CN104672210A - 阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法。以碳酸钠-异丙醇或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐进行反应得阿格列汀；再将阿格列汀溶于无水乙醇与苯甲酸反应制得苯甲酸阿格列汀。该方法反应完全，收率高，产品纯度高，而且反应试剂碳酸钠或碳酸钾是固体，反应完成后通过过滤操作即可从反应系统中除去，便于操作。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及治疗II型糖尿病的药物阿格列汀的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，II型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。
苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate），化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。
DPP-IV抑制剂口服生物利用度高，与注射剂相比大大提高了病人的依从性，另外DPP-IV抑制剂可使内源性GLP-1和其他促胰岛素激素保持在生理水平，促进胰岛素分泌，降低血糖并且能避免低血糖、肥胖等并发症，因此这类药物非常适合II型糖尿病的早期治疗。
阿格列汀（Alogliptin）高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓GLP-1的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌。到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不好的II型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor）或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。
Alogliptin对于II型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。
申请号为200480042457.3的中国专利申请“二肽基肽酶抑制剂”公开的阿格列汀合成方法中，使用碳酸氢钠-甲醇作为反应试剂和反应溶剂。刘昭文等公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成工艺（海峡药学，2011年第23卷第9期，苯甲酸阿格列汀的合成），其中使用三正丁胺-正丁醇作为反应试剂和反应溶剂，三正丁胺是液态的，反应完成后不易从反应系统中除去。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应完全、收率高的阿格列汀及苯甲酸阿格列汀制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种阿格列汀的制备方法，将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加入无水碳酸钠或碳酸钾，加热至50～70℃反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得浅红色阿格列汀固体。
上述阿格列汀的制备方法中，优选的，反应物2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的用量比在(80～120)∶(50～105)范围内（质量比）；试剂无水碳酸钠或碳酸钾的用量按每80～120g2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈添加140～160g无水碳酸钠或碳酸钾计；反应溶剂异丙醇的用量按每80～120g2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈添加400～600mL异丙醇计。
优选的，制备阿格列汀的反应温度最优选为60℃，反应时间20～30h，优选24h；热过滤后，滤饼用异丙醇淋洗，淋洗液与滤液合并进行蒸干。
进一步，本发明还提供了利用上述制备的阿格列汀制备其苯甲酸盐的方法，将上述方法制备的阿格列汀固体加热溶于无水乙醇，然后加入活性炭回流20～40min（优选30min）；热过滤，得浅黄色澄清溶液；溶液加热至回流，降温至低于沸点2～3℃，加入苯甲酸，热溶解；再降至室温，析出固体；在室温下搅拌15～20小时；过滤收集固体，洗涤，干燥，得白色苯甲酸阿格列汀固体。
上述制备苯甲酸阿格列汀的方法中，优选的，每150g阿格列汀加热溶于600～800mL无水乙醇中；用活性炭吸附脱色后过滤，过滤液在接近回流的状态下（低于沸点2～3℃）加入40～50g苯甲酸溶解；再降温析出苯甲酸阿格列汀固体。收集的苯甲酸阿格列汀固体优选用无水乙醇洗涤，然后在50～70℃（最优选60℃）鼓风干燥。
本发明主要针对制备阿格列汀的反应条件进行了筛选和优化，使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。本发明同时提供了苯甲酸阿格列汀的制备方法。
本发明的阿格列汀和苯甲酸阿格列汀制备方法的优点主要体现在：
1、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，碳酸钠和碳酸钾是固体，反应完成后通过过滤操作即可从反应系统中除去，便于操作。其它反应试剂（例如对比例中的三正丁胺）是液体，不便于从反应系统中除去。
2、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，反应完全，收率高，该方法阿格列汀收率大于79%，苯甲酸阿格列汀收率大于80%，两步总收率大于65%。相比较而言，其它反应试剂和反应溶剂组合会导致反应不完全，阿格列汀收率小于60%，见对比例。
3、本发明制备阿格列汀时使用碳酸钠-异丙醇、或者碳酸钾-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，所得到产品纯度高，合成反应得到的阿格列汀产品纯度分别达到97%以上和96%以上，粗品纯度非常高，对后续处理十分有利。成盐后的苯甲酸阿格列汀终产品纯度可达99.9%以上，符合药用标准。相比较而言，其它反应试剂和反应溶剂组合终产品纯度低，低于91%，残留杂质较多（见对比例），不利于后续处理，不利于生产符合药用标准的高纯度的苯甲酸阿格列汀终产品。
附图说明
图1是实施例1制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；
图2是实施例2制备的苯甲酸阿格列汀的HPLC图谱；
图3是实施例3制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；
