CN103896923B - 一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗高血糖化合物及其制备方法、药物组合物和用途，该化合物为式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，？其中，R1、R2、R3与R4独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或R3与R4一起形成任选取代的杂环基。该化合物经PepT1转运体的主动转运被胃肠道吸收，并在肠道内和肝脏内被酶分解缓慢产生沙格列汀，增加沙格列汀的血药浓度或延长沙格列汀在血液中的停留时间，该稳定的血药浓度有利于增加降血糖疗效和降低副反应。<!--1-->
Description
技术领域
本发明涉及一类降血糖化合物及其制备方法，以及包含该类降血糖化合物的药物组合物和该类降血糖化合物在制备降血糖药物方面的用途。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素分泌及（或）作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。糖尿病可分为1型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，世界各国2型糖尿病的患病率均有急剧增加的趋势，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因，研制新的降血糖药物具有重要的意义。
美国食品药品管理局（FDA）在2009年7月批准了美国百事美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）开发的二肽基肽酶-4（Dipeptidylpeptidase-4DPP-4)抑制剂降血糖新药沙格列汀（Saxagliptin）。它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP）水平，从而调节血糖。进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用沙格列汀可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。2010年，多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）的水平。
但该药物的平均血浆半衰期(T1/2)仅为2.5小时，平均达峰时间（Tmax）分别为2小时。临床应用中也暴露出沙格列汀的一些不良反应，其发生率≥5%的不良反应有上呼吸道感染（7.7%，7.6%）、头痛（7.5%，5.2%）、鼻咽炎（6.9%，4.0%）和尿路感染（6.8%，6.1%），此外不良反应还包括过敏性反应（如荨麻疹和面部水）和头痛。而且，沙格列汀与噻唑啉二酮类（TZD）合用时，常见的不良反应有低血糖。因此，开发优于沙格列汀的新的降血糖药物将更有利于糖尿病的治疗。
前药（prodrug）是指用化学修饰的方法使原有活性药物转变而成的无活性的衍生物，该衍生物在体内经酶促或非酶促反应能够释放出原有活性药物，从而发挥疗效。前药本身没有生物活性，其经过体内代谢转变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度或延长其作用时间，特别是可以降低药物的毒性和副作用。因此，为了延长沙格列汀（Saxagliptin）的作用时间、增加疗效和扩大它在糖尿病疾病治疗中的应用，特别是降低其副反应，对其进行结构改造并经筛选获得能够有效应用于临床的沙格列汀前药是非常必要的。
发明内容
因此，本发明的目的是对沙格列汀（Saxagliptin）的结构进行各种衍生化，并对大量的沙格列汀衍生物进行药理活性筛选，以获得能够作为沙格列汀前药的衍生物，而用于糖尿病疾病治疗。
本发明对沙格列汀【(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile】的结构进行衍生化改造，并且对其衍生物进行药理试验筛选，结果显示，通式（I）所示的一类新化合物可以作为沙格列汀的前药，在体内经酶解产生沙格列汀。这些化合物能够与肠蛋白转运体（如PepT1）相互作用，使得它们在肠道内通过主动转运被吸收，再经酶解产生较稳定的沙格列汀血药浓度，因此可以有效地降低药物的毒性和副作用。本发明提供的化合物还包括该通式（I）所示化合物的对映体或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型体（polymorphs）。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物在制备抗高血糖药物中的用途和其制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，
其中，R1、R2、R3与R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基，或者R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或者R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或者R3与R4一起形成任选取代的杂环基。
具体来说，上述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基，羟基苯基取代的C1-C8直链或支链烷基；上述环烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8环烷基；上述烷硫基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷硫基；上述烷氧基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷氧基；上述芳基选自未取代的或经卤素、氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的苯基；上述芳烷基选自芳基取代的C1-C8直链或支链烷基；上述杂环基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲哚基。
在一项具体实施方案中，R1与R2独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C1-C6直链或支链烷基；或未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8环烷基；或R1与R2与所连接的C一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在另一项具体实施方案中，R2与R3与所连接的C和N一起形成吡咯烷基或哌啶基。
在另一项具体实施方案中，R3与R4独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C1-C3直链或支链烷基。
优选地，R3与R4为H；R1和R2中之一为H，另一个选自H、-CH3、-CH2CH3、-SCH3、-CH(R5)R6、-CH2CH(R5)R6，其中R5和R6中之一选自H、-CH3或-CH2CH3；另一个为H、C1-C3直链、支链烷基或环丙烷基；R5或R6任选被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基和羟基苯基。
更优选地，R3与R4为H；R1和R2中之一为H，另一个选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-CH2COOH、-SCH3、-CH2SH、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C6H5、-CH2C6H4(OH)、-CH2CH2CH2CH2NH2、、和。
本发明优选的一组化合物包括：
1)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)pyrrolidine-2-carboxylate
2)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
3)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)哌啶-2-甲酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)piperidine-2-carboxylate.
4)(2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)哌啶-2-甲酸酯
5)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)氮杂环庚烷-2-甲酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)azepane-2-carboxylate.
6)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)氮杂环庚烷-2-甲酸酯.
