CN109705088A - 一种阿格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗II型糖尿病的阿格列汀中间体N‑(3R)‑1‑(3‑(2‑异氰苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸苄酯的制备方法，在碳酸钾和PEG存在下，2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈和(R)‑3‑N‑Cbz‑氨基哌啶在有机溶剂中反应，制备得到中间体化合物，收率和纯度得到了提高，缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度阿格列汀提供了保证。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及治疗II型糖尿病的药物阿格列汀的制备方法。
技术背景
糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，II型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)，化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐，是日本武田公司研发的一种高选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内肠促胰岛素样肽GLP-1(glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP(glucose-dependentinsulinotropicpeptide)的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，为口服治疗2型糖尿病药物。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。
阿格列汀(Alogliptin)高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓GLP-1的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌。到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不好的II型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。
目前的阿格列汀制备方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料进行合成，均存在工艺复杂、环境影响、副反应影响产品质量，分离纯化操作复杂，产率较低等技术问题，不利于大量生产和工业化操作。因此有必要开发出一种新的操作简单、成本低廉、高收率高纯度适合工业化生产的阿格列汀及其中间体的合成方法。
发明内容
为了解决上述阿格列汀及其中间体制备的技术问题，本发明提供了一种阿格列汀中间体N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯的制备方法，该方法操作简单、成本低廉、高收率高纯度适合工业化生产。
本发明提供了一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
在碳酸钾和PEG存在下，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶在有机溶剂中反应，制备得到中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，结构式如下所示。
上述阿格列汀中间体制备方法，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。
上述阿格列汀中间体制备方法，所述的PEG选自PEG400等。
上述阿格列汀中间体制备方法，反应温度为50～80℃，反应时间为2-10小时。
上述阿格列汀中间体制备方法，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶的投料摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-1.5，优选1.0:1.1-1.2:1.1-1.2。
上述阿格列汀中间体制备方法，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与PEG的投料比为0.1mol：1-5ml，优选0.1mol：2-3ml。
上述阿格列汀中间体制备方法，中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯脱保护，得到阿格列汀。
上述阿格列汀中间体制备方法，中间体化合物R)-甲酸苄酯-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯脱保护，得到阿格列汀，再与苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。
本发明的有益效果在于，通过本发明的制备方法，使中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯的收率和纯度得到了提高；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度阿格列汀提供了保证。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
实施例1
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶200mmol和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶220mmol加入N,N-二甲基甲酰胺400mL中，加入碳酸钾300mmol和PEG400 5mL，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，降至室温，回收溶剂，加入水200ml，用二氯甲烷250ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，正己烷洗涤，干燥得N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，收率为92.7％，纯度99.3％。
实施例2
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈200mmol和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶220mmol加入N-甲基吡咯烷酮400mL中，加入碳酸钾300mmol和PEG400 5mL，在60℃搅拌反应8小时，反应完成，降至室温，回收溶剂，加入水200ml，用二氯甲烷250ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，正己烷洗涤，干燥得N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，收率为90.2％，纯度99.2％。
实施例3
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈200mmol和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶250mmol加入N,N-二甲基甲酰胺400mL中，加入碳酸钾300mmol和PEG400 2mL，在60℃搅拌反应10小时，反应完成，降至室温，回收溶剂，加入水200ml，用二氯甲烷250ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，正己烷洗涤，干燥得N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，收率为88.7％，纯度89.9％。
实施例4
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈200mmol和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶220mmol加入N,N-二甲基甲酰胺400mL中，加入碳酸钾300mmol和PEG400 6mL，在60℃搅拌反应6小时，反应完成，降至室温，回收溶剂，加入水200ml，用二氯甲烷250ml提取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，反应液中加入500mL水，析出固体，过滤，湿滤饼用二氯甲烷溶解，水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，正己烷洗涤，干燥得N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯，收率为92.6％，纯度99.3％。
通过本发明的制备方法，使阿格列汀中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯制备工艺的收率和纯度得到了提高；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度阿格列汀提供了保证，具有重要的技术意义和应用价值。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种阿格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
在碳酸钾和PEG存在下，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶在有机溶剂中反应，制备得到中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，所述的PEG选自PEG400等。
4.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，反应温度为50～80℃，反应时间为2-10小时。
5.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和(R)-3-N-Cbz-氨基哌啶的投料摩尔比1.0:1.0-1.5:1.0-1.5。
6.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与PEG的投料比为0.1mol：1-5ml，优选0.1mol：2-3ml。
7.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯脱保护，得到阿格列汀。
8.根据权利要求1所述的阿格列汀中间体制备方法，其特征在于，中间体化合物N-(3R)-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯脱保护，得到阿格列汀，再与苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。
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