはヘテロ原子S、O、NHで置換される。もし、ヘテロ原子が鎖末端に位置するならば、OHまたはNH₂などの1または2個の水素原子で適当に置換される。C₁−C₆Alkが、小さく、飽和および非置換またはフルオロなどのハロで置換されるのが好ましい。C₁−C₄AlkおよびC₁−C₅Alkは、炭素数のために必要なように調節されたC₁−C₆Alkに対応する意味をもつ。Meは、メチル基を意味する。

本明細書で用いる「C₁−C₃Alk」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルを含むことを意図し、そのいずれかは、上述のように必要に応じて置換されるか、またはC₂またはC₃の場合、CH＝CH₂などの不飽和結合を有する。

本明細書で用いる「C₀−C₃アルカンジイル」は、メチレン、エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,2−プロパンジイルなどの二価の直鎖および分枝鎖脂肪族炭素鎖を含むことを意図する。

「アミノ」として、NH₂、NHC₁−C₃AlkまたはN(C₁−C₃−Alk)₂が挙げられる。
本明細書で用いる「ハロ」またはハロゲンは、F、Cl、Br、I、特にクロロ、好ましくはフルオロを含むことを意図する。

本明細書で用いる「C₀−C₃アルカンジイルアリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニルなどのC₃−C₇シクロプロピルに縮合したフェニル（アリールは、上記C₀−C₃アルカンジイルについて定義したとおり、直接結合する(すなわち、C₀)か、または中間のメチレン、エタンジイル、1,2−プロパンジイルまたは1,3−プロパンジイル基を介する）を含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールおよび／またはその縮合シクロアルキル部分は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C₁−C₆Alk、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルコキシ−C₁−C₆Alk、C₁−C₆アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「アリール」は、対応する意味を有する。

本明細書で用いる「C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル」は、C₀−C₃アルカンジイルアリールおよびC₀−C₃アルカンジイルC₃−C₇シクロアルキルを含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールまたはシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C₁−C₆Alk、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルコキシC₁−C₆Alk、C₁−C₆アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルおよび／またはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「カルボシクリル」は、対応する意味を有し、すなわち、C₀−C₃アルカンジイル結合がない。

本明細書で用いる「C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル」は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル；またはキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジノリル、ベンズイソチアジノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ−1,2,3−トリアゾリル、ベンゾ−1,2,4−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリルなどのフェニル環に縮合したこのような基のいずれかなどの単環式、飽和または不飽和、ヘテロ原子含有環（環は、上記C₀−C₃アルカンジイルについて定義したとおり、直接結合する(すなわち、C₀)か、または中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を介する）を含むことを意図する。

芳香族特性を有するこのような不飽和環は、本明細書においてヘテロアリールとも称する。他に特記しない限り、ヘテロ環および／またはその縮合フェニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C₁−C₆Alk、C₁−C₆アルコキシ、C₁−C₆アルコキシC₁−C₆Alk、C₁−C₆アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C₀−C₃カルボシクリル、C₀−C₃ヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で必要に応じて置換される。「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」は、対応する意味を有し、すなわち、C₀−C₃アルカンジイル結合がない。

典型的には、用語「必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル」および「必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル」は、炭素環式または複素環式環の置換を意味するのが好ましい。
したがって、典型的には、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基は、5もしくは特に6個の環原子を有する単環式環または4、5または6員環に縮合した6員環を含む二環式環構造である。

典型的なこのような基として、C₃−C₈シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。

したがって、飽和複素環部分として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、1,2−チアジナニル−1,1−ジオキシド、1,2,6−チアジアジナニル−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジニル−1,1−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−2,4−ジオンなどの基が挙げられるが、不飽和複素環として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの芳香族的特徴をもつ基が挙げられる。各ケースにおいて、複素環はフェニル環と縮合して、二環式環系を形成することができる。

本発明化合物は、本発明のさらなる態様である塩を形成することができる。式Iの化合物の適当な医薬的に許容しうる塩として、有機酸の塩、特に、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（pivolate）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩などのカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−クロロベンゼンスルスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；および塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩およびスルホン酸塩などの無機酸塩が挙げられる（これらに限定されるものではない）。式(I)で示される化合物は、いくつかの場合、水和物として単離することもできる。

当然のことながら、本発明は、インビボにおいて式(I)で示される化合物を放出するプロドラッグ、溶媒和物、錯体および他の形体にまで及ぶ。

有効成分を単独投与することが可能であるが、医薬製剤の一部として存在するのが好ましい。このような製剤は、上記定義した有効成分とともに1つ以上の許容しうる担体／賦形剤および必要に応じてその他の治療成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。

製剤として、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、軽膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適する製剤が挙げられるが、経口投与製剤が好ましい。製剤は、たとえば、錠剤および徐放性カプセル剤などの単位投与剤形であるのが好都合であり、製薬業界の当業者に周知のいずれかの方法によって製造することができる。

このような方法として、上記定義した有効成分と担体を混合するステップが挙げられる。一般に、製剤は、有効成分と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を均一および十分に混合することによって製造し、次いで、要すれば、製品を成形する。本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩と併せて医薬的に許容しうる担体またはビヒクルを含む医薬組成物の製造方法を提供する。もし医薬製剤の製造に医薬賦形剤と塩である活性成分の十分な混合が含まれるなら、自然界において非塩基性、すなわち、酸性もしくは中性である賦形剤を使用するのが好ましいことが多い。

本発明の経口投与用製剤は、それぞれが予め決められた量の有効成分を含む、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水液体中の有効成分の溶液剤または懸濁液剤として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして；およびボーラス剤として製剤する。

経口投与用組成物（たとえば、錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「適当な担体」として、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプンなどの結合剤；たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸ジカルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸などの増量剤および担体；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびその他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、液体シリコン、タルク、ワックス、オイルおよびコロイダルシリカなどの滑沢剤といったような通例の賦形剤などのビヒクルが挙げられる。ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーなどの風味剤もまた用いることができる。着色剤を加えて、投与剤形を容易に識別できるようにするのが望ましい。錠剤もまた当業界で公知の方法によってコーティングすることができる。

錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成型によって作成することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動体である有効成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面有効成分または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型することによって作成することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングするか、または刻み目を入れることができ、有効成分の遅延放出製剤または徐放性製剤に製剤することができる。

経口投与に適する他の製剤として、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香味基剤中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；および適当な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。

適当な用量は、適応症および患者に応じて変わり、慣例の動物薬物代謝および薬物動態（DMPK）または臨床試験によって、およびシリコプレディクションソフトウェア（silico prediction software）において容易に決定される。

HIVの治療において、式(I)で示される化合物を、300〜2000 nMなどの約100〜5000 nMの血漿レベルを達成する量で典型的に投与する。これは、製剤のバイオアベイラビリティに応じて、0.01〜10 mg/kg/日、好ましくは0.1〜2 mg/kg/日の用量に対応する。正常成人に対する典型的な用量は、1〜4投与単位/日として、約0.05〜5 g/日、好ましくは500−750 mgなどの0.1〜2 g/日である。すべての医薬と同様に、用量は患者の体型および代謝状態ならびに感染の重篤度に応じて変化し、併用薬に対して調節することが必要である。

一般に、一人当たり約3 mg−約1.6 g／日、1−3単回投与に分けての用量が適当である。成人患者に対する典型的な用量は、1日当たり、50−800、より好ましくは400−600を2回、最も好ましくは1回である。以下に詳しく述べるように、HIVインヒビターは、典型的には、単位投与剤形で他のHIVインヒビターまたは代謝調節剤とともに併用投与され、このような併用投与薬物のための投与計画(QQ、1日2回 1日3回、空腹時/食物とともになど)は、もちろん式(I)で示される化合物のための投与計画との併用調節が必要である。

抗ウイルス療法における良好な処方実践により、薬物回避突然変異体の生成を避けるために、式(I)で示される化合物は、典型的に、他のHCV療法薬と併用投与される。しかし、ある種の抗感染薬は、相乗性応答を引き起こして、一方または両方の有効成分を対応する単剤療法よりも低い用量で投与されることを可能にする。たとえば、Cyp3A4により急速に代謝される傾向にある薬物において、HIVプロテアーゼインヒビターであるリトナビルとの併用投与は、投与される用量を低くすることができる。本発明化合物およびさらなる抗ウイルス薬は、典型的に、それら各自の活性およびバイオアベイラビリティを反映するモル比で併用投与される。一派に、このような比率は、式(I)で示される化合物に対して、およそ25:1〜1:25であるが、たとえば、リトナビルなどのチロクロームアンタゴニストの場合、より低くてもよい。

代表的なHIV抗ウイルス薬として、アロブジン(FLT)、ズドブジン(AZT、ZDV)、スタブジン(d4T、Zerit)、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI、Videx)、アバカビル(ABC、Ziagen)、ラミブジン(3TC、Epivir)、エントリシタビン(FTC、Emトリva)、ラセビル(racemic FTC)、アデフォビル(ADV)、エンタカビル(BMS 200475)、アロブジン(FLT)、テノフォビルジソプロキシルフマレート(TNF、Viread)、アムドキサビル(DAPD)、D−d4FC(DPC−817)、−dOTC(Shire SPD754)、エルブシタビン(Achillion ACH−126443)、BCH 10681(Shire)SPD−756、ラシビル、D−FDOC、GS7340、INK−20(チオエーテルホスホリピドAZT、Kucera)、2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)およびMIV−210などのそのプロドラッグ、レバーセット(RVT、D−D4FC、Pharmasset DPC−817)などのNRTIが挙げられる。

代表的なNNRTIとして、デラビルジン(Rescriptor)、エファビレンツ(DMP−266、Sustiva)、ネビラピン(BIRG−587、Viramune)(+)カラノリドAおよびB(Advanced Life Sciences)、カプラビリン(AG1549f S−1153；Pfizer)、GW−695634(GW−8248；GSK)、MIV−150(Medivir)、MV026048(R−1495；Medivir AB/Roche)、NV−05 2 2(Idenix Pharm.)、R−278474(Johnson & Johnson)、RS−1588(Idenix Pharm.)、TMC−120/125(Johnson & Johnson)、TMC−125(R−165335；Johnson & Johnson)、UC−781(Biosyn Inc.)およびYM215389(Yamanoushi)が挙げられる。

代表的なHIVプロテアーゼインヒビターとして、PA−457(Panacos)、KPC−2(Kucera Pharm.)、5 HGTV−43(Enzo Biochem)、アムプレナビル(VX−478、Agenerase)、アタザナビル(Reyataz)、インジナビルスルフェート(MK−639、Crixivan)、レキシバ(fosamprenavir calcium、GW−433908または908、VX−175)、リトナビル(Norvir)、ロピナビル＋リトナビル(ABT−378、Kaletra)、チプラナビル、ネルフィナビルメシレート(Viracept)、サキナビル(Invirase、Fortovase)、AG1776(JE−2147、KNI−764；Nippon Mining Holdings)、AG−1859(Pfizer)、DPC−681/684(BMS)、GS224338(Gilead Sciences)、KNI−272(Nippon Mining Holdings)、Nar−DG−35(Narhex)、P(PL)−100(P−1946；Procyon Biopharma)、P−1946(Procyon Biopharma)、R−944(Hoffmann−LaRoche)、RO−0334649(Hoffmann−LaRoche)、TMC−114(Johnson & Johnson)、VX−385(GW640385；GSK/Vertex)、VX−478(Vertex/GSK)が挙げられる。

他のHIV抗ウイルス薬として、融合インヒビター、CD4受容体のインヒビター、CCR5共同受容体のインヒビターおよびCXCR4共同受容体のインヒビターまたはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグなどの侵入インヒビターが挙げられる。侵入インヒビターの例は、AMD−070(AMD11070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.)、BMS 806(BMS−378806；BMS)、エンフルビチド(T−20、R698、Fuzeon)、KRH1636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO−4128(GW−873140、AK−602、E−913；小野薬品工業)、Pro−140(Progenics Pharm)、PRO542(Progenics Pharm.)、SCH−D(SCH−417690；Schering−Plough)、T−1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK−220(武田薬品工業)、TNX−355(Tanox)およびUK−427,857(Pfizer)である。インテグラーゼインヒビターの例は、L−870810(Merck & Co.)、c−2507(Merck & Co.)およびS(RSC)−1838(塩野義/GSK)である。

多くのHIV患者は、他の感染性疾患に同時感染しているか、または重複感染する傾向がある。したがって、したがって、本発明のさらなる態様は、同じ投与単位内に一緒に製剤されるか、または一緒にパッケージされた本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬を含む併用療法を提供する。本発明化合物および少なくとも1つのさらなる抗感染症薬は、典型的には関与する作用薬にとっての単剤療法の用量に対応する用量で、同時または連続投与する。

典型的な同時感染または重複感染ウイルスとして、B型肝炎ウイルス(HBV)またはC型肝炎ウイルス(HCV)が挙げられる。したがって、本発明化合物は、少なくとも1つのHCV抗ウイルス薬および／または少なくとも1つのHBV抗ウイルス薬とともに有利に併用投与される（同じ投与単位、一緒にパッケージングまたは別々に処方された投与単位のいずれかにおいて）。

HBV抗ウイルス薬の例として、ラミブジンおよび2'3'−ジデオキシ−3'−フルオログアノシン(FLG)および5'−O−バリル−L−ラクチルプロドラッグMIV−210などのそのプロドラッグが挙げられる。これらのHBV抗ウイルス薬は、HBVとHIVの両方に対して同時に活性があるので特に好都合である。
式(I)で示される化合物との併用投与のためのHCV抗ウイルス薬の例として、リバビリンまたはインターフェロンなどの免疫調節薬、ヌクレオシドHCVポリメラーゼインヒビターまたはHCVプロテアーゼインヒビターが挙げられ、これらの多くは、現在、研究開発中である。

本発明化合物は、従来のHIVプロテアーゼインヒビターの副作用として現れるLDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの上昇を抑制すると考えられる。したがって、本発明化合物は、患者の現行の投与計画において、このような従来のインヒビターと置き換えるのに有用である。このような患者は、典型的に、一種以上のHIVプロテアーゼインヒビターを用いる抗レトロウイルス療法を受けたことがあるか、または現在受けており、上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを示す。このような他のHIVプロテアーゼインヒビターは、単剤療法として、または一種以上の逆転写酵素インヒビターまたは非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターなどの他の抗レトロウイルス療法薬も含む抗レトロウイルス療法の一部として与えることができる。このような候補は、それらが満足できるウイルス抑制を示すとはいえ、高脂血症および早発性心血管イベントの危険率を増加させる。

本明細書で用いる用語「上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベル」は、成人の高コレステロールの予防および管理のための全米コレステロール教育プログラム(NCEP)臨床実践ガイドラインに基づいている。
2001年に発行された最新のガイドラインにおいては、LDL−コレステロール＞130 mg/dLおよびトリグリセリド＞150 mg/dLという血漿レベルが、上昇した、または「高い」とみなされる。本発明方法は、血漿トリグリセリドレベルが＞200 mg/dLである患者、およびLDL−コレステロールが＞160 mg/dLである、危険因子または既往心血管イベントがない患者に特に有用である。

NCEPが、心臓発作危険因子の評価を継続するので、「上昇した」LDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベルの定義は、もちろん、将来的に変わる。したがって、使用した用語「上昇したLDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベル」は、現在のNCEPガイドラインと一致することを意図するものである。

その態様の１つにおいて、本発明は、上記投与計画から原因物質(上昇した血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの原因である薬物)HIVプロテアーゼインヒビターを中止すること、その結果として、HIVを阻害し、血漿LDL−コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを低下させるのに有用な量の式(I)で示される化合物で代用することに関する。
使用される本発明化合物の用量は、処置される患者の体重、年齢および個々の身体状態および投与様式などの因子に応じて変わる。

本発明のいくつかの実施態様の化合物は、ある種の製剤において、チトクロームP450モノオキシゲナーゼと有利に相互作用することができ、この酵素によって代謝される薬物（特に、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アラプレナビル、チプラナビルおよびロピナビルなどの他のHIVプロテアーゼインヒビターを含む）の薬物動態を改善することができると考えられる。したがって、それは、米国特許6,037,157に記載されたリトナビルと同様の方法で作用して、併用投与されたHIVプロテアーゼインヒビターの血中レベルを上昇させる。都合よく、そしてリトナビルと対照的に、本発明化合物は、他のHIVプロテアーゼインヒビターとの併用療法において、リトナビルとともに用いられる治療量以下の用量レベルではなく、その通常の治療用量レベルで使用されうると考えられる。チトクロームP450モノオキシゲナーゼによって代謝される他のHIVプロテアーゼインヒビターにおけるこのような増強効果のいずれかは、他のHIVプロテアーゼインヒビターと併用しての本発明化合物の使用を可能にし、それによって、ウイルス抑制を同程度に維持しながら、このような用いられる他のHIVプロテアーゼインヒビターの用量を減少させることができるようにする。考えられるところでは、本発明化合物は、プロテアーゼインヒビター療法を受けているエイズ患者において、他のHIVプロテアーゼインヒビターと併用して、所望のウイルス抑制レベルを維持しながら、LDL−コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させることができる。

本発明化合物と併用するHIVプロテアーゼインヒビターの適当な用量は、WO03020206に記載されたアタザナビル／サキナビル併用のために用いられた以下の方法によって決定することができる。アタザナビルは、ネルフィナビルおよびインジナビルに相当する酵素チトクロームP450 3Aの中程度のインヒビターであり、Ki＝2.4 μMである。後者の2つの化合物は、サキナビル（1200 mg、1日3回(TID)投与）の曝露を、定常状態にて、それぞれ392および364%増加させる。アタザナビルとサキナビルの併用について同様の増加が予測できるかどうかを評価するために複数回投与薬理学実験が行われた。1日1回1200 mgのサキナビル投与を持続しながら、アタザナビルとの併用により曝露において3倍以上の増加を示したこの実験は、1200 mg TIDという現在市販されているサキナビル投薬計画とに匹敵した。一定用量のアタザナビルを用いて、サキナビルの用量の範囲を実験して、文献と類似するサキナビル曝露(AUC(濃度曲線下面積)およびCMIN(最低濃度))を標的にした。同様に、本発明化合物と併用する他のHIVプロテアーゼインヒビターの適当な投与を計算することができる。

本発明化合物は、典型的に、下記に概略を説明するとおり合成される。
EがNであり、nが0である本発明化合物を製造する方法は、反応工程式1に示すように、適当なエポキシドと所望のヒドラジド誘導体を反応させることによる。

反応工程式1

マンニッヒ反応に続いてインシトゥ脱炭酸反応を行うことにより、適当なマロン酸誘導体(1a)（ここで、R¹は前述のとおり）をアクリル酸誘導体(1b)に変換することができる。種々のマロン酸誘導体が市販のものを用いるか、あるいはそれらを文献に記載の手順にしたがって当業者が容易に製造することができる。次いで、たとえば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)、N−メチルモルホリン(NMM)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件、または当業者に周知のいずれかの他の適当な条件を用いて、アクリル酸を所望のアミン A'−NH₂（ここで、A'は、前記と同意義である）にカップリングして、アクリルアミド誘導体(1c)を得る。たとえば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)などの過酸化物を用いるようないずれかの適当な方法による二重結合のエポキシ化により、対応するエポキシド(1d)が提供される。JOC、50、1985 p1557に記載されているような、続いての、必要に応じてチタン(IV)イソプロポキシドの存在下での適当なヒドラジド(1e)による、形成したエポキシドの開環により、第三級アルコール(1f)を得る。次いで、下記反応工程式2に示すように、要すれば、得られたヒドロキシ基をフルオリドまたは第一級または第二級アミンに変換して、nが0、XがH、EがNであり、LがF、NHC₁−C₃アルキルまたはN(C₁−C₃アルキル)₂である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。