7)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-氨基环戊酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)1-aminocyclopentanecarboxylate
8)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（甲氨基）环戊酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)1-(methylamino)cyclopentanecarboxylate
9)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-甲基-2-（吡咯烷-1-基）丙酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)propanoate.
10)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（吡咯烷-1-基）丙酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-(pyrrolidin-1-yl)propanoate.
11)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）乙酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)acetate.
12)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）乙酸酯.
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-(methylamino)acetate.
13)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-胍基-2-（甲氨基）戊酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)5-guanidino-2-(methylamino)pentanoate.
14)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-胍基-2-（甲氨基）戊酸酯.
15)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-5-胍基戊酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)-5-guanidinopentanoate.
16)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-5-胍基戊酸酯.
17)（3S）-4-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-3-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
(3S)-4-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-oxy)-3-(methylamino)-4-oxobutanoicacid.
18)（3R）-4-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-3-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
19)（2S）-4-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-2-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
(2S)-4-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-oxy)-2-(methylamino)-4-oxobutanoicacid.
20)（2R）-4-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-2-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
21)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-巯基-2（甲氨基）丙酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)3-mercapto-2-(methylamino)propanoate.
22)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-巯基-2（甲氨基）丙酸酯.
23)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-巯基丙酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)-3-mercaptopropanoate.
24)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-巯基丙酸酯.
25)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)4-氨基-2-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoate.
26)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)4-氨基-2-（甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
27)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)4-氨基-2-（二甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)4-amino-2-(dimethylamino)-4-oxobutanoate.
28)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)4-氨基-2-（二甲氨基）-4-氧代丁酸酯.
29)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoate.
30)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸酯
31)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-氨基-2-(二甲氨基)-5-氧代戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)5-amino-2-(dimethylamino)-5-oxopentanoate.
32)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)5-氨基-2-(二甲氨基)-5-氧代戊酸酯
33)（4S）-5-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-4-（甲氨基）5-氧代戊酸
(4S)-5-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-4-(methylamino)-5-oxopentanoicacid.
34)（4R）-5-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-4-（甲氨基）5-氧代戊酸
35)（4S）-5-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-4-（二甲氨基）5-氧代戊酸
(4S)-5-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-4-(dimethylamino)-5-oxopentanoicacid.
36)（4R）-5-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）-4-（二甲氨基）5-氧代戊酸
37)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-咪唑-2-基）-2-(甲氨基)丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(1H-imidazol-2-yl)-2-(methylamino)propanoate
38)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-咪唑-2-基）-2-(甲氨基)丙酸酯
39)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-咪唑-2-基）-2-(二甲氨基)丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(1H-imidazol-2-yl)-2-(dimethylamino)propanoate
40)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-咪唑-2-基）-2-(二甲氨基)丙酸酯
41)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（甲氨基）戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-methyl-2-(methylamino)pentanoate
42)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（甲氨基）戊酸酯
43)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（二甲氨基）戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-methyl-2-(dimethylamino)pentanoate
44)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（二甲氨基）戊酸酯
45)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)6-氨基-2-（甲氨基）己酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)6-amino-2-(methylamino)hexanoate
46)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)6-氨基-2-（甲氨基）己酸酯
47)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)6-氨基-2-（二甲氨基）己酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)6-amino-2-(dimethylamino)hexanoate
48)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)6-氨基-2-（二甲氨基）己酸酯
49)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-4-（甲硫基）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(methylamino)-4-(methylthio)butanoate
50)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-4-（甲硫基）丁酸酯
51)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-4-（甲硫基）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)-4-(methylthio)butanoate
52)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-4-（甲硫基）丁酸酯
53)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-3-苯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(methylamino)-3-phenylpropanoate
54)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-3-苯基丙酸酯
55)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-苯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)-3-phenylpropanoate