图4是对比例1制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；
图5是对比例2制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；
图6是对比例3制备的阿格列汀产品的HPLC图谱；
图7是对比例4制备的阿格列汀产品的HPLC图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
本实施例以碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂，通过2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，合成阿格列汀。操作过程如下：
（1）室温下一次将异丙醇500mL，2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）苄腈100g，（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐93.8g投入到1000mL反应瓶中，搅拌下加入无水碳酸钠154g。加热至60℃反应24小时，通过薄层层析（TLC）对反应进行监测，其中展开剂是二氯甲烷-甲醇（DCM/MeOH=40:1，体积比）。反应完全后热过滤，滤饼用异丙醇淋洗。滤液减压蒸干得浅红色阿格列汀固体150g。
阿格列汀产品纯度97.327%，见图1；收率79.7%。
HPLC检测条件：色谱柱：C18色谱柱（15cm*4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-0.1%高氯酸水溶液=25:75（体积比）；检测波长268nm；样品浓度：1mg/mL，用流动相溶解。
实施例2
阿格列汀与苯甲酸成盐，制得苯甲酸阿格列汀：
将实施例1所得固体加热溶于750mL无水乙醇，加入5g活性炭回流30min。热过滤，得浅黄色澄清溶液。将溶液加热至回流，降温至低于沸点2-3摄氏度，加入44.3g苯甲酸，热溶解。降至室温，析出固体。室温搅拌18小时。过滤收集固体，用500mL无水乙醇洗涤固体。60℃鼓风干燥6小时，得白色固体138g。
苯甲酸阿格列汀纯度99.977%（阿格列汀92.727%，苯甲酸7.250%），见图2。收率82.3%。
实施例1和实施例2两步总收率65.6%。
实施例3：
与实施例1基本相同，只是用碳酸钾-异丙醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。所得阿格列汀产品纯度96.714%，见图3；收率75.2%。
对比例1：
与实施例1基本相同，只是用碳酸钾-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。所得阿格列汀产品纯度79.687%，见图4；收率35.5%。
对比例2：
与实施例1基本相同，只是用碳酸铯-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。所得阿格列汀产品纯度90.933%，见图5；收率41.8%。
对比例3：
与实施例1基本相同，只是用三正丁胺-正丁醇代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。所得阿格列汀产品纯度89.520%，见图6；收率32.1%
对比例4：
与实施例1基本相同，只是用三正丁胺-DMF代替碳酸钠-异丙醇作为反应试剂和反应溶剂。所得阿格列汀产品纯度79.976%，见图7；收率33.0%。
Claims (10)
1.一种阿格列汀制备方法，将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加入无水碳酸钠或碳酸钾，加热至50～70℃反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得阿格列汀固体。
2.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，反应物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的质量比为80～120∶50～105。
3.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，每80～120g2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈添加400～600mL异丙醇和140～160g无水碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，反应温度为60℃，反应时间20～30h。
5.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，热过滤后，用异丙醇淋洗滤饼，淋洗液与滤液合并进行蒸干。
6.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括以下步骤：
1）将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐在室温下与异丙醇混合，然后在搅拌下加入无水碳酸钠或碳酸钾，加热至50～70℃反应，反应完全后热过滤，收集滤液，减压蒸干得阿格列汀固体；
2）将步骤1）得到的阿格列汀固体加热溶于无水乙醇，然后加入活性炭回流20～40min；热过滤，得浅黄色澄清溶液；将该溶液加热至回流，降温至低于沸点2～3℃，加入苯甲酸，热溶解；再降至室温，析出固体；在室温下搅拌15～20小时；过滤收集固体，洗涤，干燥，得苯甲酸阿格列汀固体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1）反应物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的质量比为80～120∶50～105；每80～120g2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈添加400～600mL异丙醇与40～160g无水碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1）反应温度为60℃，反应时间20～30h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2）每150g阿格列汀加热溶于600～800mL无水乙醇中；用活性炭吸附脱色后热过滤，过滤液加热至低于沸点2～3℃状态下加入40～50g苯甲酸进行溶解。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2）收集的苯甲酸阿格列汀固体用无水乙醇洗涤，然后在50～70℃鼓风干燥。
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