反応工程式2

たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578などに記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中でのDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤とアルコール(1f)との反応により、対応するフッ化化合物(2a)を得る。別法として、文献に記載の都合のよい方法のいずれかを用いて、アルコール(1f)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(1f)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(2b)を得ることができる。アミン(2b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレート、トシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH₂C₁−C₃アルキルまたはNH(C₁−C₃アルキル)₂で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH₂である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。

上記の中間体、たとえば、エポキシド1d（A'およびR¹前記と同意義である）は、新規化合物であり、本発明のさらなる態様を構成する。

反応工程式1で用いた種々のアミン A'−NH₂は、市販のものを用いるか、あるいは、文献に記載の手順にしたがって製造することができる。たとえば、A'が式(IV)であるアミンは、B．Samuelssonら、Bioorg．Med．Chem.、11、2003、p．1107−1115に記載のように製造することができる。別法として、ヒドロキシ基をアミノ基に変換することによって、対応するアルコール A'−OHから、それらを製造することができる。たとえば、臭化物、塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物などの脱離基、あるいはメシレート、トリフレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体にヒドロキシ基を変換し、次いで、アジドで求核置換反応を行い、最後に触媒水素添加などの適当な還元方法を用いてアジドを還元してアミンを得るなどの当業者に公知の適当な方法によって、変換を成し遂げることができる。適当なアルコールは、たとえば、A．K．Goshら、J．Med．Chem.、1996、39、3278−3290なども記載されている。

A'が、式(IV)であるアミン A'−NH₂を製造するさらに別の方法を反応工程式3に示す。
反応工程式3

たとえば、N−ブロモスクシンイミドとプロパルギルアルコールとの反応によって成し遂げられた不飽和環(3a)への二重結合へのブロミドおよびプロパルギルオキシ基の付加、および続いての1,1'−アゾビス(イソブチロニトリル)などのラジカルイニシエーターの存在下で水素化トリ−n−ブチルチンにより促進される還元的閉環反応により、二環式オレフィン(3c)を得る。次いで、過ヨウ素ナトリウムと組み合わせた四酸化オスミウムによる処理などの適当な酸化条件にオレフィン化合物を付すことにより環外二重結合を酸化的に開裂して、ケト誘導体(3d)を得ることができる。形成したケト基とO−ベンジルヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元して、対応するアミン(3f)をラセミ混合物で得る。その後、当業界で公知の手順によってラセミ混合物を分離することができる。たとえば、クロマトグラフィー法により分離することができるジアステレオマー混合物は、標準的ペプチドカップリング方法を用いて、たとえばBoc−L−フェニルアラニンといったようなキラルアミノ酸などのキラル補助化合物のカップリングによって製造することができる。次いで、混合物の分離およびその後の補助アミノ酸の切断により、所望アミン(3f)の純粋なジアステレオマーを得る。

A'が式(II)である、特に反応工程式1で用いたアミン誘導体 A'−NH₂の製造の例を下記反応工程式4に示す。
反応工程式4

ジメチルホルムアミドなどの活性溶媒中でEDAC、NMMおよびHOBTなどのカップリング試薬を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件を用いて、適当にN−保護された、たとえばBoc保護された、所望の側鎖R³を有するアミノ酸(4a)を、R³およびR⁴が前記と同意義であるアミノ誘導体(4b)にカップリングすることにより、アミド(4c)を得る。Boc保護基の場合、たとえば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いるなどの酸性処理によりN−保護基を除去して、アミン(4d)を得る。上記反応工程式にて用いたアミノ酸(4a)は市販のものを用いるか、あるいは、文献に記載の手順にしたがって製造することができる。分枝側鎖を有するアミノ酸を製造する方法を、反応工程式4Aに例示する。

反応工程式4A

Rapoportら、J．Org．Chem.、55、(1990)p．5017−5025の記載のように達成される、カリウムbis−(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)およびヨウ化メチルなどの塩基を1つまたは2つ連続的添加するアミノ酸(4Aa)の処置により、それぞれ、モノまたはジメチル化アミノ酸(4Ab)を得る。DIBALなどの試薬を用いて側鎖エステルを還元し、次いで、Boc₂OおよびPd/Cなどの触媒の存在下で触媒的水素添加を行うことにより、PhFl基をBoc基と交換することにより、アルコール(4Ac)を得る。要すれば、次いで、たとえば、ヨウ化メチルなどの適当なメチル化剤およびNaHなどの塩基で処理することにより、得られたアルコールのヒドロキシ基をメチル化して、メトキシ化合物(4Ae)を得ることができる。別法として、DASTなどのフッ化剤で処理するか、または本明細書に記載もしくは他に用いることができるいずれかの他の適当なフッ化方法により、アルコールを対応するフッ化化合物(4Ad)に変換することができる。

A'が式(III)であるアミン A'−NH₂は、反応工程式5に例示するように製造することができる。
反応工程式5

前記と同意義である適当な側鎖R³を有する天然または非天然アミノ酸(5a)を所望のアシル化剤；(i)WがOである化合物の形成の場合、クロロホルメート；(ii)Wが結合である化合物の形成の場合、酸クロリド；または(iii)WがNHである化合物の形成の場合、イソシアネート；と反応させて、酸(5b)を得る。次いで、たとえば、ジメトキシエタンなどの溶媒中、クロロギ酸イソブチルおよびN−メチルモルホリンの存在下にてアンモニア溶液で処理することなどにより酸(5b)を対応する第一級アミド(5c)変換し、次いで、J−A．Fehreentz、J．Med．Chem.、2003、46、1191−1203に記載されているように、必要に応じてピリジンの存在下にて[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンで処理することにより引き起こされる転移反応によって、アミン A'−NH₂(5d)を達成することができる。

標準的ペプチドカップリング条件下にて、酸 A”COOHまたはたとえば酸クロリドまたは酸無水物などのその誘導体とヒドラジン R²CH₂NHNH₂との反応によって、反応工程式1で用いたヒドラジド誘導体(1e)を製造することができる。反応工程式6は、酸 A”COOHにおけるA”が、前述の式(V)である例を示す。
反応工程式6

前記と同意義の適当な側鎖R⁸を有する天然または非天然アミノ酸(6a)と反応工程式５で記載したような所望のアシル化剤との反応により、酸(6b)を得る。次いで、前述の標準的ペプチドカップリング条件を用いる、市販品または文献中から入手可能なヒドラジン誘導体(6c)のカップリングによって、ヒドラジド誘導体(6d)を達成することができる。上述の経路にしたがって、しかし、アミノ酸5aとの反応で示したアシル化剤i、iiまたはiiiのいずれかの代わりに、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にてアルキルスルホニルクロリド R⁹−S(＝O)₂Clなどの適当なスルホニル化剤を用いて、A”が式(VII)である化合物を都合よく製造することができる。

反応工程式7に示すように、クロロホルメートまたは活性カーボネートなどのカルボニル化合物とヒドラジン誘導体 R²CH₂NHNH₂との反応によって、A”が式(VI)であるヒドラジド(1e)を製造することができる。
反応工程式7

アルコール(7a)を、必要に応じてトリエチルアミンまたはイミダゾールなどの塩基の存在下での、ヒドロキシル基とジピリジルカーボネートといったようなカーボネートまたはパラ−ニトロフェニルクロロホルメートなどの適当なアシル化剤との反応によって、対応する活性化カーボネート(7b)またはクロロホルメートに変換するか、または必要に応じて炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下での、ホスゲンとの反応によって、クロロホルメートに変換することができる。次いで、得られた求電子化合物を所望のヒドラジン誘導体(7c)と反応させて、対応するヒドラジド(7d)を得ることができる。アルコール(7a)は、市販のものを用いるか、あるいは、たとえば、A．K．Ghoshら、J．Med．Chem.、1996、39、3278−3290に記載の手順にしたがって製造することができる。

反応工程式7に記載の手順は、たとえば、必要に応じて置換されたカルボシクリルメタノール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルメタノール、必要に応じて置換されたカルボシクロアルコールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクロアルコールなどの他のアルコールにも適用して、A”が前述の式(VIII)であるヒドラジドを得ることができる。

EがNであり、nが1である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式8に示す。
反応工程式8

ベンゼンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のカリウムt−ブトキシドなどの塩基の存在下でのγ−ブチロラクトン(8a)と適当なアルデヒド(8b)との縮合により、オレフィン化合物(8c)を得る。次いで、たとえば、触媒量のAIBNなどのラジカルイニシエーターの存在下、mCPBAを用いることなどによって、二重結合のエポキシ化を達成して、ジオール(8f)を得ることができる。たとえば、Pt(IV)Oなどの触媒の存在下での触媒的水素添加などによるエポキシドの還元的開環に続いて、所望のアミン A'−NH₂によりラクトンの開環を行い、ジオールを得る。たとえば、デス−マーチン・ペルヨージネートを用いるなどのいずれかの適当な酸化方法による第一級アルコールの酸化により、アルデヒド(8g)を得、次いで、NaCNBH₄などの還元剤を用いる還元的アミノ化反応において適当なヒドラジド誘導体(8h)と反応させて、ヒドラジド(8i)を得る。次いで、所望のアルキル化剤(8j)（ここで、R²は前記と同意義であり、Xはクロリド、ブロミドまたはヨージドといったようなハライドなどの脱離基である）またはトリフレート、メシレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体によるヒドラジドのβ−窒素のアルキル化によって、N−置換基 CH₂−R²を導入して、N−アルキル化化合物(8k)を得ることができる。上記合成経路をβ−プロピオラクトンから出発して行い、nが0である一般式(I)で示される化合物を得ることもできる。アルデヒド(8g)を反応工程式3の化合物3dなどのすでにN−アルキル化したヒドラジン誘導体と反応させることによって、より直接的にN−アルキル化ヒドラジド(8k)を製造することもできる。
R¹が前記と同意義であるエポキシド8dおよびアルコール8eなどの上記中間体は、新規化合物であり、本発明の別の態様を構成する。

下記反応工程式9に示すように、化合物(8k)の所望のヒドロキシ基をフルオリドまたは第一級または第二級アミンに変換するならば、nが1、XがH、EがNおよびLがF、NHC₁−C₃アルキルまたはN(C₁−C₃アルキル)₂である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
反応工程式9

たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578などに記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中のアルコール8kとDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤との反応により、対応するフッ化化合物9aを得る。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物8kのヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(8k)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(9b)を得ることができる。アミン(9b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH₂C₁−C₃アルキルまたはNH(C₁−C₃アルキル)₂で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH₂である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。

反応工程式10に示すように、一般式Iにおいてnが1、EがNおよびX＝L＝OHまたはFであるジヒドロキシル化またはジフッ化化合物を製造することができる。
反応工程式10

第一級アルコールをメシレートなどの脱離基に変換し、次いで、たとえば、必要に応じてクラウンエーテルの存在下、DMSO、DMFまたはジクロロメタンなどの溶媒中でのt.BuOKまたはDBUなどの塩基での処理などにより引き起こされた脱離反応を行うことによって、反応工程式8で記載したように製造したアルコール(8f)から、オレフィン誘導体(10a)を達成することができる。次いで、ジクロロメタンなどの溶媒中でmCPBAまたはBuOOKなどの適当な酸化試薬で処理することによって、得られた不飽和化合物(10a)をエポキシ化して、エポキシド(10b)を得ることができる。反応工程式1に記載したように、所望のヒドラジド誘導体によりエポキシドを開環して、ジオール(10d)を得る。別法として、たとえば、OsO₄およびNMMOなどの酸化系で処理することなどによって、オレフィン(10a)中の二重結合のジヒドロキシル化を行って、トリオール(10c)を得ることができる。上述のように第一級アルコールを脱離基に変換し、次いで、所望のヒドラジド誘導体との置換反応を行って、ジヒドロキシヒドラジド(10d)を得る。要すれば、次いで、たとえば、Rajendraら、Synthesis 17、2002、p．2561−2578に記載されているように、DASTまたはDeoxofluorなどのフッ化試薬を用いることなどによる当業界で公知のフッ化手順によって、2つのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、ジフルオロヒドラジド(10e)を得ることができる。

反応工程式11に例示するように、nが1、EがN、XがOHであり、LがF、NH(C₁−C₃アルキル)またはN(C₁−C₃アルキル)₂である一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式11

必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することによって、反応工程式8に記載のように製造した第一級アルコール8fをメシレート、トリフレートまたはトシレートなどのスルホン酸誘導体などの脱離基に変換し、次いで、たとえば、必要に応じてクラウンエーテルの存在下、DMSO、DMFまたはジクロロメタンなどの溶媒中でのt.BuOKまたはDBUなどの塩基での処理、またはいずれかの他の適当な脱離条件などにより引き起こされた脱離反応を行う。次いで、たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．ら、Synthesis 17、2002、p．2561−2578に記載されているように、ジクロロメタンなどの溶媒中、DASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化試薬との反応などにより、得られた不飽和化合物(11b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、対応するフッ化化合物(11c)を得ることができる。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物(11b)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(11b)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(11c)を得ることができる。アミン(11c)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH₂C₁−C₃アルキルまたはNH(C₁−C₃アルキル)₂で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH₂である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。
反応工程式10において化合物10aについて記載したように、オレフィン化合物(11c)を処理する、すなわち、二重結合のエポキシ化に続いて所望のヒドラジド誘導体と反応させるか、または二重結合のジヒドロキシル化に続いてメシル化、置換を行い、最終的に所望のヒドラジド誘導体と反応させるかのいずれかによって、ヒドラジド誘導体(11d)を得る。要すれば、前述のようにDASTなどで処理することによって、化合物11dのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、XがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。

nが1、EがN、XがFであり、LがOH、F、NH(C₁−C₃アルキル)またはN(C₁−C₃アルキル)₂である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式12に示す。
反応工程式12

特にBaklouti、A．ら、Synthesis 1999、p．85−89に記載の(HF)_x/ピリジン、またはHara、S．ら、Tetrahedron 55、1999、p.4947−4954に記載の(i−PrO)₂TiF₂−ET₄NF−nHF、またはいずれかの他の適当なフッ化剤などのフッ化剤の使用によるエポキシド(10b)の開環により、フルオロヒドリン(12a)を得る。次いで、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基に第一級ヒドロキシ基を変換し、次いで、所望のヒドラジド誘導体と反応させて、ヒドラジド(12b)を得る。要すれば、DASTなどで処理することによって、ヒドラジド(12b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、LがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる；またはたとえばミツノブ反応を手段として、DIADなどの存在下で所望のアミンで処理すること、またはヒドロキシ基をアジドに変換し、次いで、アジドをアミンに還元することによって、ヒドロキシ基をアミンに変換して、LがNH₂である一般式(I)で示される化合物を得ることができる；または前述のように、得られたアミンを還元的アミノ化において所望のアルデヒドまたはケトンと反応させて、Lが置換アミンである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。

反応工程式13に示すように、LがF、XがC₁−C₃アルキル、nが1であり、EがNである一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式13

ジクロロメタンなどの溶媒中のmCPBAまたはt.BuOOKなどの適当な酸化剤との反応による反応工程式11で記載したように製造したオレフィン化合物(11c)のエポキシ化により、エポキシド(13a)を得る。たとえば、特にMaruoka、K．ら、Tetrahedron Lett.、40、1999、p．5369−5372に記載のように、ジクロロメタンなどの溶媒中、水の存在下で(アルキル)₂AlOAlアルキルまたは(アルキル)₃Alなどのアルミニウム試薬を用いるか、またはTanaka、T．ら、Tetrahedron Lett。45、2004、p．75−78に記載のようにアルキルチタン試薬を用いることなどによりもたらされるエポキシドの位置選択的開環によって、アルキル化化合物(13b)を達成することができる。必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハライドなどの脱離基またはメシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体に第一級アルコールを変換し、次いで、Et₃Nまたはt.BuOKなどの塩基の存在下で所望のヒドラジド誘導体と反応させて、ヒドラジド(13d)を得る。

の合成は、ヒドラジド(8h文献に記載されている（たとえば、J．Med．Chem．1998、41、p．3387を参照）。その一般例を反応工程式14に示す。

反応工程式14

標準的手順を用いるペプチドカップリング反応において、市販のt−ブチルカルバゼート(14a)を酸(14b)（ここで、A”は、前記と同意義である）にカップリングして、対応するBoc保護ヒドラジド(14c)を得ることができる。たとえば、ジクロロメタン中のTFAなどの酸性処理などの標準的条件を用いてBocを除去して、非保護ヒドラジド(8h)を得る。

反応工程式15に例示するように、EがCHであり、nが0または1である式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式15

所望のアミノ酸またはホモアミノ酸誘導体(15a)を、EDAC、HOBTまたはトリエチルアミンの存在下などのペプチドカップリング条件下でN,O−ジメチルヒドロキシルアミンで処理し、次いで、形成されたワインレブ(Weinreb)アミドをLiAlH₄などの還元剤で還元することよって、アルデヒド(15b)を製造することができる。たとえば、A．Nadineら、Bioorg．Med．Chem．Lett.、2003、13、37−41に記載されているように、ホーナー−エモンズ反応において、形成されたアルデヒドをホスホネートとカップリングさせて、アルケン(15e)を得る。次いで、反応工程式8に記載のように、たとえばmCPBAなどを用いて、二重結合をエポキシ化し、Pt(IV)Oなどの触媒の存在下での水素添加により、形成されたエポキシド(15f)を還元的に開環することができる。標準的ペプチドカップリング方法を用い、すなわち、Boc基の除去、酸 A”COOHのカップリング、次いで、エステル基の加水分解およびアミン A'−NH₂のカップリングを行うことにより、一般式Iについて定義された残りのフラグメントA”およびA'のカップリングを行って、アミド(15h)を得る。(15g)のN−非保護誘導体を、酸 A”−COOHの代わりに、反応工程式4に記載のように製造した所望の誘導体の活性化カーボネートまたはクロロホルメートと反応させることによって、A”が式(VI)である化合物を都合よく製造することができる。

下記反応工程式16に示すように、化合物(15h)のヒドロキシ基をフッ化物または第一級または第二級アミンに変換して、XがH、EがCHであり、LがF、NHC₁−C₃アルキルまたはN(C₁−C₃アルキル)₂である一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
反応工程式16

たとえば、Singh、R．P．およびShreve、J．M．、Synthesis、17、1999、p．2561−2578に記載のように、ジクロロメタンなどの溶媒中、アルコール(15h)をDASTまたはDeoxofluorなどの適当なフッ化剤と反応させて、対応するフッ化化合物(16a)を得る。別法として、文献に記載されているいずれかの都合のよい方法を用いて、化合物(15h)のヒドロキシ基をアミンに変換することができる。たとえば、ミツノブ手順を用いて、すなわち、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルコール(15h)とDIADなどのアゾジカルボキシレートとを反応させ、次いで、所望のアミンと置換して、対応するアミノ誘導体(16b)を得ることができる。アミン(16b)に至る別の経路は、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下で、たとえば、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、適当なスルホニル化剤で処理することにより、メシレート、トリフレートまたはトシレートといったようなスルホン酸誘導体などの脱離基にヒドロキシ基を変換し、次いで、所望の第一級または第二級アミン NH₂C₁−C₃アルキルまたはNH(C₁−C₃アルキル)₂で脱離基を置換することによる。別法として、脱離基をアジドで置換するか、またはジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド転移剤を用いてヒドロキシ基をアジドに直接変換し、次いで、必要に応じてたとえば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、たとえば、トリフェニルホスフィンにより、導入されたアジドをアミンに還元して、LがNH₂である化合物を得ることができるが、所望のアルデヒドまたはケトンによる得られたアミンの還元的アミノ化により、第二級または第三級アミンが提供される。