56)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-苯基丙酸酯
57)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-甲吡咯烷-2-甲酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-methylpyrrolidine-2-carboxylate
58)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-甲吡咯烷-2-甲酸酯
59)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-羟基-2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-hydroxy-2-(methylamino)propanoate
60)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-羟基-2-（甲氨基）丙酸酯
61)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-羟基-2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-hydroxy-2-(dimethylamino)propanoate
62)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-羟基-2-（二甲氨基）丙酸酯
63)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-3-羟基丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(methylamino)-3-hydroxybutanoate
64)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）-3-羟基丁酸酯
65)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-羟基丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)-3-hydroxybutanoate
66)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）-3-羟基丁酸酯
67)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-(4-羟基苯基)-2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoate
68)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-(4-羟基苯基)-2-（甲氨基）丙酸酯
69)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-(4-羟基苯基)-2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(4-hydroxyphenyl)-2-(dimethylamino)propanoate
70)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-(4-羟基苯基)-2-（二甲氨基）丙酸酯
71)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（甲氨基）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-methyl-2-(methylamino)butanoate
72)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（甲氨基）丁酸酯
73)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（二甲氨基）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-methyl-2-(dimethylamino)butanoate
74)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-甲基-2-（二甲氨基）丁酸酯
75)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-吲哚-3-基）-2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propanoate
76)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-吲哚-3-基）-2-（甲氨基）丙酸酯
77)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-吲哚-3-基）-2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)3-(1H-indol-3-yl)-2-(dimethylamino)propanoate
78)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)3-（1氢-吲哚-3-基）-2-（二甲氨基）丙酸酯
79)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-甲基-2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-methyl-2-(methylamino)propanoate
80)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-甲基-2-（甲氨基）丙酸酯
81)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-甲基-2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-methyl-2-(dimethylamino)propanoate
82)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-甲基-2-（二甲氨基）丙酸酯
83)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（甲氨基）环丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-(methylamino)cyclopropanecarboxylate
84)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（甲氨基）环丙酸酯
85)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（二甲氨基）环丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-(dimethylamino)cyclopropanecarboxylate
86)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（二甲氨基）环丙酸酯
87)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（甲氨基）环丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-(methylamino)cyclobutanecarboxylate
88)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（甲氨基）环丁酸酯
89)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（二甲氨基）环丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-(dimethylamino)cyclobutanecarboxylate
90)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-（二甲氨基）环丁酸酯
91)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基乙酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminoacetate
92)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminopropanoate
93)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
94)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-5-guanidinopentanoate
95)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
96)（3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
(3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-3-amino-4-oxobutanoicacid
97)（3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
98)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,4-diamino-4-oxobutanoate
99)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
100)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-mercaptopropanoate
101)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
102)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,5-diamino-5-oxopentanoate
103)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
104)（4S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
(4S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-4-amino-5-oxopentanoicacid
105)（4R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
106)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)propanoate
107)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
108)（2S,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
(2S,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-methylpentanoate
109)（2R,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
110)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,6-diaminohexanoate
111)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
112)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-(methylthio)butanoate
113)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
114)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-phenylpropanoate
115)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
116)（2S,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
(2S,3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-hydroxybutanoate
117)（2R,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
