CN109810094A

CN109810094A - 一种阿格列汀的制备方法

Info

Publication number: CN109810094A
Application number: CN201910094948.0A
Authority: CN
Inventors: 谭回; 李维平
Original assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Current assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date: 2019-01-31
Filing date: 2019-01-31
Publication date: 2019-05-28
Anticipated expiration: 2039-01-31
Also published as: CN109810094B

Abstract

本发明提供一种阿格列汀的制备方法，将2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)苄腈和(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠或碳酸氢钾在有机溶剂中反应，制备得到化合物，使阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的收率和纯度得到了提高，操作简单，环境友好，适合阿格列汀和苯甲酸阿格列汀工业化生产。

Description

一种阿格列汀的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及治疗II型糖尿病的药物阿格列汀的制备方法。

技术背景

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，II型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)，化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是日本武田公司研发的一种高选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内肠促胰岛素样肽GLP-1(glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP(glucose-dependentinsulinotropicpeptide)的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，为口服治疗2型糖尿病药物。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。

阿格列汀(Alogliptin)高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓GLP-1的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌。到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不好的II型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。

目前的阿格列汀制备方法均存在工艺复杂、环境影响、副反应影响产品质量，分离纯化操作复杂，产率较低等技术问题，不利于大量生产和工业化操作。因此有必要开发出一种新的操作简单、成本低廉、高收率高纯度适合工业化生产的阿格列汀及其的合成方法。

发明内容

为了解决上述阿格列汀及其制备的技术问题，本发明提供了一种阿格列汀的制备方法，该方法操作简单、成本低廉、高收率高纯度适合工业化生产。

本发明提供了一种阿格列汀的制备方法，包括以下步骤：

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠或碳酸氢钾在有机溶剂中反应，加热反应6-12小时，反应完全后热过滤，收集滤液，浓缩，重结晶得阿格列汀。

上述阿格列汀制备方法，所述有机溶剂选自异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。

上述阿格列汀制备方法，所述的重结晶溶剂为乙醇或乙醇和水等。

上述阿格列汀制备方法，反应温度为50-80℃，优选60-70℃。

上述阿格列汀制备方法，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的投料摩尔比为1.0:1.0-2.0:1.0-2.0，优选1.0:1.2-1.5:1.2-1.5。

上述阿格列汀制备方法，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和碳酸氢钠或碳酸氢钾的投料摩尔比为1.0:1.0-5.0:1.0-5.0，优选1.0:1.0-4.0:1.0-4.0。

上述阿格列汀制备方法，有机溶剂选自异丙醇和乙腈的混合溶剂，优选体积比为3-5:1，更优选4:1。

上述阿格列汀制备方法，所述反应时间为6-8小时。

上述阿格列汀制备方法，制备得到阿格列汀，再与苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。

本发明的有益效果在于，通过本发明的制备方法，使阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的收率和纯度得到了提高，操作简单，环境友好，适合阿格列汀和苯甲酸阿格列汀工业化生产。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。

实施例1

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈200mmol和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐300mmol加入400mL异丙醇和100mL乙腈中，搅拌均匀，加入碳酸氢钾800mmol，加热至60℃反应6小时，反应完全后热过滤，滤液浓缩，乙醇重结晶，得到阿格列汀产品，收率为92.7％，纯度99.1％。

实施例2

将实施例1所得阿格列汀产品100mmol加入300ml乙醇，加热搅拌，溶解，加入110mmol苯甲酸，继续搅拌待全部溶解，加热到60-70℃反应，大量白色固体析出，继续加热10分钟，停止加热，冷却至室温，过滤，干燥，得到苯甲酸阿格列汀，收率：94.3％，纯度99.90％。

实施例3

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈100mmol和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐120mmol加入200mL异丙醇和50mL乙腈中，搅拌均匀，加入碳酸氢钾300mmol，加热至60℃反应6小时，反应完全后热过滤，滤液浓缩，乙醇重结晶，得到阿格列汀产品，收率为91.5％，纯度99.1％。

实施例4

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈200mmol和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐300mmol加入400mL异丙醇和50mL乙腈中，搅拌均匀，加入碳酸氢钾800mmol，加热至60℃反应8小时，反应完全后热过滤，滤液浓缩，乙醇重结晶，得到阿格列汀产品，收率为91.9％，纯度99.2％。

实施例5

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈200mmol和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐300mmol加入400mL异丙醇和200mL乙腈中，搅拌均匀，加入碳酸氢钾800mmol，加热至60℃反应8小时，反应完全后热过滤，滤液浓缩，乙醇重结晶，得到阿格列汀产品，收率为90.2％，纯度99.2％。

通过本发明的阿格列汀制备方法，使阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的收率和纯度得到了提高，操作简单，环境友好，适合阿格列汀和苯甲酸阿格列汀工业化生产，具有重要的技术意义和应用价值。

上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿格列汀的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂为乙醇或乙醇和水等。

4.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，反应温度为50-80℃，优选60-70℃。

5.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的投料摩尔比为1.0:1.0-2.0:1.0-2.0。

6.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈和碳酸氢钠或碳酸氢钾的投料比为1.0:1.0-5.0:1.0-5.0。

7.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，有机溶剂选自异丙醇和乙腈的混合溶剂，优选体积比为3-5:1。

8.根据权利要求1所述的阿格列汀制备方法，其特征在于，制备得到阿格列汀，再与苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。