反応工程式17に示すように、一般式IにおいてEがCHであり、X＝L＝OHまたはFであり、nが0または1であるジヒドロキシル化またはジフッ化化合物を製造することができる。
反応工程式17

たとえば、エポキシドを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、たとえば希過塩素酸、硫酸もしくはギ酸などのプロトン酸またはBiCl₃などのルイス酸で処理するといったような酸性条件に付すことなどの当業界で公知のいずれかの都合のよい手順を用いることによって、反応工程式15から得られたエポキシド(15f)の加水分解を行って、ジオール(17a)を得ることができる。続いて、反応工程式15に記載のように、酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH₂のカップリングを行って、ジヒドロキシアミド(17b)を得る。要すれば、次いで、DASTまたはDeoxofluorなどのフッ化試薬を用いることによって、2つのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、ジフルオロヒドラジド(17c)を得ることができる。

EがCH、XがOH、LがFであり、nが0または1である一般式(I)で示される化合物への経路を反応工程式18に示す。
反応工程式18

特にBaklouti、A．ら、Synthesis 1999、p．85−89に記載の(HF)_x/ピリジン、またはHara、S．ら、Tetrahedron 55、1999、p.4947−4954に記載の(i−PrO)₂TiF₂−ET₄NF−nHF、またはいずれかの他の適当なフッ化剤などのフッ化剤の使用によるエポキシド(15f)の開環により、フルオロヒドリン(18a)を得る。続いて、反応工程式7に記載のように、酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH₂のカップリングを行って、フルオロヒドリン(18d)を得る。要すれば、前述のようにDASTなどで処理することによって、化合物18a、18bまたは18cのいずれかのヒドロキシ基をフッ化物に変換して、XおよびLがFである一般式(I)で示される化合物への別の経路を提供することができる。

反応工程式19に示すように、EがCH、LがOH、F、NHC₁−C₃アルキルまたはN(C₁−C₃アルキル)₂、XがC₁−C₃アルキルであり、nが0または1である一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
反応工程式19

ジエチルエーテルまたはTHFなどの溶媒中、ジアルキル銅リチウムなどの有機銅試薬を用いる、反応工程式15に記載のように製造したエポキシド(15f)のアルキル化により、アルキル化化合物(19a)を得る。次いで、反応工程式15に記載したように、いずれかの適当な順序での酸 A”−COOHおよびアミン A'−NH₂のカップリングを行って、ヒドラジド誘導体(19b)を得る。要すれば、DASTなどで処理することによって、化合物(19b)のヒドロキシ基をフッ化物に変換して、LがFである一般式(I)で示される化合物を得ることができる；またはたとえばミツノブ反応を手段として、DIADなどの存在下で所望のアミンで処理すること、またはヒドロキシ基をアジドに変換し、次いで、アジドをアミンに還元することによって、ヒドロキシ基をアミンに変換して、LがNH₂である一般式(I)で示される化合物を得ることができる；または前述のように、得られたアミンを還元的アミノ化において所望のアルデヒドまたはケトンと反応させて、Lが置換アミンである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。

EがCHであり、nが1である化合物への別の経路を反応工程式20に示す。
反応工程式20

Jewら、Heterocycles、46、1997、p．65−70に記載のように、加水分解−還元手順に続いて、形成された第一級アルコールのブロミドへの変換を行うことによって、適当なアルキル化マロネート誘導体(20a)から、ブロモ誘導体(20b)を製造することができる。アルキル化マロネート誘導体は、市販品を入手するか、または当業者に周知の文献手順にしたがって、所望のアルキル化剤でジエチルマロネートをアルキル化することによって得ることができる。Duduら、Tetrahedron 50、1994、p．2415−2432に記載のように、得られたブロモ誘導体(20b)の第三級アルコールを、たとえば、ピリジン中などの無水酢酸で処理して得られるアセテートとして必要に応じて保護し、次いで、天然または非天然アミノ酸から製造された銅−亜鉛試薬(20d)にカップリングさせて、(20e)を得ることができる。次いで、反応工程式15に記載のように、一般式Iについて定義された残りのフラグメントA”およびA'を導入することができる。

合成のいずれかの都合のよい段階で、文献から公知のいずれかの適当な方法を用い、上記化合物のいずれかのR²基を所望の基で置換することができる。ヘテロアリール基をアリール基に付加する方法を、反応工程式21に例にする。
反応工程式21

たとえば、マイクロウェーブでの加熱などによって達成された高温にて、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、CuOの存在下、Pd(PPh₃)₂Cl₂などのパラジウム(0)試薬を用いるカップリング反応において、所望の置換基のトリ−n−ブチルチン誘導体を反応させることによって、化合物(21a)のアリール基を、たとえばピリジル基などのアリールまたはヘテロアリール基で置換することができる。反応工程式21に記載された方策は、ピリジル基のみに限定されるものではなく、他の必要に応じて置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基にも適用できることも理解すべきである。その多くが文献に広く記載されている、他の方法をR²−基の置換に用いてもよいことも理解すべきである。

nが2であり、EがNである式(I)で示される化合物に至る一般的経路を反応工程式22に示す。
反応工程式22

所望の3−置換 2−ヒドロキシプロピオン酸(22a)の2つのヒドロキシ基を、たとえば、触媒量のピリジニウムトシレート(PPTS)、pTSまたはCSAの存在によって達成された酸性条件下で2,2−ジメトキシプロパンまたは2−メトキシプロペンなどの適当なアセタール化剤と該酸を反応させることによって、環式アセタールとして保護して、環式アセタール(22b)を得ることができる。続いて、LDAなどの塩基医の存在下、得られたアセタールに、メチルアクリレートのマイケル付加を行って、α−アルキル化化合物(22c)を得る。高温にてTFAなどの酸で処理することにより達成されたアセタールの加水分解および得られた中間体アルコールの閉環によって、ラクトン(22d)を得る。EDAC、HOBtなどの試薬および必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基を用いるなどの標準的ペプチドカップリング条件を用いるアミン A'−NH₂のカップリングにより、ジオール(22f)を得る。次いで、前述の方法のいずれかを用いることによって、ヒドラジド誘導体(22g)を達成することができる。たとえば、特に反応工程式8に記載した酸化−還元的アミノ化シーケンスを用いることができ、すなわち、たとえば、デス−マーチン・ペルヨージネートなどの都合のよい酸化剤のいずれかを用いて第一級ヒドロキシ基を酸化してアルデヒドを得、次いで、Na(OAc)₃BHなどの適当な還元剤の存在下にて所望のヒドラジド誘導体で還元的アミノ化を行う。別法として、特に反応工程式10に記載した置換反応によりヒドラジド部分を導入することができ、すなわち、第一級アルコールを、メシレートなどの脱離基に変換した後、脱離基を所望のヒドラジド誘導体で置換する。要すれば、前述のいずれかの方策を用いて、ヒドラジド(22g)のヒドロキシ置換基をアミンまたはフルオロ置換基に変換して、LがF、NH₂、NHC₁−C₆アルキルまたはN(C₁−C₆アルキル)₂、XがH、nが2であり、EがNである一般式(I)で示される化合物を得ることができる。

有機合成の分野の当業者であればわかるように、式(I)で示される化合物の製造における合成ステップを、適当な場合には、別の順序で行うことができる。たとえば、反応工程式1に示すように、置換ヒドラジド誘導体を用いることによって、EがNである化合物のヒドラジド窒素の置換基 −CH₂−R²を導入することができ、または反応工程式8に示すように、別法として非置換もしくは必要に応じて一時的にN−保護されたヒドラジド誘導体を用い、その後にN−置換基を導入することができる。たとえば、反応工程式18および19に示すように、逆の順序でアミノおよび酸誘導体の導入を行う、すなわち、アミン A'−NH₂に先だって、酸 A”−COOHをカップリングさせることができることも理解すべきである。

本発明化合物の製造において用いた構成化合物のいずれかに存在する官能基のいずれかを、適当な場合には、適切に保護する。たとえば、ペプチド合成において適切なように、天然または非天然アミノ酸上の官能基を典型的に保護する。当業者であれば当然のことながら、適切な保護基の選択および使用は、反応条件によって変わる。適当な保護基は、Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、John Wiley & Sons、New York(1981)および“The Peptides：Analysis、Synthesis、Biology”、Vol．3、Academic Press、New York(1981)に記載されており、これは、全体として参照することにより本発明に援用される。

詳細な記載
本発明化合物の種々の具体例およびこのような化合物への重要中間体を、添付の非制限的化学的および生物学的実施例を参照して、説明の手段としてのみ記載する。

化学的性質。一般情報。移動相として0.05%水性HCOOH中のMeCNを流速4 mL/分で通すChromolith Performance RP−18e 4.6 × 100 mm(Merck KGaA)カラムを用いるFinnigan AQA四極子質量分析計を備えたGilson HPLCシステムにおいて分析的RP−LC−MSを行った。
移動相として0.05%水性HCOOH中のMeCNを流速15 mL/分で通すZorbax SB−C8、5 μm 21.2 × 150 mm(Agilent technologies)カラムを用いるFinnigan AQA四極子質量分析計を備えたGilson HPLCシステムにおいてプレパラティブRP−LC−MSを行った。Perkin−Elmer 241旋光計において旋光度を測定した。比旋光度([α]_D)は、deg/dmで報告し、濃度(c)は、特定の溶媒中におけるg/100 mLで表す。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルは、それぞれ300および75.45 MHz、または399.78および100.53 MHzにて、Varian Mercury Plus装置で記録した。化学シフトは、溶媒残留シグナルを介してTMSを基準として間接的にδ値(ppm)として報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(40−63 μm)またはMerckシリカゲル60 RP−18(40−63 μm)にて行った。分析的薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60 F₂₅₄で予めコーティングしたアルミニウムシートを用いて行った。UV光およびリンモリブデン酸のエタノール性溶液、次いで加熱処理を行って成分を視覚化した。Analytische Laboratorien、Lindlar、Germanyが元素分析を行った。

実施例1

2−ベンジル−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アクリルアミド(1)
2−ベンジルアクリル酸(J．Organomet.、Chem．646、212−222、2002)(2.72 g、16.8 mmol)をEtOAc(50 mL)およびEDAC(3.54 g、18.5 mmol)に溶解し、HOBT(2.49 g、18.4 mmol)およびNMM(2.21 mL、20.1 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分撹拌し、次いで、(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノール(2.75 g、18.4 mmol)を加え、撹拌を一夜継続する。飽和NaHCO₃(水性)および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、有機溶媒を蒸発して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−50:50)に付して、2(3.34 g、68%)を得る。
[α]_D ²² +23.9゜(c 0.77、MeOH)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.40−7.11(m、8H)、6.97(m、1H)、6.42(d、J＝8.27 Hz、1H)、5.87(s、1H)、5.35(m、2H)、4.55(m、1H)、3.77(d、J＝15.6 Hz、1H)、3.70(d、J＝15.6 Hz、1H)、3.14(dd、J＝5.21、16.6 Hz、1H)、2.89(dd、J＝1.89、16.6 Hz、1H)、2.18(d、J＝4.90 Hz、1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 168.9、144.3、140.7、140.1、138.5、129.2、128.9、128.4、127.4、126.9、125.5、124.6、120.5、73.7、57.9、40.0、39.2。MS(m/z 294、M＋H⁺、587)；元素分析(C₁₉H₁₉NO₂)C、H、N。

実施例2

(2S)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド((S)−3)(2a)および
(2R)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド((R)−3)(2b)
化合物1(1.57 g、5.36 mmol)をCH₂Cl₂(30 mL)に溶解し、mCPBA(77%、2.40 g、10.7 mmol)を加える。反応混合物を48時間加熱還流し、冷却し、10% Na₂S₂O₃(水性)、飽和NaHCO₃(水性)および食塩水で洗浄する。
有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発し、次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)により精製して、2つのジアステレオマーエポキシドを得る；淡黄色固体で2a(0.414 g)および白色固体で2b(0.460 g)、合計収率53%。

2a：R_f＝0.58(EtOAc/ペンタン 50:50)；[α]_D ¹⁹ −60.1゜(c 1.00、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.35−7.11(m、8H)、7.07(m、1H)、5.18(d、J＝5.12 Hz、1H)、4.42(ddd、J＝1.50、4.97、5.12 Hz、1H)、3.63(d、J＝14.8 Hz、1H)、3.11(dd、J＝4.97、16.5、1H)、2.97(d、J＝14.8 Hz、1H)、2.91(d、J＝4.99 Hz、1H)、2.87(dd、J＝1.50、16.5、1H)、2.85(d、J＝4.99 Hz、1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 170.4、140.4、140.0、136.0、130.1、128.7、128.6、127.38、127.39、125.6、124.2、73.4、60.4、57.5、53.0、39.6、37.2；MS(m/z 310、M＋H⁺、619)；元素分析(C₁₉H₁₉NO₃)C、H、N。

2b R_f＝0.13(EtOAc/ペンタン 50:50)；[α]_D ¹⁹ +73.3゜(c 1.00、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃ 1:1＋2滴のD₂O)δ 7.37−7.08(m、7H)、6.98(m、1H)、6.41(m、1H)、5.16(ddd、J＝1.14、5.04、9.23 Hz、1H)、4.43(ddd、J＝1.33、4.97、5.04 Hz、1H)、3.73(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.07(m、1H)、3.00(d、J＝5.09 Hz、1H)、2.93(d、J＝5.09 Hz、1H)、2.84(m、1H)、2.75(d、J＝14.5 Hz、1H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃ 1:1＋2滴のD₂O)δ 171.3、141.1、140.6、136.7、130.5、129.0、128.5、127.6、127.5、125.6、124.7、73.3、60.8、57.4、53.4、40.5、37.8；MS(m/z 310、M＋H⁺、619)；元素分析(C₁₉H₁₉NO₃)C、H、N。

ヒドラジドの製造のための一般手順
EtOAc(20 mL)中のベンジルヒドラジン×2HClおよびEt₃Nを室温にて30分撹拌し、次いで、EtOAc(40 mL)中のN−官能化アミノ酸(下記)、EDAC、HOBTおよびNMMの溶液に加えた後、反応混合物を室温にて一夜撹拌する。EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃(水性)、H₂Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、有機相を減圧濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl₃/MeOH、100:0−95:5)により精製する。

実施例3

[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(3)
Cbz−(L)−バリン(0.540 g、2.15 mmol)、EDAC(0.450 g、2.35 mmol)、HOBT(0.320 g、2.37 mmol)、NMM(0.260 mL、2.36 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.500 g、2.56 mmol)およびEt₃N(0.710 mL、5.09 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(0.502 g、66%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ −41.7゜(c 0.35、MeOH/CH₂Cl₂ 50:50)；¹H NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 7.42−7.18(m、10H)、5.01(s、2H)、3.82(s、2H)、3.72(d、J＝7.61、1H)、1.83(m、1H)、0.78(d、J＝6.86、3H)、0.76(d、J＝6.86、3H)；¹³C NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 170.8、156.7、139.2、137.7、129.1、129.0、128.8、128.5、128.3、127.6、66.1、59.5、55.0、30.9、19.7、19.0；MS(m/z 356、M＋H⁺)；元素分析(C₂₀H₂₅N₃O₃)C、H、N。

実施例4

[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(4)
Cbz−(L)−tert−ロイシン(2.00 g、4.48 mmol)、EDAC(0.969 g、5.05 mmol)、HOBT(0.669 g、4.95 mmol)、NMM(0.542 mL、4.93 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.962 g、4.93 mmol)およびEt₃N(1.38 mL、9.85 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(1.11 g、67%)を低融点固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −17.5゜(c 1.0、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.38−7.15(m、10H)、5.05(d、J＝12.3 Hz、1H)、4.99(d、J＝12.3 Hz、1H)、3.99(s、1H)、3.90(s、2H)、0.92(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 171.3、158.0、138.6、137.9、129.8、129.3、129.2、128.9、128.7、128.3、67.6、62.5、56.2、35.2、27.0；MS(m/z 370、M＋H⁺)；元素分析(C₂₁H₂₇N₃O₃)C、H、N。

実施例5

[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2−メチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(5)
N−(メトキシカルボニル)−(L)−バリン(J．Med．Chem.、39、3203−3216、1996)(2.11 g、12.0 mmol)、EDAC(2.41 g、12.6 mmol)、HOBT(1.70 g、12.6 mmol)、NMM(1.38 mL、12.6 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(2.45 g、12.6 mmol)およびEt₃N(3.52 mL、25.0 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(2.08 g、65%)を明黄色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −45.5°(c 1.0、CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.00(s、1H)7.40−7.25(m、5H)、5.50(d、J＝9.04 Hz、1H)、4.85(s、1H)、3.96(s、2H)、3.89(dd、J＝7.04、9.04、1H)、3.64(s、3H)、2.05(m、1H)、0.94(d、J＝4.94 Hz、3H)、0.92(d、J＝4.94 Hz、3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 171.2、157.3、137.5、129.2、128.7、127.9、59.4、56.1、52.6、31.2、19.4、18.2；MS(m/z 280、M＋H⁺、559)；元素分析(C₁₄H₂₁N₃O₃)C、H、N。

実施例6

[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(6)
N−(メトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(J．Med．Chem.、41、3387−3401、1998)(1.56 g、8.24 mmol)、EDAC(1.74 g、9.08 mmol)、HOBT(1.22 g、9.03 mmol)、NMM(0.995 mL、9.05 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(1.61 g、8.25 mmol)およびEt₃N(2.53 mL、18.0 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(1.21 g、50%)を明黄色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −40.7゜(c 0.98、CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.07(s、1H)7.38−7.24(m、5H)、5.63(d、J＝9.64 Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.00(d、J＝12.4 Hz、1H)、3.95(d、J＝12.4 Hz、1H)、3.92(d、J＝9.64 Hz、1H)、3.68(s、3H)、0.98(s、9H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ170.2、157.1、137.3、128.9、128.4、127.6、61.1、55.8、52.3、34.5、26.4；MS(m/z 294、M＋H⁺)；元素分析(C₁₅H₂₃N₃O₃)C、H、N。

実施例7

N−[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−メタンスルホンアミド(7)
1M NaOH(7.60 mL、15.2 mmol)およびTHF(10 mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.593 mL、7.62 mmol)の溶液を、THF(7.6 mL)およびH₂O(12 mL)に溶解した(L)−tert−ロイシン(1.0 g、7.6 mmol)の撹拌混合物に0 ℃にて滴下する。反応混合物を0 ℃にて3時間、次いで、室温にて一夜撹拌する。混合物を4M HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機相を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、(2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.486 g、30%)を得、NMRにより分析し、次いで、さらに精製することなく用いる。次いで、粗(2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.476 g、2.27 mmol)、EDAC(0.481 g、2.51 mmol)、HOBT(0.338 g、2.50 mmol)、NMM(0.275 mL、2.50 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.489 g、2.51 mmol)およびEt₃N(0.700 mL、4.98 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行い、標記化合物(0.416 g、58%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ +24.4゜(c 1.02、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.44−7.20(m、5H)、4.01(d、J＝13.1 Hz、1H)、3.95(d、J＝13.1 Hz、1H)、3.47(s、1H)、2.71(s、3H)、0.94(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 171.1、139.0、129.9、129.5、128.5、64.5、56.1、40.8、35.3、27.0；MS(m/z 314、M＋H⁺)；元素分析(C₁₄H₂₃N₃O₃S)C、H、N。