118)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate
119)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
120)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoate
121)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
122)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-氨基环丙酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-aminocyclopropanecarboxylate
123)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-氨基环丁酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-aminocyclobutanecarboxylate
124)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(methylamino)propanoate
125)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）丙酸酯
126)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)propanoate
127)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）丙酸酯
128)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminobutanoate
129)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
130)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-methylpentanoate
131)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
其中，更优选下列化合物：
1)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)pyrrolidine-2-carboxylate
2)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
91)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基乙酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminoacetate
92)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminopropanoate
93)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
94)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-5-guanidinopentanoate
95)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
96)（3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
(3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-3-amino-4-oxobutanoicacid
97)（3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
98)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,4-diamino-4-oxobutanoate
99)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
100)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-mercaptopropanoate
101)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
102)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,5-diamino-5-oxopentanoate
103)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
104)（4S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
(4S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-4-amino-5-oxopentanoicacid
105)（4R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
106)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)propanoate
107)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
108)（2S,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
(2S,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-methylpentanoate
109)（2R,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
110)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,6-diaminohexanoate
111)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
112)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-(methylthio)butanoate
113)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
114)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-phenylpropanoate
115)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
116)（2S,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
(2S,3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-hydroxybutanoate
117)（2R,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
118)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate
119)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
120)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoate
121)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
122)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-氨基环丙酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-aminocyclopropanecarboxylate
123)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)1-氨基环丁酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)1-aminocyclobutanecarboxylate
124)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(methylamino)propanoate
125)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（甲氨基）丙酸酯
126)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-(dimethylamino)propanoate
127)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-（二甲氨基）丙酸酯
128)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminobutanoate
129)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
130)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-methylpentanoate
131)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
其中，最优选下列化合物：
1)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)adamantan-3-yl)pyrrolidine-2-carboxylate
2)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
91)（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基乙酸酯
((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminoacetate
92)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminopropanoate
93)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
94)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-5-guanidinopentanoate
95)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
96)（3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
(3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-3-amino-4-oxobutanoicacid
97)（3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
98)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,4-diamino-4-oxobutanoate
99)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
100)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-mercaptopropanoate
101)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
102)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,5-diamino-5-oxopentanoate
103)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
104)（4S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
(4S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-oxy)-4-amino-5-oxopentanoicacid
105)（4R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
106)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)propanoate
107)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
108)（2S,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
(2S,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-methylpentanoate
109)（2R,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
110)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2,6-diaminohexanoate
111)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
112)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-(methylthio)butanoate
113)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
114)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-phenylpropanoate
115)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
116)（2S,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
(2S,3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-hydroxybutanoate
117)（2R,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
118)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate
119)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
120)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoate
121)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
128)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-aminobutanoate
129)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
130)（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-adamantan-3-yl)2-amino-4-methylpentanoate
131)（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物的制备方法，其包括将式（II）所示化合物与式（III）所示化合物进行反应制得式（I）所示化合物，
其中，R1、R2、R3与R4的定义同上。
本发明还提供了一种降血糖药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物。该药物组合物还可以包括一种或多种降血糖药，例如非磺脲类促分泌药（如瑞格列萘、那格列萘）、磺脲类促分泌药（如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列奎酮、格列美脲）、葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、伏格列波糖）、盐酸二甲双胍、胰岛素受体增敏剂（如罗格列酮、比格列酮）等。该药物组合物也可以包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和/或治疗高血糖及其相关疾病的药物中的用途。其中，高血糖及其相关疾病包括2型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病，及糖尿病的并发症（如常见的慢性并发症，足病、肾病、眼病，如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病心血管病变）等。上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物可以用于制备同时、分别或顺序对高血糖及其相关疾病的患者进行给药的药物。
本发明还提供一种预防和/或治疗高血糖及其相关疾病的方法，上述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物或者上述药物组合物。所述高血糖及其相关疾病包括2型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病，及糖尿病的并发症（如常见的慢性并发症，足病、肾病、眼病）等。
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义：
本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下列取代基取代：例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的“亚烷基”一词是指与至少2个基团连接的具有至少两个连接点的烷基或环烷基（例如，｛-CH2-｝、{-CH2CH2-｝、等，其中括号表示连接点）。亚烷基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的“芳烷基”或“芳基烷基”等词是指经由亚烷基连接至其它基团的芳基。芳烷基基团可经过取代或未经取代。
本发明所使用的“烷氧基”一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。烷氧基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的“环烷基”一词是指具有3至8个碳原子的饱和环状烷基。有代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基基团可经取代或未经取代。
本发明所使用的“杂环”或“杂环基”等词是指包含杂原子的饱和或不饱和的环状基团，其中包括芳香杂环（即杂芳基），典型地为3至7元环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。典型地，杂环上具有至少一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺化；氧；硫。所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括吗琳基、硫代吗琳基、吡咯基、吡咯烷基、N-六氢吡啶基、六氢吡嗪基，环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不限于卤素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基的稳定异构体。杂环基可以经取代或未经取代。
本发明所使用的“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”等词是指经由亚烷基连接基连接于另一基团的杂芳基。杂芳烷基可以经取代或未经取代。
当特定的取代基在一定的结构或基团中出现多次时，取代基的一致性在每种情形下是互相独立的，即取代基与所述结构或基团中其它的该取代基的情形可以相同或不同。再者，对于本发明特定的具体实施方案以及示例化合物中的个别取代基，即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选其与其它取代基的组合，也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物的其它此类取代基的组合。本发明化合物利用其化学结构和/或化学命名予以界定。当同时参照化合物的化学结构与化学命名，而二者互相抵触时，则由其化学结构决定所述化合物的性质。形成本发明稳定化合物的取代基可以是取代或未取代的烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、卤素、-OR5、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R5、-NR5R6、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-R7C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR5C(O)OR6、-S(O)。其中R5、R6与R7选自H、-CH3或CH2CH3。此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔基、芳烷基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被＝O、＝S、＝N-R5取代。当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可经取代或未经取代；当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以形成季胺。本发明所构想的取代基以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合物。
本发明所用的“稳定”一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性及维持自身能够用于实现本发明所描述的目的的完整性，例如治疗性地给予对象。典型地，所述化合物在不存在过量的水分的情况下，在40℃或40℃以下的温度下保持稳定至少达90天。
除非另行指明，否则含反应性官能基，例如但不限于羧基、羟基或氨基的本发明化合物还包含其经保护的衍生物。“经保护的衍生物”是指其反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。羧基的适当保护基包括苄基、叔丁基等；氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄基氧羰基等；羟基的适当保护基包括苄基、甲氧甲基等；其它适当的保护基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEdition,2006,其全部内容均引入本发明作为参考。
本发明所使用的“本发明化合物”一词及类似名词是指通式（I）所示的任一化合物或它们药学上可接受的盐和溶剂化物，对映体和外消旋混合物或多晶型体，亦包含其经保护的衍生物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”一词是指由通式（I）所示的任一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐，作为例子的盐包括但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸（即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸)盐）。“药学上可接受的盐”一词还指具有酸性官能基（例如羧酸官能基）的通式（I）所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱形成的盐。适当碱包括但不限于，碱金属（例如钠或钾）的氢氧化物；碱土金属（例如钙与镁）的氢氧化物；其它金属（例如铝与锌）的氢氧化物；无机胺与有机胺，例如未经取代或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；环己二胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺或三(羟甲基)胺；N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。
本发明所使用的“药学上可接受的溶剂化物”一词是一个或多个溶剂分子与通式（I）所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。溶剂化物一词包含水合物（例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。
“有效量”是指当化合物给予对象时达到有利效果的化合物的量，或者在活体内或活体外具有期望活性的化合物的量。就抗癌而言，相对于未进行治疗，有利的临床效果包括：与所述疾病或失调相关的症状的程度或严重性减轻，和/或所述对象的寿命和/或生活质量提高。给予对象的化合物的精确量需视疾病或症状的类型与严重性以及所述对象的特性，例如健康情况、年龄、性别、体重及对药物的耐受性而定；还要视疾病的程度而定。所属技术领域的技术人员能根据上述因素以及其它因素来确定适当的剂量。