実施例8

1−ベンジル−3−[(1S)−1−(N'−ベンジル−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−ウレア(8)
(L)−tert−ロイシン(0.500 g、3.81 mmol)をジオキサン(23 mL)に溶解し、2M NaOH(6.3 mL、12.6 mmol)を加える。10分間撹拌後、フェニルイソシアネート(0.900 mL、7.29 mmol)を滴下して、透明溶液を得る。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、次いで、濃HClを加えて酸性にした後、EtOAcで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発して、(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−酪酸(0.36 g、36%収率)を得、NMRによって分析し、次いで、さらに精製することなく用いる。次いで、粗(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−酪酸(0.646 g、2.44 mmol)、EDAC(0.515 g、2.67 mmol)、HOBT(0.363 g、2.69 mmol)、NMM(0.300 mL、2.73 mmol)、ベンジルヒドラジン×2HCl(0.528 g、2.71 mmol)およびEt₃N(0.753 mL、5.38 mmol)を用いて、上記のヒドラジドの製造のための一般手順を行う。ショートシリカカラム(CHCl₃/MeOH、100:0−95:5)を通して生成物を濾過し、次いで、さらに精製することなく次のステップに用いる。

実施例9

{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(9)
N−(Mエトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(J．Med．Chem.、41、3387−3401、1998)(1.74 g、9.20 mmol)をEtOAc(50 mL)に溶解し、EDAC(1.94 g、10.1 mmol)、HOBT(1.37 g、10.1 mmol)およびNMM(1.11 mL、10.1 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、EtOAc(20 mL)中の4−ブロモ−ベンジルヒドラジン(Zh．Org．Khim.、28、43−50、1992に記載のように製造)(2.31 g、11.5 mmol)を加え、撹拌を一夜継続する。反応混合物を飽和NaHCO₃(水性)、H₂Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl₃/MeOH、100:0−96:4)により精製して、標記化合物(1.85 g、54%)を白色固体で得る。
[α]_D ²² −26.4゜(c 0.84、MeOH)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.45(m、2H)、7.29(m、2H)、3.90(s、2H)、3.81(s、1H)、3.64(s、3H)、0.90(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 170.5、157.9、137.2、131.3、130.8、121.0、61.7、54.2、51.5、33.9、25.8；MS(m/z 372、M＋H⁺、374、M＋H⁺)；元素分析(C₁₅H₂₂BrN₃O₃)C、H、N。

実施例10

{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(10)
Cbz−(L)−バリン(1.04 g、4.14 mmol)をEtOAc(50 mL)に溶解し、EDAC(0.870 g、4.54 mmol)、HOBT(0.610 g、4.51 mmol)およびNMM(0.500 mL、4.55 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、EtOAc(5 mL)中の4−ブロモ−ベンジルヒドラジン(1.00 g、4.97 mmol)を加え、撹拌を2時間継続する。溶媒を蒸発した後、CHCl₃を加え、溶液を、飽和NaHCO₃(水性)および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、有機溶媒を蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl₃/MeOH、100:0−95:5)により精製して、標記化合物(1.42 g、79%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ +6.2゜(c 0.47、DMF)；¹H NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 7.53−7.18(m、9H)、4.98(s、2H)、3.79(s、2H)、3.69(d、J＝7.65 Hz、1H)、1.80(m、1H)、0.75(d、J＝6.92 Hz、3H)、0.72(d、J＝6.92 Hz、3H)；¹³C NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 170.8、156.6、138.8、137.7、131.6、131.4、129.0、128.5、128.3、120.6、66.1、59.5、54.2、30.8、19.7、19.0；MS(m/z 434、M＋H⁺、436、M＋H⁺)；元素分析(C₂₀H₂₄BrN₃O₃)C、H、N。

インヒビターの合成のための一般手順
方法A
エポキシド2aまたは2bおよびヒドラジドをiPrOH(6 mL)に溶解し、反応混合物を80 ℃にて示された時間撹拌する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、下記に示す精製に付す。
方法B
エポキシド2aまたは2bおよびヒドラジドを無水THF(30 mL)に溶解し、Ti(OiPr)₄を窒素雰囲気下で加える。室温にて2.5時間、次いで、40℃にて30分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO₃(水性)およびEt₂Oを加え、得られる混合物を室温にて10分間撹拌する。濾過し、2つの相を分離し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(RP−シリカ、MeCN/H₂O、50:50−90:10)により精製する。

実施例11

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(11)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.0950 g、0.307 mmol)およびヒドラジド3(0.218 g、0.614 mmol)を90時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン 30:70−100:0)により精製して、生成物(0.112 g、55%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −10.8゜(c 0.94、DMF)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.38−6.97(m、18H)、6.81(m、1H)、5.04(s、2H)、4.99(d、J＝4.92 Hz、1H)、4.20(d、J＝14.0 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.02(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.87(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.61(d、J＝7.18 Hz、1H)、3.08−2.76(m、5H)、1.61(m、1H)、0.60(d、J＝6.81、3H)、0.46(d、J＝6.81、3H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、173.2、158.4、142.1、141.4、138.6、138.2、137.6、131.6、129.8、129.5、129.2、129.0、128.9、128.8、128.7、128.4、127.7、127.6、126.0、125.6、79.3、73.9、68.1、67.7、62.9、60.8、58.5、44.5、40.8、31.7、19.2、18.4；MS(m/z 665、M＋H⁺)；元素分析(C₃₉H₄₄N₄O₆×0.25H₂O)C、H、N：計算値、70.03、6.71、8.38：実測値、69.98、6.56、8.15。

実施例12

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2R)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(12)
方法Aにしたがって、エポキシド2b(0.104 g、0.336 mmol)およびヒドラジド3(0.240 g、0.676 mmol)を120時間加熱することによって、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−80% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の30分間の勾配)により0.170 gの粗生成物を精製して、生成物(44 mg、39%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ +10.8゜(c 0.58、DMF)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 7.42−7.07(m、17H)、6.97(m、1H)、6.25(m、1H)、5.04(d、J＝5.22、1H)、5.01(s、2H)、4.37(m、1H)、4.05(s、2H)、3.68(m、2H)、3.10−2.72(m、5H)、1.78(m、1H)、0.70(d、J＝6.74 Hz、3H)、0.67(d、J＝6.74 Hz、3H)；
¹³C NMR(DMSO−d₆)δ 174.2、171.1、156.6、142.7、140.9、138.5、137.7、137.4、131.3、129.2、130.0、128.6、128.44、128.39、128.3、127.7、127.6、126.8、126.7、125.3、124.7、78.4、72.7、72.6、68.0、66.1、61.7、59.5、56.8、43.3、30.9、19.5、18.6；MS(m/z 664、M＋H⁺)；元素分析(C₃₉H₄₄N₄O₆)C、H、N。

実施例13

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(13)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.0996 g、0.322 mmol)およびヒドラジド4(0.143 g、0.387 mmol)を用い、96時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0880 g、40%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −61.6゜(c 1.01、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.38−7.02(m、17H)、6.95(m、1H)、6.75(m、1H)、5.03(s、2H)、4.97(d、J＝5.01 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.3 Hz、1H)、4.09(ddd、J＝1.50、4.96、5.01 Hz、1H)、4.03(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.87(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.64(s、1H)、3.04−2.73(m、5H)、0.57(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.3、158.3、142.0、141.4、138.8、138.2、137.6、131.6、129.6、129.5、129.3、129.0、128.9、128.8、128.7、128.4、127.7、127.5、126.0、125.6、79.2、73.9、68.4、67.7、63.0、62.8、58.5、44.4、40.1、34.9、26.6；MS(m/z 679、M＋H⁺)；元素分析(C₄₀H₄₆N₄O₆)C、H、N。

実施例14

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(14)
方法Aにしたがって、エポキシド2a(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド5(0.117 g、0.419 mmol)を用い、96時間加熱することによって、標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0358 g、19%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −50.9゜(c 0.99、CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.59(s、1H)、7.44−7.00(m、14H)、6.36(s、1H)、5.17(m、2H)、4.30(d、J＝13.0 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.06(d、J＝7.38 Hz、1H)、4.02(d、J＝7.38 Hz、1H)、3.78−3.62(m、4H)、3.06−2.74(m、5H)、1.81(m、1H)、1.72(s、1H)、0.66−0.52(m、7H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 174.8、171.4、157.2、140.6、140.2、136.8、136.6、130.9、128.8、128.7、128.3、128.1、128.0、127.2、127.0、125.3、124.1、78.3、73.4、67.1、62.5、59.3、58.0、52.8、43.9、39.1、30.8、18.9、17.7；MS(m/z 589、M＋H⁺)；元素分析(C₃₃H₄₀N₄O₆)C、H、N。

実施例15

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(15)
方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2a(0.101 g、0.326 mmol)およびヒドラジド6(0.125 g、0.426 mmol)から標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)に付して、生成物(0.0919 g、46%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ −44.8゜(c 1.01、CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃)δ 7.53(s、1H)、7.44−6.98(m、14H)、6.52(s、1H)、5.43(d、J＝9.04 Hz、1H)、5.15(dd、J＝4.64、9.04 Hz、1H)、4.35(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.09(m、2H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.71(m、4H)、3.05−2.74(m、5H)、1.76(s、1H)、0.69(s、9H)、0.52(m、1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 174.8、170.8、157.3、140.6、140.2、136.8、136.7、131.0、128.8、128.6、128.2、128.1、128.0、127.2、127.0、125.2、124.3、78.3、73.4、67.6、62.2、61.6、57.8、52.9、43.9、39.1、34.6、26.2；MS(m/z 603、M＋H⁺)；元素分析(C₃₄H₄₂N₄O₆)C、H、N。

実施例16

{(1S)−1−[N'−ベンジル−N'−((2R)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(16)
方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2b(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド6(0.147 g、0.501 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.103 g、53%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ −6.06゜(c 0.99、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.44−7.05(m、11H)、6.97(m、2H)、6.25(d、J＝7.44 Hz、1H)、5.08(m、1H)、4.40(m、1H)、4.09(d、J＝13.8 Hz、1H)、4.02(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.70(m、2H)、3.56(s、3H)、3.10−2.77(m、5H)、0.76(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 176.5、172.1、158.8、141.9、141.2、138.5、137.6、131.9、130.0、129.2、129.0、128.7、128.4、127.61、127.56、125.8、125.4、79.4、74.1、67.8、63.1、62.9、58.2、52.7、44.1、40.8、35.1、26.8；MS(m/z 603、M＋H⁺)；元素分析(C₃₄H₄₂N₄O₆)C、H、N。

実施例17

(2S)−2−ベンジル−3−[N−ベンジル−N'−((2S)−2−メタンスルホニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド(17)

方法Aにしたがって、96時間加熱することによって、エポキシド2a(0.100 g、0.323 mmol)およびヒドラジド7(0.131 g、0.418 mmol)を用いて標記化合物を製造する。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペンタン、40:60−100:0)、次いで、RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0864 g、43%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ −8.70゜(c 1.0、CHCl₃)；¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 7.36−7.02(m、13H)、6.84(m、1H)、5.12(d、J＝5.04 Hz、1H)、4.29(ddd、J＝5.11、5.04、1.94 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.00(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.15(s、1H)、3.07−3.96(m、2H)、2.90−2.83(m、2H)、2.74(d、J ＝14.4 Hz、1H)、2.42(s、3H)、0.51(s、9H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 174.7、170.2、140.3、139.9、136.4、136.2、130.8、128.5、128.4、128.3、128.0、127.9、127.0、126.8、125.1、124.1、77.8、73.1、67.2、63.6、62.3、57.4、43.4、40.9、39.0、34.2、26.0；MS(m/z 623、M＋H⁺)。元素分析(C₃₃H₄₂N₄O₆S)C、H、N。

実施例18

(2S)−2−ベンジル−3−{N−ベンジル−N'−[(2S)−2−(3−ベンジル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−プロピオンアミド(18)
方法Aにしたがって、72時間加熱することによって、エポキシド2a(0.0655 g、0.212 mmol)およびヒドラジド8(0.102 g、0.277 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(0−90% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液の30分間の勾配)により精製して、生成物(0.0353 g、25%)を白色固体で得る。
[α]_D ²¹ +30.7゜(c 0.45、CHCl₃/MeOH、2:1)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.38−7.02(m、17H)、6.96(m、1H)、6.77(m、1H)、4.98(d、J＝4.98 Hz、1H)、4.28(s、2H)、4.25(d、J＝19.1 Hz、1H)、4.05(m、2H)、3.90(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.05−2.76(m、5H)、0.58(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、173.0、160.3、142.0、141.4、141.1、138.9、137.6、131.6、129.6、129.5、129.3、128.9、128.7、128.4、128.2、128.0、127.6、127.5、126.0、125.6、79.3、73.9、68.5、62.8、61.3、58.5、44.7、44.5、40.8、34.9、26.7；MS(m/z 678、M＋H⁺)；元素分析(C₄₀H₄₇N₅O₅)C、H、N。

実施例19

{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(19)
方法Bにしたがって、エポキシド2a(0.250 g、0.809 mmol)およびヒドラジド9(0.331 g、0.889 mmol)から標記化合物を製造して、生成物(0.304 g、55%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ +2.65゜(c 0.72、DMF)；¹H NMR(CD₃OD)δ 7.35−7.03(m、11H)、6.92(m、1H)、6.77(m、1H)、4.96(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.14(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.87(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.09−2.75(m、5H)、0.60(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.4、158.9、142.1、141.4、138.2、137.5、132.3、131.6、131.4、128.9、128.8、127.6、127.4、126.0、125.6、122.0、79.2、73.7、68.4、62.9、62.0、58.4、52.7、44.3、40.7、34.8、26.6；MS(m/z 681、M＋H⁺、683、M＋H⁺)；元素分析(C₃₄H₄₁BrN₄O₆)C、H、N。

実施例20

{(1S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−((2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル)−ヒドラジノカルボニル］−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(20)
方法Aにしたがって、168時間加熱することによって、エポキシド2a(0.550 g、0.178 mmol)およびヒドラジド10(0.0650 g、0.150 mmol)から標記化合物を製造する。RP−LC−MS(25分勾配の30−80% CH₃CN／0.05%HCOOH水溶液)により精製して、生成物(0.0172 g、13%)を白色固体で得る。
[α]_D ²² −24.4゜(c 0.88、MeOH/DMF 2:1)；¹H NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 7.40−7.01(m、16H)、6.76(m、2H)、4.97(d、J＝12.9 Hz、1H)、4.93(d、J＝12.9 Hz、1H)、4.87(d、J＝4.99 Hz、1H)、4.05(m、3H)、3.72(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.51(m、1H)、3.02−2.55(m、5H)、1.53(m、1H)、0.53(d、J＝6.70 Hz、3H)、0.39(d、J＝6.70 Hz、3H)；¹³C NMR(DMSO−d₆＋2滴のD₂O)δ 175.2、171.5、156.6、142.6、141.1、137.9、137.6、137.0、131.3、130.94、130.86、129.0、128.5、128.32、128.27、127.9、126.9、126.5、125.5、124.7、120.6、78.2、72.3、67.7、66.1、60.8、59.5、57.0、43.4、40.5、30.5、19.2、18.6；MS(m/z 743、M＋H⁺、745、M＋H⁺)；元素分析(C₃₉H₄₃BrN₄O₆)C、H、N。

実施例21
ステップa)

3−[1−フェニル−メト−(E)−イリデン]−ジヒドロ−フラン−2−オン(21a)
Tetrahedron、57、25、2000、p．5353−5360に記載のように標記化合物を製造する。

ステップb)

2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)
1,2−ジクロロエタン(70 mL)中の3−[1−フェニル−メト−(E)−イリデン]−ジヒドロ−フラン−2−オン(21a)(4.0 g、22.9 mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(6.18 g、27.6 mmol)の溶液に、触媒量のAIBN(50 mg)を80℃にて加え、暗所で6時間還流する。得られる溶液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相をNaHCO₃の飽和水溶液(20 mL)、KI(20 mL)、Na₂S₂O₃(20 mL)およびNaHCO₃(20 mL)で連続的に洗浄し、次いで、無水MgSO₄上で乾燥し、減圧蒸発する。酢酸エチル：石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物2.62 gを60 %収率で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：191(M⁺+1)¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.39(m、3H)、7.26(m、2H)、4.54(dt、J＝9.5 Hz、3.3 Hz、1H)、4.39(s、1H)、4.29(m、1H)、2.49(m、1H)、2.07(m、1H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)：δ 173.2、133.1、129.1、128.8、126.4、64.8、62.4、61.7、22.7

ステップc)

3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)
方法A：
酢酸エチル(40 mL)中の2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)(2.0 g、10.5 mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(0.1 g)を加えParr水素添加装置中に50 Psiにて3時間置く。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.3 g、64%収率)を得る。
方法B：
反応管中の2−フェニル−1,5−ジオキサ−スピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(21b)(1.903 g、10 mmol)およびPd/C(DegussaタイプE101 NE/W、0.530 g、2.5 mol% Pd)および20 mL EtOAcの混合物に、ギ酸(0.604 mL、16 mmol)およびトリエチルアミン(2.09 mL、15 mmol)を加える。管をねじぶたで密封し、80 ℃にて3時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾去し、揮発物を減圧蒸発する。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物(1.851g、9.627mmol、96%)を無色固体で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：192(M⁺)¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.34−7.23(m、5H)、4.26(m、1H)、3.75(m、1H)、3.05(s、2H)、3.04(s、1H)、2.39−2.24(m、2H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)：δ 178.9、134.2、130.1、128.7、128.5、127.5、75.5、65.3、43.4、34.0

ステップd)

(S)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(S))および
(R)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(R))
無水ジクロロメタン(15 mL)中の3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)(0.5 g、2.6 mmol)および2−ヒドロキシピリジン(0.27 g、2.8 mmol)を(1S、2R)−(−)−cis−1−アミノ−2−インダノール(0.43 g、2.8 mmol)に加える。反応混合物を50℃にて24時間撹拌し、次いで、蒸発する。残渣を酢酸エチル(80 mL)に溶解し、1M HCl(20 mL)、次いで、飽和水性NaHCO₃(20 mL)で洗浄し、その後、乾燥し、濾過し、濃縮する。石油エーテル：アセトン(3:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.26 gの第1溶出物(化合物21d−(S))および0.33 gの第2溶出物(化合物21d−(R))を標記化合物の合計収率66%で得る。

21d−(S)：MS(ESI⁺)：m/z：342(M⁺+1)
¹H NMR(DMSO−d₆、400 MHz)：δ 7.64(m、1H)、7.31−7.10(m、9H)、5.52(s、1H)、5.05(m、2H)、4.73(s、1H)、4.16(m、1H)、3.61(m、2H)、3.05−3.00(m、2H)、2.86(d、J＝13.36 Hz、1H)、2.76(d、J＝16.48 Hz、1H)、2.14(m、1H)、1.73(m、1H)；¹³C NMR(DMSO−d₆、100 MHz)：δ 174.8、143.0、141.0、137.4、130.9、128.1、127.7、126.8、126.6、125.5、124.5、77.8、72.4、57.8、56.9、45.8、41.4、40.5(DMSOに隠れている)

21d−(R)：MS(ESI⁺)：m/z：342(M⁺+1)
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)：δ 7.61(d、J＝8.79 Hz、1H)、7.33−7.24(m、5H)、7.17 −7.10(m、2H)、6.97(m、1H)、6.25(d、J＝7.32 Hz、1H)、5.10(m、1H)、4.46(m、1H)、3.77(m、2H)、3.16(d、J＝13.36 Hz、1H)、3.07(dd、J＝16.48、4.94 Hz、1H)、2.91(d、J＝13.36 Hz、1H)、2.82(d、J＝16.48 Hz、1H)、2.28(m、1H)、1.91(m、1H)；¹³C NMR(CD₃OD、100 MHz)：δ 175.6、140.4、140.0、136.5、130.5、127.6、127.5、126.2、124.6、123.8、77.9、72.7、57.8、56.9、56.8、45.5、41.3、39.3

ステップe)

(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21e)
無水ジクロロメタン(25 mL)中の(S)−2−ベンジル−2,4−ジヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21d−(S))(0.245 g、0.72 mmol)およびイミダゾール(0.73g、1.08 mmol)の撹拌溶液に、TBDPS−Cl(0.2 g、0.75 mmol)を加え、一夜放置する。反応混合物を希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.334 g(80%)の標記化合物を得る。
MS(ESI⁺)：m/z：580(M⁺)¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.71−7.66(m、4H)、7.48−7.36(m、8H)、7.34−7.24(m、4H)、7.22−7.18(m、2H)、7.12−7.04(m、2H)、5.37(s、1H)、5.24(m、1H)、4.17(m、1H)、4.15(dd、J＝10.4 Hz、2.4 Hz、1H)、4.10(m、1H)、3.10(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.05(m、2H)、2.81(d、J＝16.4 Hz、1H)、2.40(m、1H)、2.15(m、1H)、1.09(s、9H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)：δ 174.6、140.5、137.5、135.7、135.6、132.4、131.0、130.4、128.3、128.2、128.1、127.1、126.9、125.3、124.0、80.9、73.4、63.5、57.4、46.0、39.0、38.8、30.0、27.0

ステップf)

(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(21f)
無水ジクロロメタン(20 mL)中の(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(21e)(0.325 g、0.56 mmol)およびピリジニウム p−トルエンスルホン酸(15 mg、0.05 mmol)の冷溶液(0℃)に、2−メトキシプロペン(0.4 g、5.6 mmol)を加え、同じ温度で6時間撹拌する。飽和NaHCO₃溶液を加え、有機相を飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、減圧蒸発する。粗標記生成物をそのまま次反応に用いる。

ステップg)

(S)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(21g)
THF(20 mL)中の(S)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(21f)(0.33 g、0.53 mmol)の溶液に、TBAF(0.278 g、1.06 mmol、1M THF溶液)を室温にて加え、3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。石油エーテル：アセトン(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、0.145 gの標記生成物を2つのステップから69%収率で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：382(M⁺+1)¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.34−7.25(m、4H)、7.20−7.09(m、5H)、5.25(m、1H)、4.23(m、1H)、4.10−4.00(m、2H)、3.15(d、J＝12.8 Hz、1H)、3.06(dd、J＝16.4 Hz、5.6 Hz、1H)、2.96(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.83(d、J＝16.4 Hz、1H)、2.40(m、1H)、2.16(s、6H)、2.10(m、1H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)：δ 175.4、140.6、140.4、136.7、130.9、128.2、128.0、127.3、127.2、127.1、125.4、123.9、80.2、73.3、61.2、57.5、46.2、39.3、39.2、31.1、29.4

ステップh)

(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(21h)
無水CH₂Cl₂(5 mL)中の(S)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(21g)(0.13 g、0.34 mmol)の溶液を、無水CH₂Cl₂(10 mL)中のデス−マーチン・ペルヨージネート(0.16 g、0.37 mmol)の撹拌溶液に1分間かけて加える。30分後、均質な混合物をエーテルで希釈し、Na₂S₂O₃(2.2 g)を含む冷飽和NaHCO₃(10 mL)に注ぎ入れる。有機層を水性飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。20℃以下で溶媒を蒸発して、標記化合物 (0.082 g、64%)を得る。残渣[MS(ESI⁺)：380(M⁺ +1)]をすばやく次のステップに用いる。

ステップi)

((S)−1−{N'−[(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(21i)
無水THF(10 mL)中の(S)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(21h)(0.082 g、0.21 mmol)および[N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシニル]ヒドラジン(0.048 g、0.23 mmol、JMC、41、3387、1998に報告されたように製造)を3時間撹拌し[LCMS(ESI⁺)は、565(M⁺)を示す]、次いで、Na(OAc)₃BH(0.137 g、0.64 mmol)を加え、一夜撹拌する。
反応混合物に水を加えて反応を停止し、蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。粗生成物をLCMS(ESI⁺)によって分析すると、567(M⁺)の標記化合物およびインダノール部分に保護基を含まない少量の該化合物[MS(ESI⁺)：527(M⁺)]を示す。混合物を精製することなく次のステップによってアルキル化する。

ステップj)

((R)−(1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(R)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)
化合物21i(0.105 g)を2−ブタノン(10 mL)に溶解し、K₂CO₃(0.045 g、0.32 mmol)および4−ブロモベンジルブロミド(0.054 g、0.21 mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、水、食塩水で洗浄し、0℃に冷却する。TFA(1.0 mL)をゆっくりと加え、30分間撹拌し、次いで、蒸発する。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、NaHCO₃溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。残渣を分析的プレパラティブLCMSにより精製して、0.023 g(15 % 全収率)の標記化合物を得る。
MS(ESI⁺)：m/z：695、697(M⁺)¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.40−7.12(m、11H)、7.04−6.98(m、2H)、6.42(s、1H)、6.08(s、1H)、5.18(m、2H)、4.16(m、1H)、3.97(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.77(d、J＝13.2 Hz、1H)、3.66(s、3H)、3.56(d、J＝9.6 Hz、1H)、3.12−3.01(m、4H)、2.82(m、2H)、2.32(m、1H)、1.94(m、1H)、0.79(s、9H)

実施例22

((R)−(1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)
化合物21−(S)について記載したように、実施例21のステップa−jを通して化合物22d−(R)を処理して、標記化合物を得る。

実施例23
ステップa)

5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(23a)
DCE(300 mL)中のトリフリック無水物(triflic anhydride)(84.7g、0.30 mol)の溶液を、DCE(2700mL)中のN,N−ジメチルアクリルアミド(29,8 g、0.30 mol)の冷溶液に10分間にわたって加える。混合物を0℃にて15分間撹拌する。チオフェン(25,3 g、0.30 mol)の溶液を加え、混合物を7時間還流する。炭酸カリウム( 水2000mL中、150g)の溶液を加える。混合物を乾燥(硫酸ナトリウム)したDCMで2回抽出し、減圧蒸発する。化合物を酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：36.8 g＝53%
¹H−NMR CDCl₃ 7.32(dd、1H)、7.14(dd、1H)、3.20(m、2H)、3.00(m、2H)

ステップb

5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b ] チオフェン−4−オン(23b)
MeOH(500mL)中の水酸化カリウム85%(52.7 g、0.798 mol)の溶液に、MeOH(1000mL)中の5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(36.8 g、0.266 mol)を約5℃にて加える。0℃と5℃の間で、ヨードベンゼンジアセテート(94.4g、0.293 mol)を少しずつ加え、混合物を室温にする。混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を蒸発し、炭酸カリウムの20% 溶液(500mL)を加える。乾燥(硫酸ナトリウム)したDCMで混合物を4回抽出し、減圧蒸発する。残渣を1,4−ジオキサン(400 mL)および水(150 mL)に溶解し、濃塩酸(150mL)を加える。混合物を室温にて2時間撹拌する。炭酸カリウムを加えて、混合物を中和し、ジクロロメタンで4回抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。生成物をエーテル酢酸エチルで結晶化し、トルエンおよびアセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、母液を精製する。収率：33.5 g＝81.6%。
¹H−NMR CDCl₃ δ 7.36(dd、1H)、7.18(d、1H)、4.76(m、1H)、3.64(m、2H)、3.10(m、1H)

ステップc)

5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン O−ベンジル−オキシム(23c)
ピリジン(300 mL)中の5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(33.4 g、0.216 mol)の溶液に、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(38.3 g、0.240 mol)を加え、混合物を室温にて週末にかけて撹拌する。混合物を減圧蒸発し、トルエンで2回共蒸発する。酢酸エチルを加え、有機相を5%クエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：55.1 g＝98%
¹H−NMR CDCl₃ δ 7.40−7.20 (m、7H)、5.20(m、3H)、3.45(m、2H)、3.0(m、1H)

ステップd)

cis−4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(ラセミ体)(23d)
5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン O−ベンジル−オキシム(55.1 g、0.212 mol)の溶液を、THF(650 mL)中のボランの1.0 M溶液に約5℃にて滴下し、混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を2時間還流し、約5℃に冷却する。水(70 mL)および20% 水酸化カリウム溶液(80 mL)を滴下する。混合物を2時間還流し、冷却する。食塩水を加え、THFを減圧除去する。混合物をDCMで5回抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。生成物をDCMおよび10% メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。収率：17.8 g＝54%
¹H−NMR DMSO−d₆ δ 7.30(d、1H)、6.92 (d、1H)、4.46(m、1H)、4.20(m、1H) 3.99−3.84(dd、2H)

実施例24
実施例23からのエナンチオマーの分離
ステップa)

[1−(5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−4−イルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(24a)
無水DMF(400 mL)中のラセミのcis−4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(17.5 g、0.112 mol)の混合物に、Boc−L−フェニルアラニン(30.51 g、0.115 mol)、HOBT(15.6 g、0.115 mol)およびEDAC(22,0 g、0.115 mol)を加える。撹拌混合物に、TEA(16 mL、0.115 mol)を加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。混合物を5%クエン酸に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム(2回)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：43 g＝95%

ステップb)

2−アミノ−N−(5−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−4−イル)−3−フェニル−プロピオンアミド(24b)
化合物24aをクロロホルム(400 mL)に溶解し、TFA(100 mL)を加え、混合物を室温にて3時間撹拌する。有機相を15 %アンモニア溶液(300 mL)および食塩水で2回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。3〜10%のメタノールを含むDCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製する。
収率A：12.5 g 第1ジアステレオマー＝40%
収率B：12.5 g 第2ジアステレオマー＝40%

ステップc)

4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−オール(24c)
第1ジアステレオマー(12.4 g、41 mmol)をEtOH(400 mL)に溶解し、水(300 mL)中の水酸化ナトリウム(21.0 g、525 mmol)の溶液を加える。混合物を一夜還流する。エタノールを除去し、アルカリ相をDCMで6回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。収率：6.2 g＝97%。¹H−NMR DMSO−d₆ δ 7.30(d,1H)、6.92(d、1H)、4.46(m、1H)、4.20(m、1H)、3.99−3.84(dd、2H)。

実施例25

{(1S)−1−[N’−(3−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(25)
N−(Mエトキシカルボニル)−(L)−tert−ロイシン(3.25 g、17.1 mmol)をEtOAc(40 mL)に溶解し、HOBT(2.55 g、18.9 mmol)、EDAC(3.62 g、18.9 mmol)およびNMM(2.08 mL、18.9 mmol)を続いて加える。反応混合物にEtOAc(20 mL)に溶解した3−ブロモ−ベンジルヒドラジン(4.14 g、20.6 mmol)を加え、その後、室温にて一夜撹拌する。有機相を飽和NaHCO₃(水性、50 mL)、H₂O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄する。水相を合わせ、EtOAc(3×50 mL)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CHCl₃/MeOH、100:0−95:5)により精製して、2(4.88 g、76%)を得る。残渣の少量のフラクションでRP−LC−MS(35−80% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)を行って、特性決定のためのより純度の高いサンプルを得、生成物を白色固体で単離する。
[α]_D ²⁰ −28.0゜(c 1.2、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 7.56(m、1H)、7.40(m、1H)、7.32(m、1H)、7.22(m、1H)、3.93(s、2H)、3.81(s、1H)、3.63(s、3H)、0.89(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 171.7、159.0、141.8、132.9、131.5、131.1、128.8、123.3、62.9、55.5、52.7、35.1、26.9；
MS(m/z 372、M＋H⁺、374、M＋H⁺)。

実施例26

{(1S)−1−[N'−(3−ブロモ−ベンジル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル］−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(26)
(2S)−2−ベンジル−オキシラン−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−2−カルボン酸アミド(0.930 g、3.01 mmol)および化合物25(1.23 g、3.31 mmol)を無水THF(40 mL)に溶解し、Ti(OiPr)₄₍1.79 mL、6.02 mmol)を加え、混合物を40 ℃にて2時間撹拌する。Et₂O(100 mL)および飽和NaHCO₃(水性、100 mL)を反応混合物に加え、相を分離する。次いで、有機相をH₂O(2×200 mL)で洗浄する。すべての水相をCHCl₃(100 mL)で再抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(RP−シリカ、CH₃CN /H₂O、50:50−70:30)により精製して、3(0.95 g、46%)を明黄色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −55.2゜(c 0.95、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 7.50(m、1H)、7.36−7.16(m、7H)、7.13−6.93(m、4H)、6.80(m、1H)、4.96(d、J＝4.82 Hz、1H)、4.17(d、J＝14.7 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.00(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.88(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.07−2.77(m、5H)、0.60(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.4、159.0、142.0、141.6、141.4、137.5、132.2、131.6、131.5、131.0、128.9、128.8、128.2、127.71、127.67、126.0、125.5、123.5、79.2、73.8、68.6、62.9、62.0、58.4、52.7、44.3、40.7、34.9、26.6；
MS(m/z 681、M＋H⁺、683、M＋H⁺)。

Pd−触媒反応のための一般手順:
方法A
アリールブロミド19または26、スズ試薬、Pd(PPh)₃Cl₂、CuOおよびDMF(2 mL)を、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で130 ℃にて20分間撹拌する。混合物にCH₂Cl₂(30 mL)を加え、次いで、飽和NaHCO₃(水性、3×20 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。
残渣をCH₃CN(70 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3×20 mL)で洗浄した後、CH₃CN相を蒸発し、RP−LC−MSを用いて粗生成物を精製する。
方法B
アリールブロミド19または26、ボロン酸、Pd(PPh)₃Cl₂、2 M Na₂CO₃(水性)、EtOHおよびDMEをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて30分間撹拌する。混合物に5滴のギ酸を加え、次いで、溶媒を蒸発する。残渣をCH₃CN/H₂O/DMFに再溶解し、濾過した後、RP−LC−MSにより精製する。
方法C
アリールブロミド26、アセチレン、Et₂NH、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CuIおよびDMFをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で140 ℃にて30−40分間撹拌する。混合物をCH₂Cl₂(2 mL)およびH₂O(2×2 mL)で抽出することにより、調製を行う。有機相を濾過し、蒸発した後、生成物をRP−LC−MSにより精製する。
方法D
アリールブロミド19、アセチレン、Et₃N、Pd(PPh₃)₂Cl₂、CuIおよびDMFをマイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で130 ℃にて60分間撹拌する。濾過し、大部分の溶媒を蒸発して、粗生成物を得、RP−LC−MSにより精製する。

{(1S)−1−[N'−(ビフェニル−4−イル−メチル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(27)
方法Bにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、フェニルボロン酸(80.5 mg、0.660 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.60 mg、0.0065 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.198 mL、0.396 mmol)、EtOH(0.6 mL)およびDME(2.4 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(33.7 mg、38%)を白色固体で得る。
[α]_D ²⁰ −59.3゜(c 1.4、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 7.55−7.16(m、14H)、7.13−6.92(m、3H)、6.82(m、1H)、5.05(d、J＝4.80 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.3 Hz、1H)、4.09(m、1H)、4.05(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.92(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.04−2.71(m、5H)、0.56(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 176.2、171.3、157.9、141.5、141.0、140.6、140.5、136.81、136.78、131.0、129.3、129.2、128.4、128.3、127.6、127.4、127.3、127.2、127.1、125.4、124.8、78.5、73.3、67.6、61.9、61.7、57.8、52.6、43.8、39.6、34.6、26.2；
MS(m/z 679、M+H⁺)。

実施例28

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(28)
方法Aにしたがって、化合物19(100 mg、0.147 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピリジン(220 mg、0.598 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(5.12 mg、0.0072 mmol)およびCuO(11.7 mg、0.147 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物を白色固体で得る(17.2 mg、17%)。
[α]_D ¹⁹ −28.8゜(c 0.99、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 8.57(m、1H)、7.94−6.93(m、15H)、6.75(m、1H)、4.99(m、1H)、4.27(d、J ＝14.3 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.12(d、J＝14.3 Hz、1H)、3.90(d、J＝14.9、1H)、3.68−3.52(m、4H)、3.08−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 176.4、171、2、157.8、157.5、149.1、140.9、140.2、138.9、138.3、137.7、136.4、130.5、128.9、127.7、127.6、126.8、126.5、126.4、124.8、124.5、122.5、121.2、78.1、72.7、67.2、61.8、61.3、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；HRMS(M+H⁺)：680.3450、C₃₉H₄₆N₅O₆ 計算値 680.3448。

実施例29

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−3−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(29)
方法Aにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、3−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピリジン(194 mg、0.527 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.63 mg、0.0065 mmol)およびCuO(10.5 mg、0.132 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、10−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(24.0 mg、27%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −37.5゜(c 1.4、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 8.70(m、1H)、8.49(m 1H)、7.99(m、1H)、7.56−7.42(m、5H)、7.34−7.18(m、5H)、7.15−6.94(m、3H)、6.72(m、1H)、4.99(m、1H)、4.27(d、J ＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.11(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.91(m、1H)、3.66−3.53(m、4H)、3.07−2.76(m、5H)、0.59(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 176.4、171、2、157.8、147.5、147.0、140.9、140.3、138.2、137.3、136.5、136.4、135.2、130.5、129.3、127.7、127.6、126.8、126.5、126.2、124.8、124.5、124.3、78.1、72.6、67.2、61.7、61.2、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；
HRMS(M+H⁺)：680.3465、C₃₉H₄₆N₅O₆ 計算値 680.3448。

実施例30

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピリジン−4−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(30)
方法Bにしたがって、化合物19(90.0 mg、0.132 mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(81.0 mg、0.659 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.60 mg、0.0065 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.198 mL、0.396 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(40分間勾配、0−80% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)により精製して、生成物(15.6 mg、17%)を白色固体で得る。
[α]_D ²⁰ −41.5゜(c 0.47、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 8.55(m、2H)、7.68−6.91(m、14H)、6.70(m、1H)、4.97(d、J＝5.15、1H)、4.26(d、J ＝14.6 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.12(d、J＝14.6 Hz、1H)、3.90(m、1H)、3.64−3.51(m、4H)、3.07−2.75(m、5H)、0.58(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 176.4、171、2、157.8、149.4、149.3、140.9、140.3、139.4、136.7、136.4、130.4、129.3、127.7、127.6、126.8、126.5、126.2、124.8、124.5、121.8、78.1、72.6、67.3、61.7、61.2、57.3、51.5、43.2、39.6、33.7、25.4；HRMS(M+H⁺)：680.3432、C₃₉H₄₆N₅O₆ 計算値 680.3448。