本发明的化合物可能含有一个或多个对称中心，因此存在立体异构体，例如镜像异构体或非镜像异构体。根据本发明，包括本发明化合物在内的本发明所描述的化学结构涵盖了所有对应化合物的几何异构体、镜像异构体与立体异构体，也就是说包括纯立体异构体（例如，纯几何异构体、纯镜像异构体或纯非镜像异构体）以及镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体的混合物。在一些情形下，镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体具有更优越的活性或改善的毒性或动力学性质。在这种情形下，优选本发明化合物的镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体。
本发明所使用的消旋混合物是指约50%镜像异构体及约50%相对于分子内所有对称中心的对应镜像异构体。本发明涵盖通式（I）所示的任一化合物的所有纯镜像异构体、纯非镜像异构体或消旋混合物。
镜像异构体与非镜像异构体混合物可利用一般熟知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、使化合物成为手性盐复合物的结晶化方法、或使化合物在手性溶剂中结晶化的方法，拆分为其镜像异构体。还可利用一般熟知的不对称合成法，以纯非镜像异构体或纯镜像异构体的中间产物制得镜像异构体及非镜像异构体。
当临床用于给予人类时，本发明化合物典型地以分离的形式或分离的医药组合物的形式给予。本发明所使用的“分离”是指采用已有技术将本发明化合物从（a）天然来源，例如植物或细胞，优选为细菌培养物；或（b）合成的有机化学反应混合物中纯化。本发明所用的“纯化”是指在分离后，分离产物中含有占分离产物重量的至少95%的本发明单一化合物，优选为至少98％。
本发明仅考虑能够产生稳定的化合物结构的取代基的选择与组合。这样的选择与组合对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，且不需过度实验即可确定。
本发明的化合物用于制备抗高血糖药物的用途。式（I）所示的化合物可以在生物体内被酯酶或氨基酸水解酶分解产生沙格列汀（Saxagliptin）从而发挥抗高血糖作用。由于这些化合物结构的特殊性（特殊结构部分为氨基酸或氨基酸类似物），它们可被胃肠道内丰富的PepT1转运体识别而相互作用。这种作用使这些化合物通过主动转运而被胃肠道所吸收。并且，在被胃肠道吸收的过程中，这些化合物不参与葡糖醛酸化的代谢过程。在被胃肠道所吸收后，这些化合物在肠道内和肝脏内被酯酶或氨基酸水解酶分解，缓慢地产生沙格列汀（Saxagliptin），这样增加沙格列汀的血药浓度或延长了沙格列汀在生物体内血液中停留的时间。这样所产生的稳定的血药浓度将有利于增加疗效和降低副反应。本发明的动物体内药代动力学实验研究显示所述化合物可以作为前药在体内分解产生沙格列汀。
药学应用和制剂
本发明的化合物或其药学上可接受的盐本身可以给予患者，或者可以以药物组合物的方式给药，其中将它们与适宜的载体或赋形剂混合。
给药途径
适宜的给药途径可以包括但不限于口服、直肠、粘膜、肌内、皮下、髓内、静脉内、腹膜内或鼻内给药。优选的给药途径为口服和静脉内给药。或者可以以局部而不是全身的方式给予化合物，例如局部施用或直接注射到患者身体的病灶区域。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以根据所属技术领域中己知的方法，例如通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封装、截留或冻干方法来制备。
可以以常规方式使用一种或多种有利于将化合物加工成药物制剂的药学上可接受的载体，例如赋形剂和辅料来配制药物组合物。适合的制剂取决于所选择的给药途径；这些制剂对所属技术领域技术人员而言是己知的，且包括但不限于以下：
对于口服给药，可以通过将活性化合物与所属技术领域中熟知的药学上可接受的载体混合来配制。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、混悬剂等以用于患者口服摄入。口服使用的药物制剂还可以使用固体赋形剂来制备，任选地研磨所得的混合物并将其加工成颗粒混合物，如果需要则加入其它适宜的辅料，得到片剂或糖衣丸芯。一些有用的赋形剂的非限制性的例子为填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如明胶和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；如果需要的话，可以加入崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。还可以使用盐，如藻酸钠。
糖衣丸芯通常具有适宜的包衣。为此目的，可以使用浓的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶（carbopolgel）、乙二醇和/或二氧化钛以及适宜的有机溶剂或溶剂的混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。可以口服使用的药物组合物还包括由明胶制成的压合胶囊，由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇等制成的软的、密封的胶囊。压合的胶囊可以含有与如乳糖的填充剂，如淀粉的粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。还可以将稳定剂加到这些制剂中。
直肠给药也采用制剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体，例如可可脂、植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合制得。
本发明的药物组合物还可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
本发明的活性成分可利用所属技术领域的技术人员所熟知的控释方式或输送装置给予，其实例包含但不限于美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566号中所记载的，上述专利均引入本发明以供参考。这些控释方式或输送装置可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合物，以提供按比例进行所需释放的性能。所属技术领域的技术人员可以容易地选择已知的适当的控释调节剂与本发明的活性成分并用。因此，本发明涵盖了适用于经口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适用于控释的片剂、胶囊、肠衣片或膜衣片。所有控释医药产品都具有促进药物治疗的共同目标。理想地，采用控释制剂进行药物治疗的最佳设计的特征为使用最少药物、在最短时间内治疗或控制症状。控释调节剂的优点包括使药物活性延长、用药频率减少或病人的顺应性增加。此外，控释调节剂可用于影响活性或其他特性（例如药物在血液中的含量）发生的时间，因而可影响副作用的产生。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供，其中所要求保护的化合物可以形成带负电或带正电的形式。化合物可形成的带正电的盐的实例包括但不限于季铵盐，其中氮原子与适宜的酸反应，形成如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐等。本发明的化合物形成带负电的盐包括但不限于通过本发明化合物的羧酸基团与适宜的碱，如氢氧化钠（NaOH）、氢氧化钾（KOH）、氢氧化钙（Ca(OH)2）等反应形成的钠、钾、钙和镁盐等。
临床应用
可以将治疗有效量的本发明化合物给予患者，用于治疗高血糖病，如II型糖尿病等。
与本发明的化合物联合使用并用于治疗高血糖病的化合物的实例包括但不限于：1）降血糖药包括促胰岛素分泌剂（磺脲类药物、格列奈类药物）和非促胰岛素分泌剂（α-糖苷酶抑制剂、双胍类药物和格列酮类药物）等。具体的例如：Biguanides(Metformin、Buformin、Phenformin)，Glitazones（Pioglitazone、Rivoglitazone、Rosiglitazone、Troglitazone），Sulfonylureas（Carbutamid、Chlorpropamide、Metahexamide、Tolbutamide、Glibornuride、Glipizide、Gliquidone、Glisoxepide、Glyclopyramide、Glimepiride、Gliclazide），Glinides（Nateglinide、Repaglinide、Mitiglinide），GLP-1agonists（Exenatide、Liraglutide、Taspoglutide、Lixisenatide），DPP-4inhibitors（Gemigliptin、Linagliptin、Saxagliptin、Sitagliptin、Vildagliptin），Alpha-glucosidaseinhibitors（Acarbose、Miglitol、Voglibose），Amylinanalog（Pramlintide），SGLT2inhibitors。2）降血脂药，例如抑制胆固醇合成的他汀类（statins）药物，如西立伐他汀（cerivastatin），普伐他汀（pravastatin），辛伐他汀（simvastatin），洛伐他汀（lovastatin），阿伐他汀（atorvastatin），氟伐他汀（fluvastatin），伊伐他汀（itavastatin）或它们的盐等；3）降压药，例如血管紧张素酶抑制剂降压药：卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），地拉普利（delapril）等；血管紧张素受体II拮抗剂降压药：坎地沙坦酯（candesartancilexetil），坎地沙坦（candesartan），洛沙坦（losartan），洛沙坦钾（losartanpotassium），依普罗沙坦（eprosartan），缬沙坦（valsartan），termisartan，厄贝沙坦（irbesartan），他索沙坦（tasosartan），奥美沙坦（olmesartan），奥美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）等；钙拮抗剂降压药：马尼地平（manidipine），硝苯地平（nifedipine），氨氯地平（amlodipine）,依福地平（efonidipine），尼卡地平（nicardipine）等；β受体阻阻剂：美托洛尔（metoprolol），阿替洛尔（atenolol），普萘洛尔（propranolol），卡维地洛（carvedilol），吲哚洛尔（pindolol）等或者它们的类似物或衍生物等。
剂量
正确的剂量取决于疾病的严重程度和过程、先前的治疗、患者的总体健康状况以及不同性别对药物的不同反应等，所有这些都在治疗医师的知识、经验和判断的范围内。一般地，本发明化合物的适宜有效剂量范围为每名受试者1－200mg/天，优选的范围为2.5－50mg/天。所需剂量优选分配成1个、2个、3个、4个或更多个分剂量，它们在整天中以适宜的时间间隔给予。这些分剂量可以以单位剂型，例如含有5－50mg，优选2.5－25mg活性成分的单位剂型给药。优选地，按患者体重计，本发明化合物的给药量为约0.05mg/kg至1.0mg/kg，大约每天1至2次。
一旦观察到患者症状改善，如果期望，可以由治疗医师给予维持剂量。作为患者反应的函数的剂量、频率或二者可以降低至维持改善后的水平。当这些症状缓解至期望的水平时，可以终止治疗。如果症状复发，某些患者可能需要长期的间歇治疗。
具体实施方式
参照以上的详细说明及下面的实施例将更彻底地了解本发明，以下实施例仅作为本发明非限制性的具体示例。
式（I）所示化合物的一般制备方法如下：
将式（II）所示化合物与式（III）所示化合物进行反应，
其中R1、R2、R3与R4同上文所述。
式（II）所示化合物与式（III）所示化合物的反应可以在惰性溶剂，例如乙腈或二甲基甲酰胺中、在室温至50℃的温度下进行，利益催化剂例如1-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺和N-羟基苯并三唑进行催化缩合反应。如果有保护基，可以在除去保护基之后获得式（I）所示化合物。
式（II）所示化合物和式（III）所示化合物是文献中已知的，或者可通过所属技术领域的技术人员已知的方法制得，或者可以从商业途径购得。
实施例1：化合物91
（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2-氨基乙酸酯
室温下，将沙格列汀（4g,12mmol）溶于50mlDMF中，加入K2CO3(5g,36mmol),(Boc)2O(5.2g,24mmol)，反应18小时，加入100ml二氯甲烷，水洗四次，Na2SO4干燥，浓缩，得5.4g产品N-叔丁氧基羰基-(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，该化合物为C23H33N3O4，MS-ESI（m/z）的计算值为415.25；实测值438.24（100，MNa+）。
室温下，将N-叔丁氧基羰基-(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈（500mg，1.2mmol）溶于20ml二氯甲烷之中，加入N-Boc-甘氨酸（1053mg，6.1mmol），DIC（922mg，7.2mmol），DMAP（735mg，6.01mmol），室温反应18小时后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗三次，有机相用水洗一次，硫酸钠干燥，旋干有机相，柱色谱分离（PE：EA=3:1）得300mg产品，（(1S,5S)-1-((1S)-1-N-叔丁基氧羰基-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2-(N-叔丁基氧羰基)氨基乙酸酯，直接用于下一步反应。