実施例31

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ピラジン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(31)
方法Aにしたがって、化合物19(91.3 mg、0.134 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)ピラジン(198 mg、0.537 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.70 mg、0.0067 mmol)およびCuO(10.7 mg、0.134 mmol)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(17.3 mg、19%)を白色固体で得る。
[α]_D ²⁰ −26.5(c 0.87、MeOH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 9.00(m、1H)、8.65(m、1H)、8.49(m、1H)、7.88(m、2H)、7.47(m、2H)、7.34 −6.91(m、8H)、6.72(m、1H)、4.97(d、J＝5.00、1H)、4.27(d、J ＝14.5 Hz、1H)、4.14(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、3.90(d、1H)、3.63(s、1H)、3.57(s、3H)、3.05−2.77(m、5H)、0.59(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.4 159.0、154.1、145.7、143.9、142.9、142.1、141.4、141.2、137.6、136.6、131.6、130.3、128.9、128.8、127.9、127.7、127.5、126.0、125.7、79.3、73.8、68.4、62.9、62.5、58.5、52.7、44.4、40.8、34.9、26.6；HRMS(M+H⁺)：681.3385、C₃₈H₄₄N₆O₆ 計算値 681.3401。

実施例32

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−(ベンゾ[b］チオフェン−2−イル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(32)
方法Bにしたがって、19(83.4 mg、0.123 mmol)、ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸(109 mg、0.613 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.32 mg、0.00615 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.185 mL、0.369 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mLを用いて、標記化合物を製造する)。RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(56.4 mg、62%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −68.5゜(c 1.0、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃ 2:1)δ 7.82−7.67(m、3H)、7.58−7.06(m、11H)、7.10(m、1H)、7.03(m、1H)、6.95(m、1H)、6.80(m、1H)、4.96(d、J＝5.04 Hz、1H)、4.17(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.06(m、1H)、4.01(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.85(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.55(s、1H)、3.53(s、3H)、3.05−2.72(m、5H)、0.53(s、9H)；¹³C NMR(DMSO−d₆、室温における回転異性体の存在により60 ℃)δ 174.4、169.8、156.1、143.2、141.8、140.3、140.1、138.3、138.2、136.3、132.0、130.0、128.6、127.3、126.8、125.8、125.6、125.3、124.4、124.2、123.9、123.3、122.1、119.3、119.2、77.3、71.6、66.7、61.1、60.4、56.4、56.3、51.1、42.7、33.2、25.9；MS(m/z 735、M+H⁺)。

実施例33

{(1S)−1−[N'−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンジル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(33)
方法Bにしたがって、化合物19(91.9 mg、0.135 mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(112 mg、0.676 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.70 mg、0.0067 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.203 mL、0.405 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(30−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(47.7 mg、49%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −62.3゜(c 0.65、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃ 2:1)δ 7.36−7.15(m、9H)、7.12−6.90(m、5H)、6.85−6.73(m、2H)、5.93(s、2H)、5.01(d、J＝4.88 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.2 Hz、1H)、4.10(m、1H)、4.04(d、J＝14.2 Hz、1H)、3.90(d、J＝13.8 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.07−2.72(m、5H)、0.56(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃ 3:2)δ 176.7、176.6、171.6、158.2、148.9、147.9、141.02、141.00、140.9、140.7、136.9、136.7、136.1、131.2、129.5、128.50、128.46、127.29、127.25、125.6、125.1、109.1、107.9、101.9、78.7、73.5、67.8、62.0、58.05、57.96、52.7、43.9、40.0、34.7、26.3；MS(m/z 723、M+H⁺)。

実施例34

{(1S)−1−[N'−[4−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−ベンジル]−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(34)
方法Bにしたがって、化合物19(95.1 mg、0.139 mmol)、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸(98.5 mg、0.699 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.84 mg、0.0069 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.210 mL、0.419 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、標記化合物を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(30.2 mg、31%)を白色固体で得る。
[α]_D ²⁰ −53.5゜(c 0.72、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 7.42(m、2H)、7.34−7.16(m、5H)、7.15−6.96(m、5H)、6.71(m、1H)、4.97(d、J＝5.11 Hz、1H)、4.27(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.08(d、J＝14.5 Hz、3.93(d、J＝13.9 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.60(s、3H)、3.09−2.76(m、5H)、2.34(s、3H)、2.18(s、3H)、0.58(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.6、172.3、166.8、159.9、159.0、142.2、141.5、138.7、137.5、131.6、130.4、130.13、130.10、128.9、128.7、127.7、127.4、126.0、125.7、117.8、79.3、73.8、68.5、62.9、62.4、58.5、52.7、44.3、40.8、34.9、26.7、11.4、10.7；MS(m/z 698、M+H⁺)。

実施例35

((1S)−1−{N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[4−((E)−スチリル)−ベンジル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(35)
方法Bにしたがって、化合物19(89.5 mg、0.132 mmol)、trans−フェニルエテニルボロン酸(97.3 mg、0.658 mmol)、Pd(PPh)₃Cl₂(4.56 mg、0.0065 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.197 mL、0.395 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)を用いて、化合物35を製造する。RP−LC−MS(20−90% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製して、生成物(54.4 mg、59%)を白色固体で得る。
[α]_D ²⁰ −68.0゜(c 0.81、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃ 2:1)δ 7.48(m、2H)、7.39−6.91(m、17H)、6.81(m、1H)、5.01(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.20(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.03(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.88(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.59(s、3H)、3.05−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃ 2:1)δ 176.9、171.8、158.4、141.3、140.9、138.2、137.7、137.6、137.1、131.3、129.5、129.4、129.1、129.0、128.61、128.56、128.3、127.4、127.2、127.1、125.7、125.2、78.8、73.6、67.9、62.4、62.3、58.1、52.7、44.1、40.3、34.7、26.4；MS(m/z 705、M+H⁺)。
実施例36

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−フェニルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(36)
方法Dにしたがって、化合物19(88.4 mg、0.130 mmol)、フェニルアセチレン(0.0285 mL、0.260 mmol)、Et₃N(0.181 mL、1.30 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.49 mg、0.0064 mmol)、CuI(2.46 mg、0.0129 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物36を製造する。RP−LC−MS(40−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(20.4 mg、22%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −58.0゜(c 1.3、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 7.59−7.04(m、16H)、6.95(m、1H)、6.81(m、1H)、4.98(d、J＝4.97 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.5、1H)、4.14(m、1H)、4.07(d、J＝14.5、1H)、3.89(d、J＝14.0、1H)、3.63(s、1H)、3.61(s、3H)、3.07−2.77(m、5H)、0.62(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃ 2:1)δ 176.7、171.7、162.2、141.1、140.8、138.5、137.0、132.17、132.16、132.07、131.2、129.1、129.0、128.9、128.6、128.5、127.3、125.6、125.0、124.0、123.1、89.7(2 C)、78.6、73.5、68.0、62.2、62.1、58.0、52.7、44.0、40.1、34.7、26.4；MS(m/z 703、M+H⁺)。

実施例37

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−ピリジン−2−イルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(37)
方法Dにしたがって、化合物19(92.7 mg、0.136 mmol)、2−(エチニル)ピリジン(0.0280 mL、0.272 mmol)、Et₃N(0.190 mL、1.36 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.80 mg、0.0068 mmol)、CuI(2.60 mg、0.0136 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物37を製造する。RP−LC−MS(20−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(34.2 mg、34%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −25.0゜(c 0.56、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 8.52(m、1H)、7.85(m、1H)、7.62(m、1H)、7.46−6.90(m、13H)、6.78(m、1H)、4.97(d、J＝5.10 Hz、1H)、4.23(d、J＝14.8 Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.10(d、J＝14.8 Hz、1H)、3.89(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.62(s、1H)。3.59(s、3H)、3.08−2.76(m、5H)、0.60(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.4、159.0、150.6、144.0、142.1、141.4、140.7、138.7、137.5、132.9、131.6、129.8、128.92、128.88、128.7、127.7、127.5、126.1、125.7、124.7、122.1、90.7、88.7、79.3、73.8、68.5、62.9、62.5、58.5、52.7、44.3、40.8、34.9、26.6；MS(m/z 704、M+H⁺)。

実施例38

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(4−ピリジン−3−イルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(38)
方法Dにしたがって、化合物19(85.8 mg、0.126 mmol)、3−(エチニル)ピリジン(0.0260 mL、0.252 mmol)、Et₃N(0.176 mL、1.26 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.42 mg、0.0063 mmol)、CuI(2.40 mg、0.0126 mmol)およびDMF(2.1 mL)を用いて、化合物38を製造する。RP−LC−MS(25−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(40.3 mg、45%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁸ −24.2゜(c 0.94、CH₃OH)；
¹H NMR(CD₃OD)δ 8.69(m、1H)、8.50(m、1H)、7.96(m、1H)、7.59−6.89(m、13H)、6.79(m、1H)、4.98(d、J＝5.05 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.6 Hz、1H)、4.12(m、1H)、4.09(d、J＝14.6 Hz、1H)、3.90(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.63(s、1H)、3.60(s、3H)、3.08−2.73(m、5H)、0.61(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ 177.5、172.4、159.0、152.4、149.1、142.1、141.4、140.5、140.3、137.5、132.6、131.6、129.8、128.92、128.86、127.7、127.5、126.1、125.6、122.6、93.9、86.1、79.3、73.8、68.5、62.9、62.5、58.4、52.7、44.4、40.8、34.9、26.6(他のシグナルとオーバーラップしている2つの芳香族炭素シグナル)；MS(m/z 704、M+H⁺)。

実施例39

{(1S)−1−[N'−(ビフェニル−3−イル−メチル)−N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]− ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(39)
方法Bにしたがって、化合物26(80.5 mg、0.118 mmol)、フェニルボロン酸(72.5 mg、0.595 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(6.50 mg、0.00926 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.177 mL、0.354mmol)、DME(1.6 mL)およびEtOH(0.4 mL)を用いて、標記化合物を製造し、RP−LC−MS(40−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)後に、生成物(21.2 mg、26%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −88.0゜(c 0.96、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、4:1)δ 7.62(m、1H)、7.52−7.17(m、14H)、7.04−6.87(m、2H)、6.53(m、1H)、5.00(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.28(d、J＝14.45 Hz、1H)、4.10(m、1H)、4.06(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.03−2.70(m、5H)、0.52(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、4:1)δ 176.9、171.8、158.4、142.1、141.8、141.1、140.8、138.7、137.1、131.3、129.4、128.6、128.4、128.1、127.9、127.77、127.76、127.72、127.42、127.41、126.9、125.6、125.0、78.7、73.5、68.1、62.4、62.3、58.1、52.7、44.1、40.1、34.7、26.4；MS(m/z 680、M＋H⁺)。
実施例40

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−2−イル)−ベンジル)］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(40)
方法Aにしたがって、化合物26(80.2 mg、0.118 mmol)、2−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−ピリジン(174 mg、0.474 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.50 mg、0.00641 mmol)、CuO(10.5 mg、0.132 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。RP−LC−MS(20−80% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(14.1 mg、18%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −59.6゜(c 0.94、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 8.53(m、1H)、7.84(m、1H)、7.79−7.59(m、3H)、7.40−7.17(m、8H)、7.01(m、1H)、6.92(m、2H)、6.58(m、1H)、5.00(d、J＝5.08 Hz、1H)、4.27(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.12(d、J＝14.5、1H)、4.10(m、1H)、3.94(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(s、1H)、3.58(s、3H)、3.03−2.71(m、5H)、0.51(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 176.6、171.7、158,1、149.5、141.0、140.7、139.7、138.7、138.3、137.0、132.6、131.2、129.8、129.5、128.5、128.3、127.7、127.3、127.2、126.9、125.4、124.9、123.1、122.4、78.5、73.4、67.8、62.11、62.08、57.9、52.6、43.9、40.0、34.6、26.3；HRMS(M+H⁺)：680.3428、C₃₉H₄₆N₅O₆ 計算値 680.3448。

実施例41

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−3−イル)−ベンジル)］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(41)
方法Aに記載したように、化合物26(79.1 mg、0.116 mmol)、3−(1,1,1−トリブチルスタンニル)−ピリジン(175 mg、0.476 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.10 mg、0.00584 mmol)およびCuO(11.0 mg、0.138 mmol)およびDMF(2 mL)から標記化合物を合成する。RP−LC−MS(10−85% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製した後、生成物(19.7 mg、25%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −72.8゜(c 1.13、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 8.58(m、1H)、8.40(m、1H)、7.83(m、2H)、7.67−7.16(m、9H)、6.98(m、1H)、6.85(m、2H)、6.45(m、1H)、4.96(d、J＝5.08 Hz、1H)、4.29(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.10(d、J＝14.5、1H)、4.08(m、1H)、3.95(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.58(m、4H)、3.03−2.71(m、5H)、0.48(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 176.9、171.8、158.3、148.0、147.9、141.3、140.8、139.4、138.0、137.0、136.1(ghsqcにより2つの炭素)、131.2、129.8、129.1、128.6、128.3、127.9、127.4、127.1、126.7、125.5、125.0、124.9、78.8、73.3、68.1、62.24、62.21、58.0、52.7、44.0、40.2、34.6、26.3；HRMS(M+H⁺)：680.3458、C₃₉H₄₆N₅O₆ 計算値 680.3448。

実施例42

((1S)−1−{N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−((E)−スチリル)−ベンジル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(42)
方法Bにしたがって、化合物26(80.0 mg、0.117 mmol)、trans−フェニルエテニルボロン酸(86.9 g、0.587 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(6.90 g、0.00983 mmol)、2 M Na₂CO₃(水性、0.176 mL、0.352 mmol)、DME(1.6 mL)およびEtOH(0.4 mL)を用いて、標記化合物の合成を行う。RP−LC−MS(0−80% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(39.7 mg、48%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁸ −71.0゜(c 1.17、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、5:2)δ 7.53(m、1H)、7.46−7.13(m、14H)、7.10−6.93(m、4H)、6.75(m、1H)、5.00(d、J＝4.69 Hz、1H)、4.24(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.11(m、1H)、4.05(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.96(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.04−2.75(m、5H)、0.58(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、5:2)δ 176.7、171.7、158.3、141.0、140.8、138.5、138.3、138.1、137.0、131.3、129.5、129.23、129.19、129.1、128.6、128.5、128.3、128.1、127.6、127.4、127.2、127.1、126.2、125.5、125.0、73.5、68.1、62.3、62.2、58.0、52.7、44.0、40.1、34.7、26.4(他のシグナルとオーバーラップしている1つの脂肪族炭素シグナル)；
MS(m/z 706、M＋H⁺)。

実施例43

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−(3−フェニルエチニル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(43)
化合物26(79.2 mg、0.116 mmol)、フェニルアセチレン(0.0150 mL、0.139 mmol)、Et₂NH(0.110 mL、1.01 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(6.10 g、0.00869 mmol)、CuI(1.90 mg、0.00998 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、方法Cを行う。RP−LC−MS(20−90% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、標記化合物(22.2 mg、27%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁸ −96.6゜(c 0.87、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、3:1)δ 7.49(m、1H)、7.45−7.14(m、13H)、7.08(m、1H)、7.00(m、2H)、6.83(m、1H)、5.01(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.22(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.13(m、1H)、4.04(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.91(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.61(m、4H)、3.05−2.78(m、5H)、0.61(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、3:1)δ 177.1、172.0、158.6、141.4、140.9、138.9、137.2、132.3、132.0、131.40、131.38、129.24、129.18、129.16、129.1、128.7、128.6、127.7、127.5、125.8、125.3、124.4、124.3、90.01、90.03、78.9、73.6、68.4、62.5、62.1、58.1、52.7、44.1、40.4、34.8、26.5；
MS(m/z 704、M＋H⁺)。

実施例44

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−2−イルエチニル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(44)
方法Cにしたがって、化合物26(79.4 mg、0.117 mmol)、2−(エチニル)ピリジン(15.3 mg、0.148 mmol)、Et₂NH(0.105 mL、1.01 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(6.50 mg、0.00926 mmol)、CuI(1.50 mg、0.00788 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。RP−LC−MS(0−100% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により、生成物(15.9 mg、19%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −367゜(c 0.60、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 8.48(m、1H)、7.73(m、1H)、7.56−7.15(m、11H)、7.08−6.92(m、3H)、6.82(m、1H)、5.01(d、J＝4.68 Hz、1H)、4.19(d、J ＝14.7 Hz、1H)、4.09(m、1H)、4.02(d、J＝14.7 Hz、1H)、3.92(d、J＝14.1 Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.59(s、1H)、3.00−2.74(m、5H)、0.59(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃、1:1)δ 176.3、171.4、158.0、149.8、143.4、140.7、140.5、138.6、137.6、136.8、132.2、131.6、131.8、129.8、129.0、128.4、128.3、128.1、127.3、127.2、125.4、124.8、123.8、122.6、90.4、88.4、78.6、73.4、68.0、61.9、61.6、57.8、52.7、43.8、39.7、34.6、26.2；
HRMS(M+H⁺)：704.3438、C₄₁H₄₆N₅O₆ 計算値 704.3448。

実施例45

{(1S)−1−[N'−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピル]−N'−[3−(ピリジン−3−イルエチニル)−ベンジル］−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩(45)
方法Cにしたがって、化合物26(89.5 mg、0.131 mmol)、3−(エチニル)ピリジン(16.3 mg、0.158 mmol)、Et₂NH(0.118 mL、1.14 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(7.70 mg、0.0110 mmol)、CuI(1.80、0.00945 mmol)およびDMF(2 mL)を用いて、標記化合物を合成する。粗生成物をRP−LC−MS(10−85% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液の35分間の勾配)により精製する。生成物をCH₂Cl₂に溶解し、次いで、すべての生成物が沈澱するまでエーテル中のHClを添加することによって、生成物のHCl塩を製造する。蒸発後、塩をCH₃CN and H₂Oに溶解し、次いで、凍結乾燥して、標記化合物(21.6 mg、23%)を白色固体で得る。
[α]_D ¹⁹ −65.7゜(c 1.15、CHCl₃)；
¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃、9:1)δ 8.25(m、1H)、7.61(m、1H)、7.52−7.17(m、11H)、7.10−6.91(m、3H)、6.74(m、1H)、5.00(d、J＝5.07 Hz、1H)、4.23(d、J＝14.5 Hz、1H)、4.14(m、1H)、4.08(d、J＝14.5 Hz、1H)、3.93(d、J＝13.7 Hz、1H)、3.62(s、1H)、3.60(s、3H)、3.05−2.77(m、5H)、0.59(m、9H)；¹³C NMR(DMSO−d₆)δ 174.6、170.1、156.5、149.8、147.2、142.1、140.5、140.4、138.7、136.4、130.9、130.2、130.1、129.1、128.3、127.6、127.0、126.2、125.9、124.7、124.0、121.1、(他のシグナルとオーバーラップしている2つの芳香族炭素シグナル)、93.4、85.1、79.2、77.5、71.8、67.6、61.3、60.7、56.4、51.5、42.9、33.5、26.1；
HRMS(M+H⁺)：704.3468、C₄₁H₄₆N₅O₆ 計算値 704.3448。

実施例46

(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシブタン−1−オン(46)
無水ジクロロメタン(25 mL)中の(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−ブチルアミド(22)(0.4 g、0.69 mmol)およびピリジニウム p−トルエンスルホン酸(15 mg、0.059 mmol)の冷(0℃)溶液に、2−メトキシプロペン(0.5 g、6.9 mmol)を加え、同じ温度で6時間撹拌する。飽和NaHCO₃溶液を加え、有機層を飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、減圧蒸発する。標記化合物(0.325 g)をさらに精製することなく次のステップに用いる。
MS(ESI⁺)：620(M⁺)。

実施例47

(R)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシ−ブタン−1−オン(47)
THF(20 mL)中の(R)−2−ベンジル−4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ−ブタン−1−オン(46)(0.325 g、0.52 mmol)の溶液に、TBAF(0.274 g、1.05 mmol、1M THF溶液)を室温にて加え、3時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄し、蒸発する。生成物を石油エーテル：アセトン(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.140 gの標記化合物を2つのステップから53%収率で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：382(M⁺+1)；
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)：δ 7.62(m、1H)、7.34−7.28(m、5H)、7.16−7.12(m、3H)、5.20(m、1H)、4.02(m、1H)、3.91−3.85(m、2H)、3.12(d、J＝13.20 Hz、1H)、2.98(d、J＝13.20 Hz、1H)、2.82−2.68(m、2H)、2.58(m、1H)、2.00(m、1H)、1.56(s、3H)、1.13(s、3H)；¹³C NMR(CD₃OD、100 MHz)：δ 171.6、142.4、140.5、136.6、131.0、127.8、127.4、126.8、126.4、126.2、124.7、98.0、80.7、79.6、67.2、59.0、43.1、35.1、25.7、23.9。

実施例48

(R)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(48)
無水CH₂Cl₂(5 mL)中の(R)−2−ベンジル−1−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロキシブタン−1−オン(47)(0.12 g、0.31 mmol)の溶液を、無水CH₂Cl₂(10 mL)中のデス−マーチン・ペルヨージネート(0.146 g、0.35 mmol)の撹拌溶液に1分間にわたって加える。30分後、均質な混合物をエーテルで希釈し、Na₂S₂O₃(2.2 g)を含む冷飽和NaHCO₃(10 mL)に注ぎ入れる。有機相を水性飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を20℃以下で蒸発して、標記化合物(0.086 g、72%)を得る。残渣を素早く次のステップに用いる。
MS(ESI⁺)：380(M⁺ +1)。

実施例49

((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(R)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(49)
方法B
無水THF(10.0 mL)中の(R)−3−ベンジル−4−((3aS,8aR)−2,2−ジメチル−8,8a−ジヒドロ−3aH−インデノ[1,2−d]オキサゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチルアルデヒド(48)(0.086 g、0.23 mmol)および{(S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(0.084 g、0.23 mmol)に、酢酸(0.027 g、0.45 mmol)を加え、10分間撹拌し、次いで、Na(OAc)₃BH(0.144 g、0.68 mmol)を加え、一夜撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、蒸発する。残渣をジクロロメタン(20.0 mL)に溶解し、水、食塩水で洗浄し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、有機層を20分間撹拌する。混合物を蒸発し、水性NaHCO₃、水、食塩水で連続的に洗浄し、乾燥する。
アセトン：石油エーテル(1：3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、0.057 g(36 %)の標記化合物を得る。
MS(ESI⁺)：m/z：695、697(M⁺)；
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)：δ 7.40−7.24(m、11H)、7.20−7.10(m、2H)、7.00(m、1H)、6.24(m、1H)、5.18(m、1H)、4.42(m、1H)、3.85(s、1H)、3.66(s、3H)、3.12−2.82(m、6H)、2.62(s、1H)、2.20(m、1H)、1.90(m、1H)、0.88(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD、100 MHz)：δ 176.2、171.1、159.0、140.7、140.2、136.8、131.5、130.7、127.8、127.5、124.7、124.0、121.2、79.4、73.1、61.7、57.0、54.8、51.6、45.9、39.5、34.5、33.4、28.3、25.6。

実施例50

{(S)−1−[N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(50)
DMF(2.0 mL)中の((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)(75 mg、0.108 mmol)、3−(1,1,1−トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(159 mg、0.431 mmol)およびCuO(8.6 mg、0.108 mmol)の溶液に、Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.84 mg、0.0054mmol)を加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて50分間撹拌する。混合物をCH₂Cl₂(20.0 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃(3 x 15.0 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣をCH₃CN(50.0 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3 x 20.0 mL)で洗浄する。アセトニトリル相を蒸発し、RP−LC−MS(45分間勾配、15−70% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)を用いて粗生成物を精製して、標記生成物(23.1 mg、31%)を白色固体で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：694(M⁺)；
¹H NMR(CD₃OD 400 MHz)：δ 8.66(m、1H)、8.45(m、1H)、8.00(m、1H)、7.52−7.44(m、6H)、7.30−7.04(m、9H)、5.04(m、1H)、4.24(m、1H)、3.82(m、2H)、3.68(s、1H)、3.60(s、3H)、3.10−2.78(m、6H)、2.62(s、1H)、2.20(m、1H)、1.96(m、1H)、0.78(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD、100 MHz)：δ 176.9、171.1、157.8、147.8、147.0、141.3、140.3、137.0、136.8、135.2、130.5、130.0、127.6、126.8、126.5、126.3、124.9、124.1、78.7、72.5、61.9、61.7、57.2、53.6、51.5、39.6、34.3、33.5、28.3、25.7

実施例51

{(S)−1−[N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−2−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(51)
DMF(2.0 mL)中の((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(22)(90 mg、0.129 mmol)、2−(1,1,1−トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(191 mg、0.51 mmol)およびCuO(10.3 mg、0.129 mmol)の溶液に、Pd(PPh₃)₂Cl₂(4.61 mg、0.0065mmol)を加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて50分間撹拌する。混合物をCH₂Cl₂(25.0 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃(3 x 15.0 mL)で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。残渣をCH₃CN(60.0 mL)に再溶解し、イソヘキサン(3 x 20.0 mL)で洗浄する。アセトニトリル相を蒸発し、RP−LC−MS(45分間勾配、15−70% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)を用いて粗生成物を精製して、標記生成物(36.2 mg、40%)を白色固体で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：694(M⁺)；
¹H NMR(CD₃OD 400 MHz)：δ 8.56(m、1H)、7.82(m、1H)、7.72−7.60(m、4H)、7.54(m、1H)、7.44(m、1H)、7.34−7.16(m、6H)、7.06−7.00(m、3H)、6.96(m、1H)、4.96(m、1H)、4.16(m、1H)、3.82(m、2H)、3.70(m、1H)、3.60(s、3H)、3.08−2.78(m、6H)、2.10(m、1H)、1.94(m、1H)、0.78(s、9H)；¹³C NMR(CD₃OD、100 MHz)：δ 176.9、171.5、158.2、157.7、149.1、141.5、140.5、138.6、138.1、138.0、137.2、132.9、132.3、132.2、130.8、129.9、129.2、129.1、127.9、127.3、126.9、126.6、125.0、124.5、122.8、121.7、79.3、73.1、62.3、57.7、53.6、51.9、46.6、39.8、34.5、33.9、26.1。

実施例52

(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(52S)
反応管中で3−ベンジル−3−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−2−オン(21c)(0.961 g、5.00 mmol)、H−tLeu−NHMe(1.80 g、12.5 mmol)および2−ピリドン(0.476 g、5.0 mmol)を10 mLの1,2−ジクロロエタンに懸濁する。容器をねじぶたで密封し、金属加熱ブロック内で80 ℃にて24時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を最少量の25%アセトニトリル水溶液に再溶解し、混合物を精製し、RP(C−18)−シリカおよびマニュアル10−50%アセトニトリル／水勾配(0.05% HCOOHを含む)を用いるカラムクロマトグラフィーによって、ジアステレオマーを分離する。得られるフラクションを、分析的RP−LC−MSによって分析し、純粋フラクションを一緒に溜め、溶媒を蒸発して、(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(0.424 g、25%)および(2R)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(0.631 g、38%)を得る。
MS(ESI⁺)：m/z 337(M+H)⁺；
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)：δ7.20−7.14(m、5H)、4.05(s、1H)、3.82−3.68(m、2H)、3.03(d、J＝13.4 Hz、1H)、2.85(d、J＝13.4 Hz、1H)、2.85(s、3H)、2.29−2.21(m、2H)、1.98−1.89(m、2H)、0.93(s、9H)。¹³C NMR(CD₃OD、100.5 MHz)：δ 176.2、172.2、137.3、131.3、128.8、127.4、79.6、61.5、59.6、47.1、41.7、35.7、27.0、26.0。

実施例53

(1−{N'−(4−ブロモベンジル)−N'−[3−(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸メチルエステル(53)
ねじぶたで密封した反応バイアル中の(2S)−2−ベンジル−N−((1S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−2,4−ジヒドロキシ−ブチルアミド(52S)(0.337 g、1.00 mmol)、IBX(0.560 g、2.0 mmol)および10 mLの1,2−ジクロロエタンの混合物を80 ℃にて2時間加熱する。得られる懸濁液を20 mLのシリンジに移し、火力乾燥した、セプタムを有する50 mLの丸底フラスコに入れた15 mLのDCE中のヒドラジド(9)(0.372 g、1.00 mmol)の溶液内へ、シリンジフィルターを通して濾過する。これに、酢酸(0.12 mL 2.0 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.636 g、3.0 mmol)を加える。セプタム密封フラスコを窒素でフラッシュし、反応物を室温にて24時間撹拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、揮発物を蒸発する。残渣を50% MeCN/水に溶解し、プレパラティブRP−LC−MS(1 mL注入の繰り返し)により精製して、0.191 gの標記化合物を得る(28%収率)。
MS(ESI⁺)：m/z 690、692(M+H)⁺
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)：δ7.47(AA'XX'システムのAA'、2H)、7.33(AA'XX'システムのXX'、2H)、7.19−7.16(m、5H)、4.02(s、1H)、3.85(s、2H)、3.75(s、1H)、3.68(s、3H)、3.04−2.87(m、3H)、2.77(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.61(s、3H)、2.23−2.13(m、1H)、2.02−1.90(m、1H)、0.89(s、9H)、0.80(s、9H)。
¹³C NMR(CD₃OD、100.5 MHz)：δ176.5、172.3、172.1、158.9、137.5、137.2、132.3、131.4、128.7、127.3、122.4、79.7、63.0、62.4、61.5、54.8、52.8、47.1、35.7、35.6、34.7、27.1、26.9、26.0。

実施例54

{1−[N'−(3−(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−3−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}カルバミン酸メチルエステル(54)
2.0 mLのマイクロウエーブバイアル中の化合物(53)(69 mg、0.10 mmol)、3−ピリジルボロン酸(37 mg、0.30 mmol)、Pd(OAc)₂(1.1 mg、0.0050 mmol)、[(t−Bu)₃PH]BF₄(3.0 mg、0.010 mmol)およびK₂CO₃(41.5 mg、0.30 mmol)、H₂O(0.30 mL)および1,2−ジメトキシエタン(1.0 mL)の混合物に80 ℃にて20分間放射線照射する。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発する。残渣をプレパラティブRP−LC−MSにより精製して、30.1 mgの標記化合物(44%収率)を無色固体で得る。
MS(ESI⁺)：m/z 690(M+H)⁺
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)：δ8.78(m、1H)、8.54(m、1H)、8.07(m、1H)、7.65−7.51(m、5H)、7.27−7.15(m、5H)、4.03−3.89(m、3H)、3.77(s、1H)、3.62(s、3H)、3.08−2.92(m、3H)、2.76(d、J＝13.2 Hz、1H)、2.61(s、3H)、2.24−2.15(m、1H)、2.04−1.93(m、1H)、0.89(s、9H)、0.79(s、9H)。¹³C NMR(CD₃OD、100.5 MHz)：δ176.6、172.3、172.1、159.0、148.7、148.2、138.4、138.3、137.9、137.6、136.6、136.5、131.4、128.7、128.1、127.3、125.5、79.8、63.1、62.9、61.6、54.8、52.7、47.0、35.7、35.6、34.8、27.1、26.9、26.0。

実施例55

{1−[N'−[3−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(55)
Pd(PPh₃)₂Cl₂(5.05 mg、0.0072mmol)を、((S)−1−{N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−[(S)−3−ヒドロキシ−3−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−フェニル−ブチル]−ヒドラジノカルボニル}−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル(12)(100 mg、0.143 mmol)、ピリジン−4−ボロン酸(71.0 mg、0.575 mmol)、2 M 水性Na₂CO₃(0.215 mL、0.432 mmol)、EtOH(0.4 mL)およびDME(1.6 mL)の溶液に加え、マイクロウェーブ内にて、壁厚のスミスプロセスバイアル中で120 ℃にて30分間撹拌する。5滴のギ酸を混合物に加え、次いで、溶媒を蒸発する。
RP−LC−MS(40分間勾配、15−85% CH₃CN／0.05%ギ酸水溶液)を用い、粗生成物を精製して、生成物(35.3 mg、35%)を白色固体で得る。
MS(ESI⁺)：m/z：694(M⁺)
¹H NMR(CD₃OD 400 MHz)：δ 8.52(m、2H)、7.57(m、4H)、7.46(m、2H)、7.29−7.02(m、9H)、5.04(d、J ＝14.6 Hz、1H)、4.23(m、1H)、3.81(m、2H)、3.65(m、1H)、3.58(s、3H)、3.07−2.78(m、6H)、2.20(m、1H)、1.94(m、1H)、0.69(s、9H)。

実施例56

(S)−5−ベンジル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−オン(56)
クロロホルム中の(S)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオン酸(1.662 g、10.0 mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(8.328 g、80.0 mmol)およびPPTSA(1.257 g、5.0 mmol)の溶液を70 ℃にて1時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、10% EtOAc−PEを用いてシリカゲルにて精製して、標記化合物(2.010 g、97%)を白色固体で得る。
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)δ 1.37(s、3H)、1.50(s、3H)、3.05(dd、J＝14.4、6.4 Hz、1H)、3.20(dd、J＝14.4、4.4 Hz、1H)、4.66(dd、J＝6.4、4.4 Hz、1H)、7.20− 7.40(m、5H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ 26.4、27.2、37.9、75.3、111.1、127.3、128.6、130.1、136.0、172.7。

実施例57

3−(4−ベンジル−2,2−ジメチル−5−オキソ−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(57)
THF中の化合物56(3.180 g、15.42 mmol)の溶液に、9.42 mLのLDA(1.8 M THF溶液、16.96 mmol)を−78 ℃にて加える。15分後、溶液にメチルアクリレート(1.460 g、16.96 mmol)を−78℃にて加える。
1時間後、飽和NH₄Cl水溶液を加えて反応を停止し、EtOAc 3x30 mLで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、8−17% EtOAc−PEを用いてシリカゲルにて精製して、標記化合物(2.418 g、54%)を無色油状物で得る
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)δ 0.95(s、3H)、1.51(s、3H)、2.15(t、J＝8.0 Hz、2H)、2.36−2.62(m、2H)、2.92(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.10(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.67(s、3H)、7.15−7.30(m、5H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ 27.7、28.8、28.9、33.1、42.5、52.1、83.3、110.4、127.5、128.6、131.1、135.1、173.1、174.1。

実施例58

(R)−2−ベンジル−5−オキソ−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド(58a)
6 mLのTFA／H₂O(6:1)中の化合物57(2.418 g、8.272 mmol)の溶液を80 ℃にて一夜撹拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、再度数回濃縮して、TFAを除去する。原生成物が固化するまで、得られる残渣を減圧乾燥する。(1S、2R)−(−)−cis−1−アミノ−2−インダノール(1.234 g、8.272 mmol)、EDAC(1.744 g、9.099 mmol)、HOBt(1.229 g、9.099 mmol)および60 mL 無水ジクロロメタンを加える。混合物を室温にて1時間撹拌する。30 mLの水を加えて反応を停止し、濾過し、2 x 30mL ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を合わせ、濃縮し、残渣を、MeOH−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.206 g、41%)を白色固体で得る。他の異性体(58b)がカラムから送れて溶出する。標記化合物の絶対配置をX線で確認する。
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)δ 0.93(d、J＝4.4 Hz、1H、OH)、2.32−2.48(m、2H)、2.50−2.64(m、1H)、2.76−2.86(m、2H)、3.04(dd、J＝16.4、5.2 Hz、1H)、3.13(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.36(d、J＝14.0 Hz、1H)、4.18−4.26(m、1H)、5.23(dd、J＝8.8、4.8 Hz、1H)、6.68(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.02−7.08(m、1H)、7.14−7.24(m、3H)、7.28−7.38(m、5H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ 28.1、31.0、39.2、44.2、57.4、73.0、88.3、123.7、125.2、127.1、127.6、128.3、128.5、130.5、134.8、139.4、140.1、171.4、175.0。

実施例59

(R)−2−ベンジル−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−ペンタン酸 [(1S,2R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インダン−1−イル]−アミド(59)
ジクロロメタン中の化合物58(1.206 g、3.432 mmol)およびトリエチルアミン(1.042 g、10.30 mmol)の溶液に、TBDMS−OTf(1.3606 g、5.148 mmol)を0 ℃にて加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌する。溶液を濃縮し、ジエチルエーテル／水で抽出する。エーテル溶液にLiBH₄₍223.8 mg、10.30 mmol)を室温にて加える。1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、得られる溶液を濃縮して、粗中間体を得る。得られる粗中間体にピリジン(15 mL)および0.845 mLのPvCl(0.828 g、6.864 mmol)を加え、溶液を一夜撹拌する。飽和NH₄Cl水溶液を加えて反応を停止し、エーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、EtOAc−PEで溶離するシリカゲルにて精製する。MS 554(M⁺+1)フラグメントを含むすべてのフラクションを合わせ、濃縮して、1.243 gの中間体を得る。中間体(1.243 g、2.245 mmol)および937.4 μLのTEA(0.6815 g、6.734 mmol)を15 mLのDCMに溶解し、TBDMS−OTf(0.8899 g、3.367 mmol)を0 ℃にて加える。溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮し、ジエチルエーテル／水で抽出する。エーテル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、LiBH₄₍146.3 mg、6.734 mmol)をエーテル溶液に室温にて加える。さらに1時間後、混合物を濾過し、濃縮し、20%−50% EtOAc−PEにより精製して、標記化合物(783.2 mg、39%)を無色油状物で得る。
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)δ 0.00(s 3H)、0.01(s、3H)、0.05(s、3H)、0.08(s、3H)、0.75(s、9H)、0.81(s、9H)、1.04−1.28(m、1H)、1.48−1.64(m、2H)、1.75(Br s、1H)、1.92− 2.06(m、1H)、2.83(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、2.91(d、J＝14.0 Hz、1H)、2.99(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、3.12(d、J＝14.0 Hz、1H)、3.26−3.42(m、2H)、4.54−4.62(m、1H)、5.13(dd、J＝8.0、6.0 Hz、1H)、7.05−7.20(m、8H)、7.30−7.40(m、2H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ −4.7、−4.3、−2.0、−1.5、18.5、18.7、26.2、26.4、27.1、35.0、39.9、47.5、56.6、62.3、74.1、82.6、124.9、125.7、126.7、126.9、128.0、128.2、130.4、136.5、139.6、141.8、174.4。