室温下，将（(1S,5S)-1-((1S)-1-N-叔丁基氧羰基-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2-(N-叔丁基氧羰基)氨基乙酸酯（300mg）加入20mlHCl/异丙醇溶液中（3mol/L）,室温反应5小时，旋干溶剂，加入20ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，30摄氏度下真空干燥，得到150mg白色固体（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基）-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2-氨基乙酸酯。该化合物为C20H28N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为372.22；实测值373.12（100，MH+）。
实施例2：化合物92
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C21H30N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为386.23；实测值387.13（100，MH+）。
实施例3：化合物93
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C21H30N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为386.23；实测值387.11（100，MH+）。
实施例4：化合物94
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-精氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H37N7O3，MS-ESI（m/z）的计算值为471.30；实测值472.30（100，MH+）。
实施例5：化合物95
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-精氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H37N7O3，MS-ESI（m/z）的计算值为471.30；实测值472.33（100，MH+）。
实施例6：化合物96
（3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C22H30N4O5，MS-ESI（m/z）的计算值为430.22；实测值431.32（100，MH+）
实施例7：化合物97
（3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）3-氨基-4-氧代丁酸
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-天冬氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C22H30N4O5，MS-ESI（m/z）的计算值为430.22；实测值431.30（100，MH+）
实施例8：化合物98
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得所得化合物为C22H31N5O4，MS-ESI（m/z）的计算值为429.18；实测值430.42（100，MH+）
实施例9：化合物99
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基）2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-天冬酰胺代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得所得化合物为C22H31N5O4，MS-ESI（m/z）的计算值为429.18；实测值430.12（100，MH+）
实施例10：化合物100
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-半胱氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得所得化合物为C21H30N4O3S，MS-ESI（m/z）的计算值为418.20；实测值419.32（100，MH+）
实施例11：化合物101
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-胱氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得所得化合物为C21H30N4O3S，MS-ESI（m/z）的计算值为418.20；实测值419.12（100，MH+）
实施例12：化合物102
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酰胺代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得所得化合物为C23H33N5O4，MS-ESI（m/z）的计算值为443.25；实测值444.35（100，MH+）
实施例13：化合物104
（4S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-氧基）4-氨基-5-氧代戊酸
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H32N4O5，MS-ESI（m/z）的计算值为444.24；实测值445.35（100，MH+）
实施例14：化合物106
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-咪唑-2-基）丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-组氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H32N6O3，MS-ESI（m/z）的计算值为452.25；实测值453.15（100，MH+）
实施例15：化合物108
（2S,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-异亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H36N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为428.28；实测值429.15（100，MH+）
实施例16：化合物109
（2R,3R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-异亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H36N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为428.28；实测值429.18（100，MH+）
实施例17：化合物110
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰-L-赖氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H37N5O3，MS-ESI（m/z）的计算值为443.29；实测值444.36（100，MH+）
实施例18：化合物111
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰-D-赖氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H37N5O3，MS-ESI（m/z）的计算值为443.29；实测值444.35（100，MH+）
实施例19：化合物112
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H34N4O3S，MS-ESI（m/z）的计算值为446.24；实测值445.36（100，MH+）
实施例20：化合物113
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-（甲硫）丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-甲硫氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H34N4O3S，MS-ESI（m/z）的计算值为446.24；实测值445.31（100，MH+）
实施例21：化合物114
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C27H34N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为462.26；实测值463.38（100，MH+）
实施例22：化合物115
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C27H34N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为462.26；实测值463.15（100，MH+）
实施例23：化合物116
（2S,3S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-丝氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C22H32N4O4，MS-ESI（m/z）的计算值为416.24；实测值417.28（100，MH+）
实施例24：化合物118
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C27H34N4O4，MS-ESI（m/z）的计算值为478.26；实测值479.31（100，MH+）
实施例25：化合物119
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（4-羟基苯基）丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-酪氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C27H34N4O4，MS-ESI（m/z）的计算值为478.26；实测值479.29（100，MH+）
实施例26：化合物120
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-色氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C29H35N5O3，MS-ESI（m/z）的计算值为501.27；实测值502.36（100，MH+）
实施例27：化合物121
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-（1氢-吲哚-3-基）丙酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-色氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C29H35N5O3，MS-ESI（m/z）的计算值为501.27；实测值502.22（100，MH+）
实施例28：化合物1
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H32N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为412.25；实测值413.2（100，MH+）
实施例29：化合物2
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-脯氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H32N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为412.25；实测值413.45（100，MH+）
实施例30：化合物128
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H34N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为414.26；实测值415.16（100，MH+）
实施例31：化合物129