実施例60

[(S)−1−(N'−(4−ブロモ−ベンジル)−N'−{(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−[(1S,2R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インダン−1−イルカルバモイル]−5−フェニル−ペンチル}−ヒドラジノカルボニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸メチルエステル(60)
化合物59(412.9 mg、0.7070 mmol)およびデス−マーチン・ペルヨージナン(314.9 mg、0.7424 mmol)の混合物に、15 mLの無水ジクロロメタンを加える。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮し、15 mLのエーテルに溶解し、15 mLの水で洗浄する。水相をエーテル2x15 mLで抽出する。エーテル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣をTHF(20 ml)に溶解し、{(S)−1−[N'−(4−ブロモ−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(263.2 mg、0.7070 mmol)を加える。次いで、溶液に酢酸(85.0 mg、1.414mmol)を加え、溶液を室温にて撹拌する。15分後、Na(OAc)₃BH(599.3 mg、2.828 mmol)を加え、室温にてさらに2時間撹拌を継続する。飽和NH₄Cl水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタン3x20 mLで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、20−40% EtOAc−PEで溶離するシリカゲルにて精製して、標記化合物(300.0 mg、45%)を白色固体で得る。165 mgの化合物59を回収する。
¹H NMR(CDCl₃、400 MHz)δ 0.05(s 3H)、0.06(s、3H)、0.10(s、3H)、0.11(s、3H)、0.806(s、9H)、0.812(s、9H)、0.90(s、9H)、1.25−1.40(m、1H)、1.45−1.65(m、2H)、1.95− 2.12(m、1H)、2.55−2.70(m、1H)、2.80−3.00(m、3H)、3.07(dd、J＝15.6、6.0 Hz、1H)、3.12(d、J＝13.6 Hz、1H)、3.50−3.65(m、4H)、3.75−3.90(m、2H)、4.60−4.70(m、1H)、5.15−5.25(m、1H)、5.33(d、J＝9.2 Hz、1H)、6.77(s、1H)、7.06−7.28(m、10H)、7.34−7.46(m、4H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ −4.7、−4.3、−1.9、−1.6、18.5、18.6、21.8、26.1、26.3、26.4、34.4、36.9、39.9、46.7、52.4、55.7、56.5、59.4、61.2、74.2、82.7、121.2、124.9、125.9、126.6、126.8、128.0、128.2、130.4、130.9、131.3、136.5、136.6、139.7、141.9、156.8、169.7、174.2。

実施例61

{(S)−1−[N'−[(R)−4−ヒドロキシ−4−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−5−フェニル−ペンチル]−N'−(4−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(61)
化合物60(100.0 mg、0.1066 mmol)、4−ピリジニルボロン酸(39.2 mg、0.3198 mmol)、パラダサイクル(5.0 mg、0.00533 mmol)、HP(t−Bu)₃BF₄(3.1 mg、0.01066 mmol)、K₂CO₃(44.2 mg、0.3198 mmol)、DME(1.0 mL)、H₂O(0.3 mL)を2−5 mLのバイアルに加える。マイクロウェーブ下で、混合物を120℃にて20分間照射する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。得られる残渣に、THF(1.066 mmol)中のTBAF(1.06 mL)を加え、溶液を室温にて一夜撹拌する。溶液に水(10 mL)を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣を、1%−5% MeOH−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物(52.9 mg、70%)を白色固体で得る。
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)δ 0.75(s、9H)、1.56−1.70(m、1H)、1.70−1.86(m、2H)、2.03−2.16(m、1H)、2.74−2.94(m、4H)、3.01−3.14(m、2H)、3.46(s、3H)、3.70(s、1H)、3.88−4.00(m、2H)、4.16−4.22(m、1H)、5.09(d、J＝4.8 Hz、1H)、7.10−7.30(m、9H)、7.50−7.70(m、6H)、8.50−8.60(m、2H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ 21.4、25.7、33.7、36.6、39.7、45.8、51.5、57.1、57.6、61.2、61.8、72.8、78.4、105.0、121.8、124.2、125.0、126.3、126.65、126.68、127.62、127.67、130.3、130.5、136.6、137.0、139.0、140.4、141.3、149.4、157.7、170.7、176.1。

実施例62

{(S)−1−[N'−[(R)−4−ヒドロキシ−4−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−5−フェニル−ペンチル]−N'−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−ヒドラジノカルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸メチルエステル(62)(AHA−625)
化合物60(100.0 mg、0.1066 mmol)、3−ピリジニルボロン酸(39.2 mg、0.3198 mmol)、パラダサイクル(5.0 mg、0.00533 mmol)、HP(t−Bu)₃BF₄(3.1 mg、0.01066 mmol)、K₂CO₃(44.2 mg、0.3198 mmol)、1.0mLのDME、0.3 mLのH₂Oを2−5 mLのバイアルに加える。マイクロウェーブ下で、混合物を120℃にて20分間照射する。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。得られる残渣に、THF(1.066 mmol)中のTBAF(1.06 mL)を加え、溶液を室温にて一夜撹拌する。溶液に水(10 mL)を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣を、1%−5% MeOH−CH₂Cl₂を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物(60.5 mg、80%)を白色固体で得る。
¹H NMR(CD₃OD、400 MHz)δ 0.76(s、9H)、1.56−1.71(m、1H)、1.71−1.86(m、2H)、2.04−2.16(m、1H)、2.74−2.95(m、4H)、3.00−3.14(m、2H)、3.46(s、3H)、3.71(s、1H)、3.88−3.98(m、2H)、4.16−4.22(m、1H)、5.10(d、J＝4.8 Hz、1H)、7.10−7.30(m、9H)、7.46−7.56(m、5H)、7.98−8.06(m、1H)、8.49(dd、J＝4.8、0.8 Hz、1H)、8.74(d、J＝1.2 Hz、1H)；¹³C NMR(CDCl₃、100 MHz)δ 22.6、26.9、34.9、37.8、40.9、47.0、52.6、58.3、58.7、62.4、63.0、73.9、79.5、125.3、125.5、126.2、127.5、127.9、128.8、128.85、131.5、131.6、136.4、137.6、138.2、138.4、138.8、141.6、142.5、148.3、148.6、158.9、171.8、177.3。

生物学的実施例
突然変異HIV株および突然変異RTの単離および／または選択などの酵素レベルおよび細胞培養における試験化合物のアッセイ上の広範な手引きは、DAIDS（エイズ治療研究部） Virology Manual for HIV Laboratories complied by Division of AIDS、NIAID（国立アレルギー感染病研究所） USA 1997に見出される。種々の薬物回避突然変異体に対する理論的解釈などの耐性実験は、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（1999年8月31日およびその後に改訂）に記載されている。

細胞アッセイ
たとえば、MT−4細胞におけるXTTでの多重測定(Weislowら、J Nat Cancer Inst 1989、vol 81 no 8、577以下参照)など、好ましくは、タンパク質結合の寄与を示すための40−50%ヒト血清の存在下での測定を用いて、HIV活性について本発明化合物をアッセイする。要するに、XTTアッセイは、ウエル当たり10−20 TCID₅₀のHIV−1_IIIB(野生型)またはRT Ile 100、Cys 181またはAsn 103突然変異を有するウイルスなどの突然変異ウイルスに感染した、96ウエルマイクロプレートに播種(2ｘ10⁴ 細胞/ウエル)された、10%ウシ胎児血清(または必要に応じて40−50%ヒト血清)、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中で成長するヒトT細胞系MT4細胞を用いる。連続希釈した試験化合物を各ウエルに加え、培養物をCO₂富化大気中で37℃にてインキュベートし、生体染色色素XTTで第5日または第6日に細胞の生存率を測定する。結果を典型的に、ED₅₀ μMとして表す。
酵素測定に適したHIV−1プロテアーゼの発現は、Danielssonら、Adv．Exp．Med．Biol.、1998、436、99−103にも記載されている。Ki測定のための蛍光アッセイは、Antimicrob．Agents Chemother.、1997、41、2383−2388にも記載されている。この定期刊行物は、MT4細胞を用いるED50のための細胞アッセイおよび比色XTTアッセイも記載している。

耐性のための時間
マイクロタイタープレートのウエル当たり2ｘ10⁴個のMT4細胞を5−10 TCID₅₀のHIV−1 _IIIBに感染させる。濃度あたり8回の繰り返し試験を採用し、試験される化合物をおよそED₅₀の濃度で加える。インキュベーションの6日後に、10μLの上清中のRT活性を測定する。
以下の手順を、培養の次の継代にて行う。非処理感染細胞のRT活性の＞50%を示す試験化合物の濃度(SIC、出発阻害濃度)で産生されたウイルスを、新鮮なMT4細胞に継代する。たとえば、8回の繰り返し試験それぞれからの上清のアリコート15μlを、試験化合物を含まない細胞(コントロール)および同じ濃度にて試験化合物を含む細胞、さらに、2つのそれぞれさらに5倍高濃度で含む細胞に移す（下記第2表を参照）。
ウイルスの成長が、最高無毒濃度(5−40 μM)にて許容されるときに、2−4個のパラレルウエルを集め、シーケンス分析および交差耐性のための材料を与えるように拡張する。

第2表
許容されたウイルス成長
阻害されたウイルス産生

P450代謝
ヒトシトクロム系P450の主要イソ型を経由する本発明化合物の代謝は、ヒトシトクロムP450 cDNAをトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞(Supersomes、Gentest Corp. Woburn USA）において決定されるのが都合がよい。
CYP1A2＋P450レダクターゼ、CYP2A6＋P450レダクターゼ、CYP2C9−Arg 144＋P450レダクターゼ、CYP2C19＋P450レダクターゼ、CYP2D6−Val 374＋P450レダクターゼおよびCYP3A4＋P 450レダクターゼなどの種々のシトクロムP450イソ型を過剰発現しているSupersomesの存在下、濃度0.5、5および50 μMにて試験化合物を2回インキュベートする。インキュベート物は、固定濃度のシトクロムP450(たとえば、50 pM)を含み、1時間にわたってインキュベートを行う。試験化合物の代謝におけるあるイソ型の関与は、親化合物の消滅をクロマトグラフ的に測定するUV HPLCによって決定される。

たとえば、以下の表は、本発明化合物の代表的な選択についてのKiおよびED₅₀の数を示す。カテゴリーAは、Kiが＜10 nMである阻害を示し、カテゴリーBは、11−50 nMである阻害を示し、カテゴリーCは、50−100 nMである阻害を示し、カテゴリーDは、ED₅₀＜2 μMを示し、カテゴリーEは、2−10 μMを示し、カテゴリーEは、＞10 μMを示す:

第1表：細胞培養における酵素阻害および抗ウイルス薬活性 ^a

Claims

式(I)：

［式中、R¹は、−R^1'、−OR^1'、−SR^1'である；
R^1'は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R²は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Xは、H、F、OH、C₁−C₃AlkまたはC₀−C₃アルカンジイル−O−C₁−C₃アルキルである；
Lは、OH、F、NH₂、−NHC₁−C₃Alk；−N(C₁−C₃Alk)₂である；
nは、0、1または2である；
Eは、NまたはCHである；
A'は、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシおよび／またはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である；または
A'は、式(II)、(II')、(III)または(IV)：

［式中、R³は、H；またはR³は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁴は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁵は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Zは、結合、−NH−または−O−である；
Rxは、H、C₁−C₃アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、C₁−C₃アルキルオキシで必要に応じて置換されたC₁−C₃直鎖または分枝鎖アルキル；またはRxは、隣接する炭素原子と一緒になって、ハロまたはC₁−C₃Alkで必要に応じて置換された縮合フラニルまたはピラニル環を形成する；
tは、0または1である］
で示される化合物；
A''は、式(V)、(VI)(VII)または(VIII)；

［式中、R⁸は、H；またはR⁸は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹¹から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
R⁹は、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−₃アルカンジイルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、R¹⁰から独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Wは、結合、−NR¹³−または−O−である；
R¹³は、H、C₁−C₆Alk、またはR¹³とR⁹は、それらが結合するN原子と一緒になって、5または6個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族N含有環を形成し、R¹⁰から選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
Dは、OまたはNHである；
RyはH、またはRyは、隣接するC原子と一緒になって、縮合フランまたはピラン環を形成する；
Qは、O、CHR⁸または結合である；
R¹⁵は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれかは、C₁−C₃Alk、ヒドロキシ、オキソ、ハロから独立して選ばれる3個以下の置換基で必要に応じて置換される；
qおよびrは、独立して、0または1である］
で示される化合物；
R¹⁰は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(＝O)Rb、Y−(C＝O)NRaRb、Y−NRaC(＝O)Rb、Y−NHSO_pRb、Y−S(＝O)_pRb、Y−S(＝O)_pNRaRb、Y−C(＝O)ORbまたはY−NRaC(＝O)ORbである；ここで、Yは、結合またはC₁−C₃アルカンジイルである；Raは、HまたはC₁−C₃Alkである；Rbは、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである；pは、1または2である；
R¹¹は、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₃Alk、Y−NRaRa'、Y−O−Raである；ここで、Ra'は、HまたはC₁−C₃Alk；またはRaとRa'とそれらが結合する窒素原子は、メチルまたはアセチルで必要に応じて4−置換されたピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンを形成する］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
R^1'が、必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
R^1'が、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルである請求項２に記載の化合物。
R^1'カルボシクリル部分が、必要に応じて置換されたフェニルまたはR^1'ヘテロシクリル部分が、必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである請求項２または３に記載の化合物。
R^1'に対する少なくとも１つの任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rbから選ばれ；ここで、Yが、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raが、HまたはC₁−C₃Alkであり、Rbが、HまたはC₁−C₃Alkである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R^1'に対する任意の置換基が、フルオロ、C₁−C₃Alk、C₀−C₁アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₁アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる請求項５に記載の化合物。
R^1'が、モノまたはジハロ置換フェニルである請求項４に記載の化合物。
R^1'が、モノまたはジフルオロ置換フェニルである請求項７に記載の化合物。
R^1'が、フェニルである請求項４に記載の化合物。
部分構造式：

で示される立体化学を有する前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R²が、必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R²が、必要に応じて置換されたカルボシクリルまたはヘテロシクリルである請求項１１に記載の化合物。
R²カルボシクリル部分が、必要に応じて置換されたフェニルであるか、またはR²ヘテロシクリル部分が、必要に応じて置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである請求項１１または１２に記載の化合物。
R²に対する少なくとも１つの任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRb、Y−O−Rbから選ばれ；ここで、Yが、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raが、HまたはC₁−C₃Alkであり、Rbが、HまたはC₁−C₃Alkである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R²に対する任意の置換基が、フルオロ、C₁−C₃Alk、C₀−C₁アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₁アルカンジイルヘテロシクリルから選ばれる請求項１４に記載の化合物。
R²が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル置換フェニルである請求項１３に記載の化合物。
R²が、アリールまたはヘテロアリール置換フェニルである請求項１６に記載の化合物。
R²が、ピリジル置換フェニルである請求項１７に記載の化合物。
Xが、HまたはOHである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
nが、1である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Eが、Nである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
A'が、式II)または(IV)の基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R³が、H、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkまたは必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである請求項２２に記載の化合物。
R³が、Hまたは必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkである請求項２３に記載の化合物。
R³が、ハロまたは特に、i−プロピルまたはt−ブチルで必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkである請求項２３に記載の化合物。
R³に対する任意の置換基が、オキソ、シアノまたは特に、ハロまたはY−O−Raであり、ここでYが、結合またはC₁−C₃Alkであり、Raが、HまたはC₁−C₃Alkである請求項２３に記載の化合物。
R⁴が、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alk、特に、メチルまたは必要に応じて置換されたメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R⁴に対する任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbであり；ここで、
Yが、結合またはC₁−C₃Alkである；
Raが、HまたはC₁−C₃Alkである；
Rbが、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
任意の置換基が、ハロ、オキソ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbである請求項２８に記載の化合物。
任意の置換基が、ハロまたはY−O−Rbである請求項２９に記載の化合物。
R⁴が、メチルである請求項３０に記載の化合物。
部分構造式：

で示される立体化学を有する請求項２２−３１のいずれかに記載の化合物。
Rxが、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、1−フルオロエチルまたは1−フルオロプロピルである請求項２２に記載の化合物。
Rxが、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−メトキシプロピルまたは1−エトキシプロピルである請求項２２に記載の化合物。
A'が、

である請求項２２に記載の化合物。
A'が、酸素ヘテロ原子を必要に応じて含み、ヒドロキシまたはメチルで必要に応じて置換された第1の5または6員飽和環、それに縮合した、S、OおよびNから選ばれる1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含み、モノまたはジフルオロで必要に応じて置換された第2の5または6員不飽和環を含む二環式環系である請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物。
分子の残りの部分への結合が、該飽和環の炭素1から伸びる請求項３６に記載の化合物。
任意のヒドロキシ置換基が、該飽和環の炭素2にある請求項３７に記載の化合物。
酸素ヘテロ原子が、5員飽和環の3位または6員飽和環の4位にある請求項３６または３７に記載の化合物。
該第2の環が5員であり、イオウヘテロ原子または酸素ヘテロ原子を含む請求項３６−３９のいずれかに記載の化合物。
該第2の環が必要に応じて置換されたフェニルである請求項３６−３９のいずれかに記載の化合物。
置換基が、モノまたはジフルオロである請求項４１に記載の化合物。
A'が：

である請求項３６に記載の化合物。
A'が、

または

である請求項３６に記載の化合物。
A”が式(V)である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
R⁸が、H、必要に応じて置換されたC₁−C₆Alkまたは必要に応じて置換されたC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルである請求項４５に記載の化合物。
R⁸が、Hまたは必要に応じて置換されたC₁−C₆Alk、特に、イソプロピルまたはt−ブチルである請求項４６に記載の化合物。
R⁸に対する任意の置換基が、オキソ、シアノ、C₁−C₃Alkまたは特に、ハロまたはY−O−Raである；ここで、
Yが、結合またはC₁−C₃Alkである；
Raが、HまたはC₁−C₃Alkである請求項４５−４７のいずれかに記載の化合物。
R⁹が、必要に応じて置換されたC₁−C₆AlkまたはC₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルである請求項４５−４８のいずれかに記載の化合物。
R⁹が、必要に応じて置換されたメチルである請求項４９に記載の化合物。
R⁹に対する任意の置換基が、ハロ、オキソ、シアノ、アジド、ニトロ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリル、Y−NRaRbまたはY−O−Rbである；ここで、
Yが、結合またはC₁−C₃Alkである；
Raが、HまたはC₁−C₃Alkである；
Rbが、HまたはC₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリルまたはC₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルである請求項４５−５０のいずれかに記載の化合物。
任意の置換基が、ハロ、オキソ、C₁−C₆Alk、C₀−C₃アルカンジイルカルボシクリル、C₀−C₃アルカンジイルヘテロシクリルまたはY−O−Rbである請求項５１に記載の化合物。
R⁹が、メチルである請求項５２に記載の化合物。
Wが、−O−である請求項４５−５３のいずれかに記載の化合物。
部分構造式：

で示される立体化学を有する請求項４５−５４のいずれかに記載の化合物。
前記請求項のいずれかに定義する化合物およびその医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
さらに、１−３種のさらなるHIV抗ウイルス薬を含む請求項５６に記載の医薬組成物。
HIV感染症の予防または治療用の医薬の製造における請求項１−５５のいずれかに定義する化合物の使用。
HIV感染症に感染するか、または前兆がある患者に、有効量の請求項１−５５のいずれかに定義する化合物を投与することを含む、HIV感染症の医療的治療または予防方法。