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-D-缬氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C23H34N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为414.26；实测值415.16（100，MH+）
实施例32：化合物130
（2S）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H36N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为428.28；实测值429.30（100，MH+）
实施例33：化合物131
（2R）-（(1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-（(3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基）金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-甘氨酸。所得化合物为C24H36N4O3，MS-ESI（m/z）的计算值为428.28；实测值429.31（100，MH+）
实施例34：动物体内药理学研究
对式（I）所示化合物（编号分别为3、91、92、108、112、114、131和134的化合物）进行了大鼠药代动力学研究。
试验过程
1.大鼠给药及取血
使用颈静脉插管大鼠。给药前大鼠禁食12hr以上，给药后4小时给食，自由饮水，初筛及复筛给药剂量以Saxagliptin游离碱计算，初筛选择一个剂量（25mg/kg），复筛选择三个剂量（25mg/kg、10mg/kg、5mg/kg），口服灌胃给药，按1.2.3项下时间点颈静脉采血，每次采血0.20ml，在室温下用离心法（8000r/min，5min）获取血浆，存储在-60°C低温冰箱，每个供试品5只试验动物。
2.采血时间点
初筛：15min、30min、45min、1hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、24hr
3.LCMSMS测试
取25μL标准样品、末知血浆样品（样品冻存在-60℃的冰箱中），加入175μL（甲醇：乙腈=1：1）溶液，摇床振荡130秒，4℃13000rpm离心6min，取上清液140μL，上清10μL进样LCMSMS测试分析。
4.测试结果
实例化合物血浆样品中沙格列汀（Saxagliptin）的血药浓度（ng/ml）
上述动物体内药代动力学实验研究证明本发明的化合物可以作为沙格列汀（Saxagliptin）的前药在体内分解产生沙格列汀（Saxagliptin）进而达到降血糖的目的。
本领域技术人员将很容易理解，本发明非常适于达到所述目的并实现本发明所固有的目标和优点。本发明所述的组合物、方法、过程、治疗、特定化合物目前是优选的具体实施方案的代表，它们是例举性的，不应将其理解为对本发明范围的限定。所属技术领域的技术人员将想到其中的改变和其它应用，这些改变和应用包含在由权利要求的范围所定义的发明构思的范围内。
Claims (16)
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，
其中所述R3与R4为H；R1和R2中之一为H，另一个选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-CH2COOH、-SCH3、-CH2SH、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2C6H5、-CH2C6H4(OH)、-CH2CH2CH2CH2NH2、
或者其中所述R1与R4为H；R2与R3与所连接的C和N一起形成吡咯烷基或哌啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自：
1)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
2)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
3)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)哌啶-2-甲酸酯
4)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)哌啶-2-甲酸酯
91)((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基乙酸酯
92)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
93)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
94)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
95)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-5胍基戊酸酯
96)(3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-氧基)3-氨基-4-氧代丁酸
97)(3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-氧基)3-氨基-4-氧代丁酸
98)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
99)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，4-二氨基-4-氧代丁酸酯
100)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
101)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-巯基丙酸酯
102)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
103)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯
104)(4S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-氧基)4-氨基-5-氧代戊酸
105)(4R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-氧基)4-氨基-5-氧代戊酸
106)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸酯
107)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸酯
108)(2S,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
109)(2R,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
110)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
111)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2，6-二氨基-己酸酯
112)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-(甲硫)丁酸酯
113)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-(甲硫)丁酸酯
114)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
115)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
116)(2S,3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
117)(2R,3S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-羟基丁酸酯
118)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
119)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
120)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸酯
121)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸酯
128)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
129)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
130)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯
131)(2R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物选自：
1)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
91)((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基乙酸酯
92)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基丙酸酯
108)(2S,3R)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基戊酸酯
112)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-(甲硫)丁酸酯
114)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯
128)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-3-甲基丁酸酯
130)(2S)-((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基-2-((3S)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)金刚烷-3-基)2-氨基-4-甲基戊酸酯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物的制备方法，其包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应制得式(I)所示化合物，
其中，R1、R2、R3与R4同权利要求1至3中任一项所述定义。
5.一种降血糖药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括一种或多种降血糖药。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种降血糖药选自：非磺脲类促分泌药、磺脲类促分泌药、葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素受体增敏剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述非磺脲类促分泌药选自瑞格列萘和那格列萘。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述磺脲类促分泌药选自格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列奎酮和格列美脲。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖和盐酸二甲双胍。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述胰岛素受体增敏剂选自罗格列酮和比格列酮。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
13.根据权利要求1至3中所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和/或治疗高血糖及其相关疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述高血糖为II型糖尿病。
15.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述高血糖相关疾病为妊娠糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病心血管病变。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的用途,其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物用于制备同时、分别或顺序对高血糖及其相关疾病的患者进行给药的药物